CS203993B2 - Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes - Google Patents
Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS203993B2 CS203993B2 CS766409A CS640976A CS203993B2 CS 203993 B2 CS203993 B2 CS 203993B2 CS 766409 A CS766409 A CS 766409A CS 640976 A CS640976 A CS 640976A CS 203993 B2 CS203993 B2 CS 203993B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- decane
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N methyl n-octyl ketone Natural products CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC2CCC1C2C(=O)O YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- VLXMVSDUQKULHU-UHFFFAOYSA-N 2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7]decane Chemical class C1C2CCC3C2COC1O3 VLXMVSDUQKULHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGXPFLFKTYWXLU-UHFFFAOYSA-N 3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7]decan-4-one Chemical compound O1CC2C3C(C)C1OC2(C)C(=O)C3 FGXPFLFKTYWXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N phenmetrazine Chemical compound CC1NCCOC1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XSVKAYYNFNXTDA-BGCDDMGFSA-N solanapyrone f Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]3CC[C@H](O)C[C@@H]3C=C[C@@H]2C)=CC(N)=C(C=O)C(=O)O1 XSVKAYYNFNXTDA-BGCDDMGFSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- PKPLQJITEVUJKX-UHFFFAOYSA-N [8-(hydroxymethyl)-5-(iodomethyl)-2-methyl-4-oxabicyclo[3.2.1]oct-2-en-6-yl] acetate Chemical compound OCC1C2(CI)C(OC(=O)C)CC1C(C)=CO2 PKPLQJITEVUJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGSERJNPJZFFC-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;sulfuric acid Chemical compound OC(O)=O.OS(O)(=O)=O NMGSERJNPJZFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- PPDHIIWHJRYQFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1-oxaspiro[4.5]decane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)OC11CCCCC1 PPDHIIWHJRYQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC([O-])=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZPSOISAMGWYNQX-UHFFFAOYSA-N non-6-enoic acid Chemical compound CCC=CCCCCC(O)=O ZPSOISAMGWYNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000008365 organ synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,9-dioxatricyklo[ -4,3,I,03’7]-'.dekanů- obecného vzorce I, (CHJzCHCHzCbóóO ·
OAc (XX) ve kterém jeden z. obou substituentů R1 a Rz značí vodík a druhý - značí - hydroxyskupinu,, acyloxyskupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené karboxylové kyseliny s I až 7 atomy uhlíku nebo karbamoyloxyskupinu, která je na atomu - dusíku substituována -alkylem s I až 4 atomy uhlíku nebo fenylem, anebo RI a R2 -.společně značí -atom kyslíku.
Způsob podle vynálezu se- - vyznačuje tím, že se didrovaltrát obecného vzorce XX, popřípadě. - - extrakty- - - obsahující didrovaltrát uvedou:·· do reakce -s - roztokem- halogenvodíku v - - kyselině- octové nebo- - v-alkoholu, - etherická vazba 8-alkoxy-, popřípadě 8-aralkoxy - sloučeniny, získané - v případě reakce v prostředí alkoholu, se-rozštěpí působením kyseliny dusičné v prostředí ledové kyseliny octové za vzniku příslušné' 8-hýdroxysloučeniny, v obou případech se '- získaný - 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-ÍÓ-methylen-2,9- dio203993
xatt'|óykto('4,3,l,G3'7]defcan obecijého vzorce
(II) kde značí Hal halogen a Ac acetylovou skupinu, oxiduje na lakton obecného vzorce III,
kde Hal a Ac mají shora uvedený význam, získaný lakton se převede hydrogenací vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí na kyselinu l-halogen'methyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxabicyklo (3,2,1 ] okt-3-en-8-karboxylovou obecného vzorce IV,
kde Hal a Ac mají shora uvedený význam, získaná kyselina se redukuje působením hydridů kovu na primární alkohol obecného
kde Hal ty Ac mají fshora uvedený význam, získaný alkohol se převede oxidativním uzavřením kruhu působením halogenu vyhraného ze skupiny zahrnující brom a jod v prostředí halogenových uhlovodíků na 10-halogen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxyH2,9-dioxatri€yklo[ 4,3,1,037 ] děkan obecného vzorce VI,
(VI) kde Hal a Ac mají shora uvedený význam а X značí atom bromu nebo jodu, ze získané sloučeniny obecného vzorce VI se působením vodíku v přítomnosti Raneyova niklu a v přítomnosti silné báze odštěpí oba atomy halogenů, přičemž se současně zmýdelní esterová skupina, za vzniku 3,10-dimethyl-4/3-hydroxy-2,9-dioxatrlcyklo [ 4,3,1,03·7 ] děkanu vzorce VII,
který se popřípadě působením anhydridu nebo chloridu karboxylové kyseliny převede na příslušnou acyloxysloučeninu, popřípadě se působením isokyanátu nebo esteru kyseliny karbamové převede na karbamoyloxy* sloučeninu, anebo se ve sloučenině vzorce VII oxiduje hydroxyskupiiia v poloze 4 za vzniku dekanonu vzorce VIII,
(Vlil) (V) a získaný dekánon se popřípadě redukuje působením hydridů kovů na 4a-hydroxydekan vzorce IX,
UK) který se popřípadě působením anhydridu nebo chloridu karboxylové kyseliny převede na acyloxysloučeninu nebo působením isokyanátu nebo esteru kyseliny karbamové na příslušnou karbamoyloxysloučeninu.
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu objasňují následující reakční schéma, které však rozsah vynálezu neomezuje pouze na uvedené reakční složky.
β
Tak například se dá při výrobě sloučenin obecného vzorce II z didrovaltrátu, popřípadě z extraktů obsahujících didrovaltrát použít místo kyseliny jodovodíkové kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková.
Při redukci kyseliny obecného vzorce IV na alkohol obecného vzorce V, popřípadě při redukci dekanonu vzorce VIII na hydroxysloučeninu vzorce IX se dá místo kovů uvedených v reakčním schéma použít rovněž i jiných hydridů kovů, pokud neatakují ostatní funkční skupiny molekuly a pokud reagují stericky uvedeným způsobem.
Posléze se mohou v esterech vzorců X a XIII použít místo uvedeného zbytku kyseliny octové i zbytky jiných nasycených nebo nenasycených karboxylových kyselin, výhodně s 1 až 7 atomy uhlíku; dusík v esterech kyseliny karbamové vzorců XI а XII může být místo methylem substituován jinými alkylovými, alkylenovými, popřípadě aralkylovýlni zbytky, anebo může být zmíněný atom dusíku součástí kruhového systému.
HNYyAcOH
№ (Xlll) (CH^jCHCHfOO.
(CHjzCHCH2COOCH· д HJ/AcOH
ВНъ
THF
LiAtfy
CH3NCO^
OCONHCH(XII) (X)
CONHCH (XI)
Z německých zveřejňovacích spisů DOS č. 19 61 433, 20 27 890, 21 29 507 a 23 06118 jsou známy 2,9-dioxatricyklo [4,3,1,03,7] děkany, které jsou substituovány v poloze 8 alkoxyskupinou nebo aralkoxyskupinou. Tyto sloučeniny mají účinky centrálně tlumivé, hypnotické, narkotlcké a vasodilatační.
8-Desalkoxy-, popřípadě 8-dešaralkoxyslou. čeniny vyrobené způsobem podle vynálezu máji mnohem silnější centrálně tlumivou úČinnost než odpovídající alkoxy-, popřípadě aralkoxyderiváty. Toto se projevuje nejen ve výši aplikovaných dávek, ale rovněž tím, že nové sloučeniny mají navíc silnou anailgetickou účinnost, která se blíží účinnosti morfinu, ačkoliv 2,9-dioxatricyklo[4,3,l,03,7]dekany nemají žádné strukturální znaky morfinu anebo jiných tradičních analgetik, jako je například skupina látek typu methadonu, do které přísluší rovněž propoxyfen, používaný při testování jako referenční sloučenina.
Sloučeniny obecného vzorce I mají kromě toho anorektickou účinnost, která je vyšší než obdobná účinnost Fenmetrazinu (Preludinu (§) ), přičemž látky podle vynálezu nejsou v žádném ohledu, a to ani chemicky, ani v ostatních farmakologických parametrech, jako například v toxicitě nebo v motostimulační aktivitě, blízké zmíněné skupině fenylalkylaminů.
Výhodnost nových sloučenin obecného vzorce I vyplývá ze srovnání biologických účinností 8-methoxy-2,9-dioxatricyklo [ 4,3,1,O3·7] děkanů, příslušných 8-desalkoxysloučenin obecného vzorce I a příslušných referenčních sloučenin, uvedených v následující tabulce.
í- < l 1:¼
Účinnost nových sloučenin podle vynálezu se liší od účinnosti známých sloučenin tím, že tlumivá účinnost je potlačena ve· prospěch účinnosti stimulační, ke které přistupuje ještě účinnost analgetická.
Příklady provedení
Příklad 1
Výroba 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[;4,3,1,03’7]dekanu (II) z 66·% extraktu didrovaltrátu
425 g 66·% extraktu didrovaltrátu se rozpustí při 60 °C v 1 litru kyseliny octové, přidá se roztok 130 ml kyseliny jodovodíkové (57%ní) v jednom litru vody a směs se nechá stát, za občasného zamíchání, 2 hodiny při 60 °C. K roztoku se přidá 100 g aktivního uhlí, směs se odsaje přes Theorit a podíl na filtru se promyje 4 litry etheru. K filtrátu se přidají 3 litry vody, směs •se dobře protřepe, etherická vrstva se oddělí a promyje jednou 2 litry vody a jednou roztokem sody (1,5 kg uhličitanu sodného v 8 litrech vody) do· alkalické reakce. Tři promývací vodné podíly se vytřepou ještě každá jednotlivě třikrát po 2 litrech · etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší nad 1 kg bezvodého síranu sodného, k roztoku se přidá 100 g aktivního uhlí a směs se odsaje přes Theorit. K filtrátu se přidá 18 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku při 30 až 40 ' °C. Vykrystalisovaná látka II se rozetře s trochou etheru ai. odfiltruje; získá se 170 g surového krystalizáitu, to· jest 70 % teorie.
O A c (II)
Sumární vzorec: CióHisOsJ
Molekulová hmotnost: 366,14
Teplota tání: 15'2—156 °C . (Kofler., nekorigovaný)
Optická rotace: [a.]322 + 142° (v methanolu).
PPíklad 2
Výroba II ze 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-metbylen-8-meehoxy~2,9-dioxa'tricyk'lo[4,3,l,03'7j děkanu
760 g 4-aceeoxy-3-)od'methyl-10-methylen-8-meehoxy-2,9-jIioxxtrrcyklo[ 4,3,1,03-7] děkanu se rozpustí při 60 °C ve 2 litrech ledové kyseliny octové a k roztoku se při teplotě místnosti přidá směs 180 ml 64%ní kyseliny dusičné se 2 litry vody. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá 8 litrů etheru a 6 litrů vody a směs se dobře protřepe. Etherická vrstva se oddělí a promyje jednou 4 litry vody a poté roztokem sody (2 kg uhličitanu sodného v 6 litrech vody). Oba vodné podíly a promývací roztok sody se poté ještě každý jednotlivě vytřepe třikrát po 4 litrech etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší nad 2 , kg bezvodého síranu sodného, přidá se 200 g aktivního uhlí, směs se odsaje přes theorit a podíl na filtru se dobře promyje etherem. K filtrátu se přidá 36 ml vody a rozpouštědlo se odde'sttluje za sníženého tlaku při teplotě 30 až 40 °C. Krystalický odparek se rozmíchá s malým množstvím etheru, odsaje na fritě a promyje jednou důkladně etherem. Výtěžek: 660 g látky II, to jest 90,2 % teorie.
Příklad 3
Výroba 4-a-cetoxy-3-jedmethyl-10-methylenj8-oxo-2,9-jlioxatгicy'klo[4,3,1ι03-7j děkanu III z látky II
366 g látky II se rozpustí při teplotě místnosti ve 20 litrech etheru, k roztoku se za intenzivního míchání přikape 1250 ml níže uvedeným způsobem připraveného oxidačního činidla a směs se míchá dalších 30 minut.· Oxidační činidlo se připraví tím způsobem, že se 500 g dvojchromanu sodného . (dihydrátu) rozpustí při 0°C v 375,2 ml 97i%ní kyseliny sírové a roztok se za míchání zředí studenou vodou nejprve na objem asi 2400z mililitrů a pak při teplotě místnosti přesně na 2500 ml.
Shora uvedená reakční směs se zředí 5 litry vody, protřepe., etherická vrstva se oddělí a promyje vodou a roztokem 1 kg uhličitanu sodného v 5 litrech vody. Vodný podíl a roztok sody se vytřepou každý jednotlivě třikrát po 3 litrech chloroformu. Etherické a chloroformové extrakty se spojí, vysuší •bezvodým síranem sodným, k roztoku se přidá aktivní uhlí, směs se odsaje přeš theorit a podíl na filtru se promyje chloroformem. Z filtrátu se oddesttlují rozpouštědla za sníženého tlaku a odparek se vyjme · do etheru. Z etherického roztoku vykrystalisuje produkt III, který se odsaje a promyje jednou · etherem. Výtěžek: 310 g látky III, to jest · 86 · % teorie.
(III)
Sumární vzorec: CtóHmOsJ
Molekulová hmotnost: 365,139
Teplota tání: 163—168 °C (Kofler,. nekorigovaný)
Optická rotace: [a]D 20~1114° (v methanolu)
Příklad 4
Výroba kyseliny l-iodmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxa-bicyklo[3,2,1 ] okt-3-en-8-ka;rboxylo- vé (IV) z látky III
100 g palladia na aktivním uhlí (5%ní) se ve 2 litrové Erlenmayerově baňce rozmíchá v atmosféře dusíku s jedním litrem absolutního ethanolu a poté se ihned, za míchání, při teplotě místnosti a za normálního tlaku, 5 minut předhydrogenuje (spotřeba asi 1300 mililitru vodíku). K suspensi katalysátoru se přidá roztok 182,5 g látky III v 1,5 litru absolutního. ethanolu a směs se hydrogenuje asi 2 hodiny až do- skončení spotřeby vodíku. Spotřeba -vodíku: 11 200 ml.
Katalysátor se odsaje přes theorit, promyje absolutním ethanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě asi 30 °C. Odparek ihned zkrystalisuje; rozetře se s malým množstvím etheru, produkt se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Výtěžek: 180 gramů látky IV, to jest 98,2 % teorie.
Příklad 5
Výroba l-jodmethyl-4-methyl-7-acetoxy-8-hydroxymethyl-2-oxa-bicyklo[ 3,2,1 ]okt-3-enu (V) z látky IV
K roztoku 73,2 g (IV) ve 200 - ml tetrahydrofuranu se za míchání, v atmosféře dusíku a při teplotě —25 °C pomalu přikape jeden litr l%ního - roztoku boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se -ponechá stát 2 hodiny při +10 °C.
Ke směsi se za míchání, pod dusíkem a při teplotě 25 °C pomalu přidá 30 ml triethylaminu a pak velmi pomalu, po kapkách, 80 ml vody. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku při 30—40 °C, odparek se vyjme do etheru a roztok -se -promyje dvakrát 700 ml vody a jednou z 90% nasyceným roztokem sody. Tři promývací vodné podíly so každá jednotlivě promyjí třikrát etherem. Všechny etherické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a po přidání aktivního uhlí odsají přes theorit. Po oddestilování rozpouštědla při 30—40 °C se získá 153 g surového olejovitého produktu V, kterého se bez dalšího čištění použije k výrobě látky VI.
(V)
Sumární vzorec: CizHizjOd Molekulová hmotnost: 352,17
Příklad 6
Výroba 4-acetoxy-10-brom-3-jodmethyl-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4+Ř,O3'7]dekanu (VI) z látky V
V hnědé kulaté baňce -se k roztoku 153 g surového produktu C v 1100 ml methylenchloridu pomalu přikape, za intensivního míchání a chlazení na —75 °C, roztok bromu v methylenchloridu, ochlazený na —75 °C. Po přikapání bromu -se reakční směs ihned pomalu zneutríalizuje -roztokem 168 ml triethylaminu ve 110 ml - methylenchloridu a pak se promyje pokaždé jednou vodou, nasyceným roztokem pyrosiřičiťanu sodného- a roztokem uhličitanu draselného. Uvedené tři vodné podíly se vytřepou, každá jednotlivě, třikrát methylenchloridem. Methylenchlo-ridové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, odbarví aktivním uhlím, odsají přes theorit a -z filtrátu se oddestiluje rozpouštědSumární vzorec: C12H15O5J
Molekulová hmotnost: 366,15
Teplota tání: 150—155 °C (Kofler., nekorigovaný)
Optická rotace: [a]D20 + 110° (v methanolu).
2dád03 lo při 30 °C v hnědé kulaté baňce. Výtěžek
186 g surového olejovitého produktu VI.
(VI)
Sumární vzorec: CaiHieBrJOí
Molekulová hmotnost: 431,07
Příklad 7
Výroba 4-^-hydroxy-3,10-dinjethyl-2,9-dioxátricyklo[ 4,3,1,017] děkanu (VII ] z látky VI
Suspense vodně vlhkého Raneyova niklu sé předhydrogenuje 1 minutu při —25 °C: Současně še rozpustí 51,5 g hydroxidu sodného v malém množství vody (200 ml) a roztok se zředí při 0°C 200 ml methanolu. Získaný roztok hydroxidu sodného se přidá ke shora uvedené suspensi Raneýova niklu a směs se míchá 2 minuty při —25 °C v atmosféře vodíku, К předhydrogenované směsi se při 0 °C přidá roztok 186 g surového produktu VI ve 200 ml methanolu a směs se hydrogenuje za normálního tlaku, při —25 °C, za míchání a za vyloučení světla asi 1 až 2 hodiny, až do skončení spotřeby vodíku.
Reakční směs se zfiltruje přes theorit, podíl na filtru se promyje methanolem, filtrát se zneutralizuje 15 až 20 ml kyseliny octové a rozpouštědlo se oddestiluje asi při 50 °C. Odparek se vyjme do etheru, roztok se promyje 300 ml vody a vodná vrstva se znovu důkladně vytřepe 9 X etherem. Všechny etherické extrakty se spójí, vysuší bezvodým síranem sodným, odbarví aktivním uhlím, zfiltrují přes theorit a rozpouštědlo se oddestllujé při 50 °C. Výtěžek: 27,22 g olejovitého produktu VII, tj. 74% teorie, vztaženo na
V. Surový produkt se čistí sloupcovou chroniátográfií; na silikagelu, za užití n-hexanu se stoupajícím množstvím etheru (až do 30 procent) jako elučního činidla.
(Vin d
Sumární vzorec: C10H16O3
Molekulová hmotnost: 184,23
Optická rotace: [a]D 204-49° (v methanolu).
Příklad 8
Výroba 3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo [ 4,3,1,03,7 ] dekan-4 onu (VIII) z látky VII
К roztoku 10 g látky Vil ve 268 ml acetonu se při teplotě —25 °C, za silného míchání, přikape 26,8 ml Jonesova činidla (— oxidační činidlo podle Fiesera; viz monografii Fieser spol. Fieser: Reagents for Organíc Synthesis, svazek 1, str. 142 /1967/) á směs še míchá další 3 minuty.
к reakční směsi se přidá 4,02 ml isopřopylalkoholu, směs se míchá 5 minut, pák se zfiltruje přes theorit a podíl ná filtřu še promyje dobře acetonem. Filtrát (se zneutrallsuje 3,5 ml triethylaminu, rozpouštědlo še oddestiluje při 30 °C, odparek se zředí dvojnásobným mňo/žstvím vody, a řoz£d.k se vytřepe etherem. Etherjcký podíl še promyje jednou nasyceným vodným róžtokeňi uhličitanu draselného a obě vodné fáze sé pák Vytřepou, každá jednotlivě, lOkrát etherem. Etherické extrakty še spájí, vysuší, bezvodým. síranem spdnýim.odb.ařví aktivním uhlím,,zflltr.ují přes theorit a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaků. Výtěžek: 3,63 g z .etheru .překryštaijšpváhéhó produktu VIII, ťo jest 36,6 % těóriě'
Sumární vzorec: CióHi4p3
Molekulová hmotnost: 1'82,21
Teplota tání: 139—140 °C (Kofler., nekorigovaný)
Optická rotace: [a]D 20 + 54° (v methanolu)
Příklad 9
Výroba 4a-hydroxý,-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo [ 4,3,l,03·7 ] děkanu (IX) z látky VIII
К suspensi 1,5 g hydridu líthno-hlinitéhp v 90 ml etheru se při 0 °C, zá míchání,, přikape roztok 7,2 g látky VIII ve 36 irií etheru a sftiessé pak míchá dalších 5 minut,, Kéréakční směsi se za. míchání, poddusíkem,, přikape nejprve 180 ml vlhkého etheru á pák 6 ml vody a míchá se 10 minut. Roztok se
vysuší síranem sodným, rozmíchá s aktivním uhlím, zfiltruje přes teorit a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za užití směsi n-hexanu se stoupajícím množstvím etheru (až do 50%) jako elučního činidla.
Výtěžek: 3,25 g čistého produktu ve formě olejovité kapaliny, tj. 44 % teorie.
(IX)
Sumární vzorec: C10H16O3 Molekulová hmotnost: 184,23 Optická rotace: [a]D 20 + 29° (v methanolu)
Příklad 10
Výroba 4/3-acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[ 4,3,1,037])děkanu (X) z látky VII g surové látky VII se rozpustí ve směsi 10 ml pyridinu s 10 ml anhydridu kyseliny octové a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti.
К reakční směsi se za míchání, při 0 °C, přidá 10 ml ethanolu, roztok se míchá 30 .minut při teplotě místnosti, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku při 80 °C, odparek se vyjme do 20 ml ethanolu a rozpouštědlo se znovu odpaří při 80 °C. Odparek se chrómatografuje na sloupci silikagelu za užití n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru [až do 20%) jako elučního činidla. Výtěžek: 4,0 g čistého produktu ve formě olejovité kapaliny.
OAc (X)
Sumární vzorec: C12H18O4
Molekulová hmotnost: 226,26
Optická rotace: [a)D 20+56° ( v methanolu)
Příklad 11
Výroba 4/1-methylkarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03·7]děkanu (XI) z látky VII
К roztoku 5 g látky VII v 50 ml methylenchtoridu se přidá 6,8 ml methylisokyanátu a 1,08 g fenylmerkuriacetátu a reakční směs se nechá stát 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti.
Ke směsi se přidá 10 ml ethanolu, rozpouštědla se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití tetrachlormethanu se stoupajícím přídavkem chloroformu (až do 50 %) к eluci látek. Výtěžek: 2,89 g čistého, z etheru překrystalisovaného produktu, to jest 44,1 % teorie.
CH3
OCONHCH^ (XI)
Sumární vzorec: C12H19O4N
Molekulová hmotnost: 241,27
Teplota tání: 104°C (Kofler., nekorigovaný) Optická rotace: [a]D 20+75° (v methanolu)
Příklad 12
Výroba 4a-methylkarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo(4,3,1,O3·7] děkanu (XII) z látky IX
К roztoku 5 g látky IX v 50 ml methylenchloridu se přidá 4,65 ml methylisokyanátu a 1,08 g fenylmerkuriacetátu a směs se nechá stát asi 2 hodiny při teplotě místnosti.
К reakční směsi se přidá 10 ml ethanolu, rozpouštědla se oddestilují a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití tetrachlormethanu se stoupajícím množstvím chloroformu (20—50 %) jako elučního činidla. Výtěžek: 3,0 g překrystalisovaného produktu XII, to jest 45,7 % teorie.
(XII)
Sumární vzorec: C12H19O4N Molekulová hmotnost: 241,27 Teplota tání: 109 °C (Kofler., nekorigovaný) Optická rotace: [a]D 20+26° [v methanolu)
Příklad 13
Výroba 4a-acetoxy-3,10-dimethyl-2,9-díoxatrícyklo[ 4,3,1,03·7 ] děkanu (ХШ) z látky IX
8,0 g látky IX se vnese do směsi 8 ml pyridinu s 8 ml acetanhydridu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí trojnásobkem chloroformu a roztok se vytřepe nejprve směsí zředěné kyseliny chlorovodíkové s ledem a potom polonasyceným roztokem potaše. Vodné roztoky se znovu vytřepou, každý jednotlivě, chloroformem, chloroformové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, odbarví aktivním uhlím, zfiltrují a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití n-hexanu se stoupajícím množstvím etheru (až do 30%) jako elučního činidla. Produkt XIII se překrystalisuje z etheru. Výtěžek: 7,16 g překrystalisované látky, tj.
73,1 %.
Sumární yzorpc: CizHisO-i
Molekulová hmotnost: 226,26
Teplota tání: 85 °C. , :
Optická rotace: [«)3 2П-f-49° (v methanolu).
Příklad 14 'i
Výroba. 4/j-išopropyikarbamoyloxy-3,10*dimethyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03-7]děkanu (XIV) z látky VII......
К roztoku 1 g látky- VII v 9 ml dichlormethanu se přidá 1,8 ml isopropylísokyanátu a 180 mg fenylmerkuriacetátu jako katalysátoru a směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. К reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, těkavé podíly se oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru (až do 100 %) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z eluátu se získá 1,1 g olejovltého isopropylkarbamátu XIV, tj. 75,2 % teorie.
(XIV)
Sumární vzorec: C14H23NO4
Molekulová hmotnost: 269,44
Optická rotace: [a]D 22 + 65,5° (v methanolu).
Příklad 15
Výroba 4/?-fenylkarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[ 4,3,1,037) děkanu (XV) z látky VII
К roztoku 1 g látky VII v 9 ml dichlormethanu se přidá 1,8 ml fenylisokyanátu a 1'80 mililitrů fenylmerkuriacetátu jako katalysátoru a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. К reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, těkavé podíly se oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru (až do 100%) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z eluátu še získá 1,5 g krystalického fenylkarbamátu XV (po překrystalisováhí z etheru), to jest 91 % teoretického množství.
Sumární vzorec: C17H21.NO4
Molekulová hmotnost: 303,35 Teplota tání: 240 °C
Optická rotace: [ a]D 22 —72,7° (v methanolu).
Přikladlo
Výroba 4'J3-n-'butylkarbamoýloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[ 4,3,l,03·7)dekanu (XVI) z látky VII
К roztoku 1 g látky VII v 9 ml dichlormethanu se přidá 1,8 ml n-butylisokýanátu a
180 mg fenylmerkuriacetátu jako katalýsáVýroba 4a-isopropylkarbamoyl.oxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,7) jdekanu [XVIII) z látky IX toru a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, těkavé podíly se oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi n-hexanu se stoupajícím množstvím etheru [až do 100%) jako elučního činidla. Po oddestilování rozpouštědel z eluátu se získá 0,9 g olejovitého n-butylkarbamátu, · tj. 58,44 % teoretického množ-
OCONH-iCHJf^ (XVI)
Sumární vzorec: C15H25NO4
Molekulová hmotnost: 283,36
Optická rotace: [«)D 22 + 64,0° (v methanolu)
Příklad 17
Výroba 4/3-p:ropionyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyklo[ 4,3,1,037)děkanu (XVII) z látky VII g látky VII se vnese do směsi 9 ml pyridinu s 9 ml propionanhydridu a roztok se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí chloroformem, nalije na led, okyselí ' zředěnou kyselinou . chlorovodíkovou a vytřepe. Vodný podíl se oddělí, chloroformová vrstva se promyje jednou vdou a jednou zředěným roztokem sody, a vodné podíly se vytřepou znovu, každá jednotlivě, třikrát chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, rozpouštědlo se odpaří a .odparek se . chromatografuje na sloupci silikagelu, za . použití n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru (až do 50%) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z eluátu se získá 4,2 g olejovitého ’ produktu XVII, tj. 36 % teoretického množství.
Příklad 18
K roztoku 1 g látky IX . v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 . ml isopropylisokyanátu . a 220 mg fenylmerkuriacetátu jako katalysátoru a roztok se nechá stát 10 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, . těkavé podíly . se oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru jako elučního činidla.
Po oddestilování rozpouštědel z eluátu se získá 1,22 g olejovitého isopropylkarbamátu XVIII, to jest 83,5 % teoretického množství.
(XVlII )
Sumární vzorec: C14H23NO4
Molekulová hmotnost: 269,44
Optická rotace: [a)D 22 + 30° [v methanolu).
Příklad 19
Výroba 4a-fenylkarbamoyloxy-3,10-<dimethyl-2,9-dioxat.ricyklo[4,3,1,03-7) děkanu (XIX) z látky IX
K roztoku 1 g látky IX v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 ml fenylisokyanátu a 220 miligramů fenylmerkuriacetátu jako katalyzátoru a roztok se nechá stát 10 hodin při teplotě místnosti. ' K reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, těkavé · podíly se oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi tetrachlormethanu se stoupajícím množstvím chloroformu jako elučního činidla. Po oddestilování rozpouštědel z eluátu se získá 0,71 g olejovitého fenylkarbamátu XIX, to jest 43,3 % teoretického množství.
Sumární vzorec: C13H20O4
Motekulová hmotnost: 240,30
Optická rotace: [aju23 + 67° (v chloroformu) (XIX)
2I
Sumární vzorec: C17H21NO4 Molekulová hmotnost: 303,35 Optická rotace: [a]D 22 + 28° (v methanolu)
Příklad 20
Výroba 4a-n-butylkarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxaaricyklo[4,3,1,037]dekanu (XX) z látky IX
K roztoku 1 g látky IX v 10 ml dichlormiéthanu se přidají 2 ml n-butylísokyanátu a 220 mg fenylmerkuriacetátu jako katalysátoru a roztok se nechá stát 10 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 5 ml methanolu, těkavé podíly se . oddestilují a odparek se chromatografuje na sloupci silíkagelu za použití směsi n-hexanu se stoupajícím množstvím etheru jako elučního činidla. Po oddéstilování rozpouštědel z eluátu se získá 0,97 g olejovitého butylkarbamátu XX, to jest 63 % teoretického množství.
0С0ЫН-(СН2).СН5 (XX)
Sumární vzorec: C15H25NO4
Molekulová hmotnost: 283,36
Optická rotace: [a]D22+45° (v methanolu).
Příklad 21
-dimethyl-2,9-dioxatricykio[4,3,l,03'7]dekanu (XXI) z látky IX
13,36 g látky IX se vnese do směsi 13,36 mililitrů pyridinu s 13,36 ml propionanhydridu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí chloroformem, přidá se ledová voda, směs se 0kyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a prostřepe. Vodná vrstva se oddělí, chloroformový podíl se promyje jednou vodou a jednou zředěným roztokem sody a vodné podíly se znovu vytřepou, každý jednotlivě, třikrát chloroformem.
Chloroformové extrakty se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití n-hexanu se stoupajícím přídavkem etheru (až do 50 °/o) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z eluátu se získá 11,35 g olejovitého esteru XXI, tj. 64,5 % teoretického
Sumární vzorec: C13H20O4
Molekulová hmotnost: 240,30
Optická rotace: [a^0 + 30° (v chloroformu)
Výroba 4a-propionyloxy-3,10-
Claims (1)
- PREDMÉT VYNALEZUZpůsob výroby 2,9-diooxtricyklo[4,3,l,03'7j. dekanů obecného vzorce I, která je na atomu dusíku substituovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylem, anebo Ri a R2 společně značí atom kyslíku, vyznačující se tím, že se didrovaltrát obecného vzorce XX, (Cty£HCH2COO, (CHjgHC^COOCHžOAc (XX) ve kterém jeden z obou substituentů R1 aR2 značí vodík a druhý značí hydroxyskupinu, acyloxyskupinu odvozenou od nasycené nebo.· nenasycené karboxylové kyseliny s 1 až7 atomy uhlíku nebo karbamoyloxyskupinu, popřípadě extrakty obsahující didrovaltrát uvedou do reakce s roztokem halogenvodíku v kyselině octové nebo v alkoholu, etherická vazba 8-alkoxy-, popřípadě 8-aralkoxysloučeniny získané v případě reakce v prostředí alkoholu se rozštěpí působením kyseliny dusičné v prostředí ledové kyseliny octové za vzniku příslušné 8-hydroxysloučeniny, v obou případech se získaný 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxátricyklo[4,3,l,0v]dekan obecného vzorce II, (ID kde značíHal halogen aAc acetylovou skupinu, oxiduje na lakton obecného vzorce III, kdeHal a Ac mají shora uvedený význam, získaný lakton se převede hydrogenací vodíkem v přítomnosti palladia na aktivním uhlí na kyselinu l-halogenmethyl-4-methyl-7-acetoxy-2-oxa)bicyklo[ 3,2,1]-okt-3-en-8-karboxylovou obecného vzorce IV, kdeHal a Ac mají shora uvedený význam, získaná kyselina se redukuje působením hydridů kovů na primární alkohol obecného vzorce V, (V) kdeHal a Ac mají shora uvedený význam, získaný alkohol se převede oxidativním uzavřením kruhu působením halogenu vybraného ze skupiny zahrnující brom a jod v prostředí halogenových uhlovodíků na 10-halogen-10-methyl-3-halogenmethyl-4-acetoxy-2,9-dioxatricyklo[4,3,l,03·7] děkan obecného vzorce VI, kdeHal a Ac mají shora uvedený význam aX značí atom bromu nebo jodu, ze získané sloučeniny obecného vzorce VI se působením vodíku v přítomnosti Raneyova niklu a v přítomnosti silné báze odštěpí oba atomy halogenů, přičemž se současně zmýdelní esterová skupina, za vzniku 3,10-dimethyl-4/S-hydroxy-2,9-dioxatricyklo [ 4,3,1,037 ] děkanu který se popřípadě působením anhydridu nebo chloridu karboxylové kyseliny převede na příslušnou acyloxysloučeninu, popřípadě sě působením isokyariátu nebo esteru kyseliny karbamové převede na karbamoyloxysloučeninu, anebo se ve sloučenině vzorce VII oxiduje hydroxyskupina v poloze 4 za vzniku dekanonu vzorce VIII a získaný dekanon se popřípadě redukuje působením hydridů kovů na 4a-hydroxydekan vzorce IX, (IX) který se popřípadě působením anhydridu nebo chloridu karboxylové kyseliny převede na acyloxysloučeninu nebo působením isokyanátu nebo esteru kyseliny karbamové na příslušnou karbamoyloxyšloučeninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2547205A DE2547205C2 (de) | 1975-10-22 | 1975-10-22 | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203993B2 true CS203993B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=5959735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766409A CS203993B2 (en) | 1975-10-22 | 1976-10-04 | Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4089971A (cs) |
| JP (3) | JPS5251399A (cs) |
| AT (1) | AT346853B (cs) |
| AU (1) | AU505725B2 (cs) |
| BE (1) | BE847302A (cs) |
| CA (1) | CA1095060A (cs) |
| CH (1) | CH622021A5 (cs) |
| CS (1) | CS203993B2 (cs) |
| DD (1) | DD128704A5 (cs) |
| DE (1) | DE2547205C2 (cs) |
| DK (1) | DK475376A (cs) |
| ES (2) | ES452174A1 (cs) |
| FI (1) | FI762572A (cs) |
| FR (2) | FR2361876A1 (cs) |
| GB (2) | GB1560652A (cs) |
| GR (1) | GR72587B (cs) |
| HU (1) | HU176688B (cs) |
| IE (1) | IE43872B1 (cs) |
| IL (1) | IL50554A (cs) |
| MX (1) | MX4958E (cs) |
| NL (1) | NL7609625A (cs) |
| NO (1) | NO145239C (cs) |
| PH (1) | PH14457A (cs) |
| PL (1) | PL110266B1 (cs) |
| PT (1) | PT65685B (cs) |
| SE (1) | SE421696B (cs) |
| YU (1) | YU258476A (cs) |
| ZA (1) | ZA765642B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2607106C2 (de) | 1976-02-21 | 1986-01-16 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2730988A1 (de) | 1977-07-08 | 1979-01-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| US4677190A (en) * | 1986-05-09 | 1987-06-30 | University Patents, Inc. | Synthesis and ring-opening polymerization of bicyclic lactones containing a tetrahydropyran ring |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917651A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-04 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanones |
| BE759840A (fr) | 1969-12-08 | 1971-05-17 | Kali Chemie Ag | 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0,3,7)-decanes et procede pour les preparer |
| US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
| US4016176A (en) * | 1973-02-08 | 1977-04-05 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Esters of 4-hydroxy-2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7 ] decanes and processes for their production |
| US4189437A (en) * | 1975-10-22 | 1980-02-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes |
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2704621A1 (de) * | 1977-02-04 | 1978-08-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| DE2719916C2 (de) * | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| US4117148A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | 2,9-Dioxatricyclo [4,3,1,0,3,7] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1975
- 1975-10-22 DE DE2547205A patent/DE2547205C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-08-30 NL NL7609625A patent/NL7609625A/xx unknown
- 1976-09-07 GB GB37065/76A patent/GB1560652A/en not_active Expired
- 1976-09-07 GB GB2222/79A patent/GB1560653A/en not_active Expired
- 1976-09-07 FI FI762572A patent/FI762572A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-09-08 MX MX764893U patent/MX4958E/es unknown
- 1976-09-21 IE IE2082/76A patent/IE43872B1/en unknown
- 1976-09-21 ZA ZA765642A patent/ZA765642B/xx unknown
- 1976-09-24 IL IL50554A patent/IL50554A/xx unknown
- 1976-09-24 CH CH1214176A patent/CH622021A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 AU AU18206/76A patent/AU505725B2/en not_active Expired
- 1976-10-01 AT AT731376A patent/AT346853B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-04 CS CS766409A patent/CS203993B2/cs unknown
- 1976-10-06 HU HU76KA1473A patent/HU176688B/hu unknown
- 1976-10-07 PT PT65685A patent/PT65685B/pt unknown
- 1976-10-07 ES ES452174A patent/ES452174A1/es not_active Expired
- 1976-10-11 SE SE7611269A patent/SE421696B/xx unknown
- 1976-10-14 BE BE6045715A patent/BE847302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-15 US US05/732,791 patent/US4089971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-18 PH PH19015A patent/PH14457A/en unknown
- 1976-10-18 FR FR7631241A patent/FR2361876A1/fr active Granted
- 1976-10-20 DD DD7600195372A patent/DD128704A5/xx unknown
- 1976-10-21 NO NO763586A patent/NO145239C/no unknown
- 1976-10-21 YU YU02584/76A patent/YU258476A/xx unknown
- 1976-10-21 PL PL1976193182A patent/PL110266B1/pl unknown
- 1976-10-21 DK DK475376A patent/DK475376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 CA CA263,888A patent/CA1095060A/en not_active Expired
- 1976-10-21 GR GR51990A patent/GR72587B/el unknown
- 1976-10-22 JP JP51127127A patent/JPS5251399A/ja active Granted
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707631A patent/FR2329669A1/fr active Granted
- 1977-04-14 ES ES457808A patent/ES457808A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-25 US US06/051,499 patent/US4256642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-05 JP JP60272661A patent/JPS61218583A/ja active Granted
- 1985-12-05 JP JP60272660A patent/JPS61218591A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4282248A (en) | Pinene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3716528A (en) | Derivatives of ibogamine,ibogaine and ibogaline lactams | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| Rose et al. | Stylocheilamide, an unusual constituent of the sea hare Stylocheilus longicauda | |
| NZ243687A (en) | 1-(omega-carboxyalkyl)-3-[3 or 4-(1-phenylalkoxy or 1-phenoxyalkyl)benzoyl]indole derivatives having steroid 5alpha-reductase inhibitory activity and medicaments | |
| US3637756A (en) | Dioxaspiroalkanone propionic acids esters and nitriles thereof | |
| DE1958600A1 (de) | Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung | |
| CS203993B2 (en) | Method of producing 2,9-dioxatricyclo /4,3,1,oup 3,7/dececanes | |
| SU856381A3 (ru) | Способ получени производных морфина | |
| US4094987A (en) | 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols | |
| Mikolajczak et al. | Synthesis of cephalotaxine esters and correlation of their structures with antitumor activity | |
| JPS6372648A (ja) | 新規不飽和脂肪酸誘導体 | |
| DE2743283A1 (de) | Neue prostacyclin-analoga | |
| DE69430074T2 (de) | Analgetische 4-arylisoindolen | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| JPS6016426B2 (ja) | 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類 | |
| TANAKA et al. | Total synthesis of cleomiscosin A, a coumarinolignoid | |
| US4895853A (en) | Antitumor alkaloids | |
| US4104475A (en) | Dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
| Takagi et al. | The components of Petasites japonicus Maxim. IV. The structure of petasitin. | |
| US4843073A (en) | 1-t-butyl ergolines useful in the treatment of cerebral insufficiency and senile dementia | |
| JP4841542B2 (ja) | デセルピジンの半合成法 | |
| Crenshaw et al. | Potential antifertility agents. 4. Biological properties of diastereoisomeric 4-aryl-2-methylcyclohexanecarboxylic acids and related compounds | |
| US4189437A (en) | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes | |
| DE3014685A1 (de) | Polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |