HU198442B - Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198442B
HU198442B HU873253A HU325387A HU198442B HU 198442 B HU198442 B HU 198442B HU 873253 A HU873253 A HU 873253A HU 325387 A HU325387 A HU 325387A HU 198442 B HU198442 B HU 198442B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
amino
yield
acetic acid
Prior art date
Application number
HU873253A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45489A (en
Inventor
Ulrich Niewoehner
Franz-Peter Hoever
Bodo Junge
Elisabeth Perzborn
Friedel Seuter
Volker-Bernd Fiedler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT45489A publication Critical patent/HUT45489A/hu
Publication of HU198442B publication Critical patent/HU198442B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként amino-5,6,7,8-tet!:ihidronaftil-oxi-ecetsav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. Ezek a gyógyszerkészítmények trombózis, atheroszklerózis és ischémia kezelésére alkalmazhatók.
A trombóásos és az érelmeszesedéses érrendszeri változásokat mindenekelőtt az arachidonsav két metabolitjának kölcsönhatása szabályozza, vagyis a tromboxan A2 (TXA2) és a prosztaciklin (PG12) kölcsönhatása, A TXA2 a vérle mezeket aggregálja, a PGI2 pedig antiaggregáló hatást fejt ki. Ezenkívül a TXA2 érszűkítő, míg a PG12 értágító hatású.
Nagyszámú tromboembóliás és ischémiás megbetegedésnél a lemezek hiper aggregáló képessége, illetve a lemez felhasználás megnövekedése a tromboxán szintézis fokozódását okozza, a TXA2- és a PG12-egyensúly megbomlik. Ezért a trombo-embóliás és az ixchémiás megbetegedések gyógyításakor és kezelésekor gátolni kell a tromboxán hatást, és ezért a PG12 előnyös tulajdonságait fokozni kell.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos amino-5,6,7,8-tetrahi dronaftil-oxi-e ce tsa v-származékok a tromboxán A2-re specifikus és erősen antagonista hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállítható, tromboxán-antagonista és a vérlemezkék aggregálódását gátló hatású amino-5,6,7,8-tetrahi dronaftil-oxi-e ce tsa v-szárntazékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
R1 jelentése -CO-R3 képletű csoport, amelyben R3 fenilcsoportot, fenilhidroximetilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent, vagy SO2 R4 képletű csoport, ahol R4 fenilcsoportot vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent és
R2 jelentése hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű amint -- a képletben R2 jelentése a fent megadott - egy R3 COOR vagy R4SO3H általános képletű savval — e képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott - vagy ezeknek egy aktivált származékával, így savkloridjával, -anhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatunk és amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, kívánt esetben szabad karbonsavvá szappanosítunk, vagy
b) egy (III) általános képletű fenol-származékot — a (111) általános képletben R1 jelentése a fenti egy (IV) általános képletű ecetsav-származékkal - a képletben X jelentése lehasítható csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, -SO2CH3 vagy tozálcsoport és R2 jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, kívánt esetben szabad karbonsavvá szappanosítunk. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy- vagy kétértékű kationokkal alkotott sóvá alakíthatunk.
A b) eljárás különösen akkor előnyös, ha az R’ csoport nem tartalmaz kénatomot.
A halogénatom jelentése különösen fluoratom és klóratom.
Az új (I) általános képletű amino-5,6,7,8-tetralúdronaftalin-oxi-ecetsav-száTmazékok előfordulhatnak enantiomerként, enantiomer párként, illetve ha az egyik csoportban egyéb aszimmetria centrum is található, akkor diasztereomer párként. Előnyösen az optikai izomereket úgy választjuk el, hogy először a (11) általános képletű amin diasztereomer sóját egy optikailag aktív savval előállítjuk, a diasztereomer sót kristályosítással elválasztjuk, és ezután a szabad optikailag aktív amint izoláljuk, vagy úgy is eljárhatunk, hogy a (V) általános képletű keton optikailag aktív intinjét a (+) vagy ( ) α-metil-benzil-aminnal előállítjuk, majd az imin kettőskötését hidrogénezzük, és egy további lépésben a benzilcsoportot hidratálással eltávolítjuk.
Ha R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, akkor szabad karbonsavvá szappanosítunk.
A (II) általános képletű amino-tetrazolin-oxi-ecetsav-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű megfelelő tetralont — a képletben
R7 jelentése ketocsoport és
R2 jelentése a már megadott irodalomból ismert eljárással reduktívan animáljuk (j'éldául J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 /1971/). Rylander, „Catalytic Hydrogenation”, S. 291 303, Academic Press, Inc., New York, 1967, Org.-Reactions4,174 - 255 /1948/).
A (V) általános képletű tetralont úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű megfelelő hidroxi-tetralint - a képletben R7 jelentése a már megadott - , egy (IV) általános képletű ecetsavszármazékkal -- a képletben X és R2 jelentése a már megadott irodalomból ismert eljárással alkilezzük (Patai „The Chemistry of the Hydroxyl Group'’, pt. 1., S. 454 -466, Interscience Publishers, New York, 1971, Tetrahedron 30, 1379 /1974/].
A (VI) általános képletű hidroxi-tetralonok részben irodalomból ismertek (J. Org. Chem. 14, 366. oldal /1949/), részben irodalomból ismert eljárással ismert (XI) általános képletű metoxi-tetralonból éter hasítással előállíthatjuk (Org. Syntheses, 61. kötet, 109. oldal, J. Chem. Soc. 1855 /1949/).
A (II) általános képletű amino-tetralin-oxi-ecetsav-származékokat ugyancsak előállíthatjuk, ha egy (Vll) általános képletű vegyületeket a (111)---(11) általános képletű vegyületeknél leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő egy (Vili) képletű fenol hidroxil-csoportjának egy (IV) általános képletű ecetsavszármazékkal történő alkilezésével. A (Vili) képletű acetilezett amino-hidroxi-tetralint úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) képletű megfelelő amino-hidroxi-tetralint illetve ennek szervetlen savval alkotott sóját az amino- és a hidroxil-csoporton acetilezzük, majd az észtert általánosan ismert eljárással szelektíven elszappanositjuk.
A (IX) képletű amino-hidroxil-tetralin irodalomból ismert eljárásai előállítható (Chem. Bér. 103, 788 /1970/), hasonlóan a (111) általános képletű fenolokhoz. Ez az eljárás különösen akkor megfelelő, ha R1 jelentése kénatomtól eltérő. A (111) általános képletű fenolok ismert eljárással, éter hasítással előállíthatók a (XII) általános képletű vegyületekből, például BBr3-mal végzett átalakítással.
A (IX) képletű amino-hidroxi-tetralon részben ismert vegyület (J. Med. Chem. 22, 1469 /1979/), vagy analóg módon ismert eljárással a (X) képletű metoxi-amino-tetralin, illetve ennek szervetlen savval alkotott sóján keresztül megfelelő, ismert (XI) általános képletű metoxi-tetralon aminálásával előállítható — R7 jelentése a már megadott.
A (XI) általános képletű metoxi-tetralon kiin-21 dulási anyagra a következő példákat soroljuk fel:
5-tnetoxi-l -tetralon
5- metoxi-2-tetralon
6- metoxi-l-tetralon
6-metoxi -2 -tetralon
-metoxi -3-tetralon.
Az A reakcióvázlaton szemléltetjük a (XI) általános képletű metoxi-tetralonból kiinduló szintézist. A reakcióvázlaton az általános képletekben R1, R2 és R7 jelentése a már megadott.
Ha R1 jelentése -CO-R3 általános képletű csoport
- a képletben R3 jelentése a már megadott —, akkor a (1) általános képletű végterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű amint egy megfelelő í R2-COOH általános képletű karbonsavval vagy ennek aktivált származékával, így például savkloridjával.savanhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatjuk.
Λ Ha az eljárásban ektivált származékot alkalmazunk, akkor célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, igy alkálifém- vagy alkáliföldfém hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, így trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében dolgozunk.
Az alkalmazott karbonsavszármazéktól függően szerves oldószert használunk oldószerként, így például metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, étert vagy dietil-formamidot vagy protikus oldószert, így például vizet, metanolt, etanolt.
A reakdóhó'mérséklet 0—100 °C, előnyösen 0-30 °C.
Ha az eljárásban R3-C00H szabad karbonsavat, alkalmazunk, akkor az átalakítást például a Chem. Bér. 103, 788 /1970/ irodalmi helyen leírt módon, folytatjuk le.
Ha R1 jelentése -SO2 R4 általános képletű csoport
- a képletben R4 jelentése a már megadott —, akkor az (1) általános képletű végterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű amint egy megfelelő szulfonsavval (R4 SO3 H) vagy ennek aktivált származékával, így például szulfonsav-kloriddal, szulfonsav-anhidriddel vagy szulfonsav-észterrel savmegkötőszer jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáli, földfém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, * így például trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében átalakítjuk.
Oldószerként ugyanazokat a vegyületeket alkal* mázhatjuk, amelyeket a karbonsav-származékkal történő átalakításnál felhasználtunk.
Ha az (1) általános képletben R2 jelentése Ό-aHdlcsoport vagy -NRSR6 általános képletű csoport, akkor általánosan ismert módon bázisos vagy savas körülmények között hidrolízist végzünk.
Az (1) általános képletű vegyületeket az eljárás szerinti változatban egy (111) általános képletű fenolból is előállíthatjuk - a képletben R1 jelentése a már megadott , ha a (111) általános képletű fenolt egy (IV) általános képletű ecetsav-származékkal - a képletben R2 és X jelentése a már megadott — alkilezzük.
Az alkilezést célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, így például trietil-amin, piridin, diazabidklo-undekán jelenlétében szerves oldószerben, így acetonban, butanonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etanolban, dioxánban vagy toluolban folytatjuk le.
Gyakran kedvező, ha a reakcióelegybe alkálihalogenidet, igy például nátrium- vagy kálium-jodidot, és vízmegkötő szert, így például 0,3 nm-esTnolekulaszitát adunk.
A reakció hőmérséklete az oldószertől függően 50-150 °C, előnyösen 50—80 °C.
Készítményként előállíthatjuk a szokásos galénuszi alkalmazási formákat, így például krémeket, tablettákat, pirulákat, kapszulákat, kenőcsöket, emulziókat, infúziós- és injekciós oldatokat. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő szokásos segéd- és vivőanyagok alkalmazásával.
Az így előállított gyógyszerkészítmények alkalmazása az igényeknek megfelelően történik, például alkalmazhatjuk lokálisan, parenterálisan vagy orálisan.
Különösen megfelelőek azok a készítmények, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,1 — 10 tömeg%-ban tartalmazzák. Különösen előnyösek a vizes oldatok, adott esetben a 6-8 pH értékre pufferolt oldatok.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a helyettesített amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok adagolása előnyösen 0,05—100 mg/kg testtömeg, különösen 0,1-20 mg/kg testtömeg.
A hatóanyagként helyettesített amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsavakat tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk trombózis, tromboembólía, ischémía kezelésére és megelőzésére, valamint tromboxán antagonistaként, és a lemezkék aggregálását gátló készítményként. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények asztma és allergia elleni hatásúak is.
Módszer
Trombocita aggregációt gátló hatás in vitro meghatározása
A trombocita aggregációt gátló hatás in vitro meghatározásához olyan véradók vérét alkalmazzuk, akik legalább 14 napig nem szedtek gyógyszert. A vért 3,8%-os nátrium-dtrát-oldattal elegyítjük. Az így felhígított vért szobahőmérsékleten 150 g-n 20 perdg centrifugáljuk, így lemezekben gazdag plazmát kapunk (PRP) (Jürgens/Beller: A véralvadás analízisének klinikai módszerei, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A lemezek aggregálását turbidometrikus módszenei (Bőm, Β. V. R.: J. Physiol., 162, 67, 1962) aggregométerben 37 °C hőmérsékleten határozzuk meg. Ehhez a PRP-t a vizsgálandó anyaggal 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd kollagén szuszpenzió adagolással kiváltjuk az aggregádót. Az in vitro vizsgálatokban megadjuk azt a minimális hatékony hatóanyag koncentrádót (MEK), amely a megfelelő PRP-mintákban a trombodta aggregádót gátolja.
A trombodta aggregádó gátlás vizsgálata ex vivő kísérletekben
Ex vivő kísérletekben tilőz-szuszpenziókban készített hatóanyagot adagolunk orálisan állatoknak. 90 perc múlva leszedjük az állatok vérét, és centrifugálással PRP-t készítünk. Az aggregádó gátlás mérése hasonlóan történik az in vitro kísérletekben végzett eljáráshoz, azzal az eltéréssel, hogy a mintákat előzetesen nem inkubáljuk.
A következő táblázatban néhány példa esetében a kollagén által kiváltott trombodta aggregádó eredményét közöljük.
Példa száma Trombodta aggregádó gátlás (in vitro) határkoncentrádó (mg/1)
54. 0,3-0,1
55. 3 -1
56. 0,3-0,1
57. 0,3-0,1
58. 0,1-0,03
63. 10 -3
66. 10 -3
1. Példa
5-Amino-l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidroklorid mmól 5-metoxi-l-tetralont, 0,5 mól NH40Ac-t és 35 mmól NaBH3CN-t 24 órág 150 ml abszolút metanolban szobahőmérsékleten keverünk. A reakdóelegyet tömény sósavoldattal pH= 2-re beállítjuk, bepároljuk, 50 ml vízzel elegyítjük és 2-3-szor éterrel kirázzuk. Az esetlegesen keletkezett csapadékot leszűrjük, és a vizes fázissal elegyítjük. A vizes fázis pH-ját szilárd kálium-hidroxiddal 10-re beállítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton víztelenítjük, majd bepároljuk, a maradékot éterben feloldjuk, és a kívánt termék sósav bevezetésével hidrokloridként kiválik. Kitermelés: 79%. Op.: 250 eC.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő:
2. Példa
5- Amino-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidroklorid
Kitermelés: 79%.
Op.: 262 °C.
3. Példa
6- Amino-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidroklorid
Kitermelés: 62%.
Op.:258°C.
4. Példa
6- Amino-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-hidroklorid
Kitermelés: 42%.
Op.: 239 °C.
-5. Példa
7- Amino-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidroklorid
Kitermelés: 61,4%.
Op.:97°C.
6. Példa
5-Amino-l-lúdroxi-5,6,7,8-tetrahidro
-naftalin-hidrobromid
0,15 mól 5-amino-l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot melegítünk 75 ml vizes 48%-os hldrogén-bromid-oldatban 125 °C fürdőhőmérsékleten 3 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kevés etanolban feloldjuk, és a termék éter hozzáadásával hidrobromidként kiválik.
Kitermelés: 80%. Op.: 152 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
7. Példa
5- Amino-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidio-naftalin-hidrobromid
Kitermelés: 18%.
8. Példa
6- Amino-1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-hidrobromid
Kitermelés: 72%.
Op.:248°C.
9. Példa
6-Amino-2-hidroxi-5,6,7,8 -tetrahidro-naftalin-hidrobromid
Kitermelés: 84%.
Op.: 275 °C.
10. Példa
7-Benzolszulfonil -amlno-1 -metoxi-5,6,7,8 -tetrahidro-naftalin
10,25 g (56 mmól) 7-amino-l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint feloldunk 100 ml piridinben (pa), majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,6 g (60 mmól) benzol-szulfonsav-kloridot. A reakció exoterm, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon -(K^o, eluens: toluol: :aceton= 10:1) tisztítjuk. Kitermelés: 10,8 g (61%).
Rf-érték (K60-fólia) 0,75 (futtatószer: toluol: etanol :trietil-amin= 10:3:1).
11. Példa
5-Benzoil -amino-1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin mmól benzoesavat és 50 mmól 1-hidroxi-benzotiazolt (HOBT) 0 °C hőmérsékleten 200 ml absz.
198.442 tetrahidrofuránba öntünk. Az így készített reakcióelegyhez adunk nitrogéngáz atmoszférában 55 mmól didklohexil-karbodiimidet (DCC), és a reakcióelegyet 0 eC hőmérsékleten 1 óráig, majd szobahőmérsékleten 1 óráig keveijük. Az oldathoz adunk 50 mmól 5-amino-l -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrobromidot és 50 mmól trietil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig keveijük.
A reakcióelegyet leszűijük, tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 1 n sósavoldattal, egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk.
A reakcióelegyet nátrium-szulfáttal víztelenítjük, majd bepároljuk, kevés acetonitrilben feloldjuk, 1 óráig hűtőszekrénybe helyezzük, és a kivált didklohexil-karbamidot leszűrjük. Az oldatot bepároljuk, és acetonból petroléter hozzáadással átkristályosítjuk.
Kitermelés: 53%. Op.: 160 °C.
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
1.táblázat
Példa száma (111) általános képietű vegyületek Szubsztituensek helyzete R Kitermelés (%) Kristályok olvadáspontja (°C), ill. az olajban felvett lR-spektrumban az amidsávok hullám- száma (cm'l)
-OH -NH-R1 jelentése: -NH-CO-R
12. 1 5 fenil -(hidroxi-me til) 76 1655 cm'l
13. 1 5 3-piridil 83 230
14 2 5 fenil 31 1660 cm'l
15. 2 5 fenil-(hidroxi-me til) 27 1650 cm'l
16. 1 6 fenil 60 198
17. 1 6 fenil-(hidroxi-metil) 77 1660 cm'l
18. 1 6 3-piridil 58 232- 33
19. 2 6 fenil 82 173-75
20. 2 6 fenil-(hidroxi-metil) 58 1640 cm’l
21. 2 6 3-piridil 85 230
22. Példa
5-Acetil-amino-l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin mmól 5-amino-l -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint 2 órán keresztül keverünk 200 mmól acetanhidrid és 200 mmól trietil-amin oldatában, amelyhez egy spatulahegynyi dimetíl-amino-piridint adunk.
A reakdóelegyet leszűrjük, tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal elegyítjük, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A visszamaradt bisz-acetátot 100 ml metanolban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 100 ml 1 n káLium-hidroxidhoz csepegtetjük. A reakdóelegyet 2 órán keresztül 50 °C belső hőmérsékleten keveijük, majd tömény sósavoldattal savanyítjuk, és a metanolt leszívatjuk. A savas vizes fázist kétszer-háromszor etil-acetáttal kirázzuk, az összeöntött szerves fázisokat nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.^
Kitermelés: 92%.
1 H-NMR-spektrum (CD3 OD): δ= 1,95 (s, 3H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
23. Példa
5- Ace til -amino-2 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin.
Kitermelés: 33%.
1 H-NMR-spektrum (CD3OD): δ= 2,0 (s, 3H).
24. Példa ^5 6-Acetil-amino-l -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin
Kitermelés: 81%.
1 H-NMR spektrum (CD3 OD): δ= 1,95 (s, 3H). 50 25. Példa
6- Aoe til-amino-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-náftalin r
Kitermelés: 82%.
1 H-NMR-spektrum (CD30D): δ= 2,0 (s, 3H).
26. Példa
5-Benzoil-amino-5,6,7,8-tetrahidro 60 -naft-1 -ü -oxi -ecetsav-metil -észter
198.442 mmól 5-benzoil-amino-l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalint és 100 mmól vízmentes kálium-karbonátot 20 perág keverünk 50 °C hőmérsékleten 100 ml absz. DMF-ben. Az oldathoz csepegtetünk 60 mmól klór-ecetsav-metil-észterből és 25 mmól kálium-jodidból, valamint 25 ml absz. dimetil-formamidból készített oldatot, majd 6-8 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet melegen leszűrjük, etil-acetáttal alaposan átmossuk és bepároljuk. A maradékot 10 percig 10%-os nátrium-hidroxidnak és etil-acetátnak vagy tetrahidrofuránnak az elegyében keveijük. Az etil-acetátos fázist egyszer 10%-os nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, nátrium-szulfátt^l víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 86%. Op.: 242 °C.
A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
2.táblázat
Példa száma (I) általános képletű vegyületek Szubsztituensek helyzete -OCH2CO2CH3 -NHRj jelentése: -NH-CO-R R Kitermelés (%) Kristályok olvadáspontja (°C) ill. az olajban felvett IR-spektrumban az aminosávok hullám- hossza (cm'l)
27. 1 5 -ch3 92 196
28. 1 5 fenil(hidroxi-metil) 72 115
29. 1 5 3-piridil 52 1665 cml
30. 2 5 -ch3 33 165
31. 2 5 fenil 91 149-150
32. 2 5 fenil (hidroxi-metil) 45 1665 cm'l
33. 1 6 -ch3 81 120
34 1 6 fenil 69 125-27
35. 1 6 fenil (hidroxí-ine til) 21 1670 cm'l
36. 1 6 3-piridil 75 1665 cm’l
37. 2 6 -ch3 82 110-113
38. 2 6 feni! 47 130
39. 2 6 fenil(hldroxi-me til) 14 1665 cm’l
40. 2 6 3-piridil 44 1660 cm’l
41. Példa
6-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav mmól 6-acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-U-oxi-ecetsav-metil-észtert 300 ml 2, n sósavoldatban 24 órán keresztül refluxáltatunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, miközben a termék kiválik.
Kitermelés: 89%. Olvadáspont: 271-73 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
42. Példa
5-Amlno-5,6,7,8-tetrahidro-naft-141-oxi-ecetsav
Kitermelés: 17%.
1 H-NMR (CD3OD): 5=4,65 (s, 2H).
43. Példa
5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav
Kitermelés: 14%.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 4,65 (s, 2H).
44. Példa
6-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-ü-oxi-e cetsav
Kitermelés: 71%.
Op.: 305 °C.
45. Példa
7,8-Dihidro-5(6H)-naftalenon-l -il
-oxi-ecetsav-metil-észter
0,5 mól 5-hidroxi-l-tetralont 0,6 mól klór-ecetsav-metilészterrel, 0,25 mól kálium-jodiddal és 1 mól kálium-karbonáttal 1 liter butanonban 6 órán kérészi tül refluxáltatunk, A reakcióelegyet leszivatjuk, acetonnal jól átmossuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloriddal elegyítjük, 3 x 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal és egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot golyóscsövöri desztilláljuk.
Fp.: 250 °C/0,3 mm.
Kitermelés: 83% (ligroinból történő átkristályosítás után).
Op.: 84-85 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
46. Példa .
7,8-Dihidro-5(6H)-naftalenon-241·
-oxi-ecetsav-metil-észter
Kitermelés: 76%.
Op.: 116-118 °C.
47. Példa
5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsavamid mmól 7,8-tetrahidro-5(6H)-naftalenon-l-il-oxi-ecetsav-metil-észtert átalakítunk 100 ml metanolban és 50 ml ammóniában 5 óra alatt 110 °C hőmérsékleten és 100 bar hidrogénnyomáson 5 g Raney-nikkel jelenlétében. A reakdóelegyet forrón leszívatjuk, bepároljuk és a maradékot toluolból átkristáiyosítjuk.
Kitermelés: 68%.
Op.: 133-140 °C.
48. Példa
5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il -oxi-ecetsava mid
Kitermelés: 89%.
1 H-NMR spektrum (CD3 OD): δ= 4,45 (s, 2H).
49. Példa
5-(4-Klór-benzolszulfonil-amÍno)-5,6,7,8-tetrahidro-naft -2-il -oxi -e cetsavamid ml absz. tetrahidrofuránban feloldott 30 mmól 5-amlno-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav-amidhoz és 60 mmól trietil-aminhoz, csepegtetünk szobahőmérsékleten 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldott 33 mmól p-klór-szulfonsav-kloridot. A reakdóelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, szűrjük és 30 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist 1 n sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton víztelenítjük és bepároljuk.
Kitermelés: 58%.
} H-NMR (d6-DMSO): δ= 4,35 (», 2H).
Op.: 203-205 *C.
50. Példa
5-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav-amid
Kitermelés: 52%,
Op.: 205-208 ”C.
1 H-NMR (dó-DMSO): 5= 4,45 (s, 2H).
51. Példa
7-Benzolszulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-1 -hidroxi-naftalin
9,6 g (30 mmól) 7-benzolszulfonil-amino-l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint feloldunk 150 ml diklór-metánban (p.a.), az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 40 ml 1 moláris (40 mmól) bór-tribrorrrid-oldatot, majd az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet L(+)-borkősavat tartalmazó jeges vízre öntjük, a diklór-metánt elválasztjuk, magnézium-szulfáton víztelenítjük, vákuumban bepároljuk, a maradék kristályos szerkezetű.
Kitermelés: 5,7 g(62,7%).
Op.: 152-154 °C. <
52. Példa
7-Benzolszulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav-e til-észter
5,3 g (17,5 mmól) 7-benzolszulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-naftalint és 2,76 g (20 mmól) őrölt kálium-karbonátot összekeverünk 100 ml dimetil-formamidban (p.a.), szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,35 g (20 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a reakdóelegyet szűrjük, az anyalúgot vákuumban be pároljuk.
Kitermelés: 6,6 g (97%).
Rf-érték: K60-fólián 0,45 (futtatószer: toluol: :aceton=4:l).
53. Példa
7-Benzolszulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav
3,89 g (10 mmóí) 7-benzolszulfonil-amino-5,6,7,8tetrahidro-naft-l-il-oxi-ecetsav-etil-észtert és 840 mg (15 mmól) kálium-hidroxidot keverünk 50 ml etanolban és 20 ml vízben 20 órán keresztül szobahőmérsékleten. Az oldószert leszívatjuk és a maradékot vízben és diklór-metánban két fázis között meg-, osztjuk, 10%-os sósavoldattal 4,5-ös pH-t beállítunk, kétszer diklór-metánnal extrahálunk, szerves fázist magnézium-szulfáttal víztelenítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük, a kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. .
Kitermelés: 1,8 g (49,7%).
Op.: 205 °C.
54. Példa
6-Benzolszulfonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1-il-oxi-ecetsav mmól) 6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-ecetsavat és 20 mmól benzolszulfonsavkloridot 2 órán keresztül 80 *C hőmérsékleten 40 ml 10%-os, nátrium-hidroxid oldatban melegítünk. A reakdóelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a tejszerű szuszpenziót kétszer etil-acetáttal kirázzuk. Az összeöntött etil-acetátos fázisokat gyorsan
198.442
10%-of nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk (a termék az etil a ee tatból kiválik), a nátrium-hidroxidos fázist tömény sósavoldattal megsavanyitjuk, két- 5 szer etil-acetáttal kirázzuk, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felforraljuk és szűrjük. A termék 2-3 óra után hűtőszekrényben kikristályosodik.
' Kitermeld: 63%.
. 1 H-NMR spektrum (NaOD): δ= 4,55 (s, 2H), ·
Op.: 175 °C.
Az alábbi vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
55. Példa -,5
6-(Benzoszulfonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaft-l -il-oxi-ecetsav
Kitermelés: 67%.
Op.: 248 eC. 20
56. Példa [6-(Benzolszulfonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-ill-oxi-ecetsav
Kitermelés: 54%.
1 H-NMR (NaOD) 5= 4,5 (s, 2H).
Op.: 197 198 °C (vizes metanolból).
57. Példa [5 (4 Klór -ben zols zulfonil -amino)-5,6,7,8 ·
-tetrahidro-naft-2-ilj-óxi-ecetsav 35 mmól [5-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2 -il] -oxi-ecetsav-amindot forral unk visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül 12 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat és 40 ml metanol elegyében.
A metanolt leszivatjuk. A reakcióelegyhez 30 ml 1 n 40 kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd kétszer diklór-metánnal kirázzuk. A vizes fázis pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.
Kitermelés: 71%.
1 H-NMR (DMSO-de). δ= 1,5-1,85 (m, 4H), 45
2,55- 2,7 (η, 2H), 4,3 (pszeudo-q, IH), 4,6 (s, 2H),
6,55 (d, IH), 6,65 (dd, IH), 7,0 (d, IH), 7,65 (d,
2H), 7,9 (d, 2H). 8,1 (d, IH).
Op.: 155-158 eC (kromatográfia után, átkristályosítás nélkül). 50
58. Példa [5-(4-Klór-benzolszulfonfl )-atnino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il]-oxi-ecetsav
Kitermelés: 66%.
Op.: 211 *C (etil-acetát/petroléter).
1 H-NMR (DjO): δ= 1,5-1,7 (m, 3H), 1,75-1,95 (m, IH), 2,45-2,75 (m, 2H), 4,1 (t, IH), 4,45 (s,
2H), 6,6 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,0 (t, 1H0, 7,2 (t, 2H),
7,85 (m,lH). 60
59. Példa [5-(4-Fluor-benzoIszulfonil-amino)-5,6,7,8tetrahidro-naft-l -il]-oxi-ecetsav
Kitermelés: 68%.
Op.:211 eC.
60. Példa [5-(Benzoilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-l iljoxi-ecetsav mmól 5-benzoil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il-oxl-ecetsav-metil-észtert 6 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 120 ml metanol elegyében. A metanolt leszivatjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk, majd 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk. A savas oldatot háromszor etil-acetáttal kirázzuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, bepároijuk, bepároljuk és a terméket nagyvákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 94%. lR-szinkép. 1745 cm1 (COOH).
Op.:252 C (átkristályosítás ndkül).
1 H-NMR (DjO) δ= 1,7 2,05 (m, 4H), 2,6-2,85 (in, 2H), 4,2 (m, IH), 4,6 (s, 2H), 6,65 (dd, IH), 6,85 -7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m. 3H), 7,8-8,05 (m, 2H), 8,45-8,65 (m,lH).
61. Példa [5-(a-Hidroxibenzil-karbonil-aniino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -ilj-oxi -ecetsav
Op.: 224 °C (átkristályosítás nélkül)
Kitermelés: 91%.
1 H-NMR (DMSO-dJ δ= 1,55-1,9 (m, 4H), 2,5- 2,75 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,8-5,05 (rn, 2H), 6,0 (széles, IH), 6,55-6,75 (m, 2H), 6,9-7,15 (m, IH), 7,2-7,5 (m, 5H). 8,1 (pszeudo-d, IH).
62. Példa [5-(3-Piri(lil-karbonil-aniino)-5,6,7,8-te trahi dro-naft -1 -il ]-oxi -ecetsav
Op.: 184—187 °C (aceton/petroléter).
63. Példa [5-(Benzoilamino)-5,6,7,8-tetrahidio-naft-2-il]oxi-ecetsav
Op.: 173 °C (diklór-metán és metanol 30:1 arányú elegy ével Kieselgélen végzett kromatografálás után, átkristályosítás nélkül).
Kitermelés: 90%.
’ H-NMR (CD3OH): Ö- 1,85-2,1 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,2-5,4 (m, IH), 6.7-6,9 (m, 2H), 7,2 (d, IH), 7,4-7,65 (m, 4H). 7.8-8,0 (m, 2H).
198.442
64. Példa [5 -(α-Hidroxibenzil -karbonil -amino)-5,6,7,8 -tetrahidro-naft-2-il]-oxiecetsav.
Kitermelés: 92%.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 1,65-2,0 (m, 4H), 2,6-2,85 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,9-5,1 (m, IH), 5,05 (s, IH), 6,6-6,75 (m, 2H), 6,6- 7,1 (dd, IH), 7,25-7,5 (m, 5H).
65. Példa [6-(Benzoil-ainino)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-1 -il] - oxi-ecetsav
Kitermelés. 96%.
Op.: 201 °C (aceton/petroléter).
66. Példa [6-(a-Hidroxibenál-karbonil -amino)-5,6,7,8-tetrahi dro-naft-141]-oxi-ecetsav
Kitermelés: 94%.
Op.: 65-70 °C (átkristályosítás nélkül).
‘H-NMR (CD3OD * DMSO-de) δ= 1,6-2,05 (m, 2H), 2,6 3,0 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,9 (s, IH), 6,0 (széles, IH), 6,65 (pszeudo, 2H), 6,9-7,75 (m, 6H).
67. Példa , [6-(3-Piridil-karbonil-a mino)-5,6,7,8-tetrahi dro-naft-1-il]-oxiecetsav
Kitermelés: 89%.
Op.: 188-190 °C (átkristályosítás nélkül).
’H-NMR (CD3OI>D2O) δ= 1,7-2,2 (m, 2H), 2,75-3,2 (m, 5H), 4,5 (s, 2H), 6,6-6,85 (m, 2H),
6,9-7,3 (m, IH), 7,65 (dd, IH), 8,25 és 8,4 (t, IH).
8,7-8,85 (pszeudo d, IH), 9,05 (pszeudo-d, IH).
- 68. Példa [6 (Benzoil-amino)—5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il]-oxi-ecetsav
Kitermelés: 95%.
Op.: 175-178 °C. (aceton/petroléter).
69. Példa [6-(a-Hidroxi-benzil-karbonil-a mino)-5,6,7,8-tetrahi dro-naft -2 -il]-oxi-ecetsav
Kitermelés. 95%. - ’H-NMR (1,8-2,05 (m, 2H), 2,7-3,05 (m, 4H), 5 3,9 4,25 (m, IH), 4,6 (s 2HÍ), 6,6-6,85 (m, 2H),
6,9-7,15 (m, IH), 7,25-7,6 (m, 5H). (CD3OD).
70. Példa [6-(3 -Piri dil -karbonil -amino)-5,6,7,8 10 -tetrahidro-naft-2-il]-oxiecetsav
Kitermelés: 89%, op.: 230 °C (átkristályosítás nélkül).
‘H-NMR (DMSO-d6)'6= 1,7-2,2 (m, 2H), 2,7-3,0 (m,4H), 3,9—4,15 (m, IH), 6,55-6,7 (m, 3H), 10 6,9-7,15 (m, IH), 7,6 (dd, IH), 8,3 és 8,45 (t, IH),
8,6-8,9 (m, 2H), 9,0-9,2 (pszeudo-d, IH).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxi-ecetsav-származékok előállítására - az (1) általános képletben
    R1 jelentése CO-R3 általános képletű csoport, ne amelyben R3 fenilcsoportot, fenilhidroximetilcsoportót vagy piridil csoportot jelent, vagy -SO2-R4 általános képletű csoport, ahol R4 fenilcsoportot vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent, és
    R2 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alk 30 oxi csoport vagy aminocsoport azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint - a képletben R2 jelentése a fenti — egy R3 -COOH vagy R4 SO3 H általános képletű savval - e képletekben R3 és R4 jelentése a fenti - vagy ezeknek egy aktivált
    35 származékával, előnyösen savkloridjával, -anhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatunk, vagy
    b) egy (ΙΠ) általános képletű fenol-származékot — a (111) általános képletben R‘ jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű ecetsav-származékkal a képletben X jelentése lehasítható csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, - SOjCHs- vagy tozilcsoport és R2 jelentése a fenti - savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet szabad karbonig savvá szappanosítjuk.
  2. 2. Eljárás főleg trombózis elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve
    60 gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU873253A 1986-07-16 1987-07-16 Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them HU198442B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3623941A DE3623941A1 (de) 1986-07-16 1986-07-16 Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45489A HUT45489A (en) 1988-07-28
HU198442B true HU198442B (en) 1989-10-30

Family

ID=6305262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873253A HU198442B (en) 1986-07-16 1987-07-16 Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4868331A (hu)
EP (1) EP0253257B1 (hu)
JP (1) JPS6323847A (hu)
KR (1) KR890001951A (hu)
CN (1) CN87104970A (hu)
AT (1) ATE58372T1 (hu)
AU (1) AU591999B2 (hu)
DE (2) DE3623941A1 (hu)
DK (1) DK368287A (hu)
FI (1) FI873112A (hu)
GR (1) GR3002529T3 (hu)
HU (1) HU198442B (hu)
IL (1) IL83162A0 (hu)
NO (1) NO872784L (hu)
NZ (1) NZ221043A (hu)
PH (1) PH24956A (hu)
ZA (1) ZA875168B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
FR2619378B1 (fr) * 1987-08-12 1989-12-15 Midy Spa Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines
US5198586A (en) * 1987-08-12 1993-03-30 Sanofi Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins
FR2632636B1 (fr) * 1988-06-14 1991-03-22 Midy Spa Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines
FR2632637B1 (fr) * 1988-06-14 1990-10-12 Midy Spa Ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
US5235103A (en) * 1987-08-12 1993-08-10 Sanofi Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins
EP0303545B1 (fr) * 1987-08-12 1992-06-17 Elf Sanofi Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines
US4959383A (en) * 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5070099A (en) * 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
FR2643076B1 (fr) * 1989-02-14 1991-06-21 Midy Spa Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
US5312961A (en) * 1989-02-14 1994-05-17 Elf Sanofi 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
GB8924755D0 (en) * 1989-11-02 1989-12-20 Bayer Ag Iso-and heterocyclic phenylsulphonylamides
US5264458A (en) * 1989-11-02 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US5206418A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
EP0450238A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel compounds for the treatment of migraine
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE167181T1 (de) * 1993-12-09 1998-06-15 Ono Pharmaceutical Co Naphthylessigsäurederivate als pgez agonisten und antagonisten
FR2809725B1 (fr) * 2000-06-06 2004-05-07 Sanofi Synthelabo Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
EP2307383B1 (en) * 2008-07-15 2012-05-16 F. Hoffmann-La Roche AG Aminotetrahydroindazoloacetic acids
US8124641B2 (en) * 2008-07-15 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
WO2010018109A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted aminotetralines
CA2735392A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
EP2321267A2 (en) * 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Monoaryl aminotetralines
JP5463365B2 (ja) * 2008-11-17 2014-04-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ナフチル酢酸
EP2346807A1 (en) * 2008-11-17 2011-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthylacetic acids
JP5373104B2 (ja) * 2008-11-17 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
WO2014165633A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 The Trustees Of The University Of Pennsylavania Cycloakyl-dione derivatives and methods of their use
CN106380408A (zh) * 2016-09-04 2017-02-08 王际菊 一种光学纯手性胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE624749A (hu) * 1961-11-14
US3829467A (en) * 1972-07-03 1974-08-13 Rorer Inc William H Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives
JPS561305B2 (hu) * 1972-12-18 1981-01-13
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
FR2407198A1 (fr) * 1977-10-27 1979-05-25 Torii & Co Ltd Esters amino- ou guanidino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphtoiques
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU7569687A (en) 1988-01-21
EP0253257A3 (en) 1988-11-30
US4868331A (en) 1989-09-19
ZA875168B (en) 1988-03-30
ATE58372T1 (de) 1990-11-15
DK368287D0 (da) 1987-07-15
NZ221043A (en) 1990-06-26
PH24956A (en) 1990-12-26
KR890001951A (ko) 1989-04-06
GR3002529T3 (en) 1993-01-25
FI873112A0 (fi) 1987-07-14
DE3766172D1 (de) 1990-12-20
EP0253257A2 (de) 1988-01-20
EP0253257B1 (de) 1990-11-14
FI873112A (fi) 1988-01-17
CN87104970A (zh) 1988-02-03
DK368287A (da) 1988-01-17
NO872784L (no) 1988-01-18
JPS6323847A (ja) 1988-02-01
NO872784D0 (no) 1987-07-02
DE3623941A1 (de) 1988-01-28
IL83162A0 (en) 1987-12-31
AU591999B2 (en) 1989-12-21
HUT45489A (en) 1988-07-28
US4921998A (en) 1990-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198442B (en) Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them
JPH08509992A (ja) ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
JPH02138262A (ja) 新規医薬活性１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ‐オクタヒドロ‐ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体
FR2665440A1 (fr) Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FR2613365A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000178243A (ja) ビフェニルアミジン誘導体
CA2419722A1 (en) Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6080768A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
AU3151093A (en) Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase
US4882353A (en) Chroman derivatives for combating thrombosis and asthma
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5206428A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH0314548A (ja) ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法
US4999345A (en) Sulfonamide derivatives and drugs obtained therefrom
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5081152A (en) Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
HU185395B (en) Process for producing new carboximide-amide derivatives
JPH0662547B2 (ja) グリシン誘導体
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
JPH0338268B2 (hu)
JPS6078958A (ja) ６−スルホキシフエノ−ル誘導体およびその製法
JPH02193965A (ja) 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用
JPH0570453A (ja) アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee