<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin durch Herstellung neuer, stabiler Tetracyclin-Komplexverbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin. Die Erfindung bezieht sich einerseits auf ein Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin und anderseits auf ein Verfahren zur Herstellung von farb- und wirksamkeitsbeständigen Tetracyclinverbindungen.
Tetracyclin ist eine bekannte Verbindung und ein wegen seines breiten Wirkungsspektrums gegen- über pathogenen Mikroorganismen besonders wertvolles Antibiotikum. Gegenüber andern bekannten Te- tracyclinen, wie z. B. Chlortetracyclin und Oxytetracyclin, ist Tetracyclin in der Chemotherapie von bakteriellen Erkrankungen in höherem Masse wertvoll, da es bessere Blutspiegel und geringere Kontraindikationen als Chlortetracyclin und Oxytetracyclin ergibt und ausserdem in alkalischen Medien stabiler als Chlortetracyclin ist.
EMI1.1
von Tetracyclin und Chlortetracyclin, während Chlortetracyclin, Anhydrotetracyclin und Quatrimicin (4-Epitetracyclin) zusammen mit dem Tetracyclin im Fermentationsprozess erzeugt werden können.
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften dieser Verunreinigungen sind so ähnlich, dass sie mit Verfahren, die für die industrielle Anwendung geeignet sind, nur äusserst schwierig entfernt werden können. Es ist jedoch wichtig, dass diese Verunreinigungen im wesentlichen entfernt sind, bevor das Tetracyclin der therapeutischen Verwendung zugeführt wird. Bisher konnten die bei der Bildung von Tetracyclin vorliegenden Verunreinigungen in für die therapeutische Verwendung befriedigendem Masse verringert werden. Tetracyclinpuder, Suspensionen und Lösungen haben jedoch häufig eine geringe Farbstabilität, wobei man annimmt, dass diese besonders auf gewisse Verunreinigungen zurückzuführen ist, die im Tetracyclin nach der Reinigung verbleiben. Einige Tetracyclinprodukte neigen zum beträchtlichen Nachdunkeln innerhalb kurzer Zeit und werden dadurch unansehnlich.
Die Erfindung zielt darauf ab, ein verbessertes Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin zu schaffen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer farb- und wirksamkeitsstabilen Tetracyclinverbindung. Die Erfindung ermöglicht ferner die Herstellung neuer Tetracyclinkomplexe.
Es wurde gefunden, dass Tetracyclin mit Formamid, Methylformamid, Äthylformamid und Dimethylformamid Komplexe bildet. Diese Komplexe enthalten eine äusserst reine Form des Tetracyclins. Verunreinigungen, wie Chlortetracyclin, 4-Epianhydrotetracyclin, Anhydrotetracyclin und Quatrimycin (4-Epitetracyclin), werden vorteilhafterweise vom Tetracyclin durch die Bildung der Tetracyclin-Amid komplexe abgetrennt, die leicht in Tetracyclin umgewandelt werden können. Auf diese Weise kann Tetracyclin gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht demgemäss im wesentlichen darin, Tetracyclin mit Formamid, Methylformamid, Äthylformamid oder Dimethylformamid zusammenzubringen, den sich bil-
<Desc/Clms Page number 2>
denden und aufallenden Tetracyclin-Amidkomplex abzutrennen, gewünschtenfalls diesen TetracyclinAmidkomplex mit Wasser aufzuschlämmen und das sich bildende Tetracyclinhexahydrat zurückzuge - winnen.
Die Komplexe Tetracyclinformamid, Tetracyclinmethylformamid, Tetracyclinäthylformamid und Tetracyclindimethylformamid sind neue und wertvolle Zwischenprodukte für die Reinigung von Tetracyclin. Sie können unmittelbar in Tetracyclinhexahydrat umgewandelt oder längere Zeit gelagert werden, bevor sie in Tetracyclinhexahydrat übergeführt werden. Die Komplexe zeigen zusätzlich antibakterielle Wirksamkeit, wodurch sie zur Entfernung von Mikroorganismen von Laboratoriumsglaswaren und zur Beseitigung von Mikroorganismen nützlich sind.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren gereinigte Tetracyclin hat eine helle Farbe und zeigt eine bemerkenswerte Farb- und Wirksamkeitsstabilität gegenüber Wärme und Licht, wenn es längere Zeit gelagert wird. Die Verbindung ist somit wirksamer und besitzt ein vorteilhaftes Aussehen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird Tetracyclin mit Formamid, Methylformamid, Äthylformamid oder Dimethylformamid zusammengebracht. Diese Stufe wird am besten durch Zersetzen des Tetracyclins zu dem Amid unter Mischen durchgeführt. Nach kurzer Zeit bildet sich der Tetracyclinamidkomplex und fällt in kristalliner Form aus. In der Praxis wird Tetracyclin dem flüssigen
EMI2.1
durchgeführt. Der Zusatz von etwa 1 ml Wasser zu 20 ml des Amids vor der Zugabe des Tetracyclins steigert oft die Ausbeute an dem Tetracyclin-Amidkomplex.
Das Tetracyclin wird gewöhnlich als Hydrat der freien Base zugesetzt. Sowohlrohes Tetracyclin als auch gereinigtes Tetracyclin sind beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbar. Das Verfahren ist zur Reinigung von rohem Tetracyclin besonders wertvoll.
Der ausgefällte Tetracyclinamidkomplex wird durch irgendeines der üblichen Fest-Flüssig-Trenn- verfahren, wie beispielsweise Filtration, zurückgewonnen. Der Komplex enthält das Tetracyclin im wesentlichen frei von Chlortetracyclin, 4-Epianhydrotetracyclin, Anhydrotetracyclin und Quatrimycin (4-Epitetracyclin). Der Komplex kann getrocknet und, falls erwünscht, gelagert oder unmittelbar in Tetracyclin übergeführt werden.
Zur Rückgewinnung des Tetracyclins aus dem Amidkomplex wird der nasse oder getrocknete Komplex in Wasser aufgeschlämmt, wobei sich Kristalle von Tetracyclinhexahydrat bilden. Vorzugsweise werden etwa 5 - 20 ml Wasser/g Tetracyclin-Amidkomplex verwendet und die Temperatur auf weniger als 40 C gehalten. Falls erwünscht, kann das Hexahydrat der Tetracyclinbase in das Trihydrat umgewandelt werden. Dies erfolgt durch Erwärmen auf 500 C im Vakuum während 24 h.
Das Tetracyclinhexahydrat wird durch Filtrieren oder andere geeignete Verfahren zur Abtrennung von Kristallen von der Mutterlauge zurückgewonnen und an der Luft, vorzugsweise bei etwa 370 C oder weniger, getrocknet. Das nach diesem Verfahren hergestellte Tetracyclinhexahydrat ist gegenüber der Einwirkung von Wärme und Licht in hohem Masse farb- und wirksamkeitsstabil und kann lange Zeit in trockenem Zustand oder in Form chemotherapeutischer Suspensionen gelagert werden. Es hat sich im trockenen Zustand als farbstabiler gegenüber Wärme und Licht als Tetracyclintrihydrat erwiesen. Ausserdem ist das aus dem Tetracyclindimethylformamidkomplex erhaltene mikrokristalline Tetracyclinhexahydrat nahezu weiss und bleibt auch in wässerigen Suspensionen nahezu weiss.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, schränken diese jedoch nicht ein.
Beispiel l : Herstellung des Tetracyclinformamidkomplexes.
20 g des Trihydrats der Tetracyclinbase wurden in 100 ml Formamid gelöst. Es trat eine rasche Kristallisation ein. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die sehr hellgelb gefärbten Kristalle wurden abfiltriert, mit 25 ml Formamid und 50 ml Isopropanol gewaschen und 24 h bei 370 C an der Luft getrocknet. Das Produkt, der Tetracyclinformamidkomplex, hatte ein Gewicht von 18 g.
Die Bildung des Tetracyclinformamidkomplexes wurde durch die Infrarotanalyse und die Gaschromatographie bestätigt ; der Komplex hatte folgende Eigenschaften :
EMI2.2
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Wirksamkeit <SEP> 940 <SEP> pg/mg
<tb> go <SEP> Wasser <SEP> (Karl <SEP> Fischer) <SEP> 2,0
<tb> % <SEP> Stickstoff <SEP> 11,52
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 1330 <SEP> C <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb> Klett-Farbe <SEP> (1) <SEP> 4
<tb> [α]D25(0,1 <SEP> n-HCl) <SEP> -250 C
<tb> E <SEP> 1%(0,1 <SEP> n-HCl) <SEP> 215 <SEP> γ=240
<tb> 267 <SEP> γ
=313
<tb> 355 <SEP> y <SEP> = <SEP> 243
<tb>
(1) = 10 mg/ml des Tetracyclinformamidkomplexes in Formamid, Ablesen auf einem photoelektri- schen Klett-Summerson-Colorimeter, das mit einem Grünfilter Nr. 54 ausgerüstet war.
Beispiel 2 : Herstellung des Tetracyclindimethylformamidkomplexes.
300 g des Trihydrats der Tetracyclinbase wurden langsam einer Lösung von 75 ml Wasser und 1500 ml Dimethylformamid zugegeben und 3 h gemischt. Die weissen Mikrokristalle wurden abfiltriert, mit 300 ml Isopropanol gewaschen und 16 h bei 500 C im Vakuum getrocknet. Das Produkt, der Tetracyclindimethylformamidkomplex, hatte ein Gewicht von 254 g.
Die Bildung des Tetracyclindimethyl- formamidkomplexes wurde durch die Infrarotanalyse und die Gaschromatographie bestätigt ; der Komplex hatte folgende Eigenschaften :
EMI3.2
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Wirksamkeit <SEP> 930 <SEP> pg/mg
<tb> Chemische <SEP> Wirksamkeit <SEP> 945 <SEP> jLig/mg
<tb> % <SEP> Wasser <SEP> (Karl <SEP> Fischer) <SEP> 0
<tb> 0/0 <SEP> Stickstoff <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 1510 <SEP> C
<tb> Klett-Farbe <SEP> (1) <SEP> 6
<tb> [α]D5 <SEP> (0, <SEP> 1n-HCl) <SEP> -226
<tb> E <SEP> 1% <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> 270 <SEP> γ
-356
<tb> 355 <SEP> Y <SEP> = <SEP> 266 <SEP>
<tb>
(1) = 10 mg/ml des Tetracyclindimethylformamidkomplexes in Formamid, Ablesen auf einem photoelektrischen Klett - Summerson - Colorimeter, das mit einem Grünfilter Nr. 54 ausgerüstet war.
Beispiel 3 : Herstellung des Tetracyclin-N-methylformamidkomplexes.
60 g des Trihydrats der Tetracyclinbase wurden in 200 ml N-Methylformamid gelöst. Die Kristalli-
EMI3.3
getrocknet. Es wurden 48 g des Tetracyclin-N-methylformamidkomplexes zurückgewonnen, die die Amidstruktur aufwiesen, wie durch Infrarotanalyse gezeigt wurde, und die folgende Elementaranalyse ergaben : C = 58% ; H = 5, 85% ; N = 13, 78% ; der Komplex hatte folgende Eigenschaften :
EMI3.4
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Wirksamkeit <SEP> 830 <SEP> Jl8/mg
<tb> % <SEP> Wasser <SEP> (Karl <SEP> Fischer) <SEP> 1, <SEP> 1
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 1100 <SEP> C <SEP>
<tb> [α]D25(0, <SEP> 1n-HCl) <SEP> -194
<tb>
Beispiel 4 : Herstellung von Tetracyclinhexahydrat.
35 g des gemäss Beispiel 3 hergestellten Tetracyclin-N-methylformamidkomplexes wurden in 350 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 1 h aufgeschlämmt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und 24 h bei 370 C an der Luft getrocknet. Es wurden 35 g Tetracyclinhexahydrat zurückgewonnen. Dieses enthielt 19, 9% Wasser (Karl Fischer), während die Prüfung auf biologische Wirksamkeit 1030 g/mg Tetracyclin ergab.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 5 : Herstellung des Tetracyclin-N-äthylformamidkomplexes.
65 g des Trihydrats der Tetracyclinbase wurden in 200 ml N-Äthylformamid gelöst. Die Kristallisation trat schnell ein. Die Mischung wurde 2 h auf Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 25 ml N-Äthylformamid und 100 ml Isopropanol gewaschen und 24 h bei 500C im Vakuum getrocknet.
Es wurden 51 g des Tetracyclin-N-äthylformamidkomplexes zurückgewonnen, der gemäss der Infrarotanalyse eine Amidstruktur enthielt und folgende Elementaranalyse aufwies : C = 58, 4%, H = 6, 08% ; N = 8, 25% ; er hatte folgende Eigenschaften :
EMI4.1
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Wirksamkeit <SEP> 10001lg/mg
<tb> 0/0 <SEP> Wasser <SEP> (Karl <SEP> Fischer) <SEP> 5
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350 <SEP> C
<tb> [α]D25 <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> -230
<tb>
Beispiel 6 : Herstellung von Tetracyclinhexahydrat.
50 g des gemäss Beispiel 5 hergestellten Tetracyclin-N-äthylformamidkomplexes wurden in 500 ml Wasser gegeben und 1 h aufgeschlämmt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 150 ml Wasser gewaschen und 24 h bei 370 C an der Luft getrocknet. Das 48 g wiegende Tetracyclinhexahydrat wurde zurückgewonnen und enthielt 20, 2o Wasser (Karl Fischer), während die biologische Wirksamkeitsprobe 980J. 18/mg Tetracyclin ergab.
Beispiel'7 : Herstellung von Tetracyclinhexahydrat.
750 g des Hydrats der rohen Tetracyclinbase mit einer biologischen Aktivität von 980 jg/mg wurden langsam in Anteilen von 250g unter schnellem Rühren zu 3 1 Formamid zugesetzt. Der viskose Brei wurde 2 h gerührt.Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 750 ml Isopropanol gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden unter schnellem Rühren in 2,5 l Wasser gegeben und 2 h gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 11 Wasser und 500 ml Isopropanol gewaschen und 24 h bei 370C an der Luft getrocknet.
Das Produkt, Tetracyclinhexahydrat, wog 660 g und war frei von Formamid, wie durch Infrarotanalyse und Gaschromatographie gezeigt werden konnte ; es hatte folgende Eigenschaften (1) :
EMI4.2
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Aktivität <SEP> 1020 <SEP> (1220)/lg/mg
<tb> Chemische <SEP> Wirksamkeit <SEP> (1075)/lg/mg
<tb> % <SEP> Wasser <SEP> (Karl <SEP> Fischer) <SEP> 19,6
<tb> % <SEP> Stickstoff <SEP> (6, <SEP> 16) <SEP>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 1650 <SEP> C
<tb> Klett-Farbe <SEP> (2) <SEP> 3
<tb> [α]D25 <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> -250 <SEP> (-299 )
<tb> E <SEP> 1% <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> 215 <SEP> γ=264(315)
<tb> 267 <SEP> y <SEP> = <SEP> 340 <SEP> (404)
<tb> 215 <SEP> y <SEP> = <SEP> 259 <SEP> (309)
<tb>
(1) = Die Werte auf wasserfreier Basis sind in Klammern angegeben.
(2) = 10 mg/ml Tetracyclinhexahydrat in Formamid, Ablesen auf einem photoelektrischen Klett-
Summerson-Colorimeter, das mit einem Grünfilter Nr. 54 ausgerüstet war.
Beispiel 8 : Herstellung von Tetracyclinhexahydrat.
100 g Trihydrat der Tetracyclinbase wurden in 400 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde 2 h gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml Isopropanol gewaschen und 24 h bei 370 C an der Luft getrocknet. Das Produkt, Tetracyclinhexahydrat, wog 94 g und war frei von Dimethylformamid, wie durch Infrarotanalyse und Gaschromatographie gezeigt wurde ; es hatte folgende Eigenschaften (1) :
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Biologische <SEP> Aktivität <SEP> 930 <SEP> (1145) <SEP> ug/mg
<tb> Chemische <SEP> Wirksamkeit <SEP> (1080) <SEP> g/mg
<tb> 0/0 <SEP> Wasser <SEP> (Kar <SEP> ! <SEP> Fischer) <SEP> 19
<tb> % <SEP> Stickstoff <SEP> 5,13 <SEP> (6,3) <SEP>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> (kapillar,
<tb> unkorrigiert) <SEP> 1640 <SEP> C
<tb> Klett-Farbe <SEP> (2) <SEP> 3
<tb> [α]D25 <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> -257 <SEP> (-317 )
<tb> E <SEP> 1% <SEP> (0,1n-HCl) <SEP> 217 <SEP> γ=240 <SEP> (296)
<tb> 270 <SEP> y <SEP> = <SEP> 322 <SEP> (400)
<tb> 355 <SEP> y <SEP> : <SEP> 251 <SEP> (310)
<tb>
EMI5.2
(2) = 10 mg/ml Tetracyclinhexahydrat in Formamid, Ablesen auf einem photoelektrischen Klett-
Summerson-Colorimeter, das mit einem Grünfilter Nr. 54 ausgerüstet ist.
Bei s pie 1 9 : Reinigung von Tetracyclin.
25 g einer Mischung, die 750/0 des Trihydrats der Tetracyclinbase, 5% des Hydrats der Chlortetracyclinbase, lOo Ammoniumquatrimycin (4-Epitetracyclin) und 100lu Anhydrotetracyclinbase enthielt, wurden in 150 ml Formamid gelöst und 2 h kristallisieren gelassen. Die entstandenen Kristalle des Tetracyclinformamidkomplexes wurden abfiltriert, mit 30 ml Formamid und anschliessend mit 100 ml Isopropanol gewaschen. Die feuchten Kristalle wurden dann in 300 ml Wasser gegeben und das Ganze 1 h gemischt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und 24 h bei 370 C an der Luft getrocknet.
Die Reinheit des Tetracyclinhexahydrats wurde durch Papierstreifenchromatographie nach dem Verfahren von Kaplan M. A. und Buckwalter F. H., Anhydroquatrimycin, an Epimer of Anhydrotetracycline : Antibiotics Annual 1957 - 1958, Medical Encyclopedia, Inc., New York, bestimmt. Die Papierstrei- fenchromatographie ergab im wesentlichen nur eine Tetracyclinzone.
Wesentliche Anteile an Chlor-
EMI5.3
Es wurde ein Vergleich der Farb- und Wirksamkeitsstabilität des Hexahydrats der Tetracyclinbase durchgeführt, die über die Bildung von Tetracyclinformamid- und -Dimethylformamid-Komplexen aus rohem Tetracyclin gereinigt wurde, u. zw. gegenüber dem Trihydrat der Tetracyclinbase, die durch zweimaliges Umkristallisieren von rohem Tetracyclin aus Aceton und aus wässerigen Lösungen, die Natriumbisulfat enthielten, gereinigt wurden.
Es wurden wässerige Suspensionen der drei gereinigten Tetracyclinprodukte hergestellt, die 25 mg/ml Tetracyclin und 0, 1 Gew. -0/0 (Gew./Vol.) Natriummetabisulfit enthielten. Die Suspensionen wurden durch ein Stahlsieb aus rostfreiem Stahl mit 0,074 mm lichter Maschenweite gegeben, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,2 eingestellt und ohne Entlüftung oder Ausspülen mit Stickstoff in Flintglasflaschen gefüllt.
Die auftretenden Farbwerte der Suspensionen wurden wöchentlich bei 560 C gemessen. Diese wurden durch Auflösen von 0,5 ml der Tetracyclin-Wasser-Suspension in 9, 5 ml Formamid und Ablesen auf einem photoelektrischen Klett-Summerson-Colorimeter erhalten, das mit einem Grünfilter Nr. 54 ausgerüstet war. Das prozentuale Absinken der Wirksamkeit wurde aus wöchentlichen biologischen Wirksamkeitsprüfungen berechnet.
Die Daten, die in der nachfolgenden Tabelle enthalten sind, zeigen, dass die Tetracyclin -WasserSuspensionen, welche das gemäss dem Verfahren der Erfindung hergestellte Tetracyclin enthalten, eine verbesserte Farb- und Wirksamkeitsstabilität aufweisen.
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle
EMI6.1
<tb>
<tb> Farb- <SEP> und <SEP> Wirksamkeitsstabilität <SEP> von <SEP> Tetracyclin-Wasser-Suspensionen, <SEP> die <SEP> bei <SEP> 560 <SEP> C <SEP> gelagert <SEP> wurden
<tb> Original-Absinken <SEP> der <SEP> Wirkfarbe <SEP> : <SEP> Klett-Farbe <SEP> : <SEP> samkeit <SEP> in <SEP> 0/0 <SEP> : <SEP>
<tb> Lagerung <SEP> in <SEP> Wochen <SEP> : <SEP> Lagerung <SEP> in <SEP> Wochen <SEP> :
<SEP>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP>
<tb> zweimal <SEP> umkristallisiert <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 29 <SEP> 244-17 <SEP> 32 <SEP> 59
<tb> mit <SEP> Formamid
<tb> gereinigt <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> 123 <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 30
<tb> mit <SEP> Dimethylformamid
<tb> gereinigt <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 21 <SEP> 49
<tb>
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue Tetracyclinprodukt, das Tetracyclinhexahydrat, ist sowohl rein als auch gegenüber Licht und Wärme farb- und wirksamkeitsbeständig.
Ferner sind die neuen Tetracyclin-Amidkomplexe zur Herstellung von Tetracyclinhexahydrat wertvoll.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin durch Herstellung neuer, stabiler Tetracyclin-Kom-
EMI6.2
plex aus der Reaktionsmischung isoliert und gewünschtenfalls den Tetracyclin-Amidkomplex in Wasser aufschlämmt, um gereinigtes Tetracyclinhexahydrat herzustellen, und das Tetracyclinhexahydrat zurückgewinnt.
EMI6.3