JP2003503494A - リゼルギン酸の製造方法 - Google Patents
リゼルギン酸の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、テトラアルキルアンモニウム水酸化物を使用するパスパル酸の異性化によるリゼルギン酸の新規製造方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、パスパル酸（ｐａｓｐａｌｉｃ ａｃｉｄ）を異性化することに
よるリゼルギン酸の新規製造方法に関する。
よるリゼルギン酸の新規製造方法に関する。
【０００２】
リゼルギン酸は、高齢者の精神的健康状態の衰弱の症状、血管起源の網膜の問
題、および急性の脳血管偶発症候の治療において改善するために市販されるニセ
ルゴリンの合成における中間体である。
題、および急性の脳血管偶発症候の治療において改善するために市販されるニセ
ルゴリンの合成における中間体である。
【０００３】
ニセルゴリンの合成は、純粋なリゼルギン酸、すなわち小さいパーセンテージ
のイソリゼルギン酸のみを含んで成るものの使用を必要とする。
のイソリゼルギン酸のみを含んで成るものの使用を必要とする。
【０００４】
リゼルギン酸は、水酸化カリウム（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ、６４、４７、４７８（１９８１））もしくは水酸化ナトリウム（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、４７、１１５、１０５２（１９６４
）および日本国特許第７００１３３０２号明細書）を使用してパスパル酸を異性
化することにより製造することができることが既知であるが、しかし、これらの
方法は、良好な収量もしくは少量のイソリゼルギン酸を含んで成る生成物のいず
れかが工業的に得られることを可能にしない。
ｃｔａ、６４、４７、４７８（１９８１））もしくは水酸化ナトリウム（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、４７、１１５、１０５２（１９６４
）および日本国特許第７００１３３０２号明細書）を使用してパスパル酸を異性
化することにより製造することができることが既知であるが、しかし、これらの
方法は、良好な収量もしくは少量のイソリゼルギン酸を含んで成る生成物のいず
れかが工業的に得られることを可能にしない。
【０００５】
パスパル酸を異性化することにより十分な純度のリゼルギン酸が非常に良好な
収量で得られることを可能にする、本出願の目的である一方法が今や見出された
。
収量で得られることを可能にする、本出願の目的である一方法が今や見出された
。
【０００６】
本異性化は、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を使用しても
たらされる。テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を少量のアルカ
リ金属水酸化物との混合物で使用することもまた可能である。
たらされる。テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物を少量のアルカ
リ金属水酸化物との混合物で使用することもまた可能である。
【０００７】
使用することができるテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物は、
とりわけ、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム
および水酸化テトラブチルアンモニウムである。
とりわけ、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム
および水酸化テトラブチルアンモニウムである。
【０００８】
好ましくは、水酸化テトラブチルアンモニウムが利用される。
【０００９】
使用されるアルカリ金属水酸化物は、とりわけ、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムであることができる。
酸化カリウムであることができる。
【００１０】
水酸化ナトリウムの使用が好ましい。
【００１１】
該方法は、一般に、水または脂肪族（Ｃ1−Ｃ4）アルコール（例えばメタノー
ルもしくはエタノール）のような不活性溶媒中、あるいはこれらの溶媒の混合物
中、２０℃と６０℃との間、および好ましくは２５と３５℃との間の温度で実施
する。反応媒体を、この温度で２０から３０時間まで、およびとりわけ２４時間
放置することが有利である。
ルもしくはエタノール）のような不活性溶媒中、あるいはこれらの溶媒の混合物
中、２０℃と６０℃との間、および好ましくは２５と３５℃との間の温度で実施
する。反応媒体を、この温度で２０から３０時間まで、およびとりわけ２４時間
放置することが有利である。
【００１２】
テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物の量は、一般に、パスパル
酸１モルあたり１．５から１０モルまで、および好ましくは２．５モルである。
酸１モルあたり１．５から１０モルまで、および好ましくは２．５モルである。
【００１３】
テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物およびアルカリ金属水酸化
物の混合物を利用する場合、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物
の量は、パスパル酸１モルあたり、一般に０．５から２モルまで、好ましくは１
．５モルであり、また、アルカリ金属水酸化物の量は、一般に４．５から０．５
モルまで、好ましくは１モルである。
物の混合物を利用する場合、テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物
の量は、パスパル酸１モルあたり、一般に０．５から２モルまで、好ましくは１
．５モルであり、また、アルカリ金属水酸化物の量は、一般に４．５から０．５
モルまで、好ましくは１モルである。
【００１４】
なおより好ましくは、該方法は、水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、
パスパル酸１モルに対し２．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムの存在下
、もしくはパスパル酸１モルに対し１．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウ
ムおよび１モルの水酸化ナトリウムの存在下のいずれかで実施する。
パスパル酸１モルに対し２．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムの存在下
、もしくはパスパル酸１モルに対し１．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウ
ムおよび１モルの水酸化ナトリウムの存在下のいずれかで実施する。
【００１５】
その後、無機酸を使用して、好ましくは硫酸を使用して反応媒体を酸性化する
ことによりリゼルギン酸を沈殿させ、かつ濾過する。３０℃を越えない一方で、
約３〜４のｐＨに、とりわけ３．５に酸性化することが有利である。
ことによりリゼルギン酸を沈殿させ、かつ濾過する。３０℃を越えない一方で、
約３〜４のｐＨに、とりわけ３．５に酸性化することが有利である。
【００１６】
下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例１
１３０ｇのパスパル酸を、攪拌しながらかつ窒素流下で水中の水酸化テトラブ
チルアンモニウムの４０％濃度の溶液７８０．１ｇに迅速に添加する。混合物を
３０±２℃にし、そしてこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に
冷却し、そしてこの温度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次
いで、約３０℃で温度を維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸
を使用して酸性化する。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの
温度で３０分間保持する。混合物を、０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して
濾過し、３００ｍｌの水で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａ
ｒで１４時間乾燥する。これは、３％未満のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼ
ルギン酸１０７ｇを生じ、また、ＲＲｉは８０％である（ＲＲｉ＝単離された１
００％リゼルギン酸の重量／使用された１００％パスパル酸の重量）。 実施例２ １３０ｇのパスパル酸を、攪拌しながらかつ窒素流下で水中の水酸化テトラブ
チルアンモニウムの４０％濃度の溶液４７２．３ｇに迅速に、次いで水酸化ナト
リウムの１．５Ｎ水性溶液３１６ｇを添加する。混合物を３０±２℃にし、そし
てこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に冷却し、そしてこの温
度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次いで、温度を約３０℃
で維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸を使用して酸性化する
。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保持す
る。混合物を０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して濾過し、３００ｍｌの水
で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａｒで１４時間乾燥する。
これは、２．８％のみのイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸１０７．８
ｇを生じ、そしてＲＲｉは８１．６％である。 比較試験： Ａ−水酸化ナトリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
チルアンモニウムの４０％濃度の溶液７８０．１ｇに迅速に添加する。混合物を
３０±２℃にし、そしてこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に
冷却し、そしてこの温度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次
いで、約３０℃で温度を維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸
を使用して酸性化する。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの
温度で３０分間保持する。混合物を、０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して
濾過し、３００ｍｌの水で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａ
ｒで１４時間乾燥する。これは、３％未満のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼ
ルギン酸１０７ｇを生じ、また、ＲＲｉは８０％である（ＲＲｉ＝単離された１
００％リゼルギン酸の重量／使用された１００％パスパル酸の重量）。 実施例２ １３０ｇのパスパル酸を、攪拌しながらかつ窒素流下で水中の水酸化テトラブ
チルアンモニウムの４０％濃度の溶液４７２．３ｇに迅速に、次いで水酸化ナト
リウムの１．５Ｎ水性溶液３１６ｇを添加する。混合物を３０±２℃にし、そし
てこの温度で２０時間反応させる。反応媒体を約２０℃に冷却し、そしてこの温
度で３時間３０分間保持する。９１８ｇの水を添加し、次いで、温度を約３０℃
で維持しつつ、ｐＨが３．５になるまで９５％濃度の硫酸を使用して酸性化する
。その後、反応混合物を１０±２℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保持す
る。混合物を０．４ｂａｒの真空下で焼結漏斗を通して濾過し、３００ｍｌの水
で３回洗浄し、そしてその後７５±２℃かつ２０ｍｂａｒで１４時間乾燥する。
これは、２．８％のみのイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸１０７．８
ｇを生じ、そしてＲＲｉは８１．６％である。 比較試験： Ａ−水酸化ナトリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
【００１７】
水酸化ナトリウムの２Ｎ水性溶液１００ｍｌ中の５ｇのパスパル酸を還流で２
時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐＨを、塩酸および氷酢酸の水性溶液（
２０ｍｌの水、１０ｍｌの塩酸および１０ｍｌの酢酸）を添加することにより５
．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）
混合物で洗浄し、その後真空中７５℃で乾燥する。これは、６．８％のイソリゼ
ルギン酸を含んで成るリゼルギン酸３．１５ｇを生じ、そしてＲＲｉは５９．３
％である。 Ｂ−水酸化カリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐＨを、塩酸および氷酢酸の水性溶液（
２０ｍｌの水、１０ｍｌの塩酸および１０ｍｌの酢酸）を添加することにより５
．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）
混合物で洗浄し、その後真空中７５℃で乾燥する。これは、６．８％のイソリゼ
ルギン酸を含んで成るリゼルギン酸３．１５ｇを生じ、そしてＲＲｉは５９．３
％である。 Ｂ−水酸化カリウム単独を用いるリゼルギン酸の製造。
【００１８】
水／エタノール（５０：５０）混合物中の水酸化カリウムの０．５Ｎ溶液３６
０ｇ中の５ｇのパスパル酸を還流で１時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐ
Ｈを、１Ｎ塩酸を添加することにより５．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２
０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）混合物で洗浄し；その後真空中７５℃で
乾燥する。これは１％のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸２．８６ｇ
を生じ、そしてＲＲｉは４９．８％である。
０ｇ中の５ｇのパスパル酸を還流で１時間加熱する。冷却した後、反応媒体のｐ
Ｈを、１Ｎ塩酸を添加することにより５．５にする。沈殿物を濾過し、３回の２
０ｍｌの水／メタノール（５０：５０）混合物で洗浄し；その後真空中７５℃で
乾燥する。これは１％のイソリゼルギン酸を含んで成るリゼルギン酸２．８６ｇ
を生じ、そしてＲＲｉは４９．８％である。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
Claims (14)
- 【請求項１】 異性化がテトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物
を使用してもたらされることを特徴とする、パスパル酸の異性化によるリゼルギ
ン酸の製造方法。 - 【請求項２】 テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物が、水酸
化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムおよび水酸化テ
トラブチルアンモニウムから選ばれる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 不活性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１もし
くは２に記載の方法。 - 【請求項４】 不活性溶媒が、水もしくは脂肪族（Ｃ1−Ｃ4）アルコールま
たはこれらの溶媒の混合物であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 １モルのパスパル酸に対し、１．５から１０モルまでのテト
ラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物が使用されることを特徴とする、
請求項１ないし４の１つに記載の方法。 - 【請求項６】 １モルのパスパル酸に対し、２．５モルのテトラ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルアンモニウム水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項５に記
載の方法。 - 【請求項７】 ２０と６０℃との間の温度で実施されることを特徴とする、
請求項１ないし６の１つに記載の方法。 - 【請求項８】 ２５と３５℃との間の温度で実施されることを特徴とする、
請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、１モルのパスパ
ル酸に対し２．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムを使用して実施される
ことを特徴とする、パスパル酸の異性化によるリゼルギン酸の製造方法。 - 【請求項１０】 アルカリ金属水酸化物の存在下で実施されることを特徴と
する、請求項１ないし４、７もしくは８の１つに記載の方法。 - 【請求項１１】 アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウムから選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 １モルのパスパル酸に対し、０．５から２モルまでのテト
ラ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアンモニウム水酸化物および４．５から０．５モルまで
のアルカリ金属水酸化物が使用されることを特徴とする、請求項１０もしくは１
１に記載の方法。 - 【請求項１３】 １モルのパスパル酸に対し、１．５モルのテトラ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアンモニウム水酸化物および１モルのアルカリ金属水酸化物が使
用されることを特徴とする、請求項１０ないし１２の１つに記載の方法。 - 【請求項１４】 水性媒体中、２８から３２℃までの温度で、１モルのパス
パル酸に対し、１．５モルの水酸化テトラブチルアンモニウムおよび１モルの水
酸化ナトリウムを使用して実施されることを特徴とする、パスパル酸の異性化に
よるリゼルギン酸の製造方法。
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