NO124540B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt levo-l-n-butyl-2<1>,6<1->pipecoloxylidid.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en ny optisk aktiv levo-form av det kjente langtidsvirkende lokalbedøvelsesmiddel som kjemisk betegnes som 1-n-butyl-2 * ,6•-pipecoloxylidid, og som har formelen:

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles de nye levo-l-n-butyl-2 • ,6•-pipecoloxylididene i krystallinsk form og stort sett frie fra sin optiske antipode.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles levo-l-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid ved at a) dl-2' ,6*-pipecoloxylidid omsettes med 0,0-dibenzoyl-d-vinsyre for å danne en blanding av de diastereoisomere 0,0-dibenzoyl-d-tartrater, at denne blanding behandles med kokende aceton, at det acetonuoppløselige dextro-2<*>,6'-pipecoloxylidid-salt fraskilles og at levo-2<*>,6<*->pipecoloxylidid-saltet utskilles fra acetonoppløs-ningen for å danne levo-2',6<*->pipecoloxylidid-basen fra det respektive O,0-dibenzoyl-d-tartrat, og at denne base butyleres for å danne levo-l-n-butyl-2' ,6*-pipecoloxylidid, eller b) en aceton- eller 2-propanoloppløsning av dl-1-n-buty1-2 *,6 * - pipecoloxylidid-d-tartrat podes med dextro-1-n-butyl-2 *,6•-pipecoloxylidid-d-tartrat, som er fremstilt ved butylering av dextro-2,6-pipecoloxylid og påfølgende behandling med vinsyre, at det dannede krystallinske dextro-1-n-butyl-2*,6pipecoloxylidid-d-tartrat fraskilles, og at enten acetonoppløsningen inndampes for å få levo-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat eller at 2-propanolfilt rat et behandles med d-vinsyre, at podning skjer med levo-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat, og at det gjen-værende krystallinske levo-l-n-butyl-2<*>,6'-pipecoloxylidid-d-bi-tartrat fraskilles, og videre at levo-l-n-butyl-2*,6 *-pipecoloxylidid-basen fåes fra henholdsvis d-tartratet eller d-bitartratet,

og at den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et salt derav på i og for seg kjent vis.

Fremgangsmåteproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et middel som kan utøve langvarig lokalanestetisk virkning på dyreorganer som bestemmes ved hjelp av standardiserte farmakologiske bedømmelsesmetoder ved testforsøk på dyr. i mot-setning til hva som tidligere har vært oppfatningen på dette om-råde, nemlig at de optisk aktive former av mepivacain, dvs. dextro-og levo-l-methyl-2',6<*->pipecoloxylidid, ikke hadde vist seg å ha noen statistisk forskjell i lokalanestetisk virkning eller toksisitet, har de nu fremstilte levo-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidener uventet vist seg å være betraktelig lengrevirkende enn dens dextro-isomer og videre påtagelig mindre giftig enn dextro-isomeren og dl-formen, når de administreres subkutant.

Levo-l-n-butyl-2* ,6 *-pipecolox-ylididsaltene er anvendbare på mange måter, ikke bare som lokal-bedøvelsesmiddel, men de er også anvendbare i alle former som kjennetegnende eller identifiserende derivater på den frie syre og til adskillelses- eller rénseprosesser. Saltene reagerer dessuten med sterke baser, som ammonium- eller alkalihydroxyder, under dann-else av den frie base, og i overensstemmelse hermed er alle saltene, uavhengig om man tar i betraktning oppløselighet, toksisitet, fysi-kalsk form eller lignende av et bestemt slags salt , anvendbare for formålet ifølge oppfinnelsen, da de er kilder til den frie base.

Oppspaltning av dl- 2', 6'- pipecoloxylidid

Det første trinn i denne oppspaltning utføres ved å omsette dl-2',6'-pipecoloxylidid med 0,0-dibenzoyl-d-vinsyre for å danne en blanding av de diastereoisomere saltene, dvs. dext ro-2 ' ,6*-pipe - coloxylidid-0,0-dibenzoyl-d-tartrat og levo-2',6'-pipecoloxylidid-O,0-dibenzoyl-d-tartrat. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved

å blande reaksjonskomponentene i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. i kokende 95%-ig ethanol og derpå fjerne oppløsningsmidlet. Derefter behandles blandingen med kokende aceton for å oppløse levo-isomersaltet og oppsamle det acetonuoppløselige dextro-2*,6*-pipecoloxylidid-0,0-dibenzoyl-d-tartrat. Det isomere levo-2',6'-pipecoloxylidid-O,0-dibenzoyl-d-tartrat skilles fra acetonoppløsningen ved å fjerne all aceton eller fortrinnsvis endel av den og oppsamle det krystalliserte salt. Behandlingen av de adskilte diastereoisomere salter med en uorganisk base, f.eks. en vandig oppløsning av ammonium- eller alkalihydroxyd, ga henholdsvis dextro-2',6 *-pipecoloxylidid og levo-2<*>,6'-pipecoloxylidid.

Butylerinq av dextro- og levo- <2>6'- pipecoloxylidid

Denne reaksjon ble utført ved å behandle hver optisk isomer med n-butyraldehyd under katalytisk hydrerende betingelser. Reak-sjonen utføres enklést i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. ethanol, under et måtelig hydrogentrykk, f.eks. 1,75 - 35 mm Hg, i nærvær av en passende katalysator, f.eks. palladium på trekull, platinaoxyd eller lignende. Denne katalytiske hydrering utføres fortrinnsvis i et svakt surt medium og frembringes passende ved å anvende en liten mengde eddiksyre. Alternativt kan man utføre butyleringen ved oppvarmning under omrøring av hver optisk isomer med et n-butylhalogenid, f.eks. bromid, i et passende oppløsnings-middel, f.eks. n-butylalkohol eller dimethylformamid i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. kaliumcarbonat.

Oppspaltning av dl- 1- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid

Denne oppspaltning utføres ved å pode en acetonoppløsning av dl-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid-d-tartrat med dextro-1-n-butyl-2 *,6 *-pipecoloxylidid-d-tartrat ved å omrøre den ved 25°C dannede blanding inneholdende en viskøs feining inntil feiningen hadde satt seg og oppsamle den acetonuoppløselige dextro-1-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat og inndampe acetonfiltratet for å få det isomere levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat. Isomer-d-tartratet kan renses ved omkrystallisasjon i et passende oppløs-ningsmiddel, f.eks. isopropylalkohol, og kan overtres til de til-svarende isomere baser, som i sin tur lett omdannes til de respektive salter, f.eks. hydroklorider, ved å la dem reagere med den passende syre.

Oppspaltningen av dl-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid utføres ved å pode en varm 2-propanoloppløsning med dl-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-tartrat med dextro-l-n-butyl-2'^'-pipecoloxylidid-d-tartrat, hvorpå oppløsningen tillates å avkjøle til værelsetemperatur (25 - 28°C) under tilfeldig omrøring, hvorpå det krystallinske d-base-d-tartrat oppsamles, d-vinsyre tilsettes til filtratet under oppvarmning og omrøring inntil den oppløses, hvorpå den

varme oppløsning podes med levo-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-ditartrat. Oppløsningen omrøres mens den får avkjøles til værelsetemperatur, det felte krystallinske 1-base-d-ditartrat oppsamles, hvilket i og for seg er anvendbart som et farmasøytisk middel, eller om ønskes behandles denne forbindelse med en uorganisk base, f.eks. ammoniakk, alkalihydroxyd, etc, for å få levo-1-n-butyl-2 *,6'-pipecoloxylidid. Denne base kan derpå overføres til andre farmasøytisk godtagbare salter, f.eks. hydrokloridet.

Den kjemiske struktur av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er bestemt ved feiningsmetoden og er bekreftet ved det infrarøde spektrum og ved elementæranalyse.

A. Oppspaltning av dl- 2', 6'- pipecoloxylidid

1. Utskilling av dextro-2•,6<*->pipecoloxylidid-0,0-dibenzoyl-d- tartrat og overføring til dextro- 2', 6'- pipecoloxylidid

En blanding av 15 g dl-2',6'-pipecoloxylidid (sm.p. 116 - ll8°C) og 11,9 g O,0-dibenzoyl-d-vinsyre ble suspendert i 400 ml kokende 95%-ig ethanol og ga derved et uoppløselig voksiignende faststoff, som ikke kunne gjøres krystallinsk ved kokning i adskillige timer. Hele blandingen ble derved befridd for ethanolen under vakuuminndampning under omrøring. Residuet ble suspendert i 250 ml kokende aceton inntil det ble krystallinsk, idet den faste del ble oppsamlet ved 25°C hvorved man fikk en 20 g fraksjon med smeltepunkt l6o - 175°C. (Acetonoppløsningen ble spart for å gjen-vinne levoisomeren, se eksempel A-2 nedenfor.) Den faste fraksjon på 20 g ble suspendert i 500 ml kokende absolutt ethanol og ble filtrert varm fra en liten uoppløselig rest. Filtratet ble holdt ved 25°C i 1 time under leilighetsvis omrøring og skrapning av begerets vegger, hvorved man fikk 4,5 g krystallinsk dextro-2<*>,6<*->pipecoloxylidid-0,0-benzoyl-d-tartrat med smeltepunkt 189 - 190°C. Dette diastereoisomere salt ble hydrolysert til dextro-basen ved å oppløse denne i 20 ml vann og gjøre oppløsningen basisk med 28%-ig ammoniakk og ekst raksjon med ether. Etherekstraktet ble inndampet for å fjerne etheren og resten ble krystallisert fra 10 ml isopropylalkohol, hvilket ga 0,5 g dextro-2•,6'-pipecoloxylidid med smeltepunkt 131 - 132°C. Denne dextro-base ble oppløst i IO ml isopropylalkohol og behandlet med 0,20 ml konsentrert saltsyre, hvorefter det hele ble avkjølt til 5°C samtidig som skrapningen påskyndet krystallisasjonen. Oppløsningen ble oppsamlet og vasket med isopropylalkohol og ether og ga derved 0,55 g dextro-2',6'-pipecoloxylidid-hydroklorid, smeltepunkt 305°C og [a]j^ (1% i H20) = +41,4°. 2. Utskillelse av levo-2• ,6*-pipecoloxylidid-0,0-dibenzoyl-d-tartrat og overføring til levo- 2', 6'- pipecoloxylidid Den ovennevnte acetonoppløsning ble inndampet til 75 ml, avkjølt og skrapet for å bevirke krystallisering. Det dannede bunn-fall ble oppsamlet, hvilket ga 2,4 g levo-2•,6•-pipecoloxylidid-O,0-dibenzoyl-d-tartrat med smeltepunkt ca. 250°C. En del av dette salt ble hydrolysert til levo-basen med 28%-ig ammoniakk som be-skrevet ovenfor, og levo-basen ble krystallisert fra isopropylalkohol og ga derved levo-2*,6'-pipecoloxylidid, sm.p. 131 - 132°c, som ved tilsetning av den ovennevnte d-base ble senket til 120°C.

B. Butylering av dextro- og levo- 26'- pipecoloxylidid

1. Dextro- isomer

En oppløsning av 0,46 g dextro-2',6'-pipecoloxylidid i lOO ml ethylalkohol tilsatt 5 ml eddiksyre og 2 ml n-butyraldehyd ble rystet under 14,4 mm Hg hydrogentrykk med 2 g 10%-ig palladium-på-trekull i 5 timer for å oppta det beregnede hydrogen. Fra denne oppløsning ble dextro-basen gjenvunnet ved inndampning, behandling av feiningen med fortynnet vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstraksjon med ether. Den faste dextro-base som var igjen efter at etheren var fordampet, utgjorde 0,3 9- Denne ble oppløst i IO ml aceton og behandlet med 0,1 g d-vinsyre og ga derved 0,3 g krystallinsk dextro-1-n-butyl-2', 6'-pipecoloxylidid-d-tartrat, sm.p. 175 - 180°C. 2. levo- l- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel B-l under anvendelse av levo-2<*>,6'-pipecoloxylidid istedenfor dextro-isomeren.

C. Oppspaltning av dl- 1- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid fra aceton

1. Fraskillelse av dextro- l- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid

En oppløsning inneholdende 45 9 dl-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid og 23 g d-vinsyre i 1500 ml aceton ble podet med noen krystaller dextro-l-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat (fremstilt ifølge eksempel B-l). En viskøs felning utskiltes, og den erholdte blanding ble omrørt ved 25°C inntil felningen gradvis satte seg. Det bunnfelte materiale ble oppsamlet og oppslemmet i 100 ml kokende aceton. Blandingen ble avkjølt og filtrert og ga derved en

krystallinsk fraksjon på 25 g med smeltepunkt 110 - l6o°C. Dette materiale ble oppløst i 150 ml kokende isopropylalkohol, og oppløs-ningen fikk krystallisere langsomt i løpet av noen timer ved 25°C. Det utskilte materiale ble oppsamlet og vasket med isopropylalkohol og derpå med aceton, hvorved man fikk 10,2 g dextro-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid-d-tartrat med smeltepunkt l8l - l83°c. Dette dextro-tartrat salt ble hydrolysert til sin base ved å oppløse saltet i 100 ml vann og behandle oppløsningen med 5 ml 28%-ig ammoniakk. Basen ble ekstrahert med ether (i porsjoner på 3 x 50 ml) og etheren avdestillert i vakuum, hvorved man fikk igjen 7,6 g

dextro-l-n-butyl-2•,6*-pipecoloxylidid med smeltepunkt 110°C. Denne base ble oppløst i l5o ml isopropylalkohol, og oppløsningen ble tilsatt 2,5 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og den krystallinske rest ble omkrystallisert i 35 ml iso-

propylalkohol, hvorved man fikk 7,0 g dextro-1-butyl-26<*->pipecoloxylidid-hydroklorid med sm.p. 258°C; [a]^5 (<2>% vekt/vol. <v>ann)= +12,7°. Et blandet smeltepunkt med dl-l-n-butyl-2•,6<*->pipecoloxylidid -hydroklorid ble 2Z+2 - 248°C.

Beregnet analyse: <C>^<gH>^I^O.HC1: N 8,62; Cl 10,9<2.>

Funnet: N 8,71; Cl 10,92.

2. Utskillelse av levo- l- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid

Flere av de ovennevnte væsker i eksempel C-l, dvs. aceton-reaksjonsmediet, isopropylalkohol-omkrystalliseringsmediet og aceton-vaskevæsken ble forenet og inndampet i vakuum og ga derved en rest som utgjordes hovedsakelig av levo-1-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat . Når denne rest ble oppløst i 200 ml vann og gjort alkalisk med overskudd av 28%-ig ammoniakk, utskiltes der et materiale som ble oppsamlet, tørret og ga et utbytte på 12 g levo-l-n-butyl-2 ',6"-pipecoloxylidid. Denne base ble oppløst med 6,2 g 1-vinsyre i 300 ml aceton. Krystallisering ble fremkalt ved hjelp av skrapning. Efter henstand i adskillige timer ved 25°C ble den krystallinske felning oppsamlet og renset ved først å oppslemmes i 300 ml aceton og derpå ved omkrystallisering fra 60 ml isopropylalkohol, hvilket ga et utbytte på 8,2 g levo-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid-l-tartrat, sm.p. l83°C. Dette 1-tartrat ble hydrolysert som i eksempel C-l angitt for d-base-d-tartrat ved oppløs-ning i lOO ml vann og behandling av oppløsningen med 5 ml 28%-ig ammoniakk, hvorved man fikk et utbytte på 5 9 levo-1-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid med smeltepunkt 137 - 138°C efter krystalli-sasjon fra ether. Forbindelsen ble overført til sitt hydroklorid ved oppløsning i isopropylalkohol med påfølgende behandling med et lite overskudd av konsentrert saltsyre. Efter avkjøling av denne oppløsning ble den holdt ved 5°C i noen timer, hvorved man fikk et utbytte av krystallinsk felning som ble oppsamlet i en mengde av 5,3 gQlevo-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid-hydroklorid, sm.p. 258°C [a]p<5> (2% vekt/vol.)

Beregnet analyse: C^gHggNgO.HC1: N 8,62; Cl IO,92.

Funnet: N 8,72; Cl IO,96.

D. Adskillelse av dl- 1- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylididi 2- propanol

L. Utskillelse av dextro- 1- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid

En oppløsning inneholdende 410 g dl-l-n-butyl-2•,6<*->pipecoloxylidid og 110 g d-vinsyre i 2 liter varm 2-propanol ble podet med noen krystaller av dextro-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d - tartrat ved ca. 50°C, og tillatt å avkjøle til værelsetemperatur under leilighetsvis omrøring. Den dannede krystallinske felning ble oppsamlet, vasket med litt 2-propanol og tørret ved 70°C, hvorved man fikk et utbytte på 200 g dextro-l-n-butyl-2•,6'-pipecoloxylidid-d-tartrat , sm.p. 182 - l84°C.

2. Utskillelse av levo- l- n- butyl- 2', 6'- pipecoloxylidid

Til filtratet fra eksempel D-l ble tilsatt 60 g d-vinsyre, og blandingen ble oppvarmet under omrøring inntil all vinsyre var opp-løst. Oppløsningen fikk avkjøles til ca. 40°C, ble podet med et par krystaller levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat og tillatt å avkjøle til værelsetemperatur. Den dannede krystallinske felning ble vasket med 2-propanol og tørret i vakuum ved 70°C, hvorved man fikk et utbytte på 400 g levo-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid-d-bitartrat , sm.p. 110 - 115°C. Disse 400 g levo-l-n-butyl-2 *,6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat ble oppløst i 2 liter vann og oppløsningen gjort basisk ved gradvis tilsetning av 28%-ig ammoniakk under kraftig omrøring. Den dannede felning ble oppsamlet og vasket meget omhyggelig med vann og derefter med n-hexan, tørret ved 6o°C og omkrystallisert fra 2-propanol (ca. 1 liter), hvilket ga et utbytte på nesten 120 g nesten rent produkt, som ble omkrystallisert nok en gang fra isopropylacetat, hvilket ga 109 9 levo-l-n-butyl-2 ',6'-pipecoloxylidid, sm.p. 135 - 137°C. Til en oppløs-ning av 145 g levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid i 1200 ml 2-propanol ble tilsatt 43 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble avkjølt til 5°C. Den dannede krystallinske felning ble oppsamlet og tørret ved 70°C i vakuum og ga derved et utbytte på 116 g levo-l-n-butyl-2 * ,6' -pipecoloxylidid-hydroklor id, sm.p. 255 - 257°C.

Ved konsentrering og avkjøling av morluten fikk man et ytter-ligere utbytte på 31,5 g av det nevnte hydroklorid med sm.p. 255 - 258°C.

Ovennevnte krystallinske levo-1-n-butyl-2• ,6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat som ble anvendt som podningsmiddel, ble fremstilt som følger: 0,288 g levo-1-n-butyl-2',6•-pipecoloxylidid (fremstilt ifølge eksempel C-2) ble oppløst med 0,15 g d-vinsyre i 5 1 2-propanol under oppvarmning. Efter avkjøling av oppløsningen og skrapning av glassbegerets vegger med en glasstav utskiltes en krystallinsk felning. Felningen ble oppsamlet og tørret med 2-

propanol og ether og tørret ved 6o°C, hvilket ga et utbytte på

0,2 g levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat, sm.p. 114 - ii7°c.

De tidligere nevnte levo-1-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid og dextro-l-butyl-2',6'-pipecoloxylidid i form av de respektive hydroklorider ble prøvet med intradermal injeksjon på marsvin for å be-stemme den fremkalte bedøvnings varighet. To forsøk ble utført, hvorved 10 dyr pr. dose ble anvendt. På hvert dyr oppsto et ødem med levo-isomeren (0,25%, vekt/vol.) og andre ødem med dextro-isomeren (0,25%, vekt/vol.). Ved et forsøk tilsattes adrenalin (1:200.000 vekt/vol.) til begge oppløsninger. Resultatene som er angitt nedenfor, viser at bedøvelsen med levo-»isomeren varer ca. 45% lengre. I tabellen betegner "dextro" dextro-l-n-butyl-2 *,6'-pipecoloxylidid-hydroklorid og "levo" levo-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-hydroklorid.

Levo-1-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid viste seg også å ha betraktelig lavere toksisitet når det ble prøvet subkutant på mus enn dextro-isomeren og den racemiske form.

LD tjQ-ver di ene i mg/kg viste seg å være som følger:

Dødeligheten pr. dose var:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt levo-1-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid med formelen:

   og farmasøytisk godtagbare salter derav, med bedre virkning enn den kjente dl-form, karakterisert ved at a) dl-2',6'-pipecoloxylidid omsettes med O,0-dibenzoyl-d-vinsyre for å danne en blanding av de diastereoisomere O,0-dibenzoyl-d-tartrater, at denne blanding behandles med kokende aceton, at det acetonuoppløselige dextro-2*,6 *-pipecoloxylidid-salt fraskilles og at levo-2',6'-pipecoloxylidid-saltet utskilles fra acetonoppløs-ningen for å danne levo-2',6<*->pipecoloxylidid-basen fra det respektive 0,0-dibenzoyl-d-tartrat, og at denne base butyleres for å danne levo-l-n-butyl-2<*>,6<*->pipecoloxylidid, eller b) en aceton- eller 2-propanoloppløsning av dl-1-n-butyl-2*,6 *-pipecoloxylidid-d-tartrat podes med dextro-1-n-butyl-2•,6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat , som er fremstilt ved butylering av dextro-2,6-pipecoloxylid og påfølgende behandling med vinsyre, at det dannede krystallinske dextro-l-n-butyl-2 *,6'-pipecoloxylidid-d-tartrat fraskilles, og at enten acetonoppløsningen inndampes for å få levo-l-n-butyl-2',6<*->pipecoloxylidid-d-tartrat eller at 2-propanolfiltratet behandles med d-vinsyre, at podning skjer med levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-d-bitartrat, og at det gjen-værende krystallinske levo-l-n-butyl-2<*> ^'-pipecoloxylidid-d-bi-tartrat fraskilles, og videre at levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloxylidid-basen fåes fra henholdsvis d-tartratet eller d-bitartratet, og at den erholdte forbindelse eventuelt overføres til et salt derav på i og for seg kjent vis.