DE2724702A1

DE2724702A1 - Verfahren zur herstellung von alpha- (4'-alkylphenyl)- alkansaeuren

Info

Publication number: DE2724702A1
Application number: DE19772724702
Authority: DE
Inventors: Giorgio Dipl Chem Bruzzi; Francisco Javier Vila Pahi
Original assignee: VALLES QUIMICA
Current assignee: VALLES QUIMICA
Priority date: 1976-06-02
Filing date: 1977-06-01
Publication date: 1977-12-15
Also published as: NL7706090A; FI771216A; AT348986B; ATA841676A; ES448482A1; JPS537643A; BE855263A; DK170377A; GB1549140A

Description

DR. BERG OIPL.-ING STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR SANDMAIR

PATENTANWÄLTE
Postfach 8602 45,8000 Manchen 86 2724702

Anwaltsakte 28 178

1. JUNI 1377

Valles Quiroica, S.A.

Llissa de VaIl (Barcelona)/ Spanien

Verfahren zur Herstellung von oC-(4'-Alkylphenyl)-alkansäuren

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ⁰^- (4'-Alkylphenyl) -alkansäuren, im besonderen der CC-(4' -Niederalkylphenyl) -essigsauren und OC- (4' -Niederalkylphenyl) -propionsäuren folgender Formel:

(D

(♦) CH^-

R COOH

V/wi.

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MBM lEianAfFPATENT Mtack« lln» lirt

4ttW0

Ji —

in der R. C.-Cc-Alkyl mit linearer oder verzweigter Kette und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen therapeutische Eigenschaften und werden als Mittel zur Bekämpfung von Entzündungen und Fieberzuständen sowie als Schmerzmittel verwendet.

Es sind zahlreiche Synthese-Möglichkeiten für diese Produkte bekannt, von denen einige jedoch industriell nicht wirtschaftlich sind; ihr Interesse ist daher nur theoretischer Natur. Unter den industriell vorteilhaftesten Möglichkeiten sind diejenigen zu nennen, deren Endstufe von dem entsprechenden Aldehyd ausgeht, und in welchem die gewünschte Säure mit Hilfe eines Oxydationsprozesses gewonnen wird:

(ID

O (D

CH

CHO

CH

COOH

Die bisher angewandten Oxydationsmethoden verwenden Oxydationsmittel wie etwa Silberoxyd und Permanganat, die einerseits das Verfahren ausserordentlich verteuern und

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ί-

ausserdem zusätzliche Vorrichtungen erfordern, um die teuren Elemente, wie etwa Silber und Mangan zurückzugewinnen; ausserdem sind ihre industriellen Rückstände ausserordentlieh umweltfeindlich.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Oxydation (II) -—^ (I) mit wirtschaftlich großem Nutzen und ausserdem sehr sauber vor sich geht, wenn als Oxydationsmittel Natriumchlorit in Gegenwart von Sulfamsäure verwendet wird; diese Methode hat sich in letzter Zeit als eine Methode der Wahl für die selektive Oxydierung von Aldehyden herausgestellt und ist z.B. für die Oxydation von Vanillin verwendet worden (Scand. Chem. Acta, 27 (1973) Nr. 3, Seiten 888-890). Da die Aldehyde (II) keine Handelsprodukte sind, wurden sie aus den entsprechenden Benzaldehyden (R-H) entwickelt, oder aber aus den entsprechenden Azetophenonen (R = CH₃), gemäß folgendem Reaktionsschema:

ClCH₂-O-C₂H₅

HO C-CH₀-O-C₀H

^{2 2}

(nicht isoliertes Zwischenprodukt)

CHO

Das neue Verfahren zur Gewinnung von Säuren (I) besteht

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also darin, das Verfahren in zwei Stufen durchzuführen: (IV) > (II) > (I)

In der ersten Stufe wird die Umwandlung des 4-Alkyl-Benzaldehyds (R = H) oder des 4-Alkyl-Azetophenons (R - CH₃) (Formel IV) in das entsprechende Ck-(4'-Alkylphenyl)-azetaldehyd (R « H) oder GL-(4'-Alkylphenyl)-proplonaldehyd (R » CH₃) (Formel II) durch Reaktion mit Chlorine thyläthyläther in Gegenwart einer Magnesiumverbindung (z.B. Äthylmagnesiumbromid) erzielt. Die Magnesiumverbindung kann "in situ" gebildet werden, indem als träges Reaktionsmittel ein Produkt verwendet wird, das Magnesium, Merkurichlorid und Alkylbromid enthält (z.B. Äthylbromid). Die Reaktion mit dem Chlorme thyl-Xthy lather wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur vorgenommen (etwa um O° C). Das so erhaltene Zwischenprodukt (III) wird durch Ansäuern (vorteilhaft mit Hilfe von Ameisensäure) in das Aldehyd (II) umgewandelt.

Die zweite Stufe des Verfahrens (Oxydation) wird wie bereits erwähnt mit Hilfe von Natriumchlorit in wäßriger Lösung und in Gegenwart von Sulfamsäure vorgenommen. Diese Reaktion sollte vorteilhafterweise bei Umgebungstemperatur erfolgen.

Dabei wird festgestellt, daß die Säuren (I) im Falle R ■ H ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen (in der

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Formel mit (*) bezeichnet). Das bedeutet, daß die cC-U'-NiederalkylphenyD-propionsäuren, sowohl in Form eines racemisehen Gemisches als auch in Form irgendeiner seiner optischen Antipoden D oder L vorliegen. Als Vervollständigung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann also die Trennung der isomeren Formen durch gewöhnliche Trennung optischer Antipoden erfolgen, so daß sowohl die racemischen Gemische als auch die optisch aktiven Produkte, die aus diesen Gemischen durch bekannte physikalisch vorgenommene Trennung gewonnen werden können, ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.

Beispiel 1:

Gewinnung von 2-(4'-Isobutyl-phenyl)-propionsäure.

1. Stufe: Gewinnung des 2-(4*-Isobutyl-phenyl)-propionaldehyds.

In ein geeignetes Reaktionsgefäß werden 100 ml Tetrahydrofuran (THF), 36,46 g Magnesiumfeilspäne und 1 g Merkurichlorid eingefüllt. Auf diese Rückflußmischung wird 15 Minuten lang 10,9 g Äthylbromid getropft, das in 60 ml THF aufgelöst ist. Der RückflußVorgang wird aufrechterhalten, bis sich das Magnesiumprodukt gebildet hat. Das Ganze wird auf 0° C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von etwa 2 Stunden eine Mischung von 176 g p-Isobutylaoetophenon und 114 g Chlormethyläthyläther zugegeben, wobei die Tem-

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peratur zwischen O und 5° C gehalten wird. Sobald dieser Vorgang beendet ist, wird die Reaktion während 6 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Schließlich wird das Ganze aufgelöst, indem der Reaktionsmasse 134 g Ammoniumchlorid, in 400 ml Wasser aufgelöst, hinzugefügt werden. Die organische Phase wird durch Absetzen getrennt, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und das zurückbleibende öl mit 340 g Ameisensäure gemischt. Es wird dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, die organische Phase davon getrennt, mit Wasser und mit Bikarbonatlösung gewaschen und z.B. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Vakuum verdampft und das schließlich sich ergebende Rohprodukt destilliert (90 - 94° C bei 2 mm Hg). Man erhält 170 g 2- (4 •-IsobutylphenyD-propionaldehyd (Ausbeute: 89,4 %).

2. Stufe: Das gewonnene Aldehyd wird zur Säure oxydiert.

In ein geeignetes Reaktionsgefäß werden 190 g 2-(4'-lsobutylphenyU-propionaldehyd gegeben, das nach obigen Anweisungen gewonnen wurde, und 960 g Wasser sowie 101 g Sulfamsäure hinzugefügt. Im Verlaufe von 2 Stunden werden 386 g einer 24 %igen Natriumchlorit-Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Präzipitat wird gefiltert, gewaschen und mit Methanol/Wasser umkristallisiert. Man gewinnt damit

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- r-

157,5 g (Ausbeute: 76,5 %) eines festen Produktes, dessen Schmelzpunkt bei 76 - 77° C liegt, und dessen physische und chemische Merkmale, Grundanalyse und IR- sowie RNM-Spektren denen der 2-(4'-lsobutylphenyl)-propionsäure entsprechen.

Das Ausgangsprodukt für die erste Stufe (4-Isobutylacetophenon) kann folgendermaßen gewonnen werden:

In ein Reaktionsgefäß werden 600 ml Methylchlorid und 586,9g Aluminiumtrichlorid gegeben. Unter starkem Schütteln und unter Kontrolle der Temperatur, die zwischen 10 und 20° C liegen muß, werden 228,8 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt und anschliessend 268 g Isobutylbenzol. Die Temperatur wird bis zum Rückfluß erhöht und der Prozeß während 2 Stunden aufrechterhalten. Das Ganze wird abgekühlt und auf Eisstücke gegeben, die organische Phase abgesetzt, mit Wasser und anschliessend mit 0,5 N-Natriumhydroxyd gewaschen. Das Ganze wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wird unter Vakuum destilliert (92° C und 0,8 mm Hg) und man erhält 324 g 4-Isobutylazetophenon (R = 92 %).

Gesamtausbeute bei diesem Verfahren: 62/63 % (von Isobutylbenzol ausgehend) 68/69 % (von Isobutylazetophenon ausgehend)

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Beispiele 2 bis 8

Es wird ein ähnliches Verfahren wie im vorgehenden Beispiel angewandt, aber das Ausgangsprodukt p-Isobutylacetophenon (oder gegebenenfalls p-Isobutylbenzol) wird durch die anschliessend besprochenen Produkte ersetzt, und es werden die entsprechenden 2- (4'-Alkylphenyl)-essig- oder propionsäuren erhalten:

COOH

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jr-

Beispiel

-^R

-H

_R Gewonnenes Produkt

Schmelz- Ertrag (*) punkt

oi-(4'-Isobutylphenyl)-essigsäure 85/87

71 %

-H -CH₀-CH-

Gt-U'-Äthylphenyl)- 92/94 essigsäure

72 %

CH₀ -CH₀-CH- oC-(4'-Äthylphenyl)- 35/37° 67% 3 2 3 propionsäure

CH, -CH₅-CH₅-CH-¹ *" (J'-Propylphenyl)-2 2 3, propionsäure

-CH, 3

^-(4'-Isopropylphe nyl)-propionsäure _67/69

₆₈

—Cn

^!ct-(4'-Secbutylpheinyl)-propionsäure

-CH

^-(4»-Isopentylphei)ionsäure ^

_CH2__CH3 _nyi)-propionsäure

(κ) von der Oxoverbindung (IV) ausgehend. mm)

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Claims

Patentansprüche :

Iy Verfahren zur Herstellung von oC-(4'-Alkylphenyl)-alkansäuren folgender Formel:

(D

in der R₁ C₁-C₅-AIkYf und R Wasserstoff oder Methyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Oxoverbindung folgender Formel ausgeht:

ό ^(ΐν)

in der R₁ und R die oben angegebene Bedeutung haben und das Produkt folgenden zwei Verfahrensstufen unterworfen

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a) Reaktion mit Ch lor me thy läthy lather in Gegenwart einer Magnesiumverbindung (z.B. Xthylmagnesiumbromid), um damit folgendes Zwischenprodukt zu er halten :

(III)

HO C-CH₂-O-C₂H₅

das nicht isoliert zu werden braucht, sondern direkt mit einer Säure (vorzugsweise Oxalsäure, unter Rückfluß) behandelt wird, um folgendes Aldehyd zu erhalten:

R CHO und

b) Oxydation des Aldehyds (II), um das Endprodukt (I)

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- JräT-

zu erhalten, wobei als Oxydationsmittel Natriumchlorit in Gegenwart von Sulfamsäure in wäßriger Lösung verwendet wird.
2. Verfahren zur Gewinnung von 06-(4·-Alkylphenyl)-alkansäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe a) in einem Lösungsmittel erfolgt, das aus Tetrahydrofuran besteht und bei niedriger Temperatur gearbeitet wird, vorzugsweise zwischen O und 5° C, während die Stufe b) bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Ct-(4*-Alkylphenyl)-aIkansäuren, gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die racemischen Gemische der gewonnenen Produkte (R « CH₂) gegebenenfalls auf bekannte Meise in ihre optischen Isomeren getrennt werden oder, daß von den optisch aktiven Produkten III ausgehend eine optisch geleitete Synthese vorgenommen wird.

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