DE2730988A1

DE2730988A1 - 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2730988A1
Application number: DE19772730988
Authority: DE
Inventors: Samuel Dipl Chem Dr Rer David; Peter Willibrord Dipl Ch Thies
Original assignee: Kali Chemie Pharma GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1977-07-08
Filing date: 1977-07-08
Publication date: 1979-01-25

Description

3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane
und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,1,03,7] der allgemeinen Formel I in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Acyloxy oder Carbamoyloxy oder beide Reste R1 und R2 zusammen Sauerstoff und der Rest R3 Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten und die 10,11-Doppelbindung auch zur B-ständigen Methylgruppe hydriert sein kann, und Verfahren zur Herstellung solcher 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclodecane.
In einer Reihe älterer Anmeldungen sind 2,9-Dioxatricyclo [4,3,1,03,7]decane beschrieben, die sich durch vorteilhafte pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das zentrale Nervensystem auszeichnen. Darunter sind gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 25 47 205 auch solche, die analgetische bzw. sedierende Eigenschaften haben.
Da für viele Indikationen Wirksubstanzen erwünscht sind, die neben analgetischen auch antipyretische und entzündungshemmende Eigenschaften haben, liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Verbindungen der Körperklasse der 2,9-Dioxatricyclö [4,3,1,03,7]decane zu schaffen, die neben der analgetischen auch antipyretische und antiphlogistische Wirkungen zeigen.
Überraschenderweise wurde dabei gefunden, daß durch Einführung der Azidofunktion in die Position C-3' der bekannten 2,9-Dioxatricyclo14,3,1,03'tJdecane Verbindungen des gesuchten Wirkungsprofils erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung sind demnach 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyc:'o4,3,1,O3,decane der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind den auf dem Markt befindlichen Präparaten mit vergleichbarem Wirkungsprofil überlegen. Die Vergleichswerte ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle: Die Toxizität der erfindungsgemäßen Substanzen ist extrem günstig und liegt, i.p. an der Maus bestimmt, in der Größenordnung von 500 bis 700 mg/kg. Beispielsweise sind für die nachstehenden Verbindungen folgende Werte ermittelt worden.

Substanz LD50 mg/kg X, Beispiel 3.2.1 739 XVIII, Beispiel 5.2.1 632 XXII, Beispiel 6.2.1 571 XXVI, Beispiel 7.1.2 574

Vergleichspräparat PBC-Syndrom Randall-Selitto-Test

Versuchstier: Maus Versuchstier: Ratte

3-Azidomethyl-2,9-DTD Applikation: p.o. Applikation: s.c.

ED50 mg/kg ED50 mg/kg

Oedem Normal

Phenylbutazon >30 58 >100

Aspirin 240 440 >700

Indomethazin 64 250

Naproxen 30 147 250

R1=H, R2=OAc

R3=OMe , 10ß-CH3 #10 >32 >32

X, 3.2.1

R1+R2=0

R3=OMe, 1Oß-CH3 < 56 >100 >100

XVIII, 5.2.1

R1=OH, R2=H

R3=OMe, 10ß-CH3 18,5 >32 >32

XXII, 6.2.1

R1=OAc, R2=H

R3=OMe, 10ß-CH3 <3,2 15 #32

XXVI, 7.1.2

R1=0Ac, R2=H

R3-OMe, 10=CH2 #56 100 100

XXV, 7.1.1

Zur Charakterisierung der analgetischen Wirkung wurde das PBC-Syndrom (Phenylbenzochinon-Syndrom; Writhing-Test: Wertung eines Analgetikums durch seine Wirkung gegen einen mittels Phenylbenzochinon chemisch induzierten Schmerzes ijE:.Sieg mund, R.Cadmus, G.Lu, Proc.Soc.exp.Biol.Med. 95, 729 (1957)]) an der Maus verwendet. Die antiphlogistischen/analgetischen Eigenschaften wurden durch den Randall-Selitto-Test(tierexperimentelle Wertungen von Analgetika anhand der Druckschmerzschwelle an der Rattenpfote FReal-Lexikon der Medizin, Band 5, Urban u. Schwarzenberg, 19733) an der Ratte bewiesen.

Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, sind die ED 50-Werte bis zu einer 10er-Potenz günstiger als bei den Marktpräparaten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt dadurch, daß man bei einem 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo L4,9,1,03,7 decan der allgemeinen Formel II in der Hal Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Jod, R2 Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy, und R3 Alkoxy oder Aralkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Butoxy bedeuten, a) gewünschtenfalls die 10,11-Doppelbindung zur 10ßständigen Methylgruppe hydriert, b) die 3-Halogenmethylgruppe in die 3-Azidomethylgruppe umwandelt, c) gewUnschtenfalls die 4ß-Acyloxygruppe zur 4ß-Hydroxygruppe hydrolisiert, d) gewünschtenfalls die 4ß-Hydroxygruppe in eine 4ß-Acylexy- oder 48-Carbamoyloxygruppe umwandelt, e) gewUnschtenfalls die 4ß-Hydroxygruppe zum 4-on oxydiert, f) gewünschtenfalls das 4-on selektiv zur 4a-Hydroxygruppe reduziert, g) gewünschtenfalls die 4a-Hydroxygruppe in eine 4-Acyloxy- oder 4a-Carbamoyloxygruppe umwandelt.
Die Ausgangsverbindungen sind nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 21 29 507 beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Hydrierung der 10,11-Doppelbindung gelingt mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Essigester oder Äthanol, ohne daß dabei die Halogenfunktion in C-3'-Position beeinträchtigt wird. Es hat sich dabei als vorteilhaft erwiesen, von den 3-Jodmethyl-4ß-Acetoxy-Verbindungen auszugehen, weil von den nach der Hydrierung erhaltenen epimeren 10-Methyl-Verbindungen die 10B-Methyl-3-Jodmethyl-4B-Acetoxy-Verbindungen in Methanol besonders gut kristallisieren und sich so leicht von den zu etwa 10 % entstehenden 10a-Verbindungen abtrennen lassen.
Die Umwandlung der 3-Halogenmethylgruppe in die 3-Azidomethylgruppe gelingt mittels Alkaliaziden, vorzugsweise Natriumazid, in aprotischen polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen bis etwa 2000C, vorzugsweise bei 800C bis 1500C.
Die Umwandlung der aus den Ausgangsverbindungen stammenden 4ß-Acetoxygruppe in die 4ß-Hydroxygruppe bzw. 4ß-Acyloxygruppe (falls Acyloxy nicht Acetoxy sein soll) bzw. 4ß-Carbamoyloxygruppe ist unproblematisch und gelingt mittels konventioneller Methoden.
Die Oxydation der 4ß-Hydroxygruppe zum Decanon erfolgt mittels einem Chromtrioxid-Oxydationsreagenz in Äther oder Aceton und ist an sich in der deutschen Offenlegungsschrift 25 47 205 schon beschrieben.
Die selektive Reduktion des Decanons zur 4a-Hydroxygruppe, ohne dabei die Azidofunktion in Mitleidenschaft zu ziehen, gelingt mittels komplexer Metallhydride, wie das ebenfalls in der deutschen Offenlegunsschrift 25 47 205 beschrieben ist.
Als besonders günstig hat sich dabei Lithiumborhydrid erwiesen.
Für die Umwandlung der 4a-Hydroxygruppe in Ester bzw. Carbamate gilt das für die 4ß-Hydroxygruppe Gesagte entsprechend.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher beschrieben. Es sind dabei nicht alle unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen erwähnt. Unter Berücksichtigung der erfindungsgemäßen Lehre und der in den Ausführungsbeispielen genannten Bedingungen ist der Fachmann jedoch in der Lage, die nicht expressis verbis genannten, unter die Formel I fallenden Verbindungen zu erhalten.
In der nachfolgenden Beschreibung der Ausführungsbeispiele ist das "2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan"-Gerüst mit "2,9-DTD" abgekUrzt.
Soweit bei einzelnen Verbindungen als Schmelzpunkt der Wert 1<00C" angegeben ist, bedeutet das, daß es sich um bei Zimmertemperatur ölige Substanzen handelt.
Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsverbindungen Je nachdem, in welchem Alkohol als Lösungsmittel und mit welcher Halogenwasserstoffsäure man arbeitet, lassen sich gemäß dem in der deutschen Offenlegungsschrift 21 29 507 beschriebenen Verfahren die gewünschten Ausgangsverbindungen erhalten. So wurden aus je 850 g etwa 70 ct, Didrovaltratum enthaltendem Extrakt aus Valeriana wallichii DC, gelöst in Methanol, Äthanol bzw. Butanol, mittels Jodwasserstoffsäure, gelöst in demselben Alkohol, wobei sich bei den höheren Alkoholen nach der Zugabe der Jodwasserstoffsäure ein 2-stündiges Stehenlassen bei etwa 80 C als vorteilhaft erwiesen hat, erhalten: 1.1 3-Jodemethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (III) Ausbeute: 316 g C1 3H1705J MG: 380,19 Fp.: 104-1060C [α]D20: + 68° (MeOH) 1.2 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-10-methylen-2,9-DTD (IV) Ausbeute: 296 g C1 4H1 905J MG: 394,2 FP.: 63-65 0C [ai20 : + 76 (MeOH) D 1,3 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-n-butoxy-10-methylen-2,9-DTD (V) Ausbeute: 305 g C16H2305J MC: 422,26 Fp.: <0°C [α]d20: +61° (MeOH) Beispiel 2 Hydrierung der 10,11-Doppelbindung 2.1 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-DTO (VI) Eine Lösung von 800 g 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan (III, Beispiel 1.1) in 3 1 Essigester wurde zu einer Suspension von 35 g vorhydriertem Platinoxid in 300 ml Essigester gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war anfangs sehr schnell, gegen Ende verlief sie jedoch sehr langsam.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff (47,2 1) wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoff-Atmosphäre über Asbest filtriert. Nach Einengen erhielt man 804 g Rohprodukt (- 100 % d.Th.). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 542 g reines 10ß-Epimeres (a 67 % d.Th.).
C13H19°5J MG : 382.19 Fp. : 1290 [α]D20: + 24,50 (MeOH) 2.2 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (VIII) Analog Beispiel 2.1 wurden aus 73 g 3-Jodmethyl-4ßacetoxy-8-äthoxy-10-methylen-2,9-DTD (IV, Beispiel 1.2) in Gegenwart von 5 g Platinoxid 49,9 g (# 68 % d.Th.) VII erhalten.
C14H2105J MG : 396,228 Fp. : 103 - 1050 C [α]D20: + 20,70 (MeOH) 2.3 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (VIII) Analog Beispiel 2.1 wurde aus 68 g 3-Jodmethyl-4ßacetoxy-8-n-butoxy-10-methylen-2,9-DTD (V, Beispiel 1.3) in Gegenwart von 2 g Platinoxid 41 g (# 61 V d.Th.) VIII erhalten.
C16H25O5J MG : 424.
Fp. : 60 - 610 C +12,9° (MeOH) Beispiel 3 Einführung der Azidofunktion 3.1 10-rtethylenverbindungen 3.1.1 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (IX) 14 g 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10ß-methylen-(III, Beispiel 1.1) 2,9-dioxatricyclo[4,3, 1,03,7]decan in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wurden mit 30 g Natriumazid versetzt und 3 Stunden unter Rühren auf 1000 C erhitzt.
Anschließend wurden 200 ml Eiswasser hinzugegeben und die Lösung 6mal mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Na2S04 und Filtrieren i.V. zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 10,55 gIX (- 96,8 % d.Th.).
C13H17N3O5 MG : 295.29 Fp. : ca. 250 [α]D20: ~ 570 (MeOH) 3.2 1 0ß-l4ethylverbindungen 3.2.1 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (X) 50 g 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (VI, Beispiel 2.1) plus 100 g Natriumazid in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wurden bei 1000 C 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 600 ml Äther versetzt und 5mal mit je 150 ml Wasser geschüttelt. Nach Extrahieren der Wasserphasen mit Äther wurden die vereinten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet, filtriert , i.V. eingeengt und über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther gereinigt. Ausbeute: 30,7 g (# 79 % d. Th.) C13H1905N3 MG : 297.32 Fp. : 37 - 390 (aus Äther/n-Hexan) [α]D20: + 350 (MeOH) 3.2.2 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XI) 45 g 3-Jodomethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan (VII, Beispiel 2,2) wurden in 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 90 g Natriumazid versetzt. Die Suspension wurde 1 Stunde bei 1000 C gerührt.
Anschließend wurde Wasser hinzugegeben und die Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt.
Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther wurden 31 g (# 87,5 % d.Th.) erhalten.
C14H21O5N3 MG: 311,34 Fp.: <0°C [α]D20: + 21°(MeOH) 3.2.3 3-Azid0omethyl-4ß-acetoxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XII) Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3.2.1 bzw.
3.2.. aus 3-Jodmethyl-4ß-acetoxy-8-n-butoxy-10ßmethyl-2,9-DTD (VIII, Beispiel 2.3) C16H25N3O5 MG : 339.
Fp. : <00 [α]D20: + 11,10 (MeOH) Die Verbindungen IX, X, XI und XII gemäß der vorstehenden 4 Beispiele sind Endprodukte, falls R2 die Acetoxygruppe bedeutet.
Beispiel 4 Hydrolysierung der 4ß-Acetoxygruppe 4.1 10-Methylenverbindungen 4.1.1 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (XIII) 10,50 g 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (IX, Beispiel 3.1.1) in 100 ml Äther wurden mit 1,45 g NaOH in 20 ml Methanol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Eisessig neutralisiert und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Extrahieren der Wasserphase mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet, filtiert und i.V.
eingeengt. Ausbeute: 8,8 g (# 98 % d.Th.) C11H15N3O4 MG : 253,26 Fp.: < 0° [aJ20: + 100 (MeOH) 4.2 10ß-Methylverbindungen 4.2.1 3-Azidomethl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XIV) 16 g D-Azidomethyl-4ß-acetoxy-6-methoxy-1Oß-meth«y1-2,9-DTD (X,Beimiel3.2.1) in 200ml ether und 1,6 g NaOH in 50 ml Methanol wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Eiswasser versetzt und mit Eisessig neutralisiert.
Die Lösung wurde doin mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt. Nach Reinigung über Kiesegel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 12,5 g farbloses Öl (# 90,6 ffi d.Th.) C11H17N3°4 MG : 255,28 Fp. : <0° [] - - 66,60 (MeOH) 4.2.2 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XV) 24 g 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XI, Beispiel 3.2.2)in 250ml Äther wurden mit 3,1g NaOH in 100 ml Äthanol versetzt und die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung in Eiswasser gegeben und mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt. Ausbeute nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther 20,3 g (# 97,5 ffi d.Th.) C12H1904N3 MG : 269.31 Fp.: <0°C [α]D20 : - 64,2° (MeOH) 4.2.3 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XVI) Die herstellung erfolgte analog Beispiel 4.2.1 bzw. 4.2.2 aus 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XII, Beispiel 3.2.3).
C14H23N3O4 MG : 297.
Fp. : <00 [α]D20: - 67,70 (MeOH) Beispiel 5 Oxydation der 4ß-Hydroxygruppe zum Decan-4-on 5.1 10-Methylenverbindungen 5.1.1 3-Azidomethyl-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD-4-on (xVII) 8,8 g 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (XIII, Beispiel 4.1.1) wurden in 100ml Aceton gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 20 ml Jones-Reagenz versetzt und ca. 3 Stunden bei 0° gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Isopropanol versetzt und dann von den ausgefallenen Chromsalzen abfiltiert.
Das Filtrat wurde mittels Na2C03 neutralisiert, dann mit Wasser versetzt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 6,83 g XVII (- 78,2 ffi d.Th.) C1 1H13N3°4 MG : 251,24 Fp. : 46 - 490 [α]D20: - 290 (MeOH) 5.2 10ß-Methylverbindungen 5.2.1 3-Azidomethyl-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD-4-on (XVIII) 16 g 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XIV,Beispiel 4.2.1)in 300ml Aceton wurden bei o°c langsam unter Rühren mit 40 ml CrO3-Lösung (Jones-Reagenz) versetzt.
Anschließend wurden 10 ml Isopropanol hinzugegeben, die ausgefallenen Chromsalze abfiltriert und der Niederschlag mit CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2C03-Lösung neutralisiert und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Filtrieren wurde i.V. eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther wurden 13,8 g erhalten (# 76,5 Vo d.Th.) C11H15N3O4 MG : 253,26 Fp. : 51 -Laj20: - 90,20 (MeOH) 5.2.2 3-Azidomethyl-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-DTD-4-on (XIX) 16 g 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XV,Beispiel 4.2.2) in 300ml Aceton wurden bei OOC mit 40 ml Jones-Reagenz versetzt. Anschließend wurde mit Na2C03-Lösung neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther wurden erhalten 12,2 g (# 76,8 % d.Th.) C12H17N304 MG : 267.29 Fp. : 62 - 630 C [α]D20: - 92,8° (MeOH) 5.2.3 3-Azidomethyl-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD-4-on (XX) Lie Herstellung erfolgte analog Beispiel 5.2.1 bzw. 5.2.2 aus 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XVI, Beispiel 4.2.3) C14H21N3°4 MG : 295.
Fp. : 340 C [α]D20: - 92,10 (MeOH) Beispiel 6 Reduktion des Decan-4-on zur 4-Hydroxygruppe 6.1 10-1Tethylenverbindungen 6.1.1 3-Azidomethyl-4α-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-DTD (XXI) 3 g 3-Azidomethyl-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD-4-on (XVII,Beispiel5.1.1)in20ml absolutem Ätherwurden bei 0°und unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 1 g LiBH4 versetzt. Nach 30 Min. wurde feuchter Äther und anschließend Wasser hinzugegeben. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt.
Ausbeute: 2,3 g (# 76,2 % d.Th.) C11H15N3O4 MG : 253.26 Fp. : 50 - 510 [α]D20 : - 38,7° (MeOH) 6.2 1 Oß-Methylverbindungen 6.2.1 3-Azidomethyl-4α-hydroxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXII) Zu einer Suspension von 1,5 g LiBH4 in 100 ml THFabS werden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre 12,7 g 3-Azidomethyl-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD-4-on (XVIII, Beispiel 5.2.1) in 100 ml THFabs. tropfenweise hinzugegeben. Nach ca. 30 Minuten wurde feuchter Äther und anschließend Wasser hinzugegeben. Nach Abtrennen der Ätherphase wurde diese über Na2S04 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt.
Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther und anschließendem Umkristallisieren erhielt man 10,6 g XIV (# 83 % d.Th.) C11H17N3O4 MG : 255,28 Fp. : 45 - 500 C [α]D20: -118,9° (MeOH) 6.2.2 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XXIII) Zu einer Suspension von 1,5 g LiBH4 in 100 ml THF abs.
wurden bei 0° C unter Stickstoffatmosphäre 12,67 g 3-Azidomethyl-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7] decan-4-on (XIX, Beispiel 5.2.2) in 100 ml THF abs. tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde feuchter Äther und anschließend Wasser hinzugegeben. Nach Extraktion mit Äther wurden die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 10,63 g (^ 83 % d.Th.).
C12H19O4N3 MG : 269.31 Fp. : 45 - 460 C [al20: - 121,00 (MeOH) 6.2.3 3-Azidomethyl-4«-hydroxy-8-n-butoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XXIV) Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 6.2.1 bzw.
6.2.2 aus 3-Azidomethyl-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD-4-on (XX, Beispiel 5.2.3) C14H23O4N3 MG : 297.
Fp.: <0°C [«]20 - 115,20 (MeOH) Beispiel 7 Umwandlung der 4a-Hydroxygruppe in Ester bzw. Carbanate 7.1 Ester 7.1.1 3-Azidomethyl-4α-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD (XXV) 5,4 g 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-DTD(XXI,Beispiel 6.1.1) in 5ml Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und unter Rühren auf 600 C erwärmt. Nach einer Stunde wurde die Lösung mehrere Male mit Äthanol i.V. eingeengt, mit Äther aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die Wasserphase wurde mittels NaHCO3 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V.
eingeengt. Ausbeute: 6,38 g (- 85,8 % d.Th.) 13 17 3 5 MG : 295.29 Fp. : <0° a]D20: + 30,10 (MeOH) 7.1.2 3-Azidomethyl-4α-acetoxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXVI) 1 g 3-Acidomethyl-4α-hydroxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXII,Beispiel 6.2.1) in 2ml Pyridin wurden mit 1ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wurde die Lösung mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther erhielt man 0,93 g XI (# 80 Vo d.Th.) C13H1905N3 MG : 297.32 Fp. : <00 [α]D20: - 35,30 (MeOH) 7.1.3 3-Azidomethyl-4α-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXVII) 1 g 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XXIII,Beispiel6.2.2)in2mlPyridin wurden mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wurde mehrere Male mit Äthanol zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel mittels n-Hexan/Äther gereinigt. Ausbeute: 1,16 g (- 80 ffi d.Th.) C14H2105N3 MG : 311.34 Ea]20: - 42,70 (MeOH) 7.1.4 3-Azidomethyl-4α-acetoxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXVIII) Die Herstellung erfolgte analog den Beispielen 7.1.1 bis 7.1.3 aus 3-Azidomethyl-4α-hydroxy-8-n-butoxy-2,9-DTD (XXIV, Beispiel 6.2.3) C16H25N3O5 MG : 239,4 Fp. : < 0°C [α]D20: - 45,40 (MeOH) 7.2 Carbamate 7.2.1 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyloxy-8-methoxy-10ßmethyl-2,9-DTD (XXIX) 0,6 g 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-DTD (XXII,Beispiel 6.2.1) in 10ml Toluol wurden mit 0,5ml Methylisocyanat und etwas Phenylquecksilberacetat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde die Lösung mehrere Male mit Toluol i.V. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und 1mal gegen Wasser geschüttelt. Die Ätherphase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.V. eingeengt.
C1 3H20N405 MG : 312.332 Fp. : <00 [α]D20: - 40,9° (MeOH) Analog Beispiel 7.2.1 wurden hergestellt: 7.2.2 3-Azidomethyl-4α-n-butylcarbamoyloxy-8-methoxy-10ßmethyl-2,9-DTD (XXX ) C16 H26N402 MG : 354.41 Fp. : <0° [α]D20: - 34,0° (MeOH) 7.2.3 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyloxy-8-äthoxy-10ßmethyl-2,9-DTD (XXXI) C14H22N4O5 MG : 326.358 Fp. : < 0° [α]D20: - 43,2° (MeOH) 7.2.4 3-Azidomethyl-4α-n-butylcarbamoyloxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXXII ) C17H28O5N4 MG : 368.436 Fp. : < 0° [α]D20: - 39,3° (MeOH) 7.2.5 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyloxy-8-n-butoxy-10ß-methyl-2,9-DTD (XXXIII) 016H16N402 MG : 354.41 Fp. : <0°C [α]D20: -25,9° (MeOH)

Claims

Patentansprüche 1. 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,4,1,03,7]decane der <- / allgemeinen Formel I in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Acyloxy oder Carbamoyloxy oder beide Reste R1 und R2 zusammen Sauerstoff und der Rest R3 Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten und die 10,1 1-Doppelbindung auch zur ß-ständigen Methylgruppe hydriert sein kann.

2. 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2, falls sie Acyloxy oder Carbamoyloxy bedeuten, die allgemeine Formel -OCOR4 oder -OCONHR4 haben, in der R4 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet.

3. 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R3 Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Benzyloxy bedeutet.

4. 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Mydroxy, Acetoxy, Butyryloxy, Methylcarbamoyloxy, Butylcarbamoyloxy oder beide Reste R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R Nethoxy, Äthoxy oder Butoxy bedeuten und die 10,11-Doppelbindung auch zur ß-ständigen Methylgruppe hydriert sein kann.

5. 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 6. 3-'zidomethyl-4ß-Acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03'7Jdecan 7. 3-Azidomethyl-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]decane-4-on 8. 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 9. 3-Azidomethyl-4«-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 10. 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-methoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03' 71 decan 11. 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 12. 3-Azidomethyl-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-dioxatricyclo ,3,1,03' decan-4-on 13. 3-Azidomethyl-4«-hydroxy-8-methoxy-1Oß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 14. 3-Azidomethyl-4α-acetoxy-5-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 15. 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyloxy-8-methoxy-10ßmethyl-2,9-dioxatricyclol4,3,1,0 ' decan 16. 3-Azidomethyl-4α-butylcarbamoyloxy-8-methoxy-10ßmethyl-2,9-dioxtricyclo 4,3,1,03'7/decan 15. 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 18. 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 19. 3-Azidomethyl-8-äthoxy-1Oß-methyl-2,9-dioxatricyclo 4,3,1,03,7]decan-4-on 20. 3-Azidomethyl-4a-hydroxy-8-äthoxy-103-methyl-2,9-dioxatricyclo 24,3,1,03' decan 21. 3-Azidomethyl-4a-acetoxy-8-äthoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 22. 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyloxy-8-äthoxy-10ßmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 23. 3-Azidomethyl-4a-butylcarbamoyloxy-8-äthoxy-10ßmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 24. 3-Azidomethyl-4ß-hydroxy-8-butoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 25. 3-Azidomethyl-4ß-acetoxy-8-butoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 26. 3-Azidomethyl-8-butoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,03,7]decan-4-on 27. 3-Azidomethyl-4α-hydroxy-8-butoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 28. 3-Azidomethyl-4a-acetoxy-8-butoxy-10ß-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 29. 3-Azidomethyl-4α-methylcarbamoyl-8-butoxy-10ßmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan 30. Verfahren zur Herstellung von 3-Azidomethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decane der allgemeinen Formel I in der einer der beiden Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy, Acyloxy oder Carbamoyloxy oderbeideResteR und R2 Sauerstoff und R3 Alkoxy oder Aralkoxy bedeuten und die 10,11-Doppelbindung auch zur ß-ständigen Methylgruppe hydriert sein kann, wobei R1 oder R2, falls sie Acyloxy oder Carbamoyloxy bedeuten, vorzugsweise die allgemeine Formel -OCOR4 oder -OCODIHR4 haben, in der R4 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R3 vorzugsweise Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Benzyloxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder Butoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem 3-Halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7]decan der allgemeinen Formel II in der Hal Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Jod, R2 Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy, und R3 Alkoxy oder Aralkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Butoxy bedeuten, a) gewünschtenfalls die 10,11-Doppelbindung zur 10ßständigen Methylgruppe hydriert, b) die 3-Halogenmethylgruppe in die 3-Azidomethylgruppe umwandelt, c) gewUnschtenfalls die 4ß-Acyloxygruppe zur 4ß-Hydroxygruppe hydrolysiert, d) gewünschtenfalls die 4ß-Hydroxygruppe in eine 4ß-Acyloxy- oder 4ß-Carbamoyloxygruppe umwandelt, e) gewünschtenfalls die 4ß-Hydroxygruppe zum 4-on oxydiert, f) gewünschtenfalls das 4-on selektiv zur 4a-tlydroxy gruppe reduziert, g) gewünschtenfalls die 4α-Hydroxygruppe in eine 4a-Acyloxy-oder 4a-Carbamoyloxygruppe umwandelt.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der 10,11-Doppelbindung zur 10ß-ständigen Methylgruppe gemäß Stufe a) mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Essigester oder Äthanol, vornimmt und die gewünschte 10ß-Methylverbindung durch Kristallisation in Methanol isoliert.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der 3-Halogenmethylgruppe in die 3-Azidomethylgruppe gemäß Stufe b) mit Alkaliaziden, vorzugsweise Natriumazid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, vornimmt.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung bei Temperaturen von °C bis 2000C, vorzugsweise 60 C bis 1500C, vornimmt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der 4-flydroxygruppe in die 4-Acyloxygruppe bzw. 4-Carbamoyloxygruppe gemäß Stufe d) oder g) mittels Säureanhydridenoder Säurechloriden bzw. Isocyanaten vornimmt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der 4ß-Hydroxygruppe zum 4-on gemäß Stufe e) mittels Chromtrioxid vornimmt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 4-on zur 4a-Hydroxygruppe gemäß Stufe f) mittels komplexer Metallhydride, vorzugsweise Lithiumborhydrid vornimmt.