AT218672B

AT218672B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinen

Info

Publication number: AT218672B
Application number: AT240158A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1957-04-05
Filing date: 1958-04-02
Publication date: 1961-12-11

Description


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  Verfahren zur Herstellung von Tetracycline 
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 worin Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 4-Epimeres hievon katalytisch reduziert, bis ungefähr   2 Mol Wasserstoff/Mol 5a (l1a) -Dehydrotetracyclin   absorbiert worden sind, wenn Z Chlor oder Brom bedeutet und ungefähr 1 Mol Wasserstoff, wenn Z Wasserstoff bedeutet. 



   Die   5a (lla)-Dehydrotetracycline   der Formel I sind neue Antibiotika, die durch ein Fermentationsverfahren mit bestimmten neuenMutantenstämmen vonStreptomyces aureofaciens gewonnen werden können. Kulturen dieser Stämme wurden bei der American Type Culture Collection in Washington D. C., hinterlegt. Sie haben die ATCC-Eingangsnummern   12. 748, 12. 749, 12. 750   und 12. 751 erhalten. 



   Im folgenden wird vor allem die katalytische Reduktion von   7 -Chlor-5a (l1a) -dehydrotetracyclin   zu 

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   Tetracyclin erläutert, da   wahrscheinlich   7 -Chlor-5a (lla) -dehydrotetracyclin   das brauchbare Antibiotikum   ist, das durch Fermentation mit den neuenmutantenstämmen vonstreptomycesauraofaeiens erhalten   werden kann. Jedoch kann die katalytische Reduktion zu Tetracyclin mit derselben Leichtigkeit auch mit den andern   neuenTetracyc1inen   der Formel 1 vorgenommen werden, nämlich mit 5a (lla)-Dehydrotetracyclin und 7-Brom-5a (lla)-dehydrotetracyclin ebenso wie mit den entsprechenden 4-Epimeren von jedem dieser neuen Antibiotika. 



   Erfindungsgemäss kann man beispielsweise   7 -Chlor-5a (l1a) -dehydrotetracyclin,   das in einem polaren Lösungsmittel gelöst ist und in dem ein auf einem Träger feinverteilter Edelmetallkatalysator suspendiert ist, wie metallisches Palladium oder ein anderes Metall der Platingruppe auf Holzkohle, mit Wasserstoff katalytisch reduzieren, bis annähernd 2 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind. Die Reduktion kann bei Temperaturen von 0 bis   1000C   und bei Drucken von 1/2 bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden. 



  Brauchbare polare Lösungsmittel für die Reaktion sind Dimethylformamid, niedermolekulare aliphatische   Alkohole, wie Äthanol, n-Butanol, niedermolekulare   aliphatische   Ätheralkohole.   wie 2-Methoxy-äthanol,   2- Äthoxy-äthanol und Mischungen dieser Lösungsmittel   mit niederen Alkanolen. Dimethylformamid scheint das Mittel der Wahl zu sein, da die Reaktion hiemit im allgemeinen innerhalb von 45 Minuten vollständig ist. Das System aus Butanol und einem niedermolekularen   aliphatischenÄtheralkoho ! reagiertbeträchtlich   langsamer und erfordert im allgemeinen ungefähr 18 Stunden bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion. 



   Die Reduktion von 7-Chlor-5a (lla)-dehydrotetracyclin ergibt stets zwei Produkte, nämlich Tetracyclin und eine neue Verbindung, die als   5a-Epitetracyclin   bezeichnet wird. Diese neue Verbindung hat die folgende Strukturformel- 
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Sie hat entsprechend der Nomenklatur der Chemical Abstracts denselben Systemnamen wie Tetracyclin, sowie den Trivialnamen 5a-Epitetracyclin, der im folgenden benutzt wird. 



  Die antibiotische Aktivität des neuen Tetracyclinanalogens ist sehr gering. Jedoch kann es durch   Säureabbau   in   80- bis 9CP/oiger   Ausbeute zu dem unter dem Namen   AnhydrotetracyclinbekanntenProdukt,   das ein wirksames, antibakterielles Mittel gegen gewisse   tetracyclin- und chlortetracyclinresistente   Bak- terienstämme ist, umgewandelt werden. 



   Die Gewinnung des Tetracyclins aus der Lösung des reduzierten   7-Chlor-5a (lla)-dehydrotetracyclins   kann durch übliche Methoden vorgenommen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung zur Trockne im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser oder Alkohol gelöst, an- geimpft und stehengelassen, bis Kristalle von neutralem Tetracyclin ausfallen. Es ist besonders günstig, dass 5a-Epitetracyclin weder alsHydrochlorid noch als neutrales Produkt gemeinsam mit Tetracyclin aus- kristallisiert ; so bereitet die Gewinnung technisch brauchbarer Mengen von Tetracyclin aus der Lösung keinerlei Schwierigkeiten. Will man 5a-Epitetracyclin isolieren, so ist im allgemeinen eine Säulenchro- matographie an Celite (Kieselgur) unter Verwendung eines Butanol-Chloroform-Systems erforderlich. 



   Wie schon oben angeführt, können   5a (lla)-Dehydrotetracyclin und 7-Brom-5a (lla)-dehydrotetra-   cyclin in praktisch derselben Weise zu Tetracyclin reduziert werden, wie es im vorstehenden am Beispiel   des 7-Chlor-5a (lla)-dehydrotetracyclins   beschrieben wurde. Bei der Reduktion der nichtchlorierten und
Brom-Analoga zu Tetracyclin werden ebenso wie in der bei der Reduktion von   7-Chlor-5a (lla)-dehydro-   tetracyclin beschriebenen Weise gewisse Mengen des   neuen 5a-Epitetracyclins   erhalten, die, wie beschrie- ben, von Tetracyclin getrennt werden können. 



   Werden 4-Epimere der   5a (lla)-Dehydrotetracycline   verwendet, so erhält man 4-Epitetracyclin statt
Tetracyclin. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Ausbeuten sind in Gamma/mg (y/mg) ausge- drückt. 



   Beispiel   1 : 1 g neutrales 7-Chlor-5a (lla) -dehydrotetracyclin. mit einem Gehaltvonl000y/mg   wird in 6 ml Dimethylformamid gelöst   und 0, 56 ml Triäthylamin werden zu der Lösung hinzugegeben.   



   500 mg   soignes   Palladium auf Kohle werden hinzugefügt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 

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 bei Raumtemperatur 45 Minuten lang   geschüttelt, bis 2 Mol   Wasserstoff absorbiert sind. Die reduzierte Lösung wird mit 6 ml Dimethylformamid verdünnt, zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Eine geringe Menge Wasser wird zu der Lösung des Rückstandes zugefügt und die erhaltene Lösung mit neutralem Tetracyclin zur Induzierung der Kristallisation angeimpft. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält   0,     4 g   neutrales Tetracyclin mit einem Gehalt von   900 y/mg.   



   Be is piel 2 : 1 g neutrales Tetracyclin, hergestellt nach dem Reduktionsverfahren des Beispiels 1, wird in möglichst wenig   n-Butanol,   das vorher mit konzentrierter Salzsäure auf ein PH von 1, 5 eingestellt worden ist, gelöst. Die Lösung wird mit Tetracyclin-hydrochlorid angeimpft und zur Vollendung der Kristallisation vier Stunden stehen gelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Butanol, darauf mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,76 g Tetracyclin-hydrochlorid mit einem Gehalt von 994 y/mg. 
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 ser und 0, 6 ml   Triäthylamin werden 188 mg neutrales 7-Chlor-5a (lla)-dehydrotetracyclui   mit einem Gehalt von 1000 y/mg gelöst und 94 ml   soignes   Palladium auf Kohle zugefügt.

   Die Reduktion wird durch Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden lang vorgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und die wässerige Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in einer möglichst geringen Menge wassergesättigtem Butanol, das auf einen pH-Wert von 1, 5 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde, gelöst und die Lösung mit Tetracyclinhydrocbloridkristallen angeimpft. Nach längerem Stehen werden die Kristalle abfiltriert, mit Butanol, dann mit Äther gewaschen und darauf im Vakuum getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 
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 ser von 2,5 cm, die mit 70 g Celite (Kieselgur) beschickt und mit 35 ml 0,01   n-HCl   gepuffert ist, aufgegeben.

   Zur Entwicklung des Chromatogramms wird eine Mischung aus   80%   Butanol und   2rJ1/o   Chloroform benutzt, die mit 0,01   n-HCl   gesättigt ist, wobei Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 4 bis 8 werden im Vakuum konzentriert, mit Wasser versetzt und die   wässerige Lösung   gefriergetrocknet. Zur Kristallisation wird der amorphe'Rückstand in einer möglichst geringen Menge Butanol, das mit konzentrierter Salzsäure auf ein PH von 1,5 eingestellt ist, gelöst und das doppelte Volumen an Äther zugefügt. Der gebildete amorphe Niederschlag kristallisiert nach Animpfen beim dreistündigen Stehenlassen bei Raumtemperatur aus. Die Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit Butanol-Äther (2 : 1) bei einem PH von 1,5, darauf mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Man erhält 25 mg 5a-Epitetracyclin-hydrochlorid. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> C22 <SEP> H25N2CIOa. <SEP> H20 <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> : <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP> 28, <SEP> SOlo <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> 028, <SEP> 7B'/o. <SEP> 
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   Beispiel 5 : Eine Lösung von 200 mg 5a-Epitetracyclin, hergestellt nach Beispiel   4, in 0, 6 ml   konzentrierter Salzsäure wird 5 Minuten bei 600 erhitzt. Zur Lösung werden 1,5 ml   n-Butanol,     0, 4   ml Wasser und 2,5 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird mit   Anhydmtetracyclin-hydrochlorid angeimpft   und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 145 mg   Anhydrotetracyclin-hydrochlorid.   



   Die Identität des Produktes wird durch Vergleich seines Infrarotspektrums und seiner Ultraviolettspektren in saurer und in alkalischer Lösung mit Standard-Anhydrotetracyclinkurven, sichergestellt. 



   Beispiel 6 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial   5a (lla)-Dehydrotetracyclin   verwendet und Tetracyclin gewonnen wird. 



   Beispiel 7 : Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wird, wiederholt mit der Ausnahme, dass als Aus- 
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 Ausgangsmaterial entweder   7-Chlor-5a (lla)-dehydro-4-epitetracyclin   oder 5a   (lla)-Dehydro-4-epitetra-   cyclin oder 7-Brom-5a(11a)-dehydro-4-epitetracyclin verwendet werden. In allen Fällen wird 4-Epitetracyclin erhalten. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Tetracyclinreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dehydrotetracyclin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 4-Epimeres hievon mit Wasserstoff und einem feinverteilten Edelmetallkatalysator, wie metallischem Palladium katalytisch reduziert, bis ungefähr 2 Mol Wasserstoff/Mol 5a (lla)-Dehydrotetracyclin absorbiert worden sind, wenn Z Chlor oder Brom bedeutet und ungefähr 1 Mol Wasserstoff, wenn Z Wasserstoff bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C vorgenommen wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des 5a (lla)-DehydrotetracycIins in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, insbesondere Dimethylformamid, durchgeführt wird.