KR910000780B1 - 썰트랄린 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

썰트랄린 중간체의 제조방법
본 발명은 공지된 4,4-디페닐부타노산 유도체를 제조하는 신규하고 유용한 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 거쳐 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민(썰트랄린)으로 알려진 우울증치료제의 제조에 중요한 중간체로 작용하는, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 제조하기 위한 새로운 3-단계 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 3-단계의 신규 방법에서 중간체로 사용되는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 및 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논과 같은 신규 화합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 또한, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산과 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 상기 언급한 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 직접 전환시키는 신규 방법을 포함한다.
선행 기술에 따르면, 임의의 치환체가 항상 알콕시와는 다른, 특정 4-(치환된 페닐)-4-(임의 치환된 페닐)부타노산의 제조방법이 더블유.엠.웰치, 쥬니어 등(W.M.Welch, Jr.ET al.)의 미합중국 특허 제4,536,518호 뿐만 아니라, 더블유.엠.웰치, 주니어 등의 논문[Journal of Medicinal Chemistry, Vol.27 No 11, p.1508(1984) 참조]에 기술되어 있다. 이들 특정 4,4-디페닐부타노산 유도체는 이 계열에서 특히 바람직한 태양인 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌아민(썰트랄린)을 비롯한, 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 각종 우울증치료 유도체를 생성하는 중간체로, 유용한 것으로 나타났다. 더블유.엠.웰치, 주니어 등의 전술한 발표에 게재된 선행기술 방법은 상응하는 벤조페논 화합물로부터 단계방법으로 목적하는 4,4-디페닐부타노산 중간체를 합성하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 적당히 치환된 벤조페논 출발 물질을 디에틸 숙시네이트로 우선 염기-촉매된 스토브(Stobbe) 축합시키고 뒤이어 48% 수성 브롬화수소산으로 가수분해 및 카복실화시켜 상응하는 4,4-디페닐부트-3-에토산을 얻은 후, 촉매적으로 수소화하거나 또는 요오드화 수소산 및 적색 인을 사용하여 환원시켜 최종적으로 원하는 4,4-디페닐부타노산 중간체를 얻는다.
이제, 본 발명에 따라, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산으로부터 신규한 3단계 방법에 의해, 전술한 바와 같이 중간체로 유용하다고 알려진 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 제조하는 신규의 개량 방법이 제공되며, 이 방법에 의해 최종 생성물이 순수한 형태 및 고수율로 쉽게 얻어진다. 더욱 특히, 본 발명의 신규한 3단계 방법은 (a) 다음 일반식(II)의 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산을 극성 양자성 용매 또는 비양자성 용매 중, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 카보닐 환원제로 선택적으로 환원시켜 목적하는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시 부타노산 중간체를 생성시키고; (b) 상기 단계(a)에서 생성된 하이드록시산 중간체를 상응하는 일반식(III)의 디하이드로-2(3H)-푸라논 화합물로 전환시킨 후; (c) 상기 단계(b)에서 생성된 감마-부티로락톤 화합물을 용매로서 상기 언급한 시약 과잉량 또는 반응-불활성 유기용매중, 약 0℃ 내지 100℃에서 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)형 촉매의 존재하에 벤젠과 반응시킴으로써 상기 일반식(III)의 감마-락톤 화합물에 의한 벤젠의 알킬화 반응이 이루어지도록 하여 목적하는 일반식(I)의 최종생성물을 수득하는 단계를 포함하는, 다음 일반식(I)의 화합물, 즉 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산으로 알려진 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, Z는 3,4,-디클로로페닐이다.
이런 방법으로, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산과 같은 화합물을 신규한 중간체인 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 및 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 각각 거쳐 가장 간편하게 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산으로 쉽게 전환시킨다. 전술한 바와 같이, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산의 최종생성물은 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민인 우울증 치료제 썰트랄린 제조시의 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다[참조 : 미합중국 특허 제4,536,518호 및 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.27, No.11, p.1508(1984)].
따라서, 앞서 기술한 최종생성물을 제조하기 위한 중간체로 유용한, 단계(b)에서 생성된 신규 감마-부티로락톤 화합물도 또한 본 발명의 범위 안에 포함된다. 그러므로, 본 발명은 Z가 3,4-디클로로페닐 인 하기 일반식(III)의 신규한 5-(치환된 페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논 화합물, 즉 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 포함한다.
Figure kpo00004
이러한 특정 5-(치환된 페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논은 특히 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산 및 궁극적으로 앞서 언급한 썰트랄린을 생성하는 중간체이다.
또한, 본 발명은 상기의 신규 감마-부티로락톤 중간체 자체를 생성하기 위해 단계(b)에서 출발 물질로 사용되는, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산으로 명시된 신규화합물 또한 그 범위안에 포함한다. 그러므로, 본 발명은 또한 하기 일반식(IV)의 신규한 하이드록시산 화합물 및 그의 알칼리 금속 및 아민 부가염을 포함한다.
Figure kpo00005
상기식에서, Z는 3,4-디클로로페닐이다. 이 특정 산은 단계(b)에서의 중요한 출발물질로서, 궁극적으로 썰트랄린을 생성하는 합성에서 유용한 중간체로 작용한다.
또한, 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논으로 직접 전환시키는 신규한 방법 뿐아니라, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 상기 중요한 중간체로 직접 전환시키는 신규방법도 본 발명의 범위내에 포함된다. 더욱 특히, 신규한 전환방법은 다음 일반식(V)의 화합물을 용매로서 상기 언급한 시약 과잉량 또는 반응 불활성 유기용매 중, 약 -20℃ 내지 약 180℃의 온도에서 양자산 또는 루이스산 촉매의 존재하에 벤젠과 반응시킴으로써 상기 하이드록시 산 또는 상응하는 감마-부티로락톤 화합물에 의한 벤젠의 알킬화 반응, 뒤이어 폐환 반응이 이루어지도록 하여 목적하는 환상 케톤 최종 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure kpo00006
상기식에서, R은
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이다.
이런식으로 궁극적으로 출발물질인 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산과 같은 공지 화합물을 가장 간편한 방법에 의해 신규한 중간체, 즉, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-부타노산 또는 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 거쳐 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논으로 쉽게 전환시킨다. 앞서 나타낸 바와 같이, 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논인 최종생성물은 또한 우울증치료제 썰트랄린의 제조시에 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 방법에 따라, 단계(a)에서 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산을 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-부타노산으로 환원시키는 반응은 카복실산 또는 그의 염의 존재하에서 케톤을 환원시킬 수 있는 카보닐 환원제를 사용함으로써 이루어진다. 카보닐 환원제에는 알칼리금속 보로하이드로라이드 및 관련 시약, 아민보란 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 유도시약 및 디알킬 알루미늄 하이드라이드 시약이 포함된다. 일반적으로 환원반응 단계는 극성 양자성 또는 비양자성 용매 중, 약 0℃ 내지 약 100℃ 온도에서 수행하여 원하는 4-하이드록시화합물이 생성되도록 한다. 이와 관련하여 사용하기에 바람직한 극성 양자성 용매로는 물과 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등과 같은 저금 알칸을 (C1-C4)이 있으며, 바람직한 비양자성 용매로는 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠 등이 포함된다. 비양자성 용매는 알칼리금속 보로하이드라이드와는 다른 시약을 사용하는 경우에 특히 바람직하다. 바람직한 구체예는 물과 같은 극성 양자성 용매 중, 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수소화붕소 나트륨 등과 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드의 사용을 포함한다. 이러한 유형의 용매 매질에서의 반응의 pH는 보통 약 pH 6 내지 약 pH 12의 범위일 것이다. 출발 케토-산은 pH를 상기의 원하는 범위내로 유지시키기에 충분한 양의 알칼리금속 수산화물을 함유한 물에 용해시킨다. 반응이 종결되면, 원하는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 중간체를 통상적인 과정에 따라 반응혼합물로부터 쉽게 회수하거나 또는 더 이상 처리할 필요없이 다음 반응단계에서 그대로(즉, 동일반응계 내에서) 사용한다. 반응을 전술한 바와 같은 수성용매 매질(pH 6)내에서 수행할 경우에, 하이드록시 산 최종생성물은 보통 알칼리금속 염의 형태로 존재할 것이다.
다음에는, 단계(a)에서 생성된 하이드록시산 중간체를 상기의 반응혼합물로부터 우선 분리한 후 이 산을 방향족 탄화수소 용매 중, 약 55℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 상기 락톤화합물로 거의 완전히 전환될 때까지 가열하여 상응하는 일반식(III)의 감마-부티로락톤 화합물로 전환시킨다. 이러한 목적에 바람직한 방향족 탄화수소 용매에는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄소 원자 6 내지 8개를 갖는 것이 포함된다. 이와 관련하여 벤젠이 특히 바람직하며, 그 반응 혼합물은 중간체 락톤 화합물을 분리할 필요없이 다음 반응단계, 즉, 단계(c)의 프리덴-크라프트형 알킬화에 직접 사용할 수 있다.
양자택일적으로, 단계(a)에서 생성된 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산의 단계(b)에서 생성된 산응하는 감마-부티로락톤 화합물로의 전환반응은 일반식(III)의 락톤 화합물로의 전환반응이 거의 완결될 때까지 수성산 용매매질 중, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도로 동일반응계 내에서 하이드록시산을 가열함으로써 이룩된다. 수성산 용매매질은 단계(a)에서 얻은 따뜻한 수성알칼리용매 매질을 산성화시켜 바람직하게 얻으며; 또한 따뜻한 수성 알칼리용매 매질은 이미 동일반응계 내에 생성된 일반식(IV)의 중간체 하이드록시산 출발물질을 포함한다. 이와 관련하여 산성화에 바람직한 산은 염산 또는 황산이고, 가열단계(b)는 약 55℃ 내지 약 80℃의 온도에서 락톤화가 거의 완결될 때까지 바람직하게 수행된다. 이 단계가 끝나면, 최종 반응혼합물은 주위온도로 서서히 냉각시키고 통상적인 방식으로 과립화시키는 동시에, 원하는 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논화합물은 흡입 여과등과 같은 방법을 사용하거나 그렇지 않으면 메틸렌 클로라이드와 같은 용매로 추출하는 방법(이것은 다음 담계에도 적당함)을 사용하여 혼합물로부터 바람직하게 분리한다.
본 발명의 다단계 방법의 3번째 단계이자 최종단계는 단계(b)에서 얻은 감마-락톤화합물과 벤젠을, 일반식(I)을 갖는 용매로서 상기 언급된 시약 과잉량 또는 반응-불활성 유기용매 중, 약 0℃ 내지 약 100℃온도에서 프리델크라프트 형 촉매의 존재하에 반응시켜 일반식(III)의 감마-락톤화합물에 의한 벤젠의 알킬화가 이루어지도록 하여 목적하는 일반식(I)의 최정생성물을 수득하는 것을 포함한다. 특히 상기 알킬화 단계에서 이용하기에 바람직한 반응-불활성 유기용매는 이황화탄소, 니트로벤젠, 각종 저금니트로알칸(예, 니트로메탄 및 니트로에탄 등)뿐 아니라, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 트리클로로에틸렌,
Figure kpo00009
-테트라클로로에탄 및 사염화탄소 등과 같은 각종 할로겐화 저급 탄화수소 용매에 첨가하여 o-디클로로벤젠 및 브로모벤젠과 같은 할로겐화 벤젠화합물을 포함한다. 단계(c) 반응에 바람직한 프리델-크라프트 형 촉매는 염화 알루미늄이다. 특히 이 단계중 바람직한 태양으로, 벤젠 시약과 염화 알루미늄촉매 각각에 대한 상기 단계에서 출발물질로 사용된 일반식(III)의 감마-부티로락톤 화합물의 몰비는 각각 약 1.0 : 1.0 내지 약 1.0 : 20.0 및 약 1.0 : 0.5 내지 약 1.0 : 10.0의 범위이며, 바람직한 범위는 최적비가 각각 약 1.0 : 2.0 내지 약 1.0 : 15.0(감마-부티로락톤/벤젠)과, 약 1.0 : 1.0 내지 약 1.0 : 2.0(감마-부티로락톤/벤젠의 경우 약 1.0 : 2.5이며 감마-부티로락톤/염화알루미늄 성분의 경우에는 약 1.0 : 1.0임이 밝혀졌다.
물론 사용된 벤젠의 양은 이것이 반응용매로 사용되는지 또는 앞서 언급한 유형의 또다른 불활성 유기용매(예컨대 메틸렌 클로라이드)와 함께, 단순히 시약으로서 사용되는 지에 따라 결정됨을 알아야 한다. 그러므로 이러한 목적에 가장 바람직한 용매는 벤젠, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 저급 탄화수소 용매이며, 단계(c)의 프리델-크라프트 알킬화 반응은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 바람직하게 수행된다. 이 단계의 종결시에, 원하는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산은 프리델-크라프트 형 반응에 통상적인 방식으로, 즉 혼합물을 농염산과 같은 무기산을 함유한 교반된 얼음상에 먼저 부은 다음, 더 교반하여 상이 분리되도록 하고 후속적으로 유기상으로부터 생성물을 단리함으로써 반응혼합물로부터 쉽게 회수할 수 있으며, 이때 생성물의 단리단계는 생성물로부터 용매를 증발시켜 생성되는 잔류물을 결정화하여 바람직하게 이루어진다. 이런 방법으로, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산에서 유용한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 제조하기 위한 본 발명의 신규한 3-단계 방법은 이제 종결된다.
본 발명의 더욱 바람직한 대체 방법에 따라, 단계(a)에서 생성된 중간체 하이드록시산, 즉 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 또는 단계(b)에서 생성된 감마-부티로락톤 화합물, 즉 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 각각, 상기의 하이드록시산 또는 상응하는 감마-부티로락톤 화합물에 의한 벤젠의 알킬화 및 후속의 폐환반응에 의해 원하는 고리케톤 최종생성물, 즉 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 수득하는 반응이 완결될 때까지 용매로서 상기 언급한 시약 과잉량 또는 반응-불활성 유기용매 중, 약 -20℃ 내지 약 180℃ 온도에서 양자성 또는 루이스산 촉매의 존재하에 벤젠과 반응시킨다.
이와 관련하여 보조용매로 사용하기에 바람직한 반응-불활성 유기용매로는 3-단계 방법중 단계(c)에서 사용한 바와 같은 용매가 포함되며, 가장 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 o- 및 디클로로벤젠이다. 이러한 특정 반응에 바람직한 양자성 또는 루이스산 촉매로는 황산, 트리플루오로메탄설폰산, 불화수소산, 메탄설폰산, 다가인산, 오산화 인, 염화 알루미늄, 오염화 인 사염화 티탄 및 각종 산성 이온-교환 수지가 있으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 촉매는 황산, 트리플루오로메탄설폰산, 불화수소산, 및 메탄설폰산이다. 이들 특정 반응의 바람직한 태양으로, 하이드록시 산 또는 감마-부티로락톤 출발물질 대 벤젠시약 및 산 촉매 각각의 몰비는 약 1.0 : 1.0 내지 약 1.0 : 20.0 및 약 1.0 : 0.1 내지 약 1.0 : 90.0의 범위이며, 가장 바람직한 감마-부티로락토/벤젠/ 산 촉매의 비율은 각각 약 1.0 : 5.0 : 0.1 내지 약 1.0 : 10.0 : 90.0의 범위에 달한다. 실제로, 이 반응은 약 15℃ 내지 약 145℃이하의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직한 온도 범위는 약 15 내지 100℃ 사이이다. 사용된 산 촉매가 황산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 양자산 인 경우에, 바람직한 온도 범위는 일반적으로 전술한 바와 같은 약 15내지 100℃사이이며, 가장 바람직하게는 약 20 내지 100℃사이이다.
사용된 양자산이 불화수소산인 경우에, 바람직한 온도범위는 일반적으로 전술한 바와 같이 약 15 내지 100℃사이이며, 즉시 쓸 수 있도록 본 발명의 목적을 위해 가장 바람직하게는 약 15 내지 30℃이다. 이 단계의 종결시에, 원하는 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 3단계 과정 중 단계(c)에서 더욱 상세히 전술한 바와 같이, 이들 유형의 반응에 일반적인 통상의 방법으로 반응혼합물로부터 쉽게 회수된다. 이런 식으로, 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논 또는 3-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산으로부터 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 제조하기 위한 본 발명의 신규한 1단계의 대체방법은 이제 완결된다.
본 발명의 방법을 수행하는데 필요한 궁극적인 출발물질인 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산은 일반적인 화학 시약에서 출발하고 통상적인 유기합성법을 사용하여 당분야에 숙련된 자들이 쉽게 합성할 수 있는 공지된 화합물이다. 예를들어, 이러한 특정 화합물은 문헌[참조 : Journal of the American Chemical Society. p.177(1953)]에 기술된 바와 같이, 이.에이.스택 등(E.A.Sreck et al.)의 방법을 사용함으로써 쉽게 제조된다. 앞서 나타낸 바와같이, 본 발명의 중요한 방법에 의해 제공되는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산 최종생성물은 궁극적으로 썰트랄린으로 알려진 우울증치료제 또는 앞서 나타낸 선행기술에 기술된 바와 같은 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 생성하는 가치있는 중간체이다.
더욱 구체적으로, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 더블유.앰.웰치, 주니어 등에 의해 미합중국 특허 제4,536,518호 및 문헌[참조 : Journal of Medicinal Chemistry, Vol.27, No.11, p.1508(1984)]에 기술된 바와 같은 선행기술의 다단계 방법에 의해 최종목적 화합물인 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 전환시키기 전에 먼저 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논으로 전환시킨 후 라세미체, 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 최종적으로 전환시킨다. 더욱더, 이 대체 방법은 부가적으로 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-부타노산 또는 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논을 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(이것은 이후 전술한 바와 같은 썰트랄린으로 전환된다)으로 직접 전환시키기 위한 유일한 1단계 방법을 제공한다.
그러므로, 신규한 본 발명의 방법은 이제 합성의 용이성 및 필요 경비의 현저한 감축면에서 뚜렷한 향상을 나타내는, 독특한 3단계 방법에 의해, 필요하고 가치있는 전술한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 순수한 형태 및 고수율로 제공한다. 부가적으로, 이 대체방법은 본 발명의 신규한 중간체 2개중 어느 하나로부터 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 직접 얻음으로써 시간과 경비를 더 절감할 수 있다.
[실시예 1]
4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산[E.A.Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol.75, p.1117(1953)] 샘플193g(0.781몰)을 반응 플라스크 내에서 물 722㎖로 슬러리화 시키고 70 내지 80℃로 가열함과 동시에, 여기에 15N의 수성 수산화나트륨(1.05몰) 70㎖을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하여 시스템이 10.7 내지 11.9의 pH범위로 유지되도록 한다. 생성된 암갈색 용액의 pH값은 pH 11.7(75℃에서)이고, 이때 1`5N 수성 수산화나트륨(0.008몰) 0.53㎖을 함유한 물 52.2㎖중의 수소화 붕소나트륨 10.35g(0.272몰)의 용액을 30분 동안 상기 용액에 첨가한다. 이 단계의 종결시에, 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 45분간 더 교반시킨다. 샘플을 취하여 박층 크로마토그라피(TLC)로 분석한 결과, 케토산 출발 물질이 완전히 존재하지 않는 것으로 나타났다. 이 용액은 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 나트륨염 형태로 함유했다.
이어서, 반응 플라스크로부터 상기 알칼리성용액 50㎖ 분취량(5부피%)을 회수하여 0 내지 10℃로 방냉시키면서, 5N의 염산을 첨가하여 pH가 pH 1.0이 되도록 조정한다(이때 온도는 첨가단계 전과정에 걸쳐 항상 10℃ 보다 낮게 유지시킨다). 이 단계의 종결시에, 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 합하여, 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과에 건조제를 제거하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후에, 갈색-적황색 잔류 오일형태의 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시 부타노산 10g을 수득한다. 수득된 물질을 계속해서 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 이 용액에 디에틸 에테르 30㎖중의 디사이클로헥실아민 9.05g(0.05몰)의 용액을 한번에 첨가한다. 다음에는, 생성된 결정성 슬러리를 교반시키고, 1시간 동안 10℃로 냉각시킨다. 이렇게 하여, 상응하는 결정성 디사이클로헥실아민 염을 쉽게 얻고, 이 염을 이후에 흡인 여과에 의해 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여 진공중에서 항량 건조시켜 최종적으로 융점이 152 내2지 154℃인 순수한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산(디사이클로헥실아민 염으로서) 9.6g을 얻는다. 수득된 물질(9.4g)을 에틸아세테이트(300㎖)로부터 재결정하여도 융점은 상승되지 않는다.
[실시예 2]
4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산[E.A.Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol.75, p.1117(1953)] 370.62g(1.5몰) 및 탈염수(demeneralized water) 1.5051로 이루어진 혼합물을 교반시키고 70 내지 80℃에서 가열시키고, 이 동안에 이 용액에 15N 수성 수산화나트륨 130㎖ 및 1.5N 수성 수산화나트륨 47.5㎖을 몇 번에 나누어서 점차적으로 첨가한다. 완전한 용액을 얻는데 필요한 시간은 대략적으로 총 1시간이었고 생성된 암갈색 용액의 pH 값은 pH 10.73(78℃에서)이었다. 다음에는 이 용액을 5ℓ들이 플랜지(flange) 플라스크에 옮기고 온도를 대략 65℃(±3℃)로 유지시키는 동시에, 15N 수성 수산화나트륨 1.03㎖을 함유한 탈염수 100.3㎖중의 수소화붕소 나트륨 19.86g(0.525몰)의 용액을 44-분 동안 상기 용액에 적가한다. 이 단계가 종결되면, 생성된 반응혼합물을 동일 온도에서 대략 2시간 동안 더 교반시킨다. 첨가단계가 완결되고 6분 후에 샘플을 취하여 박층 크로마토그라피(T.L.C)로 분석한 결과 케토산 출발물질이 완전히 존재하지 않는 것으로 나타났다. 이제 이 용액은, 나트륨염 형태의 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 함유했다. 이 생성물을 단리시킬 필요없이 다음 단계에서 그대로(즉, 동일반응계 내에서)사용한다.
[실시예 3]
실시예 2에 나타낸 바와 같이, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 함유한 따뜻한 알칼리성 수용액을 교반시키고 57 내지 62℃에서 가열하고, 이 동안에 기포 형성 때문에 첨가단계의 처음 30분 동안에는 특별히 주의를 하면서 5.8N 염산(436㎖)을 65분 동안 상기 용액에 서서히 적가한다. 이 단계의 종결시에 생성된 오일과 산성수의 반응혼합물을 격렬히 교반시키고 4시간 동안 65 내지 70℃에서 가열시킨 후 실온(대략 20℃)으로 냉각시킨다.
최종 가열단계의 개시후 1,2,2,5 및 3,5시간에 혼합물로부터 샘플을 취하여 박층크로마토그라피(T.L.C)로 분석한 결과, 3.5시간 후에 하이드록시 산이 락톤으로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 최종혼합물을 서서히 냉각시키고 밤새, 대략 16시간 동안 과립화하여 얻은 백색의 고형침전물을 흡인 여과에 의해 회수한 후 탈염수 80㎖씩으로 2회 세척한다. 먼저 여과깔때기 상에서 공기 건조시킨 다음 진공오븐 속에서 46℃로 하룻밤(대략 16시간)진공 건조시켜, 마침내 융점이 64 내지 65℃인 순수한 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논 320g(92%)을 수득한다.
[실시예 4]
메틸렌 클로라이드 22.5㎖중의 염화 알루미늄 13.5g(0.10몰) 및 벤젠 19.5g(0.25몰)의 잘 교반된 슬러리에 메틸렌 클로라이드 22.5㎖중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 23.1g(0.10몰)의 용액을 적가한다. 이 첨가단계는 15분동안 수행되고, 이 동안에 반응혼합물의 온도는 23℃에서 35℃로 상승한다. 이 단계의 종결시에, 반응혼합물을 2시간 동안 실온(대략 20℃)에서 교반시키면, 이 동안에 암갈색의 용액이 생성된다. 1.5시간에서 혼합물 샘플을 취하여 박층 크로마토그라피(T.L.C)로 분석하면 이 점에서 어떠한 출발물질도 존재하지 않는 것으로 나타났다. 교반된 혼합물을 20㎖의 농염산을 함유한 얼음 100g 상에 부은 다음, 생성된 산성 수용액 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 생성된 2-상계의 유기상을 분리하여 물로 잘 세척한 뒤, 대기중에 증류시켜 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 잔류 액체에 헥산을 적가하여 처리하고 실온으로 냉각시키면 연갈색 고체 침전이 형성된다. 연갈색의 침전물을 실온에서 1시간 동안 과립화시키고 마지막으로 흡인 여과에 의해 혼합물로부터 회수하여 새로운 헥산 소량으로 세척한다. 진공중에서 항량 건조시킨 후에, 최종적으로 융점이 121 내지 122℃인 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산 28.0g(91%)을 얻었다. [문헌 W.M.Welch, Jr. et al.,의 미합중국 특허 제4,536,518호 또는 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.27, No.11, p.1508(1984)에 의하면 이 융점은 118 내지 120℃임]. 이 물질의 핵자기 공명 스펙트럼은 전술한 선행기술에서 더블유.엠.웰치, 주니어 등이 기술한 과정에 의해 제조한 실제 샘플의 스펙트럼과 일치되는 것을 밝혀졌다.
[실시예 5]
2-ℓ들이 4구 환저 반응플라스크 내에서 18℃의 질소 분위기하에 잘 교반된 염화 알루미늄 86.4g(0.640몰)과 벤젠 126.4g(1.49몰)의 슬러리에, 벤젠 800㎖중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 149.6g (0.648몰)의 용액을 서서히 적가한다. 이 첨가단계는 50분동안 수행하고, 이 시간 중에 반응 혼합물의 온도는 빙욕을 사용하여 대략 15 내지 20℃범위내로 유지시킨다. 이 단계의 종결시에, 반응 혼합물을 실온(대략 20℃)에서 2시간 동안 교반시키는데, 이 동안에 갈색용액이 생성된다. 다음에는, 교반된 혼합물을 1℃에서 농염산 129.6㎖을 함유한 얼음/물 648㎖에 붓고 생성된 산성 수용액 혼합물을 30분간 교반시킨다. 생성된 2-상계의 유기상을 수상과 분리시키고 수상을 모아 벤젠 100㎖로 2회 추출한다. 벤젠층을 합하여 여과시킨 후 진공 증류시켜 벤젠을 제거한다. 남아있는 회백색, 황갈색 고체 잔류물을 45분간 헥산 500㎖로 과립화시킨 다음 여과하고, 계속해서 새로운 헥산 100㎖씩으로 3회 세척한다. 고체 생성물 및 헥산 세액을 2000㎖들이 3구 환저플라스크에 옮기고 대략 16시간 동안 과립화한다. 회수한 생성물을 여과하고 또 다른 새로운 헥산 100㎖씩으로 3회 세척한 후 대략 50℃에서 진공 건조하면, 마침내 회백색 고체 분말형태로 순수한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부티노산 154.7g(77%)이 수득된다. 이 생성물은 실시예 4의 생성물과 모든 점이 동일했다.
[실시예 6]
2-ℓ들이 4구 환저플라스크에 7℃에서 질소대기하에 잘-교반된, o-디클로로벤젠 186㎖중의 염화알루미늄 86.4g(0.640몰) 및 벤젠 126.22g(1.49몰, 146.3리)의 슬러리에 o-디클로로벤젠 600㎖중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 149.6g(0.648몰)의 용액을 서서히 적가한다. 이 첨가단계는 2.5시간 동안 수행하고, 이 동안에 반응 혼합물의 온도는 빙욕을 사용하여 대략 7 내지 9℃범위내로 유지시킨다. 이 단계의 종결시에, 반응 혼합물을 실온(대략 20℃)에서 35분간 교반시킨 후 물 65㎖ 및 농염산 130㎖로 -4℃에서 급냉시키고, 급냉단계 동안 내내 생성된 산성수용액 혼합물의 온도를 항상 28℃보다 낮게 유지시킨다. 산성 수용액 혼합물(현재 흰색 슬러리)을 10분간 교반시킨 후 2층으로 분리시킨다. 모은 유기층을 동량의 온수로 2회 세척하고 이 세척된 층의 550㎖분취량을 3ℓ들이 4구 환저플라스크로 옮긴 다음 물 500㎖과 50% 수성 수산화나트륨 용액 60㎖을 장입한 뒤 10분간 교반시킨다. 생성된 유기층을 가성(可性)수층과 분리시켜 50%의 수성 수산화나트륨 500㎖로 재차 재추출한다. 다음에는, 가성수층을 합하여 메틸렌 클로라이드 300㎖로 추출하고, 이후 유기층을 분리하여 모은 후 진공 증류시켜 메틸렌 클로라이드 대부분을 제거한다. 농후 액체 잔류물질에 실제 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산(실시예 4에서와 같이 제조함)소량으로 결정핵을 유발시키고, 뒤이어 대략 30분간 교반시킨 후, 매우 농후한 결정성 슬러리가 생성되며, 이 슬러리에 헵탄 400㎖을 장입한다. 이어서, 생성된 혼합물을 대략 16시간 동안(즉, 하룻밤 동안)교반시키고 여과하며 뒤이어 결정성 생성물을 흡인 여과에 의해 회수하고 새로운 헵탄으로 세척하여 흰색 고형물질을 얻는다. 흰색고형물을 헥산 500㎖로 다시 펄핑(repulping)한 뒤 여과시키고 진공오븐내에서 항량 건조시킨 후, 최종적으로 실시예 4의 생성물과 모든 점에서 같은 순수한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산 82.0g(41%)을 얻었다.
[실시예 7]
환류 냉각기가 장치된 25㎖들이 환저 반응 플라스크에 메탄설폰산 8.0g(0.083몰)을 넣는다. 이후, 메탄설폰산을 95℃로 가열시키고, 여기에 벤젠2㎖(0.022몰) 중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 1.0g(0.004몰)의 용액을 20분간 적가한다. 이 단계의 종결 시에, 반응혼합물을 95℃에서 7시간 도안 교반시킨 후 냉각시키고 얼음 60g 위에서 역으로 급냉시킨다. 급냉된 반응 혼합물을 주위 온도(대략 20℃)로 가온한 다음, 디에틸 에테르 30㎖씩으로 3회 추출한다. 분리시킨 에테르층을 합하여 포화중탄산 나트륨 수용액으로 역세척한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거한 후, 조 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논으로 증명된 잔류오일을 마침내 얻었다. 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 뒤이어 용출제로 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 70 내지 230메쉬 실리카겔 20g 상에서 크로마토그라피한다. 이런 식으로, 미합중국 특허 제4,536,518호 실시예 1(E) 생성물과 모든 점에서 같은 순수한 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논 724㎎(62%)을 최종적으로 얻었다.
[실시예 8]
환류 냉각기가 장치된 20㎖들이 환저 반응 플라스크에 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 1.0g(0.004몰), 벤젠 4㎖(0.045몰) 및 96% 황산 5㎖(0.094몰)을 주위온도(대략 20℃)에서 도입한 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 1시간동안, 이어서, 140℃에서 1.5시간동안 가열시킨다. 이 단계가 종결되면, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 후 얼음 40g 상으로 역으로 급냉시킨다.
생성된 수성 혼합물을 주위온도에서 18시간동안 교반시킨 후에 연녹색 고형 생성물을 흡인 여과시켜 회수하고 공기중에서 항량건조시킨다. 이런 식으로, 박층 크로마토그라피(T.L.C) 분석과 고도의 양성장 장 및 탄소핵 자기 공명데이터에 의해 입증된 바와 같이 흔적량의 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산만을 함유한 양질의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논 740㎎(63%)이 궁극적으로 얻어졌다.
[실시예 9]
환류 냉각기가 장치된 250㎖들이 환저 반응 플라스크에 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 10g(0.04몰), 벤젠 20㎖(0.22몰) 및 메탄설폰산 80g(0.830몰)을 주위온도(대략 20℃)에서 도입시킨다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간동안 가열시킨다. 이 단계의 종료시에, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 얼음 200g 상에 역으로 급냉시킨다. 이때, 메틸렌 클로라이드 50㎖을 첨가하고 20%의 수성 수산화나트륨 167㎖로 수상의 pH를 pH 11.3이 되도록 조정한다. 염기성화시킨 수성 혼합물에 메틸렌 클로라이드 50㎖분량을 더 첨가하고 수상을 추출한다. 분리된 메틸렌 클로라이드 50㎖로 또다시 추출하고 유기 추출물을 합한 다음 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후 대기중에 증류시켜 용매를 제거한다. 증류 단계 도중에, 또한 메틸렌 클로라이드 대신 총 50㎖의 헥산과 이소프로필에테르 75㎖를 사용한다. 잔류 증류물 전량이 대략 90㎖로 감소되었으면, 반응 용액을 일정하게 교반하면서 주위온도로 냉각시킨다. 이때(즉, 대략 20℃에서) 18시간 동안 교반시킨 후에, 연황색 고형생성물을 흡인 여과시켜 회수하고 공기중에서 항량건조시킨다. 이런 식으로, 양질의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논 7.24g(62%)를 최종적으로 얻었다.
[실시예 10]
산 촉매로서 메탄설폰산 대신 다가 인산을 이전과 동일한 몰비로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에 기술된 과정을 반복한다. 이러한 특정 경우에, 수득한 상응하는 최종 생성물은 또한 순수한 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논이다. 메탄설폰산 대신에 또한 오산화 인, 염화 알루미늄 및 사염화 티탄을 각각 개별적으로 전술한 바와 같은 몰비로 사용하여도, 비슷한 결과가 또한 얻어진다.
[실시예 11]
실시예 2에 기술한 바와 같이 제조한 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시 부타노산(5.0g, 0.018몰)-함유 알칼리성 수용액 25㎖ 분취량을 메틸렌 클로라이드 25㎖로 처리하고 96%의 황산(1.5㎖)으로 수상의 pH를 pH 1.0이 되도록 조정한다. 이후, 2층을 분리하고 생성된 유기 추출물을 증류 장치가 장착된 100㎖ 환저 반응플라스크로 옮긴다. 이때, 벤젠 25㎖(0.28몰)을 첨가하고 대기에서 증류시켜 메틸렌 클로라이드 용매를 제거한다. 이후, 잔류 증류물에 96% 황산(0.48몰) 25㎖과 벤젠 5㎖(0.056몰)을 더 첨가하고, 증류장치를 먼저 제거한 후 동일한 내용물의 반응 플라스크에 환류 냉각기를 설치한다. 플라스크에 함유된 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 가열시킨 후 135℃에서 3시간 동안 가열시킨다. 이 단계의 종결시에, 생성된 혼합물을 주위 온도(대략 20℃)로 냉각시킨 후 얼음 200g 상에 부어 역으로 급냉시킨다. 그 다음, 생성된 수상을 메틸렌 클로라이드 50㎖/10㎖로 2회 추출하고 유기 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 잔류 물질 2.89g을 황색 거품상 물질로 얻었다. 이후 박층 크로마토그라피 분석(T.L.C)과 고도의 양성자 장 책 자기 공명 데이터는 거품의 주성분이 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논임을 나타냈다.
[실시예 12]
125㎖들이 폴리프로필렌 반응 용기에, 벤젠 60㎖(0.067몰)중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 3.0g(0.012몰)의 용액을 넣는다. 다음에는 반응용기를 폴리프로필렌 매니폴드(manifold)에 부착시키고 무수 불화수소산(불화수소) 20㎖(1.0몰)을 -78℃에서 전술한 벤젠용액 함유 용기로 증류시킨다. 반응혼합물을 이후 주위온도(대략 20℃)로 가온시킨 후 그 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 단계의 종결시에, 과잉량의 불화수소산 및 벤젠을 진공증류에 의해 혼합물로부터 제거하고, 회수한 불화수소산을 산화칼슘으로 연마한다. 이후, 이 시스템에 질소를 퍼즈하고 반응용기를 불화수소산 매니폴드로부터 제조한다. 이때, 메틸렌 클로라이드 30㎖ 및 50㎖을 폴리프로필렌 반응용기에 첨가하고, 용기의 내용물을 0℃로 냉각시킨다. 수용액의 pH가 pH 12.0으로 조정될 때까지 수성 수산화나트륨(1.0N)을 반응계에 첨가한다(13㎖의 염기가 필요함). 다음에는, 생성된 유기층을 2-상계로부터 분리하고 수층을 메틸렌 클로라이드 30㎖로 또다시 추출한다. 그다음, 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 생성된 유기 여액을 125㎖ 환저 플라스크로 옮긴후에 대기중에서 증류하여 농축시킨다. 용량을 먼저 대략 30㎖로 감소시킨후, 헥산(40㎖)을 첨가하고 증류물의 온도가 67℃에 이를 때까지 증류를 다시 시작한다. 이 점에서, 가열 맨틀(mantel)을 제거하고 5분 내에 흰색 침전물이 형성되기 시작한다. 생성된 흰색 현탁액을 16시간 동안 교반시킨 후에, 완전히 침전된 흰색 고형생성물을 여과시켜 회수하고, 뒤이어 진공 오븐 내에서 항량 건조시킨다. 이런 식으로 하여, 궁극적으로 융점이 102 내지 103℃인 양질의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논 3.43g(97%)을 얻었다. 순수한 생성물을 박층 크로마토그라피(T.L.C) 분석 및 고도의 양성자 장 및 탄소 핵 자기 공명 데이터에 의해 동정하였다.
[실시예 13]
환류 냉각기가 장치된 25㎖들이 환저 반응 플라스크에 벤젠 6㎖(0.067몰)중의 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논(실시예 3의 생성물) 3.0g(0.012몰)을 넣는다. 교반된 벤젠 용액에, 주위온도(대략 20℃)에서 트리플루오로메탄설폰산 5.34㎖(0.060몰)을 첨가하고, 뒤이어 이 온도에서 5분 동안 더 교반시키다. 이후 생성된 반응 혼합물을 1.5시간 동안 75℃에서 가열하고 마지막으로 주위온도로 냉각시킨다. 이 단계의 종결시에, 최종혼합물을 얼음 20g 상에 부어 역으로 급냉시킨 후 메틸렌 클로라이드 30㎖로 처리한다. 그 다음 급냉된 반응 혼합물을 4N의 수산화나트륨 수용액 15㎖로 염기성화시켜 수성 매질의 pH를 pH 9.0으로 조정한다. 이 점에서, 2층을 분리하고 수층을 메틸렌 클로라이드 30㎖로 또다시 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과시키고 생성된 여액을 125㎖의 환저 증류 플라스크로 옮긴다. 플라스크 내에 증류물의 부피가 대략 40㎖로 감소될 때까지 메틸렌 클로라이드 용매를 대기 증류에 의해 제거하고, 이때 헥산 40㎖를 첨가하고 증류액이 67℃의 온도에 이를 때까지 증류를 다시 시작한다. 이 점에서, 가열 맨틀을 제거하고 5분 내에 흰색 침전물이 형성되기 시작한다. 생성된 흰색 침전물을 16시간 동안 교반시킨 후, 완전히 침전된 흰색 고형생성물을 여과시켜 회수하고 진공 오븐 내에서 항량 건조시킨다. 이런 식으로, 궁극적으로 융점이 103 내지 104℃인 양질의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논 3.22g(91%)을 얻었다. 이 순수한 생성물은 박층 크로마토그라피(T.L.C) 분석 및 고도의 양성자장 및 탄소 핵자기 공명데이터에 의해 동정한다.

Claims (15)

  1. (a) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-케토부타노산을 극성 양자성 용매 또는 비양자성 용매 중, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 카보닐 환원제로 목적하는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 중간체가 생성될 때까지 선택적으로 환원시키고; (b) 상기 단계(a)에서 생성된 중간체 하이드록시 산을 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논으로 전환시킨 후; (c) 상기 단계(b)에서 생성된 감마-부티로락톤 화합물을 용매로서 상기 언급한 시약 과잉량 또는 반응-불활성 유기용매 중, 약 0℃ 내지 약 100℃에서 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)형 촉매의 존재하에 상기 감마-락톤화합물에 의한 벤젠의 알킬화 반응에 의해 목적하는 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 수득하는 반응이 실질적으로 완결될 때까지 벤젠과 반응시키는 단계를 포함하여, 4-(3,4-디클로로페닐)-4-페닐부타노산을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 사용된 카보닐 환원제가 알칼리금속 보로하이드라이드인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계(a)에서 사용한 극성 양자성 용매가 물이고 환원반응을 약 50℃ 내지 75℃의 온도에서 수행하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 생성된 중간체 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 단계(b)에서 생성된 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논으로 전환하는 것을, 목적하는 감마-락톤화합물로의 전환이 실질적으로 완결될 때까지, 먼저 반응 혼합물로부터 하이드록시 산을 분리한 후 약 55℃ 내지 약 150℃범위의 온도에서 방향족 탄화수소 용매 중에서 상기 산을 가열시켜 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 생성된 중간체 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산을 단계(b)에서 생성된 5-(3,4-디클로로페닐)-2(3H)-푸라논으로 전환하는 것을, 목적하는 감마-락톤화합물로의 전환이 실질적으로 완결될 때까지, 하이드록시 산을 있는 상태 그대로 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수성 산 용매 매질중에서 가열시켜 수행하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 사용된 프리델-크라프트 형 촉매가 염화 알루미늄이고 프리델-크라프트 알킬화 반응을 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계(c)에서 출발물질로 사용된 감마-부티로락톤 화합물과 벤젠시약의 몰비 및 단계(c)에서 출발물질로 사용된 감마-부티로락톤 화합물과 화합물과 염화 알루미늄 촉매의 몰비가 각각 약 1.0 : 1.0 내지 약 1.0 : 20.0 및 약 1.0 : 0.5 내지 약 1.0 : 10.0의 범위인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계(c)에서 사용된 반응-불활성 유기용매가 메틸렌 클로라이드 또는 o-디클로로벤젠이거나 단계(c)를 용매로서 과잉량의 벤젠을 사용함으로써 수행하는 방법.
  9. 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논.
  10. 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 또는 그의 알칼리금속 또는 아민 부가염.
  11. 4-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부타노산 또는 5-(3,4-디클로로페닐)-디하이드로-2(3H)-푸라논과 벤젠을 전술한, 하이드록시산 또는 상응하는 감마-부티로락톤 화합물 중 어느 하나에 의한 벤젠의 알킬화 및 후속폐환반응에 의해 목적하는 고리케톤 최종생성물을 얻는 반응이 실질적으로 완결될 때까지, 용매로서 과잉량의 상기 시약 또는 반응-불활성 유기용매 중에서 양자성 또는 루이스산 촉매의 존재하에 약 -20℃ 내지 약 180℃의 온도에서 반응시키는 것을 포함하며, 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 촉매로 사용한 양자성산이 황산, 트리플루오로메탄설폰산, 불화수소산 또는 메탄설폰산인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 하이드록시 산 또는 감마-부티로락톤 출발물질과 벤젠시약의 몰비 및 하드록시 산 또는 감마-부티로락톤 출발물질과 산촉매의 몰비가 각각 약 1.0 : 1.0 내지 약 1.0 : 20.0 및 약 1.0 : 0.1 내지 약 1.0 : 90.0의 범위인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 반응을 약 15℃ 내지 약 145℃의 온도에서 수행하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 반응을 용매로서 과잉량의 벤젠을 사용함으로써 수행하는 방법.
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