CN103088083A - 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 - Google Patents
抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103088083A CN103088083A CN2013100529400A CN201310052940A CN103088083A CN 103088083 A CN103088083 A CN 103088083A CN 2013100529400 A CN2013100529400 A CN 2013100529400A CN 201310052940 A CN201310052940 A CN 201310052940A CN 103088083 A CN103088083 A CN 103088083A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- ethyl acetate
- sesquiterpene lactones
- silica gel
- extract
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法。本发明涉及一系列对HepG2肝癌细胞、P-388小鼠白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞等癌细胞的生长以及对细胞粘附分子ICAM-1的产生等表现一定抑制活性的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物（Ⅰ、Ⅱ）的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一系列愈创木烷型倍半萜内酯类化合物的制备方法。药理研究表明它们对HepG2肝癌细胞、P-388小鼠白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞等癌细胞的生长以及对细胞粘附分子ICAM-1的产生等表现一定抑制活性，为药物研发提供了理论依据，具有很好的应用前景和较大的开发价值。
背景技术
倍半萜内酯广泛存在于菊科、爵床科、伞形科、木兰科及防己科等多种药用植物中，表现为消炎、抗肿瘤等多种生物活性，是许多中草药药效成分的重要组成部分，按其结构特点可分为愈创木内酯、伪愈创木内酯、吉马内酯、榄烷内酯、桉叶内酯、艾里莫芬烷型内酯等，研究表明，愈创木烷型较其它骨架结构的倍半萜具有更强的细胞毒活性，对开发新型抗炎、抗肿瘤药物具有重要意义。
中华苦荬菜 Ixeris chinensis Nakai 和苦碟子 Ixerisa sonchifolia (Bge.) Hance 都是菊科苦荬菜属1~2年生野生要用植物，具有分布广，资源丰富等特点，其全草呈苦味，具有清热、解毒、消炎、凉血、止痛、消肿、抗肿瘤等功效，其根、茎、叶、花、果均可入药，用于治疗无名肿痛、腹腔脓肿、痢疾、阑尾炎、肺炎、关节炎、癌症等多种疾病。两种植物中都含有大量的愈创木烷型倍半萜内酯葡萄糖苷类化合物，如中华苦荬菜中含量最多的倍半萜内酯糖苷是Ixerin D，苦碟子中含量最多的倍半萜内酯糖苷是Sonchifoliasolide A，这些化合物体外生物活性试验结果抗肿瘤、以及消炎等活性都不强，但其脱糖后的苷元及其许多衍生物则对HepG2肝癌细胞、P-388小鼠白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞等癌细胞的生长以及对细胞粘附分子ICAM-1的产生等表现较好的抑制活性。
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有抗炎、抗肿瘤活性的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物的制备方法。
本发明提供了式 ( 
) 和 (
) 的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其衍生物的制备方法。同时，本发明还包括制备过程中的起始原料及任何中间体的制备方法，例如下述起始原料式 () 和 (
) 的制备方法。起始原料式 (
) 的制备方法：式（Ⅰ）化合物可由式（
）化合物制备，其中R1独立或混合选自以下取代基团：H、C2-C6的脂肪酰基、C7-C12的芳酰基；R2 如权利要求 1 中的定义。
起始原料式 (
) 的制备方法：式（
）化合物可由式（）化合物制备。
根据本发明，起始原料式 (
) 化合物的制备是使用有机溶剂、水或有机溶剂与水的混合溶剂对新鲜或干燥中华苦荬菜 Ixeris chinensis (Thunb.) Nakai 根部、地上部分或全草进行提取，制得提取物，将该提取物通过硅胶柱层析，用有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂洗脱分离得到,或使用HPLC分离得到。起始原料式 (
) 化合物的制备是使用有机溶剂、水或有机溶剂与水的混合溶剂对新鲜或干燥苦碟子 Ixeris sonchifolia Hance 根部、地上部分或全草进行提取，制得提取物，将该提取物通过硅胶柱层析，用有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂洗脱分离得到,或使用HPLC分离得到。可使用的有机溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丁醇等，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿等，醚类如乙醚，酮类如丙酮，酯类如乙酸乙酯，烃类如石油醚、正己烷等。
具体实施方式
下列制备例和实施例用来更详细地说明本发明，但并不意味本发明仅限于此。
本发明的 1H NMR、13C NMR 在 Bruker AM-400 核磁共振波谱仪（Bruker 公司）上完成，1H NMR的观测频率为 400.13 MHz，13C NMR 的观测频率为 100.63 MHz。
质谱测定在 MAT-95 型质谱仪（ThermO Finnigan 公司）上完成，电离方式 EI 70 V，源温 200°C，LR 分辨率 1000。
高压液相色谱仪：HITACHI L-7100；检测器：HITACHI L-3350 RI；色谱柱：GL SCIRNCES Inc. Inertsil PREP-ODS 10 × 250 mm 不锈钢反相半制备色谱柱，PREP-SIL 10 × 250 mm 不锈钢正相半制备色谱柱。
室温指 20-25OC。
制备例1 水煮新鲜中华苦荬菜制备提取物及 Ixerin D 和 Ixerin D-6′-对羟基苯乙酸酯的分离提纯
将于 2009 年 9 月 19 日采集的新鲜中华苦荬菜 2.6 kg，加入 6.0 L 水，煮沸后保温 1 h，冷却后过滤，重复 3 次；合并提取液，浓缩滤液至约 600 mL 后，每次用乙酸乙酯 600 mL 萃取，重复4次，合并乙酸乙酯层，浓缩等得乙酸乙酯萃取物 3.8 g；乙酸乙酯萃取后的水层每次用正丁醇 600 mL 萃取，重复4次，合并正丁醇层，浓缩得正丁醇萃取物 7.8 g。
将正丁醇层萃取物 (KCB, 7.8 g) 用甲醇溶解，拌入 15.0 g 硅胶，于研钵中小心研磨至溶剂完全挥发，使样品均匀吸附于硅胶颗粒表面。选直径5.6 cm的洁净玻璃层析柱，下端用脱脂棉塞实并用乙酸乙酯: 甲醇 = 96 : 4 润湿。称取 135.0 g 硅胶，用洗脱剂调成糊状至无气泡，缓慢倒入玻璃柱中，轻敲玻璃柱使硅胶充分沉降。待硅胶充分沉降后，在硅胶平面上方留出大约与拌样所用硅胶体积相当的溶剂，缓缓洒入吸附了样品的硅胶，依次用乙酸乙酯 : 甲醇 = 96 : 4 (3.0 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 8 : 2 (1.7 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 4 : 6 (3.0 L) 进行洗脱，以 150 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得到 7 个部分 (KCB-1 ~ KCB-7)。
第 3 部分 (KCB-3, 682.4 mg) 用 1.4 g 硅胶拌样，择直径3.8 cm 的洁净玻璃层析柱，装入 106.0 g 硅胶进行柱层析，依次用乙酸乙酯 (2.0 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1 (500 mL)、甲醇 (200 mL) 进行洗脱。以 100 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得到 5 个部分 (KCB-3-1 ~ KCB-3-5)。KCB-3-3 (208.4 mg) 取 61.9 mg 用 HPLC 精制 (GL SCIRNCES Inc. Inertsil PREP-ODS 10 × 250 mm 不锈钢半制备色谱柱，流动相 甲醇 : 水 = 25:75) 分离，得到 Ixerin D-6′-对羟基苯乙酸酯 (24.2 mg, tR = 38.53 min)。
第 5 部分 (KCB-5, 1.2 g) 用 2.4 g 硅胶拌样，择直径4.3 cm 的洁净玻璃层析柱，装入 156.0 g 硅胶进行柱层析，依次用乙酸乙酯 : 甲醇 = 96 : 7 (3.0 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 8 : 2 (1.0 L) 进行洗脱，以 50 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得化合物 Ixerin D (131.1 mg)。
制备例2 乙醇提取干燥中华苦荬菜制备提取物及 Ixerin D 的分离提纯
将 2009 年 9 月 29 日采集的中华苦荬菜，去杂，晾干后得干燥中华苦荬菜 2.7 kg，每次用 9.0 L无水乙醇浸泡 3 天后过滤，重复 4 次，合并浸出液并减压浓缩至 600 mL 左右，加入 1.0 L 水混悬，然后依次用正己烷 (5 × 600 mL)、乙酸乙酯 (5 × 600 mL)、正丁醇 (5 × 400 mL) 萃取，减压浓缩各萃取液，得到正己烷萃取物 (KCCH) 68.3 g，乙酸乙酯萃取物 (KCCE) 21.1 g，正丁醇萃取物 (KCCB) 10.3 g。
将正丁醇萃取物 10.3 g 用硅胶柱色谱分离 依次用乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1 (3.2 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 7 : 3 (1.9 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 5:5 (1.5 L) 进行洗脱。以 200 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得到 6 个部分 (KCCB-1 ~ KCCB-6)。
KCCB-4 (3.8 g) 用硅胶柱色谱分离，依次用乙酸乙酯 (2.2 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 7 : 3 (3.3 L)、甲醇 (1.0 L) 进行洗脱。以 100 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得到 5 个部分 (KCCB-4-1 ~ KCCB-4-5)，其中第 4 部分用乙酸乙酯重结晶得 Ixerin D (616.1 mg)。
将乙酸乙酯萃取物 (KCCE) 21.1 g 用硅胶柱色谱分离，依次用乙酸乙酯 (3.5 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 9 : 1 (3.7 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 6 : 4 (2.9 L)、乙酸乙酯 : 甲醇 = 3 : 7 (1.3 L) 进行洗脱。以 200 mL 为单位接收流出液，根据 TLC 跟踪分析合并相同流分，得到 6 个部分 (KCCE-1 ~ KCCE-6)，其中第 4 部分用乙酸乙酯重结晶得 Ixerin D (379.1 mg)。
制备例3 从干燥的苦碟子地上部分中分离制备 Sonchifoliasolid A
干燥的苦碟子地上部分 3.4 kg 每次用 22.0 L 95% 乙醇浸泡 3 天后过滤，重复 3 次。合并乙醇浸出液浓缩至约 500 mL，用水分散后，依次用石油醚萃取 4 次 (每次 300 mL)，乙酸乙酯萃取 4 次 (每次 300 mL)，正丁醇萃取 3 次 (每次 300 mL)。分别合并各层萃取液，浓缩得石油醚萃取物 108.0 g，乙酸乙酯萃取物 64.0 g，正丁醇萃取物 13.5 g。
取苦碟子地上部分乙酸乙酯提取物 (20.0 g)，用硅胶柱色谱分离，依次用石油醚 : 乙酸乙酯 = 6 : 4 3300 mL，100%乙酸乙酯 2500 mL 和乙酸乙酯 : 甲醇 = 7 : 3 3000 mL，100%甲醇 1500 mL 进行洗脱，用TLC分析，合并成分相同部分，得到11个部分 (F1～F11)。F8 (3.6 g) 用甲醇重结晶得到化合物 Sonchifoliasolid A (945.1 mg)。
取苦碟子地上部分正丁醇提取物 (13.5 g) 用硅胶柱色谱分离，依次用氯仿 : 甲醇 = 8 : 2 1300 mL，氯仿 : 甲醇 = 1/1 800 mL，100%甲醇 500 mL 进行洗脱，用TLC分析，合并成分相同部分，得到4个部分 (F1～F44)。F2 (2.4 g) 用甲醇重结晶得到 Sonchifoliasolid A (524.5 mg)。
制备例4 从干燥的苦碟子根部中分离制备 Sonchifoliasolid A
取干燥的苦碟子根 500 g，每次用 5.0 L 无水乙醇浸泡 4 天后过滤，重复3次，合并乙醇浸泡液浓缩至小体积 (约 300 mL)，依次用正己烷 (3×300 mL)、氯仿 (4×300 mL) 和正丁醇 (4×300 mL) 萃取，分别合并不同溶剂萃取物并浓缩，得深棕色油状正己烷萃取物 11.8 g、黄色固态氯仿萃取物 1.5 g、正丁醇萃取物 3.5 g。将该正丁醇萃取物 3.5 g 用硅胶柱色谱分离，依次用乙酸乙酯 : 甲醇 = 95 : 5 (2.5 L) 洗脱，用TLC分析，合并成分相同部分，得到 7 个部分，然后将第 6 个部分用甲醇进行重结晶得到 Sonchifoliasolid A (1.32 g)。
实施例1 3β,10α-二羟基-4(15),11(13)-愈创木二烯-12,6-内酯的制备
将 Ixerin D (666.1 mg，1.56 mmol) 加入到 150 mL 反应瓶中，用 2.0 mL 无水 EtOH 溶解后依次加入 133.0 mL HOAc - NaOAc 缓冲溶液 (pH = 5)、10.0 mL β-葡聚糖酶，在 50 ℃ (水浴) 下搅拌 2 h 50 min 后停止反应；将反应液转移至 500 mL 分液漏斗中，加入 50 mL 水，用乙酸乙酯萃取 (3 × 200 mL)；将乙酸乙酯层浓缩至约 100 mL 后依次用饱和 NaHCO3 水溶液 (2 × 100 mL)、饱和食盐水 (2 × 100 mL) 洗涤，然后用无水 Na2SO4 干燥、过滤、浓缩后得粗生成物。
将上述的粗生成物用硅胶柱色谱 (洗脱剂: EtOAc) 分离，得到目标化合物无色针状结晶 (395.2 mg)，收率：96 %。mp 156.0 ~ 158.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.05 (1H, br s), (1H, br s), 4.30 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.00 (1H, m), 2.71 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.17 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.53 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.00 (3H, s); 13C 170.1, 155.3, 142.2, 118.7, 108.8, 82.8, 73.6, 72.7,
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 49.3, 44.8, 37.8, 36.9, 28.8, 25.2; EI-MS m/z 264.
实施例2 3β,10α-二羟基-4(15),11(13)-愈创木二烯-12,6-内酯乙酰化物的制备
将 3β,10α-二羟基-4(15),11(13)-愈创木二烯-12,6-内酯 (12.0 mg, 0.045 mmol) 加入到 10 mL 反应瓶中，用 300 μL 无水吡啶溶解后依次加入乙酸酐 (270 μL, 2.9 mmol)、碳酸钾 (19.9 mg, 0.14 mmol)，在室温下搅拌 4 h 15 min 后停止反应；将反应液转移至 50 mL 分液漏斗中，加入 5 mL 水，用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)；乙酸乙酯层依次用饱和 NaHCO3 水溶液 (2 × 10 mL)、饱和食盐水 (2 × 10 mL) 洗涤，然后用无水 Na2SO4 干燥、过滤、浓缩后得粗生成物。
将上述的粗生成物用硅胶柱色谱 (洗脱剂：EtOAc) 分离，得到 3β,10α-二羟基-4(15),11(13)-愈创木二烯-12,6-内酯的乙酰化物 (13.7 mg)，收率为 99 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-13a), 5.48 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-13b), 5.40 (1H, br s, H-15a), 5.30 (1H, br s, H-15b), 5.51 (1H, br t, J = 6.8 Hz, H-3), 4.15 (1H, t, J = 10.0 Hz, H-6) , 3.20 (1H, m, H-7), 2.85 (1H, br t, J = 8.4Hz, H-5), 2.42 (1H, m, H-1), 2.25 (2H, m, H-2), 2.08 (3H, m, CH3CO-), 1.90 (1H, m, H-8a), 1.70 (2H, m, H-9), 1.50 (1H, m, H-8b), 1.24 (H, s, H-14); EI-MS m/z 306.
实施例3 Chinensiolides A 的制备
将 3β,10α-二羟基-4(15),11(13)-愈创木二烯-12,6-内酯 (23.2 mg, 0.088 mmol) 加入到 10 mL 反应瓶中，用 3.5 mL 二氧六环溶解后加入 PCC / SiO2 载体 678.2 mg，在室温下搅拌 1.0 h 后加入适量饱和 NH4Cl 水溶液终止反应；过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液、洗液，加入 20 mL 水，用乙酸乙酯萃取 (3 × 50 mL)；乙酸乙酯层依次用饱和饱和 NH4Cl 水溶液 (2 × 50 mL)、饱和食盐水 (2 × 50 mL) 洗涤，然后用无水 Na2SO4 干燥；过滤、浓缩后得粗生成物。将上述的粗生成物用硅胶柱色谱 (洗脱剂：EtOAc) 分离，得到Chinensiolides A (17.4 mg)，收率为 76 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13a), 5.55 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13b), 6.18 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-15a), 5.23 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-15b), 4.12 (1H, br t, J = 9.7 Hz, H-6), 3.32 (1H, br t, J = 8.9 Hz, H-5), 3.12 (1H, m, H-7), 2.76 (1H, dd, J = 18.4, 5.1Hz, H-2a), 2.47 (1H, dd, J = 18.4, 8.7 Hz, H-2a), 2.60 (1H, m, H-1), 2.47 (1H, dd, J = 17.6, 8.4Hz, H-1), 2.28 (1H, m, H-8a), 2.00 (2H, m, H-9), 1.79 (1H, m, H-8b), 1.10 (H, s, H-14). EI-MS m/z 262.
实施例4 9β-羟基-10β-H-11(13),3-愈创木二烯-12,6-内酯-2-酮的制备
将 Sonchifoliasolid A (500 mg, 1.178 mmol) 溶于 2 mL 甲醇中、将 60 mL HOAc - AcONa 缓冲溶液 (pH = 5)、4 mL β-葡聚糖酶依次加入到 100 mL 反应瓶中，加热 (50 ℃) 搅拌 5 h。反应液冷却至室温，用 EtOAc 萃取 (5 × 60 mL)，有机相经无水 Na2SO4 干燥后，过滤浓缩，用硅胶柱层析分离 (乙酸乙酯100%) 进行分离得到目标化合物 (291.1 mg), 收率：94.1 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13), 6.10 (1H, s, H-3), 5.58 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13), 4.34 (1H, t, J = 9.6 Hz, H-6), 4.14 (1H, m, H-9), 3.20 (1H, m, H-1), 3.18 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz, H-5), 2.64 (1H, m, H-10), 2.32 (3H, s, H-15), 2.24 (2H, m, H-7, 8a), 1.75 (1H, ddd, J = 14.5, 11.7, 2.5 Hz, H-8b), 0.73 (3H, d, J = 7.6 Hz, H-14). EI-MS m/z 262.
实施例5 9β-羟基-10β-H-11(13),3-愈创木二烯-12,6-内酯-2-酮乙酸酯的合成
将 9β-羟基-10β-H-11(13),3-愈创木二烯-12,6-内酯-2-酮 (18 mg, 0.0687 mmol) 和 0.3 mL 吡啶加入到 5 mL 反应瓶中，搅拌溶解后，再向反应瓶中加入 0.2 mL Ac2O 和碳酸钾 (5.0 mg, 0.0362 mmol)，室温下搅拌反应 1 h 后，向反应液中加入 4 mL 水，用乙酸乙酯 (3 × 5 mL) 萃取，萃取后的有机相用饱和碳酸氢钠溶液 (2 × 5 mL) 洗涤，再用饱和食盐水洗涤 (2 × 1 mL)，经无水 Na2SO4 干燥后，过滤浓缩，用硅胶柱层析分离，用正己烷 : 乙酸乙酯 = 65 : 35 洗脱，得到目标化合物 (19.5 mg)，收率：93.7 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.28 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13a), 6.10 (1H, s, H-3), 5.58 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13b), 4.34 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz, H-6), 4.14 (1H, m, H-9), 3.20 (1H, m, H-1), 3.18 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz, H-5), 2.64 (1H, m, H-10), 2.32 (3H, s, H-16), 2.24 (1H, m, H-7), 2.24 (1H, m, H-8b), 2.12 (3H, s, H-15), 1.75 (1H, ddd, J = 2.5, 11.7, 14.5 Hz, H-8a), 0.73 (3H, d, J = 7.6 Hz, H-14); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 208.7 (C-2), 169.8 (C-12), 169.4 (C-4), 169.3 (C-14), 138.6 (C-11), 132.7 (C-3), 120.5 (C-13), 82.0 (C-6), 70.8 (C-9), 53.1 (C-5), 46.4 (C-1), 41.5 (C-7), 40.4 (C-10), 32.1 (C-8), 21.0 (C-15), 19.3 (C-17), 14.5 (C-16). EI-MS m/z 304.
实施例6 9β-羟基-10β-H-11(13),3-愈创木二烯-12,6-内酯-2-酮对羟基苯乙酸酯的合成
将 9β-羟基-10β-H-11(13),3-愈创木二烯-12,6-内酯-2-酮 (10 mg, 0.0382 mmol) 溶于 1.9 mL 吡啶中，加入 5.6 mg DMAP 和 7.6 mg 对羟基苯乙酸甲酯，50℃下搅拌 5 小时后停止反应，向反应液中加入 10 mL 饱和氯化铵，用乙酸乙酯 (3 × 10 mL) 萃取，经无水 Na2SO4 干燥后，过滤浓缩，用硅胶柱层析分离 (正己烷 : 乙酸乙酯 = 5 : 5 ) 进行洗脱，得到目标化合物 (12.5 mg) 产率：80 %。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph-6), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph-2), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph-3), 6.78 (1H, d, J = 8.4, Ph-5), 6.25 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13a), 6.09 (1H, s, H-3), 5.46 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-13b), 5.16 (1H, m, H-9), 4.31 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz, H-6), 3.58 (2H, s, H-2′), 3.09 (1H, m, H-7), 2.86 (1H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz, H-5), 2.71 (1H, m, H-1), 2.68 (1H, m, H-10), 2.29 (3H, s, H-15), 2.22 (1H, m, H-8a), 1.72 (1H, ddd, J = 2.4, 12.0, 14.8 Hz, H-8b), 0.75 (3H, d, J = 7.6Hz, H-14); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 209.1 (C-2), 179.28 (C-4), 170.7 (C-1′), 169.5 (C-12), 155.5 (Ph-4), 137.8 (C-11), 132.6 (C-3), 130.2 (Ph-6), 130.2 (Ph-2), 125.2 (Ph-1), 121.0 (C-13), 115.7 (Ph-5), 115.7 (Ph-3), 81.6 (C-6), 72.8 (C-9), 53.0 (C-5), 46.9 (C-7), 41.1 (C-1), 41.0 (C-2′), 38.0 (C-10), 29.4 (C-8), 19.3 (C-15), 13.7 (C-14). EI-MS m/z 396。
Claims (4)
1. 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于，结构如式 ( 
) 和 () 的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其衍生物的制备方法，
其中，
R1独立选自以下取代基团：O、α-H, β-OC1-C6烷基、α-H, β-OC3-C8环烷基、α-H, β-OC3-C6链烯基、α-H, β-OC2-C6的脂肪酰基、α-H, β-OC7-C12的芳酰基；
R2独立选自以下取代基团：CH2、α-CH3, β-H、α-H, β-CH3;
R3独立选自以下取代基团：O、α-H, β-OC1-C6烷基、β-OC3-C8环烷基、β-OC3-C6链烯基、β-OC2-C6的脂肪酰基、β-OC7-C12的芳酰基。
2. 根据权利要求1所述的 (
) 式愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于其起始原料为：
其中，R1独立或混合选自以下取代基团：H、C2-C6的脂肪酰基、C7-C12的芳酰基；R如权利要求1中的定义。
3. 根据权利要求1所述的 (
) 式愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于其起始原料为。
4. 根据权利要求1所述的愈创木烷型倍半萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于糖苷的脱糖反应使用β-葡聚糖酶，氧化剂包括CrO3、MnO2；酰化试剂包括酸酐、酰氯及羧酸酯；烷基化试剂包括碘甲烷、溴乙烷或硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；反应溶剂为无水吡啶或二氯甲烷；催化剂包括吡啶、K2CO3、三乙胺及4-（N,N-二甲胺基）吡啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100529400A CN103088083A (zh) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100529400A CN103088083A (zh) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103088083A true CN103088083A (zh) | 2013-05-08 |
Family
ID=48201210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013100529400A Pending CN103088083A (zh) | 2013-02-19 | 2013-02-19 | 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103088083A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664840A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 滇南羊耳菊内酯a及其衍生物在制备抗炎药物中的应用 |
| CN104926761A (zh) * | 2014-03-18 | 2015-09-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用 |
| CN105669416A (zh) * | 2015-11-10 | 2016-06-15 | 海南师范大学 | 一种愈创木烷型倍半萜化合物及其制备方法与应用 |
| CN107434795A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-12-05 | 延边大学 | 一种预防脂肪肝的化合物及其制备方法和应用 |
| CN109761994A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-17 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法 |
| CN112979598A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-18 | 天津中医药大学 | 愈创木烷倍半萜内酯类化合物及提取方法及其用途 |
-
2013
- 2013-02-19 CN CN2013100529400A patent/CN103088083A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吕丹 等: "Sonchifoliasolide A的分离及衍生化反应研究", 《2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集》 * |
| 梁晓艳: "中华内酯类化合物的分离及结构修饰", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664840A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-26 | 中国人民解放军第二军医大学 | 滇南羊耳菊内酯a及其衍生物在制备抗炎药物中的应用 |
| CN103664840B (zh) * | 2013-11-12 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 滇南羊耳菊内酯a及其衍生物在制备抗炎药物中的应用 |
| CN104926761A (zh) * | 2014-03-18 | 2015-09-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用 |
| CN104926761B (zh) * | 2014-03-18 | 2017-03-29 | 中国人民解放军第二军医大学 | 异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用 |
| CN105669416A (zh) * | 2015-11-10 | 2016-06-15 | 海南师范大学 | 一种愈创木烷型倍半萜化合物及其制备方法与应用 |
| CN105669416B (zh) * | 2015-11-10 | 2017-08-22 | 海南师范大学 | 一种愈创木烷型倍半萜化合物及其制备方法与应用 |
| CN107434795A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-12-05 | 延边大学 | 一种预防脂肪肝的化合物及其制备方法和应用 |
| CN107434795B (zh) * | 2017-07-12 | 2022-03-29 | 延边大学 | 一种预防脂肪肝的化合物及其制备方法和应用 |
| CN109761994A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-17 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法 |
| CN109761994B (zh) * | 2019-02-28 | 2021-06-29 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法 |
| CN112979598A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-18 | 天津中医药大学 | 愈创木烷倍半萜内酯类化合物及提取方法及其用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Cardioactive C19-diterpenoid alkaloids from the lateral roots of Aconitum carmichaeli “Fu Zi” | |
| CN103088083A (zh) | 抗炎、抗肿瘤活性倍半萜内酯类化合物的制备方法 | |
| CN110407847B (zh) | 一种从土曲霉中获得的azaphilones类化合物及其制备和应用 | |
| CN102940687B (zh) | 一种川楝子提取物及其用途 | |
| CN104817432B (zh) | 一种二萜类化合物的抗肿瘤用途 | |
| CN102247393B (zh) | 一种齐墩果酸皂苷类成分的制备方法及其用途 | |
| CN103130850B (zh) | 一种从油用牡丹籽饼粕中制备芍药苷的方法 | |
| CN108164579A (zh) | 一种从重楼的地上部分提取分离重楼皂苷h的方法 | |
| CN105061545B (zh) | 文冠果中三萜皂苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111548327B (zh) | 降碳贝壳杉烷型二萜及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN104892714B (zh) | 一种新的灵芝三萜及其制备方法和医药用途 | |
| CN105669690A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用途 | |
| CN113214214B (zh) | 关苍术中一种萜类化合物的制备方法和应用 | |
| He et al. | Diterpenoid alkaloids from a Tibetan medicinal plant Aconitum richardsonianum var. pseudosessiliflorum and their cytotoxic activity | |
| CN101993359A (zh) | 蓝萼甲素的脂肪酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109180632B (zh) | 一种从雷公藤中分离出的化合物的制备方法 | |
| CN110204589B (zh) | 青葙子有效成分、提取方法及其在制备神经保护药物方面的应用 | |
| CN114605422A (zh) | 一对对映体生物碱二聚体类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104788291B (zh) | 闹羊花分离的二萜类化合物的抗肿瘤药物及方法用途 | |
| CN110511200B (zh) | 一种从马蔺子中分离Hopeaphenol或/和Isohopeaphenol的方法 | |
| CN111303238B (zh) | 甾体皂苷类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| CN109206429A (zh) | 一种异喹啉类生物碱化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102764320A (zh) | 山大颜提取物及其制备方法与抗肿瘤应用 | |
| CN101851271A (zh) | 蓝萼丁素衍生物、制备方法及其用途 | |
| CN102731398A (zh) | 一种具有抗癌活性异紫堇二酮的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130508 |