HU198670B - Process for producing intermediates of sertralin intermedier - Google Patents
Process for producing intermediates of sertralin intermedier Download PDFInfo
- Publication number
- HU198670B HU198670B HU883022A HU302288A HU198670B HU 198670 B HU198670 B HU 198670B HU 883022 A HU883022 A HU 883022A HU 302288 A HU302288 A HU 302288A HU 198670 B HU198670 B HU 198670B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- solvent
- dihydro
- benzene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás egy ismert, 4,4-difenll-bútánsav-származék előállítására.
A találmány tárgya közelebbről egy új háromlépéses eljárás 4-(3,4-dildór-fenil)-4-fenil-butánsav előállítására, amely az antidepressziós hatású Ismert cisz-(1 SX4S)-N-metil-4<3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalén-amin (szertralin) 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenonon keresztül történő előállításának kulcsfontosságú íntermedierje. A találmány szerinti háromlépéses új eljárás köztitermékei a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav és az 5-(3,4-diJdrór-fenil)-dihidro-2(3H>furanon, amelyek új vegyületek.
A 4-es helyzetben egy szubsztituált és egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4,4-difeiiii-butánsavak előállítása ismert, ahol az adott esetben előforduló szubsztituens alkoxicsoporttól eltérő (4 536 518 szá mú amerikai egy ült államokbeli szabadalmi leírás és W.M. Welch és munkatársai: Journal of Medicina! Chemitry, 27, 11,1508/1984/). A leírt 4,4-difenil-butánsav-származékok köztitermékként alkalmazhatók az antidepresszáns hatású cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalén-amin-származékok, elsősorban a cÍSz-(lS)(4S)-N-metil4-(3,4-diklór-fenil/ -1,2,3,4-tetrahidro-nanalén-amin (szertralin) előállítására. Az ismert eljárás során a kivánt 4,4-difenil-butánsav köztiterméket a megfelelő benzofenonból kiindulva többlépéses eljárással szintetizálják. Így például a megfelelően szubsztituált benzofenont először báziskatalizált Stobbe kondenzációval dietil-szukcináttal reagáltatják, majd bidrolizálják és 48 tömegűős vizes hidrogén-bromiddal dekarboxilezve megfelelő 4,4-difenil-but-3-cn-«awá alakítják, amelyet katalitikus hidrogénezéssel vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral redukálnak, és így a kívánt 4,4-difenil-butánsav köztiterméket kapják.
A találmány értelmében a kívánt 4,4-difenil-butánsav-származékot egy új háromlépéses eljárással 4/3,4-diklór-feniI)-4-keto-butánsavból kiindulva állítjuk elő, amelynek során a végtermék tiszta formában és magas kitermeléssel nyerhető.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület, a képletben
Z jelentése 3,4-diklór-fenlI-csoport, vagyis a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsav előállítására, olymódon, hogy
1) 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavat — (II) képletű vegyület Z jelentése a fenti szelektíven reagáló redukálószerrel, előnyösen alkáli fém-borohidriddel poláros protikus vagy aprotikus oldószerben 0—100
C hőmérsékleten reagáltatva 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsawá alakítunk,
2) a kapott hidroxisavat izolálás után aromás szénhidrogén oldószerben 55—150 °C hőmérsékleten vagy in situ savas-vizes elegyben 20—100 °C hőmérsékleten melegítve 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanonná alakítjuk, - (III) képletű vegyület, Z jelentése a fenti, majd
3) a kapott gamma-butirolakton vegyületet benzollal oldószerként a reagens feleslegében vagy a reakció körülményei között inért szerves oldószerben Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében 0-100 °C hőmérsékleten reagáltatva a kívánt 4-(3,4-dildór-fenil)-4-fenil-butánsawá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással a kiindulási anyag, vagyis a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav az új 4-(3,4-díklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav és 5-(3,4-dikIór-fenil)-dilúdro-2(3H)-furanon köztítermékeken keresztül könnyen a kívánt 4-(3,4-dikIór-fenll)-4-fenil-butánsawá alakítható.
A 2) lépés során köztitermékként (Ili) képletű és fenilcsoportján szubsztituált új 5-fenil-dihidro-2(3H)-fraunont kapunk, ahol
Z jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, a vegyület tehát 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon. Ez az 5-fenil-diliidro-2(3H)-furanon intermedier 4-f3,4-dikIór-fenÍl)-4-fenil butánsawá, és ezt követően a fent említett szertralinná alakítható.
Az említett új γ-butirolakton intermedier előállításához a 2) lépésben kiindulás anyagként az új 4<3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-buténsavat alkalmazzuk. Az új hidroxlsav a (IV) képlettel ábrázolható, ahol
Z jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport.
Ide tartoznak a hidroxisav alkálifém- és amin addiciós sói is. Az említett sav a 2) lépés kiindulási anyaga és végsősoron intermedierként szolgál a szertralin szintéziséhez.
A találmány értelmében az 1) lépés során a 4-(3,4diklór-fenil)-4-keto-butánsavnak 4-(3,4-diklór-fenil)4-liidroxl-butánsawá történő redukálását a karbonilcsoporttal szelektíven reagáló redukálószerrel végezzük, amely a ketont karbonsav vagy annak sója jelenlétében redukálja. Redukálószerként alkalmazható dkálifém-borotúdrid és ezzel rokon reagensek, így amino-boránok és lítium-alumínium-lridrid származékai, valamint dialkil-aluminiurn-hidrid. A redukciós lépést általában poláris protikus vagy aprotikus oldószerben mintegy 0 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a kívánt 4-liidroxi-vegyülethez vezető redukciós reakció lényegében teljes lejátszódásáig. Poláros protikus oldószerként előnyösen alkalmazható víz és rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkanol, így etanol, metanol és izopropanol. Aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható acetonitril, dimetil-formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és hasonló oldószerek, Aprotikus oldószert elsősorban akkor alkalmazunk, ha reagensként alkálifém-borohidridtcl eltérő redukálószert használunk. A redukció előnyösen megvalósítható alkáiifém-borohidrid, így nátrium-borohidrid és hasonlók segítségével poláros protikus oldószerben, így vízben mintegy 50-75 °C közötti hőmérsékleten. Az említett oldószerek alkalmazása esetén a reakcióelegy pH-ja általában 6-12. A kiindulási anyagként alkalmazott ketosavat az adott pH-értékek betartásához szükséges mennyiségű alkálifém-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk. A reakció befejeződése után a kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4 hidroxi-butánsav a reakcióelegyből a szokásos módon izolálható vagy a következő reakciólépésben közvetlenül (vagyis in situ) felhasználható. Ha a reakciót a fent említett (pH=6) vizes közegben hajtjuk végié, a hidroxisav általában alkálifémsó formájában keletkezik.
Az 1) eljárás során kapott hidroxisavat a megfelelő (III) képletű γ-butirolakton vegyületté alakítjuk. Ehhez a hidroxisavat először izoláljuk a reakcióelegyből, majd aromás szénhidrogén oldószerben, mintegy 55150 °C hőmérsékleten lényegében teljes átalakulásig melegítjük. Aromás szénhidrogén oldószerként előnyösen alkalmazhatók a 6-8 szénatomos szénhirogének, így benzol, toluol, xilol és hasonlók. Különösen előnyös a benzol alkalmazása, mivel ez esetben a reak-21
198.670 cióelegy a következő lépésben, vagyis a 3) lépésben Friedél-Crafts alkilezéshez közvetlenül, a lakton Intermedier izolálása nélkül felhasználható. 5
Az I) lépés során kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav γ-butirolaktonná történő átalakítása megvalósítható úgy is, hogy a hidroxisavat in situ vizes-savas oldószerben mintegy 20-100 °C hőmérsékleten melegítjük lényegében teljes átalakulásig. A vi- ... zes-savas oldószer előnyösen előállítható az 1) lépésben alkalmazott vizes-lúgos közeg megsavanyításával.
Ez a közeg tartalmazza az in situ képződött (IV) képletű hidroxisavat is, A közeg savanyításához előnyösen alkalmazható sósav vagy kénsav. A 2) lépés során a melegítést előnyösen 55-80 °C hőmérsékleten lé- -jg nyegében teljes laktonizálásig végezzük. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet lassan környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd szokásos módon granuláljuk. A kívánt 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon a kapott elegyből például vákuumszűréssel vagy hasonló eljárással könnyen izolálható 20 vagy megfelelő oldószerrel, például a következő lépésben is felhasználható metilén-kloriddal extrahálható.
A találmány szerinti eljárás harmadik és utolsó lépésében a 2) lépés során kapott γ-lakton vegyületet benzollal reagáltatjuk, amelynek során a reagens feleslege oldószerként is alkalmazható. Oldószer lehet to- 25 vábbá a reakció körülmények között inért szerves oldószer is. A reakciót Friedel-Crafts típusú katalizátor jelenlétében mintegy 0- 100 °C hőmérsékleten a benzol lényegében teljes alkilezéséig végezzük, amelynek során a kívánt (I) képletű végterméket kapjuk. Inért «λ szerves oldószerként előnyösen alkalmazható széndiszulfid, nitrobenzol, különböző rövidszénláncú nitroalkánok, így nitroinetán és nitroetán, valamint halogeénezett benzol, így o-diklór-bcnzol és bróm-benzol, különböző rövidszénláncú halogénezett szénhidrogének, így metilén-klórid, etilén-diklorid, kloroform, di- 35 klór-etilén, s-tetraklór-etán és széntetraklorid mellett. Friedel-Crafts típusú katalizátorként előnyösen alkalmazható az alumínium-klorid. Az eljárás megvalósítása során a (III) képletű γ-butirolakton és a benzol reagens, valamint az alumínium-klorid katalizátor mólaránya általában 1,0:1,0-1,0:20,0 és 1,00,5-1,0:10,0, 40 előnyösen 1,0:2,0-1,0:15,0 (γ-butirolakton/benzol), és 1,0:1,0-1,0:2,0 (γ-butirolakton/alumínium-klorid).
Az optimális arány például 1,0:2,5 γ-butirolaktonjbenzol és 1,0:1,0 γ-butirolakton/alumínium-klorid. Természetes, hogy a benzol alkalmazott mennyisége attól is függ, hogy oldószerként is, vagy valamely 45 ínért szerves oldószer (például metilén-klorid) jelenlétében csak reagensként szolgál. A 3) lépés szerinti Friedel-Crafts alkilezés legelőnyösebb megvalósítása sorén oldószerként benzolt vagy rövidszénláncú halogénezett szénhidrogént, így metilén-kloridot alkalma- - cn zunk, mintegy 10—30 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsav a reakcióelegyből a Friedel-Crafts típusú reakcióknál szokásos módon könnyen izolálható.
Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakdóelegyet ásványi savat, így koncentrált sósavat tar- 55 talmazó jégre öntjük kevertetés közben, majd a fázisokat szétválasztjuk és a végterméket a szerves fázisból előnyösen bepárlással és a maradék kristályosításával izoláljuk. Ezáltal a találmány szerinti új háromlépéses eljárás, amelynek sorá 4-(3,4-diklór-fenll)-4-keto-butánsavból kiindulva 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fe- 60 nll-butánsavat kapunk, teljessé válik.
Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 4(3,4-diklór-fenll)-4-keto-butánsav Ismert vegyület, amely Ismert eljárással szintetizálható. A kiindulási anyag előállítására előnyösen alkalmazható EA. Steck és munkatársai által ismertetett eljárás (Journal of the American Chemical Society, 75, 1117 /1953/).
Mint fent említettük, az eljárással előállított 4-í3,4-diklór-fenir)-4-fenil-butánsav értékes intermedier az antidepresszáns hatású elsz-(lSX4S)-N-nietil-4<3,4-dikIór-fenil )-1,2,3,4-tetraliidro-l-naftalén-a min, vagyis szertralin előállításához. Közelebbről, a 4-(3,4-diklór-fenil)4-fenil-butánsavat először 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihídro-l(2H)-naftalenonná alakítjuk, majd racém cisz-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftalén-aminon keresztül a kívánt cisz-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil )-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalén-amínná alakítjuk az kimert többlépéses eljárás szerint (4 536 5)8. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, W.M. Welch és munkatársai: Journal of Medicial Chemistra, 27, 11, 1508 11984/).
A találmány szerinti eljárással a 4-(3,4-diklór-fenil)4-fenil-butánsav tiszta formában és magas kitermeléssel állítható elő a különleges háromlépéses eljárással, ami a szintézis jelentős könnyítését és a költségek jelentős csökkentését jelenti.
1. példa
193 g (0,781 mól) 4-(3,4-dlklór-fenil)-4-keto-butánsavat (E.A. Steck és munkatársai: Journal of the American Chemical Society, 75, 11 17 /1953/) 772 ml vízben szuszpendáljuk egy reakcióedényben és 70-80 °C hőmérsékletre melegítjük Ezután lassan, 1,5 óra alatt 70 ml (1,05 mól) 15 n vizes nátrium-hidroxidot adagolunk az elegyhez, miközben a pH értékét 10,711,9 között tartjuk. A kapott sötétbarna oldat pH-ja
11,7 (75 °C hőmérsékleten), amikoris 10,35 g (0,272 mól) nátrium-borohidrid 0,53 ml (0,008 mól) ]5 n vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó 52,2 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá 1,5 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 45 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kapott reakcióelegy mintájában ketosav kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. Az oldat nátriumsó formájában 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat tartalmaz.,
A fenti lúgos oldat 50 ml-es alikvot részét (5 térfogat%-os koncentráció) különválasztjuk és jeges fürdőn 0-10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. 5 n sósav adagolásával pH=l ,0 értékre állítjuk (közben a reakcióhőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk). Az adagolás befejezése után a kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva 10 g 4-(3,4-diklór-fenll)-4-hidroxi-butánsavat kapunk barnanarancssárga olaj formájában. Ezt az anyagot 40 ml dietil-éterben oldjuk és az oldathoz egyrészletben 9,05 g (0,05 mól) diclklohexil-amln 30 ml dietil-éterbénQ felvett oldatát adjuk. A kapott kristályos zagyot 10 °C hőmérsékletre hűtjük és egy órán keresztül kevertetjük. A kapott kristályos diciklohexil-amin sót vákuumszűréssel elválasztjuk, dietil-éterben mossuk és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 9,6 g tiszta 4<3,4-dlklór-fenil}4-hidroxl-butánsavat kapunk
198.670 (dlciklohexil-amin só formájában), olvadáspont 152154 °C. A termék (9,4 g) 300 ml etil-acetátban történő átkristályosításával az olvadáspont nem emelkedik.
2. példa
370.62 g (1,5 mól) 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav (E.A. Steck és munkatársai: Journal of the American Chemical Society, 75, 1117 /1953/) és 1,505 liter ionmentesitett víz elegyét 70 80 °C hőmérsékletre melegítjük és kevertetés közben részletekben 130 ml 15 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és
47,5 ml 1,5 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az adagolás ideje mintegy 1 óra. A kapott sötétbarna oldat pH-értéke 10,73 (78 °C hőmérsékleten). Az oldatot 5 literes lombikba töltjük és-<65 ± 3°C hőmérsékleten cseppenként 44 perc alatt 19,86 g (0,525 mól) nátrium-borohidrid 1,03 ml 15 n vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó 100,3 ml ionmentesített vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten mintegy 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyből vett mintában ketosav kiindulási anyag vékonyrétegkromatográflásan nem mutatható ki. Az oldat nátriumsó formájában 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat tartalmaz. A reakcióelegyet a termék izolálása nélkül (in situ) közvetlenül a következő lépéshez felhasználjuk.
3. példa
A 2. példa szerint előállított és 4^3,4-diklór-fenÍl)-4-hidroxi-butánsavat tartalmazó meleg vizes-lúgos oldatot 57-62 °C hőmérsékletre melegítjük és kevertetés közben cseppenként 65 perc alatt 436 mi 5,8 n sósavat adunk hozzá, miközben, főként az adagolás első részében, ügyelünk a habképződés elkerülésére. Az adagolás befejezése után az olajból és savas vízből álló reakcióelegyet intenzíven kevertetjük és 65-70 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletre (mintegy 20 °C) hűlni. A reakcióelegyből az utóbbi melegítési lépés elejétől számított 1, 2, 2,5 és 3·,5 óra után vett mintában vékonyrétegkromatográSásán kimutatható, hogy a hidroxisavnak laktonná történő átalakulása 3,5 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet fokozatosan hűtés közben egy éjszakán keresztül (mintegy 16 óra) kristályosítjuk és a fehér színű szilárd csapadékot vákuumszűréssel izoláljuk, majd kétszer 80 ml ionmentesített vízzel mosguk. A kapott csapadékot először levegőn, majd 46 C hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán keresztül (mintegy 16 óra) szárítjuk. Így 320 g (92%) tiszta 5-(3,4-diklór-fenil)xlihidro-2(3H)-furanont kapunk, olvadáspont 64-65 °C. '
4. példa
19,5 g (0,25 mól) benzol és 13,5 g (0,10 mól) alumínium-ldorid 22,5 ml metilén-kloridban felvett szuszpenziójához intenzív kevertetés közben cseppenként 23,1 g (0,10 mól) 5-(3,4-dlklór-fenil)-dlhlro-2(3H)-ftiranon (3, példa) 22,5 ml metilén-kloridban felvett oldatát adagoljuk. Az adagolást 15 perc alatt fejezzük be miközben a reakcíóelegy hőmérséklete 23 °C-ról 35 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) kevertetjük, miközben sötétbarna oldatot kapunk. Az oldatból vett mintában
1,5 óra után kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. Az elegyet 200 ml kon5 ceiitrált sósavat tartalmazó 100 g jégre öntjük és a kapott savas-vizes elegyet 15 percen keresztül kevertetjük. A kétfázisú rendszerből a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és a metilén-kloridot atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk. A kapott folyadékot cseppenként hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőυ mérsékletre hűlni. így világosbarna szilárd csapadékot kapunk. Ezt szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kristályosítjuk, majd vákuumban szűrjük és kevés mennyiségű friss hexánnal mossuk, A csapadékot vákuumban szárítjuk és így 28,0 g (91%) 43(3,4-diklór15 -fenil-butánsavat kapunk, olvadáspont 121122 áC. (Irodalmi adatok szerint az olvadáspont 118120 °C, 4 536 518. számú ameri kai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy W.W. Welch és munkatársai Journal of Medicinái Chemistr, 27, 11, 1508 11984/). A kapott termék NMR spektrum alapján azo20 nos az idézett irodalomban leírt termékkel.
5. példa
126,4 g (1,49 mól) benzol és 86,4 g (0,640 mól) alumínium-klorid szuszpenzióját kétliteres, négynyakú gömblombikban nitrogénatmoszféra alatt 18 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként 50 perc alatt 149,6 g (0,648 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon (3. példa) 800 ml benzolban felvett oldatát adagoljuk hozzá*, miközben a reakcióhőmérsékletet mintegy 15-20 C között tartjuk jeges fürdő qn segítségével. Az adagolás befejezése után a reakclóeleJ gyet szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) 2 órán keresztül kevertetjük, miközben barna oldatot kapunk. Ezt 648 ml jeges víz és 129,6 ml koncentrált sósav elegyére öntjük 1 °C hőmérsékleten, majd a kapott savas-vizes elegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük. A kapott kétfázisú rendszerből a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat szűrjük, majd a benzolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Az enyhén sárgás szilárd csapadékot 500 ml hexánban 45 percen keresztül kristályosítjuk, majd szűrjük és há40 rornszár 100 ml friss hexánnal mossuk. A szilárd anyagot és a hexános mosó folyadékot 2000 ml-es háromnyakú gömblombikba töltjük és mintegy 16 órán keresztül kristályosítjuk. Ezután szűrjük és a terméket háromszor 100 ml friss hexánnal mossuk, majd vákuumban mintegy 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 154 7 g (77%) tiszta 4-(3,4-diklór-feniI)-4-ferül-butánsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék minden szempontból megegyezik a 4. példa szerint előállított termékkel.
6. példa ου 126,22 g (1,49 mól) benzol és 86,4 g (0,640 mól) alumínium-klorid 186 ml -diklór-benzolban felvett szuszpenzióját kétliteres né^ynyakú gömblombikban nitrogénatmoszféra alatt 7 v hőmérsékleten Intenzíven kevertetjük, majd cseppenként 2,5 óra alatt 149,6
8 (0,648 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon (3. példa) 600 ml o-diklór-benzolban felvett oldatát adagoljuk hozzá, miközben a reakcióelegyet mintegy 7-9 °C között tartjuk jeges fürdő segítségével, Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 35 percen keresztül szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C)
Kevertetjük, majd -4 °C hőmérsékletű 650 rrú viz és
130 ml koncentrált sósav elegyre öntjük amelynek során a kapott vizes-savas oldat hőmérsékletét 28 °C alatt tartjuk. A kapott fehér zagyot 10 percen keresztül kevertetjük, majd hagyjuk két fázisra válni. A szerves fázist kétszer azonos térfogatú meleg vízzel mossuk, majd a mosott szerves fázist 550 ml-es részletét 3 literes négynyakú gömblombikba öntjük, 500 ml vízzel és 60 ml 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük és 10 percen keresztül kevertetjük. A kapott szerves fázist elválasztjuk és 500 ml 50 tömegű-ős vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített lúgos-vizes fázisokat 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a kapott szerves fázist elválasztás után vákuumban desztilláljuk. A kapott sűrű folyékony anyagot kevés 4-(3,4Ídiklói-fenil)-4-fenil-butánsawal (4. példa) beoltjuk és mintegy 0,5 órán keresztül kevertetjük. A kapott kristályos iszapot 400 ml heptánnal elegyítjük, mintegy 16 órán (egy éjszakán) keresztül kevertetjük, majd a kristályos anyagot először szűréssel, majd vákuumszűréssel izoláljuk, és friss haptánnal mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot 500 ml hexánban felvesszük, majd szűrjük és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 82,0 g (41%) tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat kapunk, amely minden szempontból azonos a 4. példa szerinti termékkel.
Claims (7)
1) 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavat a karbonilcsoporttal szelektíven reagáló redukálószerrel, előnyösen alkálifém-borohidriddel poláros protikus vagy aprotikus oldószerben 0-100 °C hőmérsékleten rea198.670 gúltatva 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hldroxi-butánsawá alakítunk,
5
1. Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsav előállítására, azzal jellemezve , hogy
2) a kapott hidroxisavat izolálás után aromás szénhidrogén oldószerben 55 -100 ”C hőmérsékleten vagy In situ savas-vizes elegyben 20-100 °C hőmérsékleten melegítve 5-(3,4-diklór-ferúl)-dihidro-2(3H)-furanonná alakítjuk, majd
3. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e I le m e z v e , hogy a 3) lépésben Friedel-Crafts kata20 lizátorkén alumínium-kloridot alkalmazunk és az alldlezést 10- 30 °C hőmérsékleten végezzük.
3) a kapott gamma-butirolakton vegyületet benzollal oldószerként a reagens feleslegben vagy a reakció körülményei között inért szerves oldószerben Frfedel-Crafts katalizátor jelenlétében 0 -100 °C hőmérsékleten reagáltatva a kívánt 4-(3,4-diklór-fenil)-4-feniI-butánsawá alakítjuk.
Ί g 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az 1) lépésben poláros protikus oldószerként vizet alkalmazunk és a redukciót 50-75 °C hőmérsékleten végezzük.
4. A 3. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 le m e z v e , hogy a 3) lépésben a γ-butirolakton vegyület, a benzol reagens és az alumöiium-klorid katalizátor mólaránya 1,0.1,0-1,0:20,0 és 1,00,5-1,0:10,0
25
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3) lépésben a reakció körülményei között inért szerves oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 _ _ 1 e m e z v e , hogy a 3) lépésben a reakció körülményei között Inért szerves oldószerként o-diklór-benzolt alkalmazunk.
7. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3) lépésben oldószerként a benzol feleslegét alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47070A HUT47070A (en) | 1989-01-30 |
| HU198670B true HU198670B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=22030394
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883018A HU213617B (en) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Cylindric tablet or bolus for controlled release of one or more active substances into a fluid medium, bolus and tablet for ingestion active substances into constitucion of mammals, and process for producing them |
| HU883022A HU198670B (en) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Process for producing intermediates of sertralin intermedier |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883018A HU213617B (en) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Cylindric tablet or bolus for controlled release of one or more active substances into a fluid medium, bolus and tablet for ingestion active substances into constitucion of mammals, and process for producing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (hu) |
| EP (1) | EP0295050B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (hu) |
| KR (1) | KR910000780B1 (hu) |
| CN (2) | CN1025328C (hu) |
| AT (1) | ATE62657T1 (hu) |
| AU (1) | AU586953B2 (hu) |
| CA (1) | CA1285574C (hu) |
| CS (1) | CS272238B2 (hu) |
| DD (2) | DD279013A5 (hu) |
| DE (1) | DE3862434D1 (hu) |
| DK (1) | DK175280B1 (hu) |
| EG (1) | EG18404A (hu) |
| ES (1) | ES2022621B3 (hu) |
| FI (1) | FI90657C (hu) |
| GR (1) | GR3001908T3 (hu) |
| HU (2) | HU213617B (hu) |
| IE (1) | IE61072B1 (hu) |
| IL (1) | IL86629A0 (hu) |
| MX (1) | MX172786B (hu) |
| MY (2) | MY103570A (hu) |
| NO (1) | NO167731C (hu) |
| NZ (1) | NZ224984A (hu) |
| PH (1) | PH25099A (hu) |
| PL (2) | PL153028B1 (hu) |
| PT (1) | PT87691B (hu) |
| RU (2) | RU1799377C (hu) |
| YU (2) | YU47120B (hu) |
| ZA (1) | ZA884161B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR940703801A (ko) * | 1991-12-13 | 1994-12-12 | 앨런 제이. 스피겔 | 케톤 거울상 이성질체의 제조 방법(Process for Preparing Ketone Enantiomer) |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| ES2108484T3 (es) * | 1993-11-30 | 1997-12-16 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de una tetralona asimetrica. |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| CN1256085C (zh) | 1997-07-01 | 2006-05-17 | 美国辉瑞有限公司 | 舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型 |
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (hu) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198670B (en) | Process for producing intermediates of sertralin intermedier | |
| US4503240A (en) | Process for preparing 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| ITMI991486A1 (it) | Processo per la sintesi di citalopram | |
| US5196607A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| JP2002539098A (ja) | シクロブタノンを製造する方法 | |
| JP5675800B2 (ja) | ４−（アセチルアミノ））−３−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−２−メチル−１ｈ−インドール−１−酢酸の製造のための中間体および方法 | |
| AU703688B2 (en) | Process for producing 3,5-diaryl pyrazolene | |
| HU212602B (en) | Process for preparation of ortho-/(iminooxy)-methyl/-benzoic acids | |
| HU190628B (en) | Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters | |
| EP0026505B1 (en) | 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines | |
| JPH0240365A (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| HU201292B (en) | Process for producing 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2h)-naphthalenone | |
| HU190101B (en) | Process for preparing 2,2-dimethyl-3-aryl-cyclopropane-carboxylic acid derivatives | |
| HU192144B (en) | Process for preparing 2,2-dimethyl-3-aryl-cyclopropane-carboxylic acid derivatives | |
| US6433228B1 (en) | Process for preparing 2-halogenated indan-1-ones | |
| JP3499595B2 (ja) | ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法 | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| US4845302A (en) | Preparation of 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ones | |
| Kim et al. | Synthesis of 2-arylbenzofuran derivatives using ω-(methylsulfinyl) acetophenones. | |
| JPH10316609A (ja) | ２−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| US4798893A (en) | Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| NO300973B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-£(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl|-4H-karbazol-4-on |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |