PL202491B1 - Sposób wytwarzania estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego, stanowiącego atrakcyjny substrat, wykorzystywany w syntezie organicznej do otrzymywania związków stosowanych jako substancje czynne leków. Sposób według wynalazku polega na tym, że mieszaninę estrów t-butylowych kwasów E- i Z-3-fenyloglicydowych o wzorze 1, poddaje się reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w obecności czwartorzędowej soli amoniowej lub eteru koronowego jako katalizatora a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-50°C, przez kilka godzin

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego. Podstawione pochodne kwasu glicydowego o izomerii Z są atrakcyjnymi substratami wykorzystywanymi w syntezie organicznej do otrzymywania związków stosowanych jako substancje czynne leków.

Według znanych sposobów, estry 3-podstawionych pochodnych kwasu glicydowego otrzymuje się zazwyczaj w kondensacji Darzensa, w której α-halogeno-karboksylany alkilowe poddaje się reakcji z aldehydami lub ketonami, w obecności takich zasad jak alkoholany, wodorki lub amidki metali alkalicznych, w ściśle bezwodnych rozpuszczalnikach takich jak eter etylowy, tetrahydrofuran lub benzen (Newman M.S., Magerlein B.J., Org. React. 1949, 5, 413). Alternatywnie, estry 3-arylopod-stawionych kwasów glicydowych otrzymuje się w kondensacji Darzensa prowadzonej w warunkach katalizy międzyfazowej, tzn. w obecności wodorotlenku (D'Incan E., Seyden-Penne J., C. R. Acad. Sci. Paris, 1975, 281, 1031; Baldoli C, Del Buttero P., Licandro E., Maiorana S., Papagni A., J. Chem. Soc Chem. Commun., 1987, 762) lub węglanu metalu alkalicznego (Fedoryński M., Wojciechowski K. Matacz Z., Mąkosza M., J. Org. Chem., 1978, 43, 4682; Gladioli S., Soccolini F., Synth. Commun., 1982, 12, 355; Dehmlow E. V., Kinnius J., J. Prakt. Chem., 1995, 377, 153) i czwartorzędowej soli amoniowej lub eteru koronowego, spełniającego rolę katalizatora. Niezależnie od stosowanych warunków, w reakcjach tych powstawały zawsze mieszaniny estrów izomerycznych kwasów Z- i E-3-arylo-glicydowych, czasem ze znaczną przewagą izomeru E, których rozdział był trudny lub wręcz niemożliwy. Z tego m.in. powodu opracowano złożoną procedurę przekształcania izomerów E tych estrów w Z (Adger B.M., Barkley J.V., Bergeron S., Cappi M.W, Flowerdew B.E., Jackson M.P., McCague R., Nuget T.C., Roberts S.M., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1997, 23, 3501; Righi R., Rumboldt G., Bonini C, J. Org. Chem., 1996, 61, 3557).

W sposobie według wynalazku otrzymuje się ester t-butylowy kwasu Z-3-fenyloglicydowego w prosty sposób i o wysokiej czystości. Według wynalazku mieszaninę estrów t-butylowych kwasów Z- i E-3-fenyloglicydowych o wzorze 1, zazwyczaj otrzymaną w kondensacji Darzensa, lub w inny znany sposób, poddaje się reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego wobec katalizatora, czwartorzędowej soli amoniowej lub eteru koronowego, otrzymując czysty ester t-butylowy kwasu Z-3-fenyloglicydowego o wzorze 2.

Jako wodorotlenek metalu alkalicznego korzystnie używa się wodorotlenek sodu lub potasu w postaci stężonych roztworów wodnych. Jako katalizatory stosuje się czwartorzędowe sole amoniowe, które w łańcuchach związanych z atomem azotu posiadają korzystnie co najmniej 10 atomów węgla lub etery koronowe zawierające w pierścieniu korzystnie co najmniej 12 atomów, łącznie węgla i tlenu. Reakcję prowadzi się w prosty sposób przez mieszanie wszystkich reagentów w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, benzen czy toluen w temperaturze 0 - 50°C, przez kilka godzin. Postęp reakcji kontroluje się wygodnie przy pomocy chromatografii gazowej (GC). Reakcję można prowadzić zarówno po wyodrębnieniu mieszaniny izomerów E i Z z mieszaniny poreakcyjnej po ich syntezie jak i bezpośrednio w mieszaninie poreakcyjnej, kontynuując proces tym samym układzie reakcyjnym. Niezależnie od sposobu postępowania, produkt reakcji wydziela się przez ekstrakcję i oczyszcza metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ester t-butylowy kwasu Z-3-fenyloglicydowego o czystości nie mniejszej niż 98%.

Sposób według wynalazku objaśniony jest bliżej w przykładach wykonania, które jednak nie ograniczają jego zakresu.

P r z y k ł a d I. W kolbie zaopatrzonej w sprawne mieszadło mechaniczne i termometr umieszczono 60% wodny roztwór wodorotlenku potasu (93 g, ok. 61 ml, 1,0 mol), eter koronowy 18-crown-6 (1,3 g, 0,005 mola) i mieszaninę estrów t-butylowych kwasów E- i Z-3-fenyloglicydowych (22,0 g, 0,1 mola) o zawartości izomeru Z ok. 60% rozpuszczoną w benzenie (100 ml). Całość mieszano w temperaturze 0 - 10°C przez 5 godz., rozcieńczono wodą, odsączono stały produkt, w przesączu rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano benzenem (2 x 25 ml), połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, suszono (MgSO4), odpędzono rozpuszczalnik a pozostałość destylowano, zbierając frakcję o temp. wrz. 88 - 91°C/39,997 Pa (0,3 mm Hg). Otrzymano 11,6 g (wydajność 88%) estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego o czystości 98%. Analiza mieszaniny metodą chromatografii gazowej wykazała poniżej 0,1% izomeru E tego estru.

Dla wzoru C13H16O3 (220): obl. C, 70,9% H, 7,3% ozn. C, 70,7% H, 7,5%

PL 202 491 B1

P r z y k ł a d II. Kolbę okrągłodenną zaopatrzono w sprawne mieszadło mechaniczne oraz termometr i umieszczono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (10,7 g, ok. 7 ml, 0,13 mola), dichlorometan (16 ml), chlorek benzylotrietyloamoniowy (0,2 g, 8,8 x 10^-4 mola) i mieszaninę estrów t-butylowych kwasów E- i Z-3-fenyloglicydowych (4,6 g, 0,021 mola) o składzie 20% izomeru E i 80% izomeru Z. Zawartość kolby mieszano w temperaturze 10 - 15°C przez 8 godz. (postęp reakcji kontrolowano metodą chromatografii gazowej), rozcieńczono wodą, dodano dichlorometan (ok. 20 ml), przesączono i w przesączu rozdzielono fazy. Fazę wodą ekstrahowano powtórnie dichlorometanem (ok. 20 ml), połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą, wysuszono przy pomocy MgSO4, rozpuszczalnik odparowano na obrotowej wyparce próżniowej, a pozostałość przedestylowano zbierając frakcję o temp. wrz. 100 - 103°C/133,322 Pa (1,0 mm Hg). Otrzymano 2,95 g (wydajność 80%) estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego o czystości 99%.

Budowę produktu określono mierząc widmo ¹H NMR (CDCI3), δ = 1,14 (s, 9H, t-Bu), 3,67 (d, J = 4,6 Hz, 1H, HCCOO-t-Bu), 4,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H, HCPh), 7,3-7,5 (m, 5H, ArH).

P r z y k ł a d III. W kolbie zaopatrzonej w sprawne mieszadło mechaniczne, wkraplacz i termometr umieszczono 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (21 g, ok. 14 ml, 0,26 mola), toluen (15 ml) i chlorek metylotrioktyloamoniowy - Aliquat 336 (0,1 g, 2,6 x 10^-4 mola). Podczas intensywnego mieszania wkroplono w temperaturze ca 10°C mieszaninę chlorooctanu t-butylu (9,0 g, 0,06 mola) i benzaldehydu (5,4 g, 0,05 mola). Wkraplanie przebiega z wydzieleniem ciepła, mieszanina chłodzona jest lodem. Po wkropleniu i zakończeniu egzotermicznej reakcji, całość mieszano w temperaturze 10 - 15°C przez 1 godz., następnie pobrano próbkę, którą analizowano metodą chromatografii gazowej. Stwierdzono, że surowa mieszanina zawiera estry t-butylowe kwasów E- i Z-3-fenyloglicydowych (Z/E ca 5,6) i niewielką ilość innych zwią zków w tym chlorooctanu t-butylu. Dodano do kolby 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 g, ok. 6,5 ml, 0,13 mola) i całość mieszano w temperaturze 25 - 30°C przez 4 godz. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, odsączono stały produkt, w przesączu oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano toluenem (2 x 15 ml). Połączone toluenowe ekstrakty przemyto wodą, 'wysuszono (MgSO4), odpędzono rozpuszczalnik i pozostałość przedestylowano. Ester tbutylowy kwasu Z-3-fenyloglicydowego zebrano w temp. wrz. 95 - 97°C/93,326 Pa (0,7 mm Hg) w ilości 7,1 g, co odpowiada 64,5% wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na benzaldehyd). Produkt analizowany metodą chromatografii gazowej wykazuje zawartość odpowiednio 97% i 0,5% estrów t-butulowych kwasów Z- i E-3 fenyloglicydowych i 2,5% zanieczyszczeń (3 związki).

Claims (5)

1. Sposób wytwarzania estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego o wzorze 2, znamienny tym, że mieszaninę estrów t-butylowych kwasów E- i Z-3-fenyloglicydowych o wzorze 1, poddaje się reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w obecnoś ci czwartorzę dowej soli amoniowej lub eteru koronowego jako katalizatora a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0 - 50°C, przez kilka godzin.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek sodu lub potasu.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czwartorzędowe sole amoniowe stosuje się sole amoniowe, które w łańcuchach związanych z atomem azotu posiadają co najmniej 10 atomów węgla.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako etery koronowe stosuje się etery zawierające w pierścieniu co najmniej 12 atomów, łącznie węgla i tlenu.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się dichlorometan lub benzen lub toluen.