CN101880222B - 方酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种方酸衍生物及其药用盐，该方酸衍生物具有通式(I)的结构，本发明的方酸衍生物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。本发明还提供了所述方酸衍生物的合成方法，以及该方酸衍生物及其药用盐为活性成分的抗肿瘤药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的抗肿瘤化合物，是一种方酸衍生物；本发明还涉及该方酸衍生物的合成方法及其在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而列居第二。抗有丝分裂剂是一类重要的抗肿瘤药物，独特的作用机制和良好的治疗效果使其一直成为抗肿瘤研究的热点。
微管是细胞骨架中主要结构成分之一，它存在于几乎所有真核生物的细胞质中，由微管蛋白和微管结合蛋白构成。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡(李建农，蒋建东等：药学学报.38(4)：311-315；2003)。近年来，有关它们的作用机制、结合构象、结合位点及构效关系得到了更加深入细致的研究。迄今为止，已发现大量的天然、合成及半合成的化合物能影响微管系统而干扰细胞分裂。按化合物和微管作用的不同可以把已报道的天然和合成化合物分为3类：第一类是和微管在秋水仙碱部位结合的化合物；第二类是和微管在长春碱部位结合的化合物，它们都是通过抑制微管的重组而干扰细胞的分裂；第三类是通过促进微管的聚合、抑制微管解聚来干扰细胞分裂的化合物。
目前，作用于微管蛋白的紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已广泛地应用于临床治疗各类恶性肿瘤。但是由于紫杉醇等微管蛋白抑制剂都存在着来源困难、水溶性差、生物利用度低、粉剂困难、毒副作用大等缺点，特别是多重耐药的糖蛋白(P-gp)的出现，使其治疗的有效性受到了严重的挑战(Li，Jian-nong；Song，Dan-qing；Lin，Yi-he；et al.BiochemicalPharmacology.2003，65(10)，1691-1699)。所以，研究筛选具有更显著的抗肿瘤活性，并且分子量小、合成简单、毒副作用小的抗肿瘤和抗微管作用化合物的工作始终没有停止。
Combretastat in A-4(CA-4)是从非洲的柳树Combretum Caffrum中分离得到的与微管蛋白秋水仙素结合位点结合的化合物。临床前研究表明，CA-4及其类似物似乎优于现有的许多微管蛋白抑制剂，因为它们可在最大耐受剂量以下产生抗肿瘤脉管系统作用，被公认为是一类极具开发价值的抗肿瘤药物。由于CA-4作用机制的新颖性和独特性，并且起效剂量低，毒副作用较小，具有巨大的临床应用前景，在近十几年引起了全世界的制药公司和药物学家的关注和广泛研究。CA-4是一个顺式二苯乙烯类化合物，一个苯环具有三个甲氧基(称A环)，另一个苯环具有羟基和甲氧基(称B环)，但是，这种顺式双键连接结构在保存和使用的过程中容易异构化为热力学上更稳定的反式双键，从而降低活性。因此，许多研究都在致力于用不同的衔接物，包括不同的杂环体系替代CA-4的顺式双键来避免CA-4结构异构化的问题，同时改变CA-4的B环以期得到具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物(Hsieh，H.P.；Liou，J.P.；Mahindroo，N.Curr.Pharm.Des.2005，11(13)，1655-1677)。
发明内容
本发明所解决的主要技术问题在于通过对方酸衍生物的构效研究，筛选并合成出一类新的抗肿瘤化合物，是一类方酸衍生物，可作为小分子微管蛋白抑制剂，该类化合物不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。
本发明还提供了所述方酸衍生物或其药用盐的合成方法，通过对反应路线的选择，得到所要求的化合物。
本发明还提供了所述方酸衍生物或其药用盐在抗肿瘤方面的应用，研究显示其具有显著的抗肿瘤活性，进而提供了以该方酸衍生物为活性成分的抗肿瘤药物组合物。
本发明首先提供了具有通式(I)的方酸衍生物或其药用盐：
该方酸衍生物中，
R1、R2分别代表独立连接在苯环上形成取代芳基的一个或多个以下基团，并且，R1和R2与苯环结合形成的二个基团不相同：卤素或卤代烷基、氰基、羟基、巯基、酰基、酯基、酰胺基、羧基或低级烃基羧基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基、取代的氨基，R1或R2与苯环组合成二环结构的基团。
本发明的方酸衍生物定义中所述的：
“低级烃基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烃基或碳原子数在3-6的环烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。
“低级烷氧基”可以是碳原子数在1-6的烷氧基或取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等，当为取代的烷氧基时，取代基可以是例如卤素或氨基等。
“酰基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。
“酯基”可以是具有1-6个碳的烃取代酯基(烃基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。
“酰胺基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰胺基或芳基酰胺基，例如甲基酰胺基、乙基酰胺基、异丙基酰胺基、正丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、正戊基酰胺基、异戊基酰胺基、正己基酰胺基、异己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
“芳基氧基”可以是例如苯基氧基、烷基苯基氧基(例如甲/乙苯基氧基、二甲/乙苯基氧基等)、苄基氧基或低级取代的苄基氧基，所述低级取代基可以是设于苯环上的卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。
“低级烷硫基”指碳原子数在1-6的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、烯丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、异己硫基等。
“芳基硫基”例如苯基硫基、烷基苯基硫基(例如甲/乙苯基硫基、二甲/乙苯基硫基等)、苄基硫基或低级取代的苄基硫基，所述低级取代基可以是设于苯环上的卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。
本发明提供的上述方酸衍生物或其药用盐中，取代基团R1和R2本身可以是取代的或未取代的。当为取代的基团时，通常是指C1-C6的低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基等，尤其是，当R1和/或R2的选择包括低级烷基时，取代的氨基可以是C2-C6的烷基。
本发明的化合物中，其中，R1和R2分别为独立连接于苯环的一个或多个低级烷氧基，优选为C1-C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基，尤其可以是1-3个甲氧基或乙氧基。
本发明的方酸衍生物或其药用盐结构式的取代基中，所述卤素为氯或氟，卤代烷基为二卤代或三卤代烷基，其中的烷基为C1-C3烷基，例如三氟甲/乙基、三氯甲/乙基、三溴甲/乙基等。
作为本发明的具体实施方案，所述方酸衍生物或其药用盐中，R1或R2与苯环组合成二环结构的基团包括基本结构为吲哚或取代吲哚、苯并呋喃或取代苯并呋喃、苯并噻吩或取代苯并噻吩的基团等。
本发明的其它实施例中，连接于环丁烯上的二个取代芳基中，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的烷氧基苯基基团，另一个为连接有至少一个低级烷氧基或者同时连接有低级烷氧基与卤素、卤代烷基、羟基、氨基或取代氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的取代苯基基团；
或者，该方酸衍生物中，连接于环丁烯上的二个取代芳基中，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的烷氧基苯基基团，另一个为基本结构为吲哚或取代吲哚、苯并呋喃或取代苯并呋喃、苯并噻吩或取代苯并噻吩的二环结构基团。
通过对化合物的构效研究，本发明提供了一种方酸衍生物，是在方酸(3，4-二羟基-3-环丁烯二酮)的基础上，以取代芳基替换环丁烯上的二个羟基，除上述取代基定义外，还应该使连接于环丁烯的二个取代芳基不相同，本发明所定义的不相同，包括了取代基种类和/或取代基在苯环上位置的不相同(即非对称结构)。
需要说明的是，本发明的描述中，结构式(I)的取代基R1和R2仅仅是表示在二个苯环上的取代基，并不限定它们属于哪个苯基结构，或者说，结构式(I)中的二个取代苯基位置是可以互换的。
本发明的化合物中，R1和R2可以是独立连接于苯环的一个或多个基团(例如1-3个相同或不同的基团)，当它们为一个以上的基团时，这些取代基可以相同也可以不同(但最终得到的结构中二个取代芳基不相同)，可以理解，R1和R2在苯环上的连接可以有一个以上的位置。
作为非限定性示例，本发明的方酸衍生物可以选自以下具体化合物：
3-(2’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，3’，4’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(1H-吲哚-5-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(1H-吲哚-6-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；或
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮。
本发明按照上述定义的通式(I)的方酸衍生物或其药用盐还包括其与酸发生成盐反应的产物。化合物(I)与酸成盐的例子可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等。
总之，本发明通过对方酸衍生物的构效研究，筛选并合成出一类具有特定结构的方酸衍生物，体外抗肿瘤活性研究显示，本发明的方酸衍生物或其药用盐在体外具有显著抗肿瘤活性，并且分子量小，毒副作用小，有望成为一种新型抗肿瘤药物的活性成分。
本发明进一步提供了上述方酸衍生物或其药用盐作为抗有丝分裂剂、微管蛋白抑制剂的应用，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其具有显著的抗肿瘤功效，其中含有治疗有效量的所述方酸衍生物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体，可将化合物本身或其药用盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的方酸衍生物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明的方酸衍生物或药用盐化合物的给药量随患者的年龄、性别、种族、病情等的不同而不同。一般成人的日给药量为大约50-5000mg，优选100-3000mg。
本发明的方酸衍生物及其药用盐可以通过任何已知的方法获得，例如利用选定的反应原料通过化学合成领域熟悉的弗-克烷基化反应、Stille交叉偶联反应、Liebesking-Srogl偶联反应等过程，合成相应的目的产物。
根据目的产物的具体要求，本发明的方酸衍生物合成可以通过以下具体过程实现：
1、本发明合成方法包括将双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮与化合物R2Ph发生弗-克烷基化反应制成所述方酸衍生物(I)的过程，其中，R1和R2的定义同前，Ph代表苯基。
上述反应原料双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮可以商购或按照已经公开的任何可行的方法得到，例如3-氯-4-R1Ph-3-环丁烯-1，2-二酮可以利用3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮与化合物R1Ph发生弗-克烷基化反应得到。合成方法可以用以下线路1表示：将3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮(II)与带有选定取代基R1的芳基化合物发生弗-克烷基化反应制成相应的化合物3-氯-4-R1Ph-3-环丁烯-1，2-二酮(III)，化合物(III)与带有选定取代基R2的芳基化合物发生弗-克烷基化反应制成相应的化合物(I)。
上述过程可以用以下路线1示例性说明：
2、本发明合成方法包括将双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮与带有取代基R2的苯基-三烷基锡，例如苯基-三正丁基锡发生Stille交叉偶联反应制成所述方酸衍生物(I)的过程，其中，R1和R2的定义同前，Ph代表苯基。
上述反应原料双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮可以商购或按照已经公开的任何可行的方法得到，例如3-氯-4-R1Ph-3-环丁烯-1，2-二酮可以利用3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮与化合物R1Ph发生弗-克烷基化反应得到。合成方法可以用以下线路2表示：3-氯-4-R1Ph-3-环丁烯-1，2-二酮(III)与带有选定取代基R2的苯基-三烷基锡发生Stille交叉偶联反应制成相应的化合物(I)，该反应通常需要在氮气保护下进行，并使用适当的催化剂，例如二乙腈氯化钯等。
上述过程可以用以下路线2示例性说明：
3、以上二个合成路线都是先在环丁烯二酮的双键上连接具有R1取代的芳基(R1Ph)，然后再设法连接另一个取代芳基(R2Ph)。本发明的方酸衍生物还可以通过第3条路线合成。
本发明的第3条合成路线仍然是以双键两端连接卤素的环丁烯二酮为原料，首先与烷氧基苯基硫醇(优选是对位结构)反应取代环丁烯上的一个卤素，然后再与带有取代基R2的苯基-三烷基锡，例如苯基-三正丁基锡发生Stille交叉偶联反应，以R2Ph取代环丁烯上的另一个卤素，使反应产物进一步与带有取代基R1的苯基硼酸发生Liebeskind-Srogl偶联反应制成相应的化合物(I)。R1和R2的定义同前，Ph代表苯基。
上述过程可以通过以下线路3示例性说明：
该方法包括：3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮(II)与4-甲氧基苯基硫醇在三乙胺催化下反应取代一个氯得到化合物(IV)，化合物(IV)与带有选定取代基R2的苯基-三正丁基锡发生Stille交叉偶联反应取代另一个氯，将R2Ph引入制成相应的化合物(V)，化合物(V)与带有选定取代基R1的苯基硼酸发生Liebeskind-Srogl偶联反应制成相应的化合物(I)。其中取代基R1和R2的选择同前，Ar代表苯基或杂环芳基(例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩等)。
本发明的合成方法还包括将得到的产物(I)进一步与相应的酸反应制成药用盐。
本发明的方酸衍生物是小分子化合物，具有显著的抑制微管蛋白和抗肿瘤功效，并且能够稳定、可重复性地被合成，同时具有良好药理毒理性质、良好的生物利用度，尤其可以作为抗肿瘤药物的活性组分制备成抗肿瘤药物，尤其适于在治疗实体瘤中应用，包括与其他抗肿瘤化疗药物和放疗等的联合应用。
附图说明
图1-图6分别是阳性对照CA-4和本发明方酸衍生物12，13，14，18对细胞形态变化学的影响曲线图。
其中，图1为空白对照，图2-图5分别是本发明的方酸衍生物12、13、14和18的结果，图6为阳性对照CA-4的结果。
抗肿瘤功效
利用合成的部分方酸衍生物进行体外抑制肿瘤活性的实验，选择CA-4为阳性对照，具体方法和结果如下。
体外抗肿瘤活性测定
取指数生长期的人肿瘤细胞接种于96孔板，加入不同浓度的化合物，同时设定溶剂对照组，置37℃CO2孵箱培养72小时，用MTT染色4小时，50％DMF-20％SDS脱色过夜，在酶联仪上测定波长为570nm的吸收值(A570)。
结果以公式“(溶剂对照A570-加药细胞A570)/溶剂对照A570”，计算细胞死亡率(％)，并用Reed-Muench法计算半数有效杀瘤浓度IC50。
实验中，选用CA-4为阳性对照药，多次活性测定人白血病细胞CEM试验结果证明，本发明化合物具有抗肿瘤作用。可以看出，化合物12、13、14、16、17、18具有很强的抗肿瘤活性，虽然化合12、13、14的活性与阳性对照药相当，其它化合物的活性较对照药弱，但都显示出显著的抗肿瘤作用。
各化合物的活性测定结果如表1所示。
表1：新化合物的体外抗白血病细胞CEM活性
选用CA-4为阳性对照药，测定了化合物6、9、12、13、14、16、17、18对人肝癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞等的抑制试验。结果证明，本发明化合物具有很强的抗肿瘤作用。各化合物的测定结果见表2和表3。
表2：各化合物的体外抗肿瘤活性谱IC50(μM)
表3：各化合物的体外抗肿瘤活性谱IC50(μM)
细胞形态学变化实验
收集药物处理后的细胞，用70％乙醇固定过夜，RNA酶和50μg/ml碘化丙啶(PI)室温处理30min，然后用流式细胞仪(Beckman Coulter)检测细胞周期变化和凋亡。
选用CA-4为阳性对照，测定了化合物12，13，14，18对细胞形态变化学的影响。结果证明，本发明化合物具有很强的抑制微管蛋白作用。各化合物及阳性对照物的测定结果见图1-图6。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步详细的说明本发明，这些实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但本发明的实施并不仅限于这些实施例，这些事实例也不能以任何方式限制本发明。
实施例1：3-(2’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(2)
将3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮0.36g(2.8mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，冷却至0℃，加入AlCl3 0.32g(2.4mmol)，缓慢滴加甲氧基苯0.13g(1.2mmol)到反应液中，维持0℃反应1.5h，将反应液倒入碎冰中，用二氯甲烷(15ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后经二氯甲烷和正己烷重结晶后得到黄色固体0.54g(50％)，为3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮粗品，该粗品用于下步反应。
前步所得粗品3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮0.54g(2.4mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，冷却至0℃，加入AlCl3 0.32g(2.4mmol)，缓慢滴加1，3-二甲氧基苯0.33g(2.4mmol)到该反应液中，维持0℃反应1.5h，将反应液倒入碎冰中，用二氯甲烷(15ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.54g(69％)，m.p.182-183℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.69(S，3H)，3.90(S，3H)，3.92(S，3H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.85(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.0，55.5，55.8，98.7，105.6，111.3，113.7，122.6，131.5，131.8，158.4，163.2，165.0，182.2，185.2，196.5，196.9。
元素分析：C19H16O5。
计算值：C，70.36；H，4.97；实测值：C，70.58；H，5.01。
实施例2：3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，3’，4’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(3)
以1，2，3-三甲氧基苯为原料，替代实施例1中的1，3-二甲氧基苯，按实施例1类似方法合成得到3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，3’，4’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(3)。
产物为黄色固体，m.p.115-116℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.78(S，3H)，3.92(S，3H)，3.94(S，3H)，3.99(S，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.5，56.3，61.2，61.4，107.3，114.1，115.7，121.8，124.6，131.6，142.2，151.8，157.5，163.7，183.6，186.3，195.9，197.2。
元素分析：C20H18O6。
计算值：C，67.79；H，5.12；实测值：C，67.40；H，5.16。
实施例3：3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(4)
以1，3，5-三甲氧基苯为原料，按实施例2类似方法合成得到3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(4)。产物为黄色固体，m.p.185-187℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.77(S，6H)，3.90(S，3H)，3.92(S，3H)，6.23(S，2H)，6.96(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.92(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.5，55.6，55.8，90.8，100.7，113.9，122.6，131.5，158.8，163.3，165.1，184.6，186.9，195.9，198.0。
元素分析：C20H18O6。
计算值：C，67.79；H，5.12；实测值：C，67.74；H，5.14。
实施例4：3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(5)
以1，2-二甲氧基苯为原料，按实施例2类似方法合成得到3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(5)。产物为黄色固体，m.p.165-166℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(S，3H)，3.94(S，3H)，4.00(S，3H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.2Hz，2H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.14(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.2Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.6，56.1，56.2，110.5，111.3，114.7，121.2，121.3，122.9，130.5，149.2，153.2，163.6，184.4，196.2，196.2。
元素分析：C19H16O5。
计算值：C，70.36；H，4.97；实测值：C，70.19；H，4.96。
实施例5：3-(4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(6)
将3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮0.36g(2.8mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，冷却至0℃，加入AlCl3 0.32g(2.4mmol)，缓慢滴加甲氧基苯0.13g(1.2mmol)到反应液中，维持0℃反应1.5h，将反应液倒入碎冰中，用二氯甲烷(15ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后经二氯甲烷和正己烷重结晶后得到黄色固体0.54g(50％)，为3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮粗品，该粗品用于下步反应。
N2气保护下，将前步所得粗品3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮0.54g(2.4mmol)溶解在无水乙腈(6ml)中，加入3，4，5-三甲氧基苯基-三正丁基锡1.43g(3.1mmol)，通氮气排气5分钟，加入二乙腈氯化钯0.03g(0.12mmol)，室温反应3h，过滤，得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.55g(65％)，m.p.154-155℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.91(S，6H)，3.95(S，3H)，3.99(S，3H)，7.08(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.37(S，2H)，8.20(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.7，56.4，61.1，105.6，114.7，121.0，123.5，130.7，142.2，153.6，163.8，184.6，185.4，195.8，196.4。
元素分析：C20H18O6。
计算值：C，67.79；H，5.12；实测值：C，67.71；H，5.18。
实施例6：3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(9)
以1，2-二甲氧基苯为原料，替换实施例5中的甲氧基苯，按实施例5类似方法合成得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(9)。
产物为黄色固体，m.p.186-187℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.91(S，6H)，3.94(S，3H)，3.99(S，3H)，4.02(S，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(S，2H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.2，56.2，56.4，61.1，105.6，110.8，111.2，121.1，123.1，123.5，142.3，149.3，153.6，153.6，184.7，185.4，195.8，196.3。
元素分析：C21H20O7+0.9H2O。
计算值：C，62.96；H，5.49；实测值：C，63.00；H，5.18。
实施例7：3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(10)
以1，3-二甲氧基苯为原料，按实施例6类似方法合成得到3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(10)。
产物为黄色固体，m.p.152-153℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.71(S，3H)，3.85(S，6H)，3.93(S，3H)，3.96(S，3H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.16(S，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.2，55.8，56.3，61.1，98.6，105.6，106.9，111.0，124.7，131.6，142.0，152.8，158.6，165.3，183.7，185.4，196.4，196.6。
元素分析：C21H20O7。
计算值：C，65.62；H，5.24；实测值：C，65.65；H，5.28。
实施例8：3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(11)
将3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮0.42g(2.8mmol)溶解在无水THF(18ml)中，冷却至0℃，分别慢慢滴加4-甲氧基苯基硫醇0.20g(1.4mmol)和三乙胺0.14g(1.4mmol)到反应溶液中，0℃反应5h，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(30ml×2)溶解残留物，硅藻土过滤，旋干溶剂后经二氯甲烷和正己烷重结晶后得到黄色固体0.60g(85％)，为3-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-3-环丁烯-1，2-二酮粗品，该粗品用于下步反应。
N2保护下，将前步所得粗品3-氯-4-(4-甲氧基苯基硫基)-3-环丁烯-1，2-二酮0.6g(2.4mmol)溶解在无水乙腈(6ml)中，加入3，4，5-三甲氧基苯基-三正丁基锡1.43g(3.1mmol)，通氮气排气5分钟，加入二乙腈氯化钯0.031g(0.12mmol)，室温反应3h，过滤，得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.73g(80％)，m.p.184-185℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.89(S，3H)，3.98(S，6H)，3.99(S，3H)，6.99(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，7.34(S，2H)，7.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3)：δ55.4，56.4，61.2，106.2，115.0，115.2，123.7，135.5，142.3，153.6，161.6，180.6，188.7，190.8，192.3。
元素分析：C20H18O6S。
计算值：C，62.16；H，4.70；实测值：C，61.86；H，4.59。
N2保护下，上述黄色固体产物0.39g(1.0mmol)溶解在无水THF(6ml)中，加入3-硝基-4-甲氧基苯基硼酸0.49g(2.5mmol)，通氮气排气10分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯9.16mg(1％)，三呋喃基磷6.96mg(3％)和(噻吩-2-羰基氧)铜0.57g(3mmol)，50℃反应20h，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯(30ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后得到的固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.29g(70％)，m.p.233-234℃。。
1H NMR(CDCl3)：δ3.95(S，6H)，4.02(S，3H)，4.12(S，3H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(S，2H)，8.51(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ56.7，57.9，60.9，106.5，116.1，120.6，123.2，125.0，134.6，139.9，142.9，153.8，155.8，183.1，185.6，195.7，196.0。
元素分析：C20H17NO8。
计算值：C，60.15；H，4.29；N，3.51；
实测值：C，60.09；H，4.24；N，3.69。
实施例9：3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(12)
以3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基硼酸为原料，替换实施例8中的3-硝基-4-甲氧基苯基硼酸，并按实施例8类似方法合成得到3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(12)。产物为黄色固体，m.p.159-160℃。
1H NMR(CDCl3)：δ2.36(S，6H)，3.91(S，3H)，3.97(S，3H)，4.00(S，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(S，2H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ20.6，56.3，56.4，61.2，105.5，112.6，121.0，122.9，123.2，128.6，104.1，142.4，153.6，155.4，168.7，184.4，185.1，195.7，195.9。
元素分析：C22H20O8。
计算值：C，64.07；H，4.89；实测值：C，64.17；H，4.83。
实施例10：3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(13)
3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(12)0.5g(1.2mmol)在10％NaHCO3(3ml，1.8mmol)和甲醇(2ml)混合溶液中回流1.5h，冷却至室温，过滤，得到黄色固体3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮0.38g(85％)，m.p.223-224℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(S，6H)，4.00(S，3H)，4.04(S，3H)，5.76(S，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(S，2H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.3，56.4，60.8，105.7，112.8，114.5，121.0，122.1，123.7，141.7，147.5，153.1，153.6，183.9，185.3，196.0，196.9。
元素分析：C20H18O7。
计算值：C，64.86；H，4.90；实测值：C，64.95；H，4.85。
实施例11：3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(14)
向3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(11)0.2g(0.5mmol)的乙酸乙酯(30ml)和乙醇(20ml)混合溶液中加入Pd-C(10％)(0.02g)，H2还原1.5h，过滤，旋干后得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.15g(83％)，m.p.198-200℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(S，6H)，3.99(S，6H)，4.02(S，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(S，2H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.1，56.4，60.8，105.7，111.0，112.0，119.1，121.2，123.8，139.0，141.7，151.4，153.5，183.5，186.0，196.2，197.1。
元素分析：C20H19NO6+0.8H2O。
计算值：C，63.73；H，5.25；N，3.54；
实测值：C，63.61；H，5.14；N，3.70。
实施例12：3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(15)
以2-氯甲氧基苯为原料，按实施例6类似方法合成得到3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(15)。产物为黄色固体，m.p.212-214℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.93(S，6H)，4.01(S，3H)，4.05(S，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(S，2H)，8.20(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.4，56.5，61.2，105.7，112.2，121.6，123.1，123.7，129.3，129.8，142.6，153.6，158.9，183.8，185.2，195.7，195.8。
元素分析：C20H17ClO6。
计算值：C，61.78；H，4.41；实测值：C，62.07；H，4.35。
实施例13：3-(1H-吲哚-5-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(16)
以5-吲哚硼酸为原料，按实施例9类似方法合成得到3-(1H-吲哚-5-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(16)。产物为黄色固体，m.p.228-230℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.91(S，6H)，4.00(S，3H)，6.73(t，J＝2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝2.4Hz，1H)，7.47(S，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.51(S，1H)，8.66(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.4，60.8，103.7，105.6，113.0，119.5，121.6，122.8，124.0，128.3，139.2，141.7，153.6，183.5，187.2，196.0，197.4。
元素分析：C21H17NO5+0.3H2O。
计算值：C，68.40；H，4.81；N，3.80；
实测值：C，68.26；H，4.70；N，3.73。
实施例14：3-(1H-吲哚-6-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(17)
以6-吲哚硼酸为原料，按实施例9类似方法合成得到3-(1H-吲哚-6-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(17)。产物为黄色固体，m.p.193-195℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(S，6H)，4.00(S，3H)，6.91(t，J＝2.4Hz，1H)，7.47(S，2H)，7.51(t，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.50(S，1H)，8.72(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.5，60.8，102.9，105.6，113.2，119.2，120.8，121.3，124.0，131.3，132.4，135.9，141.6，153.6，183.8，186.8，195.9，197.3。
元素分析：C21H17NO5+0.6H2O。
计算值：C，67.41；H，4.90；N，3.74；实测值：C，67.56；H，4.77；N，3.86。
实施例15：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(18)
以2-氟甲氧基苯为原料，按实施例6类似方法合成得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮(18)。产物为黄色固体，m.p.179-180℃。
1H NMR(CDCl3)：δ3.92(S，6H)，4.00(S，3H)，4.04(S，3H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(S，2H)，7.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.07(dt，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ56.4，56.4，61.2，105.7，113.4，113.4，115.4，115.6，120.9，121.0，123.1，126.3，126.3，142.6，150.9，152.0，152.1，153.4，153.6，184.1，185.2，195.7，195.8.
元素分析：C20H17FO6。
计算值：C，64.51；H，4.60；实测值：C，64.46；H，4.61。
Claims (8)
1.一种如式(I)所示的方酸衍生物或其药用盐：
其中，
R2代表独立连接在苯环上形成取代芳基的一个或多个低级烷氧基；R1代表独立连接在苯环上形成取代芳基的一个或多个以下基团，并且，R1和R2与苯环结合形成的取代芳基不相同：氯、氟、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基，R1与苯环组合成二环结构的基团；
R1与苯环组合成二环结构的基团为吲哚基团；
所述低级烷氧基是碳原子数在1-6的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方酸衍生物或其药用盐，该方酸衍生物选自：
3-(2’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，3’，4’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(1H-吲哚-5-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；
3-(1H-吲哚-6-取代)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮；或
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-3-环丁烯-1，2-二酮。
3.权利要求1或2所述方酸衍生物或其药用盐的制备方法，其包括使双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮与化合物R2Ph发生弗-克反应制成所述方酸衍生物(I)的过程，其中，R1和R2的定义同权利要求1或2，Ph代表苯基。
4.权利要求1或2所述方酸衍生物或其药用盐的制备方法，其包括使双键两端分别连接有卤素和R1Ph的3-环丁烯-1，2-二酮与带有取代基R2的苯基-三烷基锡化合物发生Stille交叉偶联反应制成所述方酸衍生物(I)的过程，其中，R1和R2的定义同权利要求1或2，Ph代表苯基。
5.权利要求1或2所述方酸衍生物的制备方法，其包括：以3，4-二氯-3-环丁烯-1，2-二酮为原料，首先与烷氧基苯基硫醇反应取代环丁烯上的一个卤素，然后再与带有取代基R2的苯基-三烷基锡发生Stille交叉偶联反应，以R2Ph取代环丁烯上的另一个卤素，最后使反应产物进一步与带有取代基R1的苯基硼酸发生Liebeskind-Srogl偶联反应制成所述方酸衍生物(I)的过程，其中，R1和R2的定义同权利要求1或2，Ph代表苯基。
6.如权利要求1或2所述方酸衍生物或其药用盐在制备抗有丝分裂剂中的应用。
7.如权利要求1或2所述方酸衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2所述方酸衍生物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
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