CN101564391A - 氧化阿朴菲衍生物的用途及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种氧化阿朴菲衍生物的用途及其组合物。本发明发现氧化阿朴菲衍生物能有效地抑制肿瘤增殖，同时还发现氧化阿朴菲衍生物与抗肿瘤药物一起施用时，对于肿瘤的治疗可发挥协同作用，增加疗效，减少抗肿瘤药物用量，从而显著降低其毒副作用。

Description

氧化阿朴菲衍生物的用途及其组合物

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种氧化阿朴菲衍生物的用途及其组合物。

背景技术

肿瘤是一类威胁人类健康及生命的严重疾病.据世界卫生组织(WHO)的统计资料表明：目前全世界每年约有1000万人发生肿瘤，700万人死亡，肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二杀手.因此，肿瘤防治受到社会各界的普遍关注。肿瘤化学治疗(以下简称化疗)是肿瘤治疗的三个基本手段之一，经过50多年的发展，用于肿瘤治疗的药物已取得了巨大的成就，获得了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物，遗憾的是这些抗肿瘤药物都有不同程度的毒副作用，因而在临床上使许多病人不能坚持连续接受治疗。

中国专利00103296.8公开了两个新化合物，分别命名为Thaliatraplextine和Thaliatraplexine，结构式如下。

经药效学试验表明，该两个化合物对有关人癌及小鼠癌细胞株具有明显抑制作用。

中国专利01133703.6公开了一类具有抑制肝炎病毒(包括甲，乙，丙型肝炎病毒)活性作用的阿朴菲型生物碱，结构式如下：

中国专利申请2005100296263公开了结构式如下的阿朴菲类和氧化阿朴菲类生物碱的用途。

该阿朴菲类和氧化阿朴菲类生物碱是很有效的免疫抑制剂，其通过抑制T、B淋巴细胞的增殖反应用于治疗自身免疫性疾病、炎症反应或由自身免疫疾病及其相关疾病所导致的具有组织损伤或感染的功能异常、移植的排异反应、由骨髓(造血干细胞)移植造成的移植物抗宿主疾病或过敏性疾病。

Ivanovska等人研究发现，氧化阿朴菲类化合物氧海罂粟碱具有双向免疫调节作用。以2mg/kg的剂量给与时，氧海罂粟碱能显著增强宿主对病原体的抵抗能力；剂量为10mg/kg时，氧海罂粟碱则能抑制有丝分裂原诱导的脾细胞增殖(Ivanovska N，Hristova M，Philipov S.Pharmacol Res，2000，41(1)：99-105)。Chang等人研究表明，氧海罂粟碱显示了较强的抗血小板凝集的活性(Chang FR，Wei JL，Teng CM，Wu YC.J Nat Prod，1998，61(12)：1457-1461)。

美国专利US4093717揭示了氧海罂粟碱可用于治疗细菌感染，尤其对于格兰氏阳性菌、真菌及抗酸菌显示较好的抑菌活性。

美国专利申请US2006211723揭示了氧海罂粟碱可用于治疗血管病变引起的疾病，如局部缺血、代谢性疾病。

但对于氧化阿朴菲类化合物是否具有抗肿瘤活性以及增强有丝分裂抑制剂的抗肿瘤效果却没有报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为针对现有抗肿瘤药物所存在的毒副作用，提供一种新型抗肿瘤药物组合物或药盒以及氧化阿朴菲类化合物在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤药物增敏剂中的用途。

一方面，本发明公开了如结构通式I所示的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物在制备抗肿瘤药物中的用途，

其中，R1，R2，R5和R6分别选自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，On Pr(n表示正)或Oi Pr(i表示异)，或R1和R2连接形成-OCH2O-，或R5和R6连接形成-OCH2O-；R3和R4分别选自H，OH，O-acyl，OMe，F，Cl，Br，NO2或CN；R7分别选自H，OH，O-acyl或OMe。

在另一优选例中，R₁和R₂连接形成-OCH₂O-。

在另一优选例中，R₅和R₆连接形成-OCH₂O-。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸或反丁烯二酸。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与碱金属或碱土金属所形成的盐，所述的碱金属或碱土金属选自钠、钾、钙、镁、铝、锌或锂。

在另一优选例中，所述的植物提取物为自木兰科、番荔枝科、罂粟科植物的提取物。

在另一优选例中，所述的植物提取物为罂粟科植物延胡索的提取物。

在另一优选例中，所述的氧化阿朴菲类化合物选自：9-羟基-2-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿朴菲，2，9-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，11-羟基-1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴，或1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴菲。

在另一优选例中，所述氧化阿朴菲类化合物为1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲。

在另一优选例中，所述肿瘤选自尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌、肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤、胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病、骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范可尼贫血、特发性巨球蛋白血症、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T细胞淋巴瘤、外周T细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤、肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌或转移性细胞癌。

在另一优选例中，所述肿瘤为：肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌或胃癌。

另一方面，本发明公开了如结构通式I所述的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物在制备抗肿瘤药物的增敏剂中的用途。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

在另一优选例中，所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

另一方面，本发明公开了一种抗肿瘤药物组合物，它包含以下组分：

(a)第一活性成分：如结构通式I所示的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物；

(b)第二活性成分：抗肿瘤药物；和

(c)药学上可接受的载体；

其中，氧化阿朴菲类化合物和抗肿瘤药物的重量之和占组合物总重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量比为1∶100-100∶1。

在另一优选例中，所述的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶20-20∶1。

在另一优选例中，所述的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶5-5∶1。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

在另一优选例中，所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

在另一优选例中，所述组合物的剂型选自：注射剂、注射用无菌粉末、片剂、胶囊、醑剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂或栓剂。

另一方面，本发明公开了一种抗肿瘤药物药盒，包括：

a)活性成分为如结构通式I所示的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物的药物制剂；

b)抗肿瘤药物制剂。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。在另一优选例中，所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

据此，本发明提供了一种能够有效治疗肿瘤、以及降低有丝分裂抑制剂毒性的方法。

附图说明

图1.A：DMSO对HGC细胞作用(阴性对照)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.B：氧海罂粟碱(0.25μM)对HGC细胞作用(单独用药a组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.C：氧海罂粟碱(1μM)对HGC细胞作用(单独用药b组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.D：氧海罂粟碱(30μM)对HGC细胞作用(单独用药c组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.E：长春新碱(50nM)对HGC细胞作用(单独用药d组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.F：紫杉醇(50nM)对HGC细胞作用(单独用药e组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.G：氧海罂粟碱(0.25μM)+长春新碱(25nM)对HGC细胞作用(联合用药a组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果；

图1.H：氧海罂粟碱(0.25μM)+紫杉醇(25nM)对HGC细胞作用(联合用药b组)后，流式细胞仪检测细胞周期结果。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，发现氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物具有抑制肿瘤细胞生长的作用；另外氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物与抗肿瘤药物合用时，具有显著的协同增效作用，可以显著降低抗肿瘤药物的用量，从而降低其毒副作用。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，本发明化合物指具有如下结构的式I化合物：

其中，R₁，R₂，R₅和R₆分别选自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，Oⁿ Pr(n表示正)或Oⁱ Pr(i表示异)，或R₁和R₂连接形成-OCH₂O-，或R₅和R₆连接形成-OCH₂O-；R₃和R₄分别选自H，OH，O-acyl，OMe，F，Cl，Br，NO₂或CN；R₇分别选自H，OH，O-acyl或OMe。

在本发明的另一优选例中，R₁和R₂连接形成-OCH₂O-；R₃和R₄分别选自H，OH，O-acyl，OMe，F，Cl，Br，NO₂或CN；R₅和R₆分别选自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，Oⁿ Pr(n表示正)或Oⁱ Pr(i表示异)；R₇分别选自H，OH，O-acyl或OMe。

在本发明的另一优选例中，R₁和R₂分别选自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，Oⁿ Pr(n表示正)或Oⁱ Pr(i表示异)；R₃和R₄分别选自H，OH，O-acyl，OMe，F，Cl，Br，NO₂或CN；R₅和R₆连接形成-OCH₂O-；R₇分别选自H，OH，O-acyl或OMe。

在本发明的另一优选例中，所述的氧化阿朴菲类化合物选自：9-羟基-2-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿朴菲，2，9-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，11-羟基-1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴，或1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴菲。

上述氧化阿朴菲类化合物结构式如下：

在本发明的另一优选例中，所述的式I化合物是具有式II结构的1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲(又称：氧海罂粟碱)：

本发明通式(I)所表示的化合物可参照中国专利申请2005100296263、美国专利申请US2006211723和美国专利US4093717所描述的工艺得到或参照本发明实施例从木兰科、番荔枝科、罂粟科植物中提取。

术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式：一是与酸形成的盐；另一是与碱或者碱金属形成的盐。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括：盐酸，硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸；其实例包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸等。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝或锌等。

本发明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和“E”或“Z”构型异构体的几何异构体等。

本发明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。

此外，通式(I)所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。

除了通式(I)所表示的化合物外，不同具体实施方案包括：药学上可接受的盐，前药和该等化合物的活性代谢物。和该等代谢物的药学上可接受的盐。

“前药”是一种通式(I)所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化(例如：藉由水解，还原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以将通式(I)所表示的、含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药，可以再活体内水解母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。

可将含有式I化合物的植物提取物直接给药。通常，在提取物中式I化合物的纯度按重量计应在0.01-99.9％，更佳地为20-98％。也可以制成纯净形式的式I化合物、或各种形式的式I化合物的制剂后，用于给药。

用途

本发明通式(I)所示的化合物可用以治疗各种肿瘤，包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范可尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、周围T-细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌或转移性细胞癌。

本发明所公开的化合物，可以用来治疗的癌类首先为：肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌或皮肤癌。

可藉由本发明的化合物加以治疗的优选肿瘤类为固态肿瘤和血液恶性疾病。

本文所使用的术语“肿瘤”一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病症。

所用的活性成分的有效剂量可随给药模式和待治疗疾病的严重程度而变化。对大部分大型哺乳动物而言，每天施以有效成分的总剂量(即氧海罂粟碱和细胞有丝分裂抑制剂的总重量)约为0.01-1000mg。通常，成人临床给药量的范围为0.01-200mg/日，优选为0.05-100mg/日。

在使用本发明组合物或氧海罂粟碱化合物治疗肿瘤时，还可与其他治疗剂联用。例如与选自下组的一种或多种辅助活性成分联用：喜树碱、高三尖杉酯碱、丙卡巴肼、门冬酰胺酶、顺铂、卡铂、米托蒽醌、他莫昔芬、环磷酰胺、盐酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、优氟啶、卡莫氟、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环胞苷、巯鸟嘌呤、六甲蜜胺、羟基脲、丝裂霉素、阿霉素、表柔比星、博莱霉素、培莱霉素、阿伐司汀、赫赛汀、格列卫、吉西他滨、托泊替康、和/或亮丙瑞林。

本发明通式(I)所示的化合物可用作抗肿瘤药物的增效剂，与抗肿瘤药物一起施用时，可显著降低抗肿瘤药物的用量，从而降低抗肿瘤药物的毒副作用。“增效剂”是指，有些化合物其本身或在一定的剂量浓度之下没有药理活性，但与另一种药物制剂混合使用时，却能显著增强后者的药效，彼此发挥协同作用。

在本发明中，无效剂量浓度的通式(I)所示的化合物与无效剂量浓度的抗肿瘤药物混合使用时，其疗效明显优于按常规或加大剂量单独使用的抗肿瘤药物。

在本发明中，优选的抗肿瘤药物选自下组：烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类、或激素类。

在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

在另一优选例中，所述的细胞有丝分裂抑制剂选自下组：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、或多西他赛中的一种或多种。

本发明还包括治疗肿瘤的方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的本发明通式(I)所示的化合物或组合物或药盒。

“治疗有效量”或“治疗量”均是指足以产生疗效的量。有效量可分一或多次给药。通常，有效量足以缓和、改善、稳定、减慢或延迟疾病的进一步发展。

通常，当本发明组合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药途径的药物剂型，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、口服液、醑剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂、注射剂、注射用无菌粉末、栓剂等。

“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。“药学上可接受的载体”是用于将本发明的氧化阿朴菲类化合物或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。

本发明的化合物可经过口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。

上述剂型中可经口服给药的剂型为：片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、醑剂。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖、白陶土、微粉硅胶、滑石粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮。而液态载体包括：无菌水、乙醇、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制备药物组合物的过程中通常使用的佐剂包括：调味剂、着色剂、防腐剂(如羟苯烷基丁酯、苯甲酸钠、山梨酸)和抗氧化剂(如维生素E、维生素C、焦亚硫酸钠和二丁基羟基甲苯)。

上述剂型中可用于注射途径给药的剂型包括：注射剂、注射用无菌粉末，它们是将药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合制成以供注射给药的形式。溶剂包括：无菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，还需加入抑菌剂(如苯甲醇、羟苯丁酯、硫柳汞)、等渗调节剂(如氯化钠、葡萄糖)、助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素)、增溶剂(吐温-80、卵磷酯)、抗氧化剂(如维生素E、维生素C、焦亚硫酸钠)和填充剂(如乳糖、甘露醇)。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。优选口服给药。

组合物

本发明提供的抗肿瘤药物组合物含有以下组分：

(a)第一活性成分：权利要求1-9任一项中所述的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物；

(b)第二活性成分：抗肿瘤药物；和

(c)药学上可接受的载体；

其中，氧化阿朴菲类化合物和抗肿瘤药物的重量之和占组合物总重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶100-100∶1。

在本发明中，优选的抗肿瘤药物选自下组：烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类、或激素类。

在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

在另一优选例中，所述的细胞有丝分裂抑制剂选自下组：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、或多西他赛中的一种或多种。

本发明的组合物可以是普通型(即活性成分的浓度适合于直接使用)，也可以是浓缩型(即活性成分的浓度需经稀释后才可使用)。在本发明的组合物中所含的有效成分，即氧化阿朴菲类化合物和抗肿瘤药物的重量之和占组合物总重量的0.1-99.9％，较佳地为1∶100-100∶1，更佳地为1∶20-20∶1，最佳地为1∶5-5∶1。可根据所选的有效成分的种类以及所要治疗的疾病及症状的程度等适当增减。

本发明提供的组合物可以通过将(a)本发明提供的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或者含该化合物的提取物；(b)抗肿瘤药物；和(c)药学上可接受的载体混合得到本发明提供的组合物；其中，通式(I)所示的化合物和抗肿瘤药物的重量之和占组合物总重量的0.1-99.9％，并且所含的通式(I)所示的化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶100-100∶1，更佳地为1∶20-20∶1，最佳地为1∶5-5∶1。

抗肿瘤药物药盒

在本发明中，除了将通式(I)所示的化合物或含有该类化合物的植物提取物或含有该类化合物的药材和细胞有丝分裂抑制剂配制在一起形成组合物之外，还可以将两者分别配制成药物组合物，再将两种组合物制剂置于同一药盒中，形成含有通式(I)所示的化合物或提取物的药物组合物制剂和抗肿瘤制剂两种药物制剂的药盒。尤其是对于那些不便于制备于同一剂型中的通式(I)所示的化合物或含有该类化合物的植物提取物或含有该类化合物的药材和抗肿瘤制剂。使用时，可以将这种药盒中的两种组合物分别(同时或先后)施用，或者混合在一起施用。

本发明通式(I)所示的化合物或含其的提取物可按照常规的制剂技术和工艺制备成各类药物制剂；同样，本发明所述抗肿瘤药物可依照各自的理化特性，按照常规的制剂技术和工艺制备成相应的药物制剂；将以本发明通式(I)所示的化合物或含其的提取物为活性成分的药物和抗肿瘤药物放置在同一药盒内，以备临床使用。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：本发明所述的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物具有抑制肿瘤细胞生长的作用，可作为新型抗肿瘤药物；另外氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物与抗肿瘤药物合用时，具有显著的协同增效作用，可以显著降低抗肿瘤药物的用量，从而降低其毒副作用。

以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数均按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1延胡索中提取氧海罂粟碱

1、浸泡及过滤

延胡索根茎5.6Kg，粉碎机完全粉碎后用体积30L乙醇(浓度95％)热回流4小时，然后过滤除去药材粉末残渣。

2、乙醇回收

蒸馏回收30L乙醇，温度不超过60℃，每次回流2小时，将反应釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈棕红色，略粘稠状)。

3、二次热回流馏

用回收过的30L乙醇二次热回流，过滤及蒸馏要求同前。

4、三次热回馏

用回收过的30L乙醇三次热回流，过滤及蒸馏要求同前。得到总浸膏355g。

5、总生物碱的提取

将总浸膏355g溶于1L水中，超声波振荡3h，然后用稀盐酸调pH为2～3，搅拌3h，静置24h。将酸液过滤，用碳酸钠饱和溶液(pH为10)调pH为9～10。搅拌3h，静置24h。碱液用氯仿萃取，浓缩，得总生物碱49g。碘化铋钾显色呈阳性。

6、产品的分离精制

将总生物碱用100g 100～200目粗硅胶拌样，用石油醚、氯仿、丙酮以及甲醇依次淋洗，得各自提取物。再将氯仿提取物17g用100～200目粗硅胶拌样，200～300目硅胶柱层析，氯仿-丙酮梯度洗脱，每300mL收集一次，分别得到不同极性部位，合并(TCL氯仿∶丙酮＝5∶1，Rf＝0.5)得斑点。将合并的组份浓缩后，再拌样于100～200目粗硅胶用300～400目硅胶进行柱层析，用氯仿-甲醇体系梯度洗脱，每200mL收集一次，分别得到不同的极性部位，合并(TCL氯仿∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.5)的斑点。将合并的组份浓缩后，用凝胶Sephadex LH-20甲醇淋洗，50mL收集一次，合并(TCL氯仿∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.5)的斑点)。得到纯度＞90％的产品。

7、标准品的精制

将纯度＞90％的样品20mg溶于70％甲醇中，用Lichroprep RP-18(40～63μ)柱进行反相洗脱，用TCL检测，收集70％洗脱下来的样品，合并得到纯度＞98％的标准品。收率约90％。标准品的性状、分子式、熔点和IR，EIMS，¹H-NMR，¹³C-NMR的归属如下：

白色针晶(氯仿)，分子式：C₂OH₁₇NO₅ mp 278～279℃

EIMS m/z：352(M++1，36)，351(M+-1，100)，336(M+-CH₃，50)；

IR(KBr)cm^-1：3045，1655，1596，1485，1260；

¹H-NMR(CDCl3，δ)：7.11(s，1H，H-3)，7.70(d，1H，J＝5.0Hz，H-4)，8.83(d，1H，J＝5.0Hz，H-5)，7.95(s，1H，H-8)，8.72(s，1H，H-11)；

¹³C-NMR(CDCl3，δ)：149.4(C-1)，119.7(C-1a)，121.5(C-1b)，156.6(C-2)，105.9(C-3)，135.3(C-3a)，123.3(C-4)，144.7(C-5)，145.2(C-6a)，181.2(C-7)，126.6(C-7a)，109.6(C-8)，150.9(C-9)，153.6(C-10)，110.1(C-11)，

129.0(C-11a)，55.9(OMe)，56.1(OMe)，56.1(OMe)，60.5(OMe)；

综合上述数据，表明获得的化合物是具有式II结构的氧海罂粟碱(化学名为1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲)。

实施例2体外试验中氧海罂粟碱对多种肿瘤细胞生长的抑制作用

体外培养人胚肾癌293细胞、人肝癌HepG₂细胞、人肺癌A549和CRL-5895细胞、人胃癌HGC细胞。细胞生长至对数生长期后，用胰酶消化细胞，1000rpm离心5min，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×10⁴/ml。将细胞悬液接种到96孔板中，每孔100μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO₂)中培养24h后，用药组每孔加入细胞培养基稀释的氧海罂粟碱100μl，终浓度为0.5μg/ml，空白对照组加入等量的细胞培养基，各组均设6个复孔。培养箱中培养66h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，37℃放置4h，弃上清，加入150μl DMSO，振荡混匀，492nm测吸光度(OD)。计算药物对各种肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率＝(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％。

表1氧海罂粟碱对多种肿瘤细胞生长的抑制作用

细胞名称	用药组OD值	对照组OD值	抑制率(％)
				293	0.221±0.022	0.896±0.036	75.33

HepG2	0.105±0.053	0.912±0.045	88.49
				A549	0.172±0.011	0.863±0.075	80.07
CRL-5895	0.114±0.012	0.952±0.093	88.03
				HGC-27	0.098±0.015	0.823±0.085	88.09

实验结果：如表1所示，在各种肿瘤细胞培养液中加入氧海罂粟碱，终浓度为0.5μg/ml，共孵育66h后，用药组的OD值均低于空白对照组，对人胚肾癌293细胞、人肝癌HepG₂细胞、人肺癌A549、CRL-5895细胞、人胃癌HGC细胞生长抑制率分别为75.33％、88.49％、80.07％、88.03％、88.09％。说明氧海罂粟碱在0.5μg/ml剂量在体外对人胚肾癌、肝癌、肺癌、胃癌均有很强的抑制肿瘤细胞生长的作用，抗瘤谱广。

实施例3

氧海罂粟碱对人胃癌HGC细胞周期的影响

实验药品：

氧海罂粟碱(如式I所示化合物)实施例1制备得到，紫杉醇购自四川九峰天然药业股份有限公司，长春新碱购自上海安体康生植物化学有限公司。

体外培养HGC细胞，生长状态良好时，消化并接种1×10⁵个细胞于6cm培养皿中，过夜贴壁。等细胞状态良好后，吸去培养基，随机分为8组：

单独用药a组，加入以培养基稀释的氧海罂粟碱，终浓度为0.25μM；

单独用药b组，加入以培养基稀释的氧海罂粟碱，终浓度为1μM；

单独用药c组，加入以培养基稀释的氧海罂粟碱，终浓度为30μM；

单独用药d组，加入以培养基稀释的长春新碱，终浓度为50nM；

单独用药e组，加入以培养基稀释的紫杉醇，终浓度为50nM；

联合用药a组，分别加入终浓度为0.25μM的氧海罂粟碱，和终浓度为25nM的长春新碱；

联合用药b组，分别加入终浓度为0.25μM的氧海罂粟碱，和终浓度为25nM的紫杉醇；

阴性对照孔加入DMSO，37℃培养24小时。

镜下观察细胞形态变化。用胰酶消化细胞(0.25％胰酶/0.02％EDTA)，轻轻吹下，移入离心管，2000rpm离心5min，PBS洗涤2次，1000rpm离心5min。向细胞沉淀中缓缓加入75％乙醇(-20℃预冷)800μl，边滴边振荡，尽量使之形成单细胞。4℃固定过夜后，1000rpm离心5min，PBS洗涤两次，离心。重悬于300μl PBS，加预先煮沸过的RNase(终浓度为50μg/ml)，37℃孵育30min。300目尼龙网过滤，加入碘化丙啶(PI)(终浓度为25μg/ml)，4℃避光1小时，流式细胞仪检测细胞周期。

实验结果：

结果显示(如图1.A：阴性对照；图1.B：单独用药a组；图1.C：单独用药b组；图1.D：单独用药c组；图1.E：单独用药d组；图1.F：单独用药e组；图1.G：联合用药a组；图1.H：联合用药b组；)，与阴性对照相比较，30μM氧海罂粟碱处理的细胞，G1、S期细胞明显减少，G2期细胞明显增加，引起强烈的G2/M期阻滞，可显著抑制胃癌HGC细胞增殖；而1μM氧海罂粟碱或50nM长春新碱或50nM紫杉醇单独用药作用后，各组细胞周期均未发现明显改变。在0.25μM氧海罂粟碱+25nM长春新碱联合用药或0.25μM氧海罂粟碱+25nM紫杉醇联合用药后，G1、S期细胞明显减少，G2期细胞明显增加，引起强烈的G2/M期阻滞，阻止肿瘤细胞进行正常的有丝分裂。

上述结果表明氧海罂粟碱(30μM)可显著抑制胃癌HGC细胞增殖，同时氧海罂粟碱在低剂量(0.25μM)时可显著增强细胞有丝分裂剂的作用，发挥协同增效作用。

实施例4

氧海罂粟碱对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用

实验动物：

雄性SPF级KM小鼠，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，体重为18-22g，SPF级动物房饲养，12小时光照/12小时黑暗，自由摄取饲料和水。

实验药品：

氧海罂粟碱，实施例1制备得到，紫杉醇购自四川九峰天然药业股份有限公司。

实验方法：

除正常组外，取接种7天的S180腹水小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞浓度至5×10⁶/ml。将S180细胞悬液以0.2ml/只的量接种在小鼠右前肢腋部皮下。接种24小时后，将小鼠分别随机分为7组(每组10只)：

联合用药a组，用蒸馏水溶解制备实施例1制得到的氧海罂粟碱，分别给与25mg/kg的氧海罂粟碱和2mg/kg的紫杉醇；

联合用药b组，用蒸馏水溶解制备实施例1制得到的氧海罂粟碱，分别给与25mg/kg的氧海罂粟碱和1mg/kg的紫杉醇；

单独用药a组，给与50mg/kg的实施例1制备得到的氧海罂粟碱；

单独用药b组，给与25mg/kg的实施例1制备得到的氧海罂粟碱；

单独用药c组，给与10mg/kg的紫杉醇；

单独用药d组，给与2mg/kg的紫杉醇。

对照组给予蒸馏水，给药体积为0.1ml/10g。

以上均为腹腔注射给药，每天1次，连续10天。末次给药24小时后，摘眼球取血，检测血中白细胞总数(WBC)，并处死小鼠，剥取瘤块称重，计算每组平均值，进行t检验。计算抑瘤率：

抑瘤率＝(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100％。

表2氧海罂粟碱对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用

*表示p＜0.05，与对照组相比，具有显著性差异；

**表示p＜0.01，与对照组相比，具有极显著性差异。

表3氧海罂粟碱对白细胞的影响

组别	数量(只)	WBC(1×109/L)
			正常组	10	8.26±1.35
对照组	10	7.78±1.52
			联合用药a组	10	7.34±1.91
联合用药b组	10	7.58±1.12
			单独用药a组	10	7.26±1.44
单独用药b组	10	8.98±1.16
			单独用药c组	10	2.01±0.26**
单独用药d组	10	6.38±1.22

**表示p＜0.01，与对照组相比，具有极显著性差异。

结果见表2，联合用药a、b组、单独用药a、c组分别连续给药10天后，给药组小鼠肿瘤的重量明显低于对照组。

联合用药a、b组小鼠的体重、状态以及毛发情况均较佳，并且对白细胞数没有影响(如表3所示)，而单独给与紫杉醇(10mg/kg)治疗时，小鼠的白细胞数降至2.01±0.26，与正常组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，表明氧海罂粟碱自身对白细胞数没有影响，而且和紫杉醇联合用药时可显著降低紫杉醇的用量，从而降低其毒副作用。本实验结果显示，氧海罂粟碱可与紫杉醇一起使用从而发挥协同增效、减毒的作用。

实施例5

片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：

成分	处方量(g/1000片)
		氧海罂粟碱(实施例1制备得到)	25
紫杉醇	0.5
		乳糖	104.5
微晶纤维素	60
		玉米淀粉	6
羧甲基淀粉钠	3
		硬脂酸镁	1
总量	200

实施例6

注射剂的制备

①将尼泊金加于500ml注射用水中，加入羧甲基纤维素钠，混匀，浸泡过夜(24小时)，全溶后，用210目尼龙布过滤；

②将溶液①水浴加热，加入吐温-80，混匀；

③至水浴沸腾，加入实施例1制备得到的氧海罂粟碱，混匀，继续加热30分钟，取出冷却至室温；

④另将长春新碱冻干粉加注射用水适量进行溶解；

⑤将③和④溶液混合，G6垂熔玻璃漏斗过滤，加无菌注射用水至1000ml，混匀，灌封，即得。

配方如下：

成分	处方(g/1000ml)

氧海罂粟碱(实施例1制备得到)	10
		长春新碱	0.5
尼泊金	0.2
		羧甲基纤维素钠	5
吐温-80	1.5
		注射用水	加至1000ml

实施例7

药盒的制备

药盒的组分：

第一剂：氧海罂粟碱片剂

按照以下处方制备海罂粟碱片剂100片

成分	处方量(g/100片)
		氧海罂粟碱	5
乳糖	8
		微晶纤维素	6
玉米淀粉	0.6
		羧甲基淀粉钠	0.3
硬脂酸镁	0.1
		总量	20

第二剂：紫杉醇片剂

按照以下处方制备紫杉醇片剂100片

成分	处方量(g/100片)
		紫杉醇	0.1
乳糖	8
		微晶纤维素	6

玉米淀粉	适量
		羧甲基淀粉钠	0.3
硬脂酸镁	0.1
		总量	20

将氧海罂粟碱片剂100片以及紫杉醇片剂100片放置在同一药盒中，使用时可按照1∶1(片数比)的配比服用，两剂可同时服用，也可以先后服用。

本发明的范围不受所述具体实施方案的限制，所述实施方案只欲作为阐明本发明各个方面的单个例子，本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。实际上，除了本文所述的内容外，本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之内。上文提及的每篇参考文献皆全文列入本文作为参考。

Claims (26)

1.如结构通式I所示的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物在制备抗肿瘤药物中的用途，

其中，R₁，R₂，R₅和R₆分别选自H，OH，O-acyl，OMe，OEt，Oⁿ Pr(n表示正)或OⁱPr(i表示异)，或R₁和R₂连接形成-OCH₂O-，或R₅和R₆连接形成-OCH₂O-，R₃和R₄分别选自H，OH，O-acyl，OMe，F，Cl，Br，NO₂或CN；R₇分别选自H，OH，O-acyl或OMe。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R₁和R₂连接形成-OCH₂O-。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于R₅和R₆连接形成-OCH₂O-。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸或反丁烯二酸。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与碱金属或碱土金属所形成的盐，所述的碱金属或碱土金属选自钠、钾、钙、镁、铝、锌或锂。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的植物提取物为自木兰科、番荔枝科、罂粟科植物的提取物。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的植物提取物为罂粟科植物延胡索的提取物。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的氧化阿朴菲类化合物选自：9-羟基-2-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，3-甲氧基-7-氧化阿朴菲，2，9-异丙氧基-1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，1，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲，11-羟基-1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴，或1，2-亚甲二氧基-9-甲氧基-7-氧化阿朴菲。

9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述氧化阿朴菲类化合物为1，2，9，10-甲氧基-7-氧化阿朴菲。

10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述肿瘤选自尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌、肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤、胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病、骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范可尼贫血、特发性巨球蛋白血症、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T细胞淋巴瘤、外周T细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤、肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌或转移性细胞癌。

11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述肿瘤为：肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌或胃癌。

12.权利要求1-9任一项中所述的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物在制备抗肿瘤药物的增敏剂中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述抗肿瘤药物选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

16.一种抗肿瘤药物组合物，它包含以下组分：

(a)第一活性成分：权利要求1-9任一项中所述的氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物；

(b)第二活性成分：抗肿瘤药物；和

(c)药学上可接受的载体；

其中，氧化阿朴菲类化合物和抗肿瘤药物的重量之和占组合物总重量的0.1-99.9％，并且所含的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶100-100∶1。

17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于所述的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶20-20∶1。

18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于所述的氧化阿朴菲类化合物与抗肿瘤药物的重量份比为1∶5-5∶1。

19.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于所述的抗肿瘤药物选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

20.根据权利要求19所述的组合物，其特征在于所述抗肿瘤药物为细胞有丝分裂抑制剂。

21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

22.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于所述组合物的剂型选自：注射剂、注射用无菌粉末、片剂、胶囊、醑剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂或栓剂。

23.一种抗肿瘤药物药盒，包括：

a)活性成分为权利要求1-9任一项中所述氧化阿朴菲类化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物的药物制剂；

b)抗肿瘤药物制剂。

24.根据权利要求23所述的抗肿瘤药物药盒，其特征在于所述的抗肿瘤药物制剂选自烷化剂、抗代谢抗肿瘤药、细胞有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素类、金属配位化合物类或激素类。

25.根据权利要求24所述的抗肿瘤药物药盒，其特征在于所述抗肿瘤药物制剂为细胞有丝分裂抑制剂。

26.根据权利要求25所述的抗肿瘤药物药盒，其特征在于所述细胞有丝分裂抑制剂选自：长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、秋水仙胺、秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇，或多西他赛中的一种或多种。

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