JPH072828A - キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 - Google Patents
キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
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-
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式(I)
[式中、Rは、直鎖状、分枝状または環状のC3−C8
アルキル基を表し、R1は、直鎖状、分枝状または環状
のC1−C8アルキル基またはOR基を表す。]で表さ
れる3,6−ジ置換キサントン−9−オン誘導体。 【効果】上記化合物は骨吸収抑制活性を有し、骨粗しょ
う症の治療に有用である。
アルキル基を表し、R1は、直鎖状、分枝状または環状
のC1−C8アルキル基またはOR基を表す。]で表さ
れる3,6−ジ置換キサントン−9−オン誘導体。 【効果】上記化合物は骨吸収抑制活性を有し、骨粗しょ
う症の治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なキサントン誘導
体、およびその製造法ならびに薬理学的使用方法に関す
る。特に、本発明は、骨吸収を抑制する活性を有する式
(I)で表される、3−位と6−位でジ置換されたキサ
ントン−9−オン誘導体に関する。
体、およびその製造法ならびに薬理学的使用方法に関す
る。特に、本発明は、骨吸収を抑制する活性を有する式
(I)で表される、3−位と6−位でジ置換されたキサ
ントン−9−オン誘導体に関する。
【0002】
【化4】 [式中、Rは、直鎖状、分枝状または環状のC3 −C8
アルキル基を表し、R1は、直鎖状、分枝状または環状
のC1 −C8 アルキル基またはOR基を表す(但し、R
は、前記の通りである)]。
アルキル基を表し、R1は、直鎖状、分枝状または環状
のC1 −C8 アルキル基またはOR基を表す(但し、R
は、前記の通りである)]。
【0003】
【従来の技術】科学文献に、製薬分野において著しく興
味のある合成キサントンのいくつかが報告されている。
味のある合成キサントンのいくつかが報告されている。
【0004】それらの中で最も良く知られた化合物とし
ては、中枢神経系の呼吸興奮薬としてのメピキサノック
ス(Mepixanox)(P.Da 外,“J.Me
d.Chem.”,13,527,1970)、抗腫瘍
活性を有するキサントン−4−酢酸(G.W.Rawc
astle 外,“J.Med.Chem.”,34,
2864,1991)や抗アレルギー剤として開発され
た一連のキサントン−2−カルボン酸(AH7725,
Xanoxic Acid,Sudexanox)
(“Drugs of the Future”,1,
313,1976,ibid.,1,43,1976,
ibid.,4,736,1979)が挙げられる。天
然物を原料とするキサントン誘導体のいくつかは、モノ
アミノオキシダーゼ抑制、消炎活性や抗菌活性のような
異なった薬理学的性質を示す(K.Hostettma
nn et al.,“Methods Plant
Bioch.”,1,493,1989)。
ては、中枢神経系の呼吸興奮薬としてのメピキサノック
ス(Mepixanox)(P.Da 外,“J.Me
d.Chem.”,13,527,1970)、抗腫瘍
活性を有するキサントン−4−酢酸(G.W.Rawc
astle 外,“J.Med.Chem.”,34,
2864,1991)や抗アレルギー剤として開発され
た一連のキサントン−2−カルボン酸(AH7725,
Xanoxic Acid,Sudexanox)
(“Drugs of the Future”,1,
313,1976,ibid.,1,43,1976,
ibid.,4,736,1979)が挙げられる。天
然物を原料とするキサントン誘導体のいくつかは、モノ
アミノオキシダーゼ抑制、消炎活性や抗菌活性のような
異なった薬理学的性質を示す(K.Hostettma
nn et al.,“Methods Plant
Bioch.”,1,493,1989)。
【0005】
【発明が解決しようとする問題点およびその手段】驚き
べきことに、式(I)のキサントンが、骨吸収を抑制す
る活性を有することが判り、そのために、これを抗骨粗
しょう症剤として使用することが予見できる。
べきことに、式(I)のキサントンが、骨吸収を抑制す
る活性を有することが判り、そのために、これを抗骨粗
しょう症剤として使用することが予見できる。
【0006】下記の反応式に従い、3、6−ジヒドロキ
シキサントン(II)を適当なアルキル化剤を用いてアル
キル化することにより、R1 がアルコキシである本発明
のキサントンを調製した。
シキサントン(II)を適当なアルキル化剤を用いてアル
キル化することにより、R1 がアルコキシである本発明
のキサントンを調製した。
【0007】
【化5】 原料化合物の3、6−ジヒドロキシサントン(II)は、
P.K.Grover外の方法(“J.Chem.So
c.”,3982,1955)に従って調製することが
できる。
P.K.Grover外の方法(“J.Chem.So
c.”,3982,1955)に従って調製することが
できる。
【0008】通常のエステル化法に従って、アルキル化
剤としてハロゲン化アルキル(実施例1a、1b)また
は硫酸アルキル(実施例1c)を用い、塩基の存在下、
例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン又はメチルエチルケトンなどのよう
な極性溶媒中、アルキル化剤の反応性によって変化する
温度で、3、6−ジヒドロキシキサントン(II)をO−
アルキル化する。アルキル化物を反応混合物から回収
し、適当な溶媒を用いて結晶化することにより精製す
る。
剤としてハロゲン化アルキル(実施例1a、1b)また
は硫酸アルキル(実施例1c)を用い、塩基の存在下、
例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン又はメチルエチルケトンなどのよう
な極性溶媒中、アルキル化剤の反応性によって変化する
温度で、3、6−ジヒドロキシキサントン(II)をO−
アルキル化する。アルキル化物を反応混合物から回収
し、適当な溶媒を用いて結晶化することにより精製す
る。
【0009】反応を相間移動触媒の存在下に行うことに
よって、アルキル化反応を促進することができる。例え
ば、式(I)(R=イソプロピル,R1 =O−イソプロ
ピル)の合成を、過剰量のイソプロピルブロマイドと水
酸化ナトリウムの存在下、トルエンと水よりなる2相系
中で、N−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド
のような第4級アンモニウム塩を用いて行った。
よって、アルキル化反応を促進することができる。例え
ば、式(I)(R=イソプロピル,R1 =O−イソプロ
ピル)の合成を、過剰量のイソプロピルブロマイドと水
酸化ナトリウムの存在下、トルエンと水よりなる2相系
中で、N−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド
のような第4級アンモニウム塩を用いて行った。
【0010】混合物を撹拌しながら5時間還流し、室温
まで冷却し、反応物を真空蒸留しそして次に結晶化する
ことにより有機相から回収する(実施例1a)。僅か1
モルのハロゲン化物R−Xを用いるだけで、反応混合物
からモノエステルを回収することができ(実施例2
a)、これをさらにアルキル化することによって、対称
の3、6−ジアルコキシ化合物(I)を与え、また別の
アルキル化剤(R′−X)を用いることによって、非対
称の化合物を与える(実施例2b)。
まで冷却し、反応物を真空蒸留しそして次に結晶化する
ことにより有機相から回収する(実施例1a)。僅か1
モルのハロゲン化物R−Xを用いるだけで、反応混合物
からモノエステルを回収することができ(実施例2
a)、これをさらにアルキル化することによって、対称
の3、6−ジアルコキシ化合物(I)を与え、また別の
アルキル化剤(R′−X)を用いることによって、非対
称の化合物を与える(実施例2b)。
【0011】下記の反応式に従い、高沸点非極性溶媒
中、銅粉、炭酸カリウム、沃化銅(I)の存在下、3−
アルキルフェノール(R1 =C1 −C8 アルキル)を用
いて、2、4−ジハロ安息香酸(IV)(Hal=F,C
l,Br,I)を求核置換することによって、R1 が、
C1 −C8 アルキル基である式(I)の化合物の調製を
行う。かくして、ジフェニルエーテル(V)を得(実施
例3a、4a)、ついで、脱水剤の存在下、高温で環化
する。
中、銅粉、炭酸カリウム、沃化銅(I)の存在下、3−
アルキルフェノール(R1 =C1 −C8 アルキル)を用
いて、2、4−ジハロ安息香酸(IV)(Hal=F,C
l,Br,I)を求核置換することによって、R1 が、
C1 −C8 アルキル基である式(I)の化合物の調製を
行う。かくして、ジフェニルエーテル(V)を得(実施
例3a、4a)、ついで、脱水剤の存在下、高温で環化
する。
【0012】
【化6】 かくして得た3−ハロゲン−6−アルキルキサントン
(VI)(実施例3b、4b)を、最後に、アルコキドR
O- を用いてもう第2の求核置換することによって、R
1 が上述したようなアルキル基である式(I)の化合物
を得る(実施例3c、3d、4c)。好ましくは、アル
コール媒体またはアルコール−ジオキサン中、場合によ
っては相間移動触媒の存在下、化合物(VI)をナトリウ
ムアルコラートまたはカリウムアルコラートといっしょ
に70〜150℃の範囲の温度に加熱することにより反
応を行う。
(VI)(実施例3b、4b)を、最後に、アルコキドR
O- を用いてもう第2の求核置換することによって、R
1 が上述したようなアルキル基である式(I)の化合物
を得る(実施例3c、3d、4c)。好ましくは、アル
コール媒体またはアルコール−ジオキサン中、場合によ
っては相間移動触媒の存在下、化合物(VI)をナトリウ
ムアルコラートまたはカリウムアルコラートといっしょ
に70〜150℃の範囲の温度に加熱することにより反
応を行う。
【0013】新規のキサントンの活性を、in vit
roとin vivoで評価した。骨吸収についての効
果は、Zambolin−Zallone 外,“An
atomy Embriology”,165,40
5,1982に従って、invitroで調べた。7日
間低カルシウム食餌を与えためんどりの脛骨と大腿骨よ
り採取した髄骨を、MEM緩衝液で洗浄し、Jokli
kに従って4℃で改良し、112ミクロンの孔径を持つ
ナイロンフィルターでろ過した。得られた細胞懸濁液
を、1800rpmで5分間遠心分離℃した。上澄み液
を取り除き、ペレットを0.2%NaCl溶液で30秒
間処理して赤血球の大部分を除去した。1.6%NaC
lで生理的浸透による吸収を行った後、試料を1800
rpmで5分間遠心分離した。得られたペレットを再び
培地に懸濁し、破骨細胞に富んだ細胞懸濁液を得るよう
に、Joklik MEM中、45分間、75%ウシ胎
児血清上に層状に重ねた。その後、繊維芽細胞を、11
2ミクロンのナイロンフィルターで2回ろ過した。
roとin vivoで評価した。骨吸収についての効
果は、Zambolin−Zallone 外,“An
atomy Embriology”,165,40
5,1982に従って、invitroで調べた。7日
間低カルシウム食餌を与えためんどりの脛骨と大腿骨よ
り採取した髄骨を、MEM緩衝液で洗浄し、Jokli
kに従って4℃で改良し、112ミクロンの孔径を持つ
ナイロンフィルターでろ過した。得られた細胞懸濁液
を、1800rpmで5分間遠心分離℃した。上澄み液
を取り除き、ペレットを0.2%NaCl溶液で30秒
間処理して赤血球の大部分を除去した。1.6%NaC
lで生理的浸透による吸収を行った後、試料を1800
rpmで5分間遠心分離した。得られたペレットを再び
培地に懸濁し、破骨細胞に富んだ細胞懸濁液を得るよう
に、Joklik MEM中、45分間、75%ウシ胎
児血清上に層状に重ねた。その後、繊維芽細胞を、11
2ミクロンのナイロンフィルターで2回ろ過した。
【0014】このようにして得た細胞を、シトシン−1
−D−β−アラビノフラノシド3μg/mlの存在下、
ヌクレオチドを含まない培地中で培養し、増殖細胞の有
糸分裂をブロックした。培地は、ストレプトマイシン1
00μg/ml、ペニシリン100U.I./mlおよ
び10%のウシ胎児血清を含んでいた。培養物を、5%
CO2 で飽和された湿った雰囲気中、37℃にて培養
し、24時間後と48時間後に洗浄して、非対着骨髄細
胞を除去した。
−D−β−アラビノフラノシド3μg/mlの存在下、
ヌクレオチドを含まない培地中で培養し、増殖細胞の有
糸分裂をブロックした。培地は、ストレプトマイシン1
00μg/ml、ペニシリン100U.I./mlおよ
び10%のウシ胎児血清を含んでいた。培養物を、5%
CO2 で飽和された湿った雰囲気中、37℃にて培養
し、24時間後と48時間後に洗浄して、非対着骨髄細
胞を除去した。
【0015】骨吸収を、リチウム化プロリンによってi
n vivoで予め標識したラットの骨粒の存在下に培
養した、前記のように調製した破骨細胞培養物を用いて
評価した。吸収過程中、コラーゲンは、培地に放出され
たリチウム化プロリンを含有するフラグメントに分解
し、吸収は、処理後24時間ならびに48時間経過後、
培地に存在する放射能を測定することにより計算した。
n vivoで予め標識したラットの骨粒の存在下に培
養した、前記のように調製した破骨細胞培養物を用いて
評価した。吸収過程中、コラーゲンは、培地に放出され
たリチウム化プロリンを含有するフラグメントに分解
し、吸収は、処理後24時間ならびに48時間経過後、
培地に存在する放射能を測定することにより計算した。
【0016】各実験と同時に、培地に標識した骨片のみ
を含み、細胞を含まない試料も調製し、骨からの放射能
の固有放出を測定した。この値は、バックグランドとし
て対応する実験値から減じた。
を含み、細胞を含まない試料も調製し、骨からの放射能
の固有放出を測定した。この値は、バックグランドとし
て対応する実験値から減じた。
【0017】実験に供した化合物を、DMSOに溶解し
た濃度が10および25μg/mlなるように培地に加
えた。一例として、化合物(I)(R=インプロピル,
R1=O−イソプロピル)の破骨細胞の骨吸収における
抑制効果を、表1に報告する。
た濃度が10および25μg/mlなるように培地に加
えた。一例として、化合物(I)(R=インプロピル,
R1=O−イソプロピル)の破骨細胞の骨吸収における
抑制効果を、表1に報告する。
【0018】
【表1】 濃度が10ならびに25μg/mlの時、化合物は、投
与量依存の活性を示した。特に、骨吸収抑制は、化合物
を投与しないものに比較して、24時間後および48時
間後の何れにも60%以上高かった。
与量依存の活性を示した。特に、骨吸収抑制は、化合物
を投与しないものに比較して、24時間後および48時
間後の何れにも60%以上高かった。
【0019】趣旨について、Student試験によっ
て、溶媒のみで処理したグループ(コントロール)と対
比して評価した。
て、溶媒のみで処理したグループ(コントロール)と対
比して評価した。
【0020】in vivoにおいて、Lozupon
e 外,“Bone”,9,215,1988に開示さ
れた方法を僅かに変更した方法に従い、低カルシウムの
食餌を与えた乳児のラットを用いて、化合物(I)(R
=イソプロピル,R1 =O−イソプロピル)の抗骨粗し
ょう症活性を経口投与により評価した。雌のウィスター
(Wister)ラットを、自然出産された。
e 外,“Bone”,9,215,1988に開示さ
れた方法を僅かに変更した方法に従い、低カルシウムの
食餌を与えた乳児のラットを用いて、化合物(I)(R
=イソプロピル,R1 =O−イソプロピル)の抗骨粗し
ょう症活性を経口投与により評価した。雌のウィスター
(Wister)ラットを、自然出産された。
【0021】子供をプールし、計量し、体重と数で類似
した一群を得るように再び分配した。
した一群を得るように再び分配した。
【0022】授乳期の母親には、低カルシウムの食餌
(Altromin DP 1031)を与え、2ケの
グループに分けた。
(Altromin DP 1031)を与え、2ケの
グループに分けた。
【0023】1方のグループは、0.5%メトセル(M
ethocel)に懸濁した化合物(I)(R=イソプ
ロピル,R1 =O−イソプロピル)を投与量250mg
/kgで経口的に処理し、別のグループは、ビヒクルの
みで処理した(コントロールグループ)。授乳を開始し
てから10日経過後、供試動物を犠牲にした。
ethocel)に懸濁した化合物(I)(R=イソプ
ロピル,R1 =O−イソプロピル)を投与量250mg
/kgで経口的に処理し、別のグループは、ビヒクルの
みで処理した(コントロールグループ)。授乳を開始し
てから10日経過後、供試動物を犠牲にした。
【0024】各供試動物から大腿骨を取り出し、固定
し、メタクリレートに封入し、横方向に切断した。遠位
メタフィシス(methaphysis)でとった2ケ
の部位と中間メタフィシスでとった1ケの部位を、コン
パクタ(compacta)の厚みを測定するようにマ
イクロラジオグラフにかけた。
し、メタクリレートに封入し、横方向に切断した。遠位
メタフィシス(methaphysis)でとった2ケ
の部位と中間メタフィシスでとった1ケの部位を、コン
パクタ(compacta)の厚みを測定するようにマ
イクロラジオグラフにかけた。
【0025】結果を、表2に報告する。
【0026】
【表2】 試験された化合物は顕著な抗骨粗しょう症活性を示し、
コントロールグループに比較して、厚みは、骨幹とメタ
フィシスの何れも29%高い。
コントロールグループに比較して、厚みは、骨幹とメタ
フィシスの何れも29%高い。
【0027】化合物(I)(R=イソプロピル,R1 =
O−イソプロピル)の急性毒性を、ラットを用いて経口
投与ならびに腹腔内投与後、評価した。
O−イソプロピル)の急性毒性を、ラットを用いて経口
投与ならびに腹腔内投与後、評価した。
【0028】各グループに、雌雄のSprague−D
awleyラット(5M+5F)を用いた。処理後、供
試動物を14日間観察し、プロビット法(D.J.Fi
nney,“Probit Analysis”,Ca
mbridge University Press,
3a Ed.,Cambridge,1971)に従って
LD50を計算した。化合物は、経口投与後はLD50>4
000mg/kg(LD0 )、腹腔内投与後はLD50>
1000mg/kg(LD20)である。
awleyラット(5M+5F)を用いた。処理後、供
試動物を14日間観察し、プロビット法(D.J.Fi
nney,“Probit Analysis”,Ca
mbridge University Press,
3a Ed.,Cambridge,1971)に従って
LD50を計算した。化合物は、経口投与後はLD50>4
000mg/kg(LD0 )、腹腔内投与後はLD50>
1000mg/kg(LD20)である。
【0029】顕著な骨吸収抑制活性と低急性毒性は、本
発明化合物を人間の抗骨粗しょう症剤として特に適切な
ものとする。
発明化合物を人間の抗骨粗しょう症剤として特に適切な
ものとする。
【0030】
実施例1 (a)3、6−ジ(イソプロポキシ)キサントン(I)
(R=i−プロピル,R1 =O−i−プロピル):3、
6−ジヒドロキシキサントン(II)27.5g(0.1
21モル)、イソプロピルブロマイド54.6ml
(0.546モル)とN−ベンジルトリエチルアンモニ
ウム・クロリド27.5gをトルエン1リットルに溶解
したものと、50%水酸化ナトリウム水溶液580ml
を混合し、撹拌しながら5時間還流した。
(R=i−プロピル,R1 =O−i−プロピル):3、
6−ジヒドロキシキサントン(II)27.5g(0.1
21モル)、イソプロピルブロマイド54.6ml
(0.546モル)とN−ベンジルトリエチルアンモニ
ウム・クロリド27.5gをトルエン1リットルに溶解
したものと、50%水酸化ナトリウム水溶液580ml
を混合し、撹拌しながら5時間還流した。
【0031】反応物を、室温まで冷却し、有機相を分離
し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、蒸留した。
し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、蒸留した。
【0032】残留物を、リグロインを用いて結晶化し、
m.p.135℃(M+ ,m/z312)の(I)(R
=i−プロピル,R1 =O−i−プロピル)31g(8
4%)を得た。
m.p.135℃(M+ ,m/z312)の(I)(R
=i−プロピル,R1 =O−i−プロピル)31g(8
4%)を得た。
【0033】(b)3、6−ジ(シクロペンチルオキ
シ)キサントン(I)(R=C5 H9,R1 =OC5 H
9 ):ジヒドロキシキサントン(II)1.2g(0.0
05モル)、無水炭酸カリウム2gとシクロペンチルブ
ロマイド2ml(0.019モル)をジメチルホルムア
ミド60mlに溶解したものを、撹拌しながら14時間
還流した。
シ)キサントン(I)(R=C5 H9,R1 =OC5 H
9 ):ジヒドロキシキサントン(II)1.2g(0.0
05モル)、無水炭酸カリウム2gとシクロペンチルブ
ロマイド2ml(0.019モル)をジメチルホルムア
ミド60mlに溶解したものを、撹拌しながら14時間
還流した。
【0034】ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を
水と塩化メチレンに溶解し、分離後、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、蒸留した。残留物を、リグロ
インを用いて結晶化し、m.p.145℃(M+ ,m/
z 364)の(I)(R=C5 H9 ,R1 =OC5 H
9 )1.2g(63%)を得た。
水と塩化メチレンに溶解し、分離後、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、蒸留した。残留物を、リグロ
インを用いて結晶化し、m.p.145℃(M+ ,m/
z 364)の(I)(R=C5 H9 ,R1 =OC5 H
9 )1.2g(63%)を得た。
【0035】(c)3、6−ジ(n−ブトキシ)キサン
トン(I)(R=n−ブチル,R1=n−ブチル):無
水炭酸カリウム500mgと硫酸ジ−n−ブチル550
mg(2.6ミリモル)を、ジヒドロキシキサントン
(II)300mg(1.3ミリモル)をジメチルホルム
アミド20mlに溶解した溶液に加え、混合物を撹拌し
ながら7時間還流した。
トン(I)(R=n−ブチル,R1=n−ブチル):無
水炭酸カリウム500mgと硫酸ジ−n−ブチル550
mg(2.6ミリモル)を、ジヒドロキシキサントン
(II)300mg(1.3ミリモル)をジメチルホルム
アミド20mlに溶解した溶液に加え、混合物を撹拌し
ながら7時間還流した。
【0036】反応物を水に注下し、ろ過し、洗浄した
後、乾燥した。リグロインを用いて結晶化した後、m.
p.84−86℃(M+ ,m/z 340)の(I)
(R=n−ブチル,R1 =n−ブチル)200mg(4
5%)を得た。
後、乾燥した。リグロインを用いて結晶化した後、m.
p.84−86℃(M+ ,m/z 340)の(I)
(R=n−ブチル,R1 =n−ブチル)200mg(4
5%)を得た。
【0037】実施例2 (a)3−イソプロポキシ−6−ヒドロキシキサントン
(III)(R=i−プロピル):ジヒドロキシキサントン
(II)1g(0.005モル)を、トルエン50mlに
懸濁し、N−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリ
ド1gとイソプロピルブロマイド0.5ml(0.00
5ミリモル)を加え、その後、50%NaOH25ml
を加えた。混合物を撹拌しながら6時間還流し、相分離
を行った。蒸留後、トルエン相から3、6−ジイソプロ
ポキシキサントン0.28gを得た。水相を酸性とし、
固体をろ過、乾燥した。トルエンを用いて再結晶して、
m.p.268−281℃((M+ ,m/z 270)
の生成物(III)(R=i−プロピル)0.26gを得
た。
(III)(R=i−プロピル):ジヒドロキシキサントン
(II)1g(0.005モル)を、トルエン50mlに
懸濁し、N−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリ
ド1gとイソプロピルブロマイド0.5ml(0.00
5ミリモル)を加え、その後、50%NaOH25ml
を加えた。混合物を撹拌しながら6時間還流し、相分離
を行った。蒸留後、トルエン相から3、6−ジイソプロ
ポキシキサントン0.28gを得た。水相を酸性とし、
固体をろ過、乾燥した。トルエンを用いて再結晶して、
m.p.268−281℃((M+ ,m/z 270)
の生成物(III)(R=i−プロピル)0.26gを得
た。
【0038】(b)3−イソプロポキシ−6−n−プロ
ポキシ−キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =
O−プロピル):前述の化合物(III)(R=i−プロピ
ル)0.16g、無水K2 CO3 0.2gとヨードプロ
パン0.1mlをアセトン20mlに溶解したものを、
撹拌しながら9時間還流した。
ポキシ−キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =
O−プロピル):前述の化合物(III)(R=i−プロピ
ル)0.16g、無水K2 CO3 0.2gとヨードプロ
パン0.1mlをアセトン20mlに溶解したものを、
撹拌しながら9時間還流した。
【0039】反応物を、高温でろ過し、アセトンで洗浄
した後、蒸留した。残留物をリグロインを用いて結晶化
した後、m.p.78−80℃(M+ ,m/z 31
2)の生成物100mgを得た。
した後、蒸留した。残留物をリグロインを用いて結晶化
した後、m.p.78−80℃(M+ ,m/z 31
2)の生成物100mgを得た。
【0040】実施例3 (a)2−(3−メチルフェノキシ)−4−フルオロ安
息香酸(V)(Hal=F,R1 =メチル):2−ヨー
ド−4−フルオロ安息香酸(IV)(Hal(2)=I,
Hal(4)=F)3.8g(0.014モル)、m−
クレゾール1.5ml(0.014モル)、無水K2 C
O3 3.5g、銅粉0.5gとCuI0.5gとの混合
物をニトロベンゼン40mlに溶解したものを、撹拌
下、8時間、170−180℃に加熱した。ニトロベン
ゼンを水蒸気蒸留し、混合物をろ過し、希HClを用い
て酸性にした。
息香酸(V)(Hal=F,R1 =メチル):2−ヨー
ド−4−フルオロ安息香酸(IV)(Hal(2)=I,
Hal(4)=F)3.8g(0.014モル)、m−
クレゾール1.5ml(0.014モル)、無水K2 C
O3 3.5g、銅粉0.5gとCuI0.5gとの混合
物をニトロベンゼン40mlに溶解したものを、撹拌
下、8時間、170−180℃に加熱した。ニトロベン
ゼンを水蒸気蒸留し、混合物をろ過し、希HClを用い
て酸性にした。
【0041】ろ過、水洗浄後、残留物を水性重炭酸物に
溶解し、希HClを用いて再度酸性にした。生成物をろ
過し、洗浄した後、乾燥して、m.p.110−112
℃(M+ ,m/z 246)の化合物(V)1.8gを
得た。
溶解し、希HClを用いて再度酸性にした。生成物をろ
過し、洗浄した後、乾燥して、m.p.110−112
℃(M+ ,m/z 246)の化合物(V)1.8gを
得た。
【0042】(b)3−メチル−6−フルオロキサント
ン(VI)(Hal=F,R1 =メチル):85%リン酸
20mlに、リン酸無水物20gと前述の化合物(V)
(Hal=F,R1 =メチル)1.8gを順次加え、混
合物を撹拌下、5時間、120℃に加熱した。
ン(VI)(Hal=F,R1 =メチル):85%リン酸
20mlに、リン酸無水物20gと前述の化合物(V)
(Hal=F,R1 =メチル)1.8gを順次加え、混
合物を撹拌下、5時間、120℃に加熱した。
【0043】その後、反応混合物を氷に注下し、ろ過
し、水で洗浄した後、乾燥して1−メチル−6−フルオ
ロキサントンと3−メチル−6−フルオロオキサントン
の混合物約2gを得、次いで、シリカゲルクロマトグラ
フィにかけた。
し、水で洗浄した後、乾燥して1−メチル−6−フルオ
ロキサントンと3−メチル−6−フルオロオキサントン
の混合物約2gを得、次いで、シリカゲルクロマトグラ
フィにかけた。
【0044】かくして、不純物−1−メチル−6−フル
オロキサントン6.8gと、m.p.161−162℃
(M+ ,m/z 228)の3−メチル−6−フルオロ
キサントン(VI)(Hal=F,R1 =メチル)0.7
gを回収した。
オロキサントン6.8gと、m.p.161−162℃
(M+ ,m/z 228)の3−メチル−6−フルオロ
キサントン(VI)(Hal=F,R1 =メチル)0.7
gを回収した。
【0045】(c)3−メチル−6−シクロペンチルオ
キシ−キサントン(I)(R=C5H9 ,R1 =メチ
ル):金属ナトリウム1gをシクロペンタノール30m
lに溶解した溶液を調製した。別に、前述の3−メチル
−6−フルオロキサントン(VI)(Hal=F,R1=
メチル)1gをジオキサン30mlに溶解した。2ケの
溶液を混合し、100時間還流した。反応物を蒸留し、
残留物を希HClに溶解し、1時間撹拌した。塩化メチ
レンで抽出した後、混合物を順次希HClと水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、蒸留した。残
留物を、溶出溶媒とし石油エーテルと酢酸エチル混合溶
媒(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィにか
け、リグロシンを用いて結晶化して、m.p.105−
106℃(M+ ,m/z 294)の化合物(I)(R
=C5 H9 ,R1 =メチル)0.22gを得た。
キシ−キサントン(I)(R=C5H9 ,R1 =メチ
ル):金属ナトリウム1gをシクロペンタノール30m
lに溶解した溶液を調製した。別に、前述の3−メチル
−6−フルオロキサントン(VI)(Hal=F,R1=
メチル)1gをジオキサン30mlに溶解した。2ケの
溶液を混合し、100時間還流した。反応物を蒸留し、
残留物を希HClに溶解し、1時間撹拌した。塩化メチ
レンで抽出した後、混合物を順次希HClと水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、蒸留した。残
留物を、溶出溶媒とし石油エーテルと酢酸エチル混合溶
媒(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィにか
け、リグロシンを用いて結晶化して、m.p.105−
106℃(M+ ,m/z 294)の化合物(I)(R
=C5 H9 ,R1 =メチル)0.22gを得た。
【0046】(d)3−メチル−6−イソプロポキシ−
キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル):3−メチル−6−フルオロキサントン(VI)(H
al=F,R1 =メチル)330mg(1.45ミリモ
ル)をイソプロパノール10mlに溶解した溶液を、K
OH740mgをイソプロパノール10mlに溶解した
溶液に加えた。その後、テトラブチルアンモニウム・ブ
ロマイド4.2gを加え、混合物を撹拌下、6時間、7
5℃に加熱した。イソプロパノールを留去し、残留物
を、希HClに溶解し、CH2 Cl2 で抽出した。有機
相を蒸留し、順次希HClと水で洗浄し、乾燥した後、
蒸留した。残留物を、溶出溶媒としてトリエンを用いて
シリカゲルクロマトグラフィにかけた。
キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル):3−メチル−6−フルオロキサントン(VI)(H
al=F,R1 =メチル)330mg(1.45ミリモ
ル)をイソプロパノール10mlに溶解した溶液を、K
OH740mgをイソプロパノール10mlに溶解した
溶液に加えた。その後、テトラブチルアンモニウム・ブ
ロマイド4.2gを加え、混合物を撹拌下、6時間、7
5℃に加熱した。イソプロパノールを留去し、残留物
を、希HClに溶解し、CH2 Cl2 で抽出した。有機
相を蒸留し、順次希HClと水で洗浄し、乾燥した後、
蒸留した。残留物を、溶出溶媒としてトリエンを用いて
シリカゲルクロマトグラフィにかけた。
【0047】リグロインを用いて結晶して得た単離生成
物より、m.p.94−96℃(M+ ,m/z 26
8)の化合物(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル)100mg(26%)を得た。
物より、m.p.94−96℃(M+ ,m/z 26
8)の化合物(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル)100mg(26%)を得た。
【0048】実施例4 (a)2−(3−メチルフェノキシ)−4−クロロ安息
香酸(V)(Hal=Cl,R1 =メチル):2、4−
ジクロロ安息香酸(VI)(Hal=Cl,R1 =メチ
ル)57.3g(0.3モル)、m−クレゾール32.
4g(0.3モル)、無水炭酸カリウム100g、銅粉
2gとCuI2gとの混合物をニトロベンゼン500m
lに溶解したものを、撹拌下、6時間、170−180
℃に加熱した。ニイロベンゼンを水蒸気蒸留し、ろ過
し、希HClを用いて酸性にした。混合物をろ過し、洗
浄し、乾燥し、熱リグロインで抽出し、それから生成物
を結晶化した。かくして、m.p.153−155℃
(M+ ,m/z 262)の化合物(V)(R1 =メチ
ル,Hal=Cl)52g(収率66%)を得た。
香酸(V)(Hal=Cl,R1 =メチル):2、4−
ジクロロ安息香酸(VI)(Hal=Cl,R1 =メチ
ル)57.3g(0.3モル)、m−クレゾール32.
4g(0.3モル)、無水炭酸カリウム100g、銅粉
2gとCuI2gとの混合物をニトロベンゼン500m
lに溶解したものを、撹拌下、6時間、170−180
℃に加熱した。ニイロベンゼンを水蒸気蒸留し、ろ過
し、希HClを用いて酸性にした。混合物をろ過し、洗
浄し、乾燥し、熱リグロインで抽出し、それから生成物
を結晶化した。かくして、m.p.153−155℃
(M+ ,m/z 262)の化合物(V)(R1 =メチ
ル,Hal=Cl)52g(収率66%)を得た。
【0049】(b)3−メチル−6−クロロキサントン
(VI)(Hal=Cl,R1 =メチル):85%リン酸
500mlに、順次無水リン酸500gと前述の生成物
(V)(Hal=Cl,R1 =メチル)50gを加え、
混合物を100℃で3時間撹拌した。反応物を氷に注下
し、ろ過し、水で洗浄した後、乾燥した。かくして、1
−メチル−6−クロロキサントンと3−メチル−6−ク
ロロキサントンの混合物約40gを得た。
(VI)(Hal=Cl,R1 =メチル):85%リン酸
500mlに、順次無水リン酸500gと前述の生成物
(V)(Hal=Cl,R1 =メチル)50gを加え、
混合物を100℃で3時間撹拌した。反応物を氷に注下
し、ろ過し、水で洗浄した後、乾燥した。かくして、1
−メチル−6−クロロキサントンと3−メチル−6−ク
ロロキサントンの混合物約40gを得た。
【0050】前述の混合物20gを、シリカゲルカラム
クロマトグラフィにかけた。最初に、不純物1−メチル
−6−クロロキサントン7g(m.p.111−113
℃)を単離し、次いで、m.p.144−147℃(M
+ ,m/z 244)の3−メチル−6−クロロキサン
トン(VI)(Hal=Cl,R1 =メチル)7.5gを
単離した。
クロマトグラフィにかけた。最初に、不純物1−メチル
−6−クロロキサントン7g(m.p.111−113
℃)を単離し、次いで、m.p.144−147℃(M
+ ,m/z 244)の3−メチル−6−クロロキサン
トン(VI)(Hal=Cl,R1 =メチル)7.5gを
単離した。
【0051】(c)3−メチル−6−イソプロポキシ−
キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル):3−メチル−6−クロロキサントン(VI)(Ha
l=Cl,R1 =メチル)350mg(1.43ミリモ
ル)をイソプロパノール10mlに溶解した溶液を、K
OH740mgをイソプロパノール10mlに溶解した
溶液に加えた。
キサントン(I)(R=i−プロピル,R1 =メチ
ル):3−メチル−6−クロロキサントン(VI)(Ha
l=Cl,R1 =メチル)350mg(1.43ミリモ
ル)をイソプロパノール10mlに溶解した溶液を、K
OH740mgをイソプロパノール10mlに溶解した
溶液に加えた。
【0052】その後、テトラブチルアンモニウム・ブロ
マイド4.2gを加え、次いで、混合物を75℃で6時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、希HClに溶解
した後、CH2 Cl2 で抽出した。有機相を蒸留し、順
次希HClと水で洗浄し、乾燥した後、蒸留した。残留
物を、溶出溶媒としてトルエンを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィにかけた。単離した生成物を、リグロイン
から結晶化し、m.p.94−96℃(M+ ,m/z
268)の化合物(I)(R=i−プロピル,R1 =メ
チル)80mg(21%)を得た。
マイド4.2gを加え、次いで、混合物を75℃で6時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、希HClに溶解
した後、CH2 Cl2 で抽出した。有機相を蒸留し、順
次希HClと水で洗浄し、乾燥した後、蒸留した。残留
物を、溶出溶媒としてトルエンを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィにかけた。単離した生成物を、リグロイン
から結晶化し、m.p.94−96℃(M+ ,m/z
268)の化合物(I)(R=i−プロピル,R1 =メ
チル)80mg(21%)を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエロ ヴァレンチ イタリア国 ミラノ ヴィア リパモンテ ィ 99 (72)発明者 サルヴァト−レ マランドリ−ノ イタリア国 ミラノ ヴィア リパモンテ ィ 99
Claims (10)
- 【請求項1】 骨吸収を抑制する活性を有する式(I)
で表される3、6−ジ置換キサントン−9−オン誘導
体: 【化1】 [式中、Rは、直鎖状、分枝状または環状のC3 −C8
アルキル基を表し、R1は、直鎖状、分枝状または環状
のC1 −C8 アルキル基またはOR基を表す(但し、R
は、前記の通りである)]。 - 【請求項2】 3、6−ジ(イソプロポキシ)キサント
ン、3、6−ジ(n−ブトキシ)キサントン、3、6−
ジ(シクロペンチルオキシ)キサントン、3−イソプロ
ポキシ−6−n−プロポキシ−キサントン、3−メチル
−6−イソプロポキシ−キサントンおよび3−メチル−
6−シクロペンチルオキシ−キサントンから選ばれた請
求項1に記載された化合物。 - 【請求項3】 R1 がOR基を表す、請求項1に記載さ
れた式(I)の化合物の製造法において、下記反応式に
従い、塩基の存在下、3、6−ジヒドロキシ−キサント
ン(II) を過剰量の同一のアルキル化剤R−X、または
後続する相において、2種類の異なったアルキル化剤R
−XとR′−Xを用いてアルキル化することを特徴とす
る方法: 【化2】 (式中、RおよびR′は、直鎖状、分枝状または環状の
C3 −C8 アルキル基を表し、Xは、ハロゲン原子、又
は残基ROSO3 - またはR′OSO3 - を表す)。 - 【請求項4】 反応が、極性溶媒中で行われることを特
徴とする、請求項3に記載された方法。 - 【請求項5】 溶媒が、N,N′−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびメチルエチ
ルケトンから選ばれる、請求項4に記載された方法。 - 【請求項6】 反応が、水と水不混和性溶媒からなる2
相系中、相間移動触媒の存在下に行われることを特徴と
する、請求項5に記載された方法。 - 【請求項7】 R1 が、直鎖状、分枝状または環状のC
1 −C8 アルキル基を表す、請求項1に記載された式
(I)の化合物の製造法において、下記反応式で表され
る方法により調製された式(VI)で表される3−ハロゲ
ン−6−アルキル−キサントンとアルコキシドRO- を
反応させることを特徴とする方法。 【化3】 (式中、Halは、F,Cl,BrまたはIを表し、R
1 は、直鎖状、分枝状または環状のC1 −C8 アルキル
基を表し、そしてRは、前記の通りである。)。 - 【請求項8】 アルコキシドRO- と3−ハロゲン−6
−アルキル−キサントン(VI)との反応が、70〜15
0℃の範囲の温度で場合によっては相間移動触媒の存在
下に行われる請求項7に記載された方法。 - 【請求項9】 請求項1又は2に記載された化合物を有
効成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項10】 抗骨粗しょう症活性を有する医薬の調
製に請求項1又は2に記載された化合物を使用する方
法。
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