DE69628207T2 - Ein verfahren zur stereoselektiven reduktion von alpha,beta-ungesättigten ketonen - Google Patents

Ein verfahren zur stereoselektiven reduktion von alpha,beta-ungesättigten ketonen Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms

Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von α,β-ungesättigten Alkoholen der allgemeinen Formel (I) durch diastereoselektive Reduktion von α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (II).
  • α,β-ungesättigte Alkohole der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Schlüsselzwischenprodukte für Prostaglandinderivate, die in der Veterinär- und Humanmedizin verwendet werden.
  • Dabei wird die Synthese dieser Verbindungen meist durch Reduktion von α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (II) durchgeführt, wobei ein Gemisch von α,β-ungesättigten Alkoholen der allgemeinen Formel (I) und deren Epimeren der allgemeinen Formel (III) gebildet wird. Diese zwei epimeren Alkohole werden direkt oder in einigen weiteren chemischen Umwandlungsstufen, üblicherweise durch chromatographische Vorgänge, abgetrennt.
  • Die Reduktion der Ketogruppe von α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (II) wurde gründlich untersucht, um die Ausbeute und den Anteil von α,β-ungesättigten Alkoholen der allgemeinen Formel (I) zu erhöhen und gleichzeitig die Sättigung der α,β-Doppelbindung zu verhindern. Im Stand der Technik wird die Reduktion α,β-ungesättigter Ketone der allgemeinen Formel (II) durch Borhydridreagentien, die einen sperrigen, möglicherweise optisch aktiven Substituenten enthalten, und in einem Lösungsmittel mit Ethercharakter (beispielsweise in Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Diethylether und Pentan) bei einer Temperatur von –78 bis –130° C durchgeführt, wobei das Verhältnis von α,β-ungesättigten epimeren Alkoholen der allgemeinen Formel (I) und der allgemeinen Formel (III) zwischen 1 : 2 bis 4,5 schwankte (J. Am. Chem. Soc. 95, 1491 (1971); J. Am. Chem. Soc. 94, 8616 (1972); US-3,974,183, HU-PS 175,889, ungarisches Patent). Als Reduktionsmittel wurden u. a. kommerziell nicht verfügbares Lithiumdiisopinocamphenyl-tert.-butyl-borhydrid, Lithium-2-hexyl-8-methyl-2-borbicyclo[3.3.1]nonylborhydrid und Lithiumtricyclopentylborhydrid oder Lithium-diisobutyl-tert.-butylaluminiumhydrid und L-Selektride® (Lithium-tri-sek.-butylborhydrid) (alle enthalten raumerfüllende Gruppen) eingesetzt.
  • Einige Vertreter von α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (II) wurden ebenfalls durch Zinkborhydrid in 1,2-Dimethoxyethan bei 0°C und bei Raumtemperatur reduziert, wobei die Epimeren der allgemeinen Formel (I) und (III) mit einem Verhältnis von 1 : 1 gebildet wurden (J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969); J. Am. Chem. Soc. 94, 8616 (1972); US-3,970,684).
  • Bei Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol bei –30° C oder Lithiumtrialkylborhydrid bei einer Temperatur von unter –90° C als Reduktionsmittel schwankte das Verhältnis der epimeren α,β-ungesättigten Alkohole der allgemeinen Formel (I) und (III) zwischen den Verhältnissen 50: 50 und 60 : 40 (Am. Chem. Soc. 94, 8616 (1972); EP-A 435 443; EP-A 455 448; EP-A 467 564; J. Med. Chem. 24, 1353 (1981)). Unter Einsatz von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel konnte die Selektivität der Reduktion erhöht werden, wenn diese bei –78° C in Methanol oder einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan in Gegenwart von Cer(III)-chlorid (EP-A 219 580; US 4,739,078 ) durchgeführt wurde. Unter Verwendung von Boran als Reduktionsmittel in Gegenwart von 5 bis 10% Luft und feuchtigkeitsempfindlichen Oxazaborlydinen konnte ein weit besseres Diastereomer-Verhältnis erreicht werden (J. Am. Chem. Soc. 109, 7925 (1987)), wobei dieses Verfahren jedoch nicht im größeren Maßstab angewendet werden kann. Die Verwendung von Diisobutylaluminium-(2,6-di-tert.-butyl-4-methylphenoxid) (J. Org. Chem. 44, 1363 (1979); Bull. Chem. Soc. Japan 54, 3033 (1981)) bei –78° C, Aluminiumisopropoxid in Stickstoffatmosphäre und in heißem Toluol (Synthetic Communications 4, 211 (1974)), Di(isobornyloxy)-aluminiumisopropoxid oder anderen modifizierten Lithiumaluminiumhydriden (J. Am. Chem. Soc. 106, 6717 (1984); Synthetic Communications 9, 799 (1979); Synthetic Communications 9, 483 (1979)) brachte keinen Vorteil, entweder wegen der Schwierigkeiten der Herstellung dieser Reagenzien, deren Sensitivität und/oder deren Herstellungskosten.
  • Unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Aktivkohle, die einen Palladiumkatalysator mit 5% Metallgehalt enthält, wird die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der α,β-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel (II) ohne Reduktion der Ketongruppe gesättigt (EP-A 289 349; Synthetic Communications 19, 245 (1989); EP-A 435 443).
  • Weitere Reduktionen von Ketonen in Gegenwart von Borhydriden sind in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 28, Nr. 25, S. 1422–1431 (1980), EP 0 219 580-A und Bollettino Chimico Farmaceutico, Band 129, Nr. 5, S. 195–198, Mai 1990, beschrieben worden.
  • Deshalb liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein industriell durchführbares Verfahren bereitzustellen, das bei Raumtemperatur und ohne Anwendung von speziellen Additiven, extremen Bedingungen und Reagenzien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch diastereomere Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel (II) mit einer höheren Ausbeute als in einem bekannten Verfahren durchführbar ist. Die Grundlage für dieses neue Verfahren, durch welches diese Aufgabe gelöst wird, ist die überraschende Feststellung, dass α,β-ungesättigte Alkohole der allgemeinen Formel (I) – in der R eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Cycloalkylgruppe mit 5–7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5–7 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet – diastereoselektiv nach Reduktion von α,β-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel (II) – in der die Bedeutungen von R, R1, R2, R3 und R4 wie zuvor angegeben sind –, gebildet werden, wenn Alkaliborhydride mit geringem Raumbedarf verwendet werden und die Reaktion in einer heterogenen Phase in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von anorganischen Substanzen durchgeführt wird, die im Reaktionsgemisch unlöslich sind und deren Teilchengröße klein ist.
  • Nach den Erfahrungen der Erfinder verändert sich unter den zuvor beschriebenen Bedingungen und innerhalb des Temperaturbereichs von –10 bis +30°C die Diastereoselektivität kaum. Somit kann die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Dabei bedeutet der Begriff anorganische Substanzen, die im Reaktionsge misch unlöslich sind und eine kleine Teilchengröße besitzen, vorteilhafterweise Siliciumverbindungen und/oder Aluminiumverbindungen oder Gemische davon. Diese sind vorzugsweise Silikagele und verschiedene Arten von Aluminiumoxid, an erster Stelle die "aktiven" Aluminiumoxide, die in ihrer Reaktion sauer, basisch oder neutral sein können und deren Adsorptionsvermögen durch die Brockmann-Skala (Römpp-Chemielexikon, Band 1, 116–117 (Müszaki Könyvkiadó = Technical Publishing House, Bp. 1982)) ermittelt werden kann. Dabei bedeutet der Begriff Silikagele, die in dem beanspruchten neuen Verfahren nützlich sind, Kieselsäuregele, wie sie in Römpp-Chemielexikon, Band II, 977–978 (Müszaki Könyvkiadó, Budapest 1982) definiert sind. Diese sind beispielsweise Silikagel 60 und Silikagel G. Eine "kleine Teilchengröße" bedeutet 0,01–10000 μm und vorzugsweise eine Teilchengröße von 1 μm bis 1000 μm.
  • Als verwendbare aprotische Lösungsmittel können vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und 1,1,2,2-Tetrachloroctan, Alkancarbonsäureester, wie Ethylacetat, Methylacetat und Methylpropionat, Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol, Alkylnitrile, wie Acetonitril, und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, eingesetzt werden. Wird Ethanol als Lösungsmittel für die Reduktion eingesetzt oder die Reduktion ohne Silikagel durchgeführt, nimmt die Diastereoselektivität beträchtlich ab. Durch die Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkohols mit kurzer Kohlenstoffkette, beispielsweise Methanol, wird jedoch die Umsetzung erleichtert.
  • Als Borhydride mit geringem Raumbedarf können vorzugsweise ihre kommerziell erhältlichen Vertreter Natrium[trimethoxyborhydrid], Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natrium cyanoborhydrid verwendet werden, wobei alle in fester oder pulvriger Form oder in wässriger oder methanolischer Lösung verwendet werden können.
  • Nach Abfiltrieren der Teilchen aus der/den unlöslichen Substanzen) aus dem Reaktionsgemisch wird nach Eindampfen des Filtrats ein Gemisch aus epimeren Alkoholen mit den allgemeinen Formeln (III) und (I) – worin die Bedeutungen von R, R1, R2, R3 und R4 wie weiter oben angegeben sind – erhalten. Aus diesem Gemisch kann der gewünschte α,β-ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel (I) durch Anwendung bekannter Trennungsverfahren, beispielsweise Chromatographie über einer Silikagelsäule, isoliert werden. Falls gewünscht, kann der abgetrennte α,β-ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel (I) weiter durch Auskristallisieren gereinigt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Zu 10 ml einer wässrigen Lösung, die durch Auflösen von 1130 mg (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-2-Brom-5-cyclohexyl-3-oxo-l-pentenyl]-7-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on in Chloroform hergestellt worden war, wurden 1,5 g Silikagel mit einer Teilchengröße von 63–200 μm (Silikagel 60, Merck Kat. Nr. 107734) zugegeben. Während des kräftigen Rührens des erhaltenen Gemischs bei 19–20 °C wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 114 mg Natriumborhydrid in 0,22 ml Wasser hergestellt worden war, zugegeben und weitere 60 min intensiv gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf unter 0°C abgekühlt und das überschüssige Reduktionsmittel mit 1,5 ml 2 N Salzsäure umgesetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurden 2 ml Methanol dem Gemisch zugegeben, und nach weiterem 5-minütigen Rühren wurde das Silikagel abfiltriert. Das Silikagel wurde zweimal nacheinander mit 3 ml eines Chloroform-Methanol-Gemischs mit einem Volumenverhältnis von 5 : 1 gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat in einen 25-ml-Maßkolben gefüllt, der mit Ethylacetat bis zum Eichstrich aufgefüllt wurde. Das Verhältnis der hergestellten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-2-Brom-5-cyclohexyl-3(S)-hydroxy-1-pentenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-ons, zum 3(R)-Hydroxyepimer betrug 83 : 17, ermittelt durch HPLC (Nova-Pac® Silica 4 μm, 150 × 3,9 cm Säule, mobile Phase n-Hexan und Ethanol mit einem Volumenverhältnis von 94 : 6). Nach Eindampfen dieser Lösung wurde das Hauptprodukt, das 3(S)-Hydroxyepimer mit 75%iger Ausbeute durch Isolieren über einer Silikagelsäule und Anwenden eines Toluol-Ethylacetat-Gemischs als mobile Phase erhalten. Die erhaltene kristalline Substanz schmolz bei 127–129°C, auskristallisiert aus dem Toluol-n-Hexan-Gemisch.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C31H35BrO5:
    berechnet: C 76,20%; H 7,43%;
    gefunden: C 75,96%; H 7,44%.
  • Beispiel 2
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wurde als α,β-ungesättigtes Ausgangsketon (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-S-Cyclohexyl-3-oxo-1-pentenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on eingesetzt. Das Verhältnis der hergestellten epimeren Alkohole, (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-5-Cyclohexyl-3(S)-hydroxy-1-pentenyl]- 7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on, zum 3(R)-Hydroxyepimer betrug 77 : 23, wobei aus dem Gemisch das 3(S)-Hydroxyepimer durch Säulenchromatographie mit einer 72%igen Ausbeute erhalten wurde.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C31H36O5:
    berechnet: C 76,20%; H 7,43 %;
    gefunden: C 75,96%; H 7,44%.
  • Beispiel 3
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch als α,β-ungesättigtes Ausgangsketon (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Cyclohexyl-3-oxo-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Cyclohexyl-3(S)-hydroxy-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 75 : 25. Der Hauptbestandteil, der mit 73%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 92–94°C schmolz, wurde aus einem Ethylacetat-Diisopropylether-n-Hexan-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Strukturformel C30H34O5:
    berechnet: C 75,92%; H 7,22%;
    gefunden: C 76,14%; H 7,19%.
  • Beispiel 4
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch als α,β-ungesättigtes Ausgangsketon (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Cyclopentyl-3-oxo-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Cyclopentyl-3(S)-hydroxy-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 76 : 24. Der Hauptbestandteil, der mit 71%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäue hergestellt.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Strukturformel C29H32O5:
    berechnet: C 75,63%; H 7,00%;
    gefunden: C 75,81%; H 6,88%.
  • Beispiel 5
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Phenoxy-3-oxo-1-butenyl]-7-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-Phenoxy-3(S)-hydroxy-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 61 : 39. Der Hauptbestandteil, der mit 58%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 131– 132°C schmolz, wurde aus einem Ethylacetat-Diisopropylether-n-Hexan-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C30H28O6:
    berechnet: C 74,36%; H 5,82%;
    gefunden: C 74,18%, H 5,91%.
  • Beispiel 6
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-(m-Chlor-phenoxy)-3-oxo-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo-[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4-(m-Chlor-phenoxy)-3(S)-hydroxy-1-butenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 58 : 42. Der Hauptbestandteil, der mit 56%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 105–108°C schmolz, wurde aus einem Ethylacetat-Diisopropylether-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C30H27ClO6:
    berechnet: C 69,43%; H 5,24%; Cl 6,83%;
    gefunden: C 69,62%; H 5,20%; Cl 6,91%.
  • Beispiel 7
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-5-Phenyl-3-oxo-1-pentenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde.
  • Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-5-Phenyl-3(S)-hydroxy-1-pentenyl]-7-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 76 : 24. Der Hauptbestandteil, der mit 69%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 131–132°C schmolz, wurde aus einem Ethylacetat-Diisopropylether-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C31H30O5:
    berechnet: C 77,16%; H 6,27%;
    gefunden: C 76,94%; H 6,27%.
  • Beispiel 8
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Dimethyl-3-oxo-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Dimethyl-3(S)-hydroxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 79 : 21. Der Hauptbestandteil, der mit 70%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 113–114°C schmolz, wurde aus einem Diisopropylether-n-Hexan-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C30H36O5:
    berechnet: C 75,60%; H 7,61%;
    gefunden: C 75,75%; H 7,49%.
  • Beispiel 9
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Dimethyl-3-oxo-1-octenyl]-7-methyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-4,4-Dimethyl-3(S)-hydroxy-1-octenyl]-7-methyl-2-oxabicyclo-[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 80 : 20. Der Hauptbestandteil, der mit 79%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C18H30O3:
    berechnet: C 73,43%; H 10,27%;
    gefunden: C 73,39%; H 10,32%.
  • Beispiel 10
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on als Ausgangsstoff eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole, des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(S)-Hydroxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo-[3.3.0]octan-3-ons, zu seinem 3(R)-Hydroxyepimer betrug 74 : 26. Der Hauptbestandteil, der mit 68%iger Ausbeute erhalten wurde, wurde durch Chromatographie über einer Silikagelsäule hergestellt. Die erhaltene kristalline Substanz, die bei 64–67°C schmolz, wurde aus einem Diisopropylether-n-Hexan-Gemisch auskristallisiert.
  • Elementaranalyse auf der Basis der Summenformel C28H32O5:
    berechnet: C 74,98%; H 7,19%;
    gefunden: C 75,21%; H 7,43%.
  • Beispiel 11
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle der wässrigen Natriumborhydridlösung festes Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt wurde. Das Verhältnis der gebildeten epimeren Alkohole betrug 60 : 40%. Der Hauptbestandteil, (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(S)-Hydroxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxybicyclo[3.3.0]octan-3-on, wurde durch Säulenchromatographie hergestellt. Das so erhaltene Produkt zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es in einem beliebigen Verhältnis mit dem in Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 12
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle der Natriumborhydridlösung festes Kaliumborhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt und ein Gemisch aus wässrigen 3(S)- und 3(R)-epimeren Alkoholen mit einem Verhältnis von 72 : 28 erhalten wurde, aus welchem der epimere 3(S)-Alkohol durch Chromatographie hergestellt wurde. Das so erhaltene Produkt zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es in einem beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 oder 11 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 13
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 11 durchgeführt, wobei jedoch anstelle des Lithiumborhydrids Natriumtrimethoxyborhydrid eingesetzt und ein Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen mit einem Verhältnis von 67 : 33 erhalten wurde, aus welchem das Hauptprodukt durch Chromatographie hergestellt wurde. Das so erhaltene Produkt zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es in einem beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 14
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle von Chloroform Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren Alkoholen mit einem Verhältnis von 75 : 25 erhalten wurde, aus welchem das Hauptprodukt, (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3(S)-Hydroxy-1-octenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on, das mit 40%iger Ausbeute gebildet wurde, durch Säulenchromatographie abgetrennt wurde. Das so erhaltene Produkt zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 15
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch anstelle von Tetrachlorkohlenstoff Toluol als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren Alkoholen mit einem Verhältnis von 74 : 26 erhalten wurde, aus welchem der mit 57%iger Aus beute erhaltene 3(S)-Alkohol durch Säulenchromatographie abgetrennt wurde. Das so erhaltene Produkt zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt vermischt wurde.
  • Beispiel 16
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch Methylenchlorid als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen mit einem Verhältnis von 73 : 28 erhalten wurde, aus welchem der mit 63%iger Ausbeute hergestellte 3(S)-Alkohol durch Säulenchromatographie abgetrennt wurde.
  • Beispiel 17
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch Acetonitril als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen mit einem Verhältnis von 60 : 40 erhalten wurde, aus welchem der mit 48%iger Ausbeute hergestellte 3(S)-Alkohol durch Säulenchromatograhie abgetrennt wurde.
  • Beispiel 18
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch Tetrahydrofuran als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen mit einem Verhältnis von 61 : 39 erhalten wurde, aus welchem der mit 45%iger Ausbeute hergestellte 3(S)-Alkohol durch Säulenchromatographie abgetrennt wurde.
  • Beispiel 19
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch Ethylacetat als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wonach ein Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen mit einem Verhältnis von 70 : 30 erhalten wurde, aus welchem der mit 53%iger Ausbeute hergestellte 3(S)-Alkohol durch Säulenchromatographie abgetrennt wurde.
  • Keines der in den Beispielen 16, 17, 18 und 19 hergestellten Produkte zeigte eine Schmelzpunkterniedrigung, wenn in einem beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 20
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, außer dass Silikagel mit einer Teilchengröße von 40–63 μm ("Silikagel 60" Merck Kat. Nr. 109385) eingesetzt wurde. Aus dem gebildeten Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen (Verhältnis 62 : 26) wurde das Hauptprodukt durch Chromatographie erhalten. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt vermischt wurde.
  • Beispiel 21
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, außer dass Silikagel mit einer Teilchengröße von 5–40 μm ("Silikagel G" Merck Kat. Nr. 107731) eingesetzt wurde. Aus dem gebildeten Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen (Verhältnis 62 : 26) wurde das Hauptprodukt durch Chromatographie erhalten. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt vermischt wurde.
  • Beispiel 22
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle des Silikagels saures Aluminiumoxid der Brockmann-Stufe I (Aldrich Kat. Nr. 19996-6) eingesetzt wurde. Aus dem gebildeten Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen (Verhältnis 33 : 13) wurde das Hauptprodukt durch Chromatographie erhalten. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 23
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle des Silikagels basisches Aluminiumoxid der Brockmann-Stufe I (Aldrich Kat. Nr. 19944-3) eingesetzt wurde. Aus dem gebildeten Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen (Verhältnis 2 : 1) wurde das Hauptprodukt durch Chromatographie erhalten. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.
  • Beispiel 24
  • Das Verfahren wurde wie im Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch anstelle des Silikagels neutrales Aluminiumoxid der Brockmann-Stufe I (Aldrich Kat. Nr. 19997-4) eingesetzt wurde. Aus dem gebildeten Gemisch aus epimeren 3(S)- und 3(R)-Alkoholen (Verhältnis 2,5 : 1,4) wurde das Hauptprodukt durch Chromatographie erhalten. Es zeigte keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es im beliebigen Verhältnis mit dem im Beispiel 10 hergestellten Produkt gemischt wurde.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung von α,β-ungesättigten Alkoholen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00190001
    in der R eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Cycloalkylgruppe mit 5–7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5–7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass α,β-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00200001
    in der R, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, diasteroeselektiv mit einer Verbindung vom Borhydrid-Typ in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Substanz, die in dem Reaktionsgemisch unlöslich ist und eine Teilchengröße von 0,01 μm bis 10000 μm hat, reduziert werden und gegebenenfalls aus dem sich ergebenden Gemisch epimererα,β-ungesättigter Alkohole der allgemeinen Formeln (I) und (III)
    Figure 00200002
    in denen R, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, der α,β-ungesättigte Alkohol der allgemeinen Formel (I) mit an sich bekannten Verfahren isoliert wird, dadurch gekennzeichnet, dass Silikagel oder Aluminiumoxid als in dem Rektionsgemisch unlösliche anorganische Substanz verwendet wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Silikagel mit einer Teilchengröße von 1 μm–1000 μm verwendet wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktiviertes, saures, basisches oder neutrales Aluminiumoxid als anorganische Substanz verwendet wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ein halogenierter Kohlenwasserstoff, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, als aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester einer aliphatischen Carbonsäure, beispielsweise Ethylacetat, als aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lösungsmittel vom Ether-Typ, beispielsweise Tetrahydrofuran, als aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Xylol, als aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkylnitril, beispielsweise Acetonitril, als aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–8, dadurch gekennzeichnet, dass Methanol oder Ethanol als Co-Lösungsmittel, das eine kurze Kohlenstoffkette enthält, verwendet werden.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalitrialkoxyborhydrid als Verbindung vom Borhydrid-Typ verwendet wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Natrium-[trimethoxyborhydrid] als Alkalitrialkoxyborhydrid verwendet wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkaliborhydrid als Verbindung vom Borhydrid-Typ verwendet wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Litiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid als Alkaliborhydrid verwendet wird.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310227B1 (en) 1997-01-31 2001-10-30 The Procter & Gamble Co. Reduced calorie cooking and frying oils having improved hydrolytic stability, and process for preparing
AU2001261019A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Pharmacia And Upjohn Company Process and intermediates to prepare latanoprost
GB0112699D0 (en) 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
EP1406854A1 (de) * 2001-07-17 2004-04-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Verfahren und zwischenprodukten zur herstellung von latanoprost
EP1695631A4 (de) * 2003-09-25 2011-09-07 Suntory Holdings Ltd Verfahren zur aufbereitung von grünen kaffeebohnen
CN101040653B (zh) * 2005-03-24 2011-11-23 三得利控股株式会社 使用表面加工咖啡果实的生咖啡豆的处理方法
TW200719833A (en) * 2005-03-24 2007-06-01 Suntory Ltd Novel microorganism and method of processing fresh coffee beans by using the same
BRPI0611404A2 (pt) * 2005-05-25 2010-09-08 Suntory Ltd método de tratamento de café cereja usando água quente
EP1886576B1 (de) * 2005-05-25 2012-12-12 Suntory Holdings Limited Verfahren zur behandlung von grünen kaffeebohnen unter regulation des ph-werts
WO2007103105A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Mallinckrodt Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
CN101588725A (zh) * 2006-11-20 2009-11-25 三得利控股株式会社 处理咖啡果实的方法、生咖啡豆、烘焙咖啡豆以及咖啡饮料
HU231350B1 (hu) 2019-12-18 2023-01-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt Eljárás királis prosztaglandin-enol intermedier előállítására, és az eljárásban hasznos köztitermék vegyületek

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3974183A (en) * 1973-01-17 1976-08-10 Corey Elias J Reduction of trans-1-(2-carboxymethyl-3-hydroxy-5-p-phenylbenzoyloxycyclopentyl)-1-octen-3-one-γ-lactone
US3970684A (en) 1973-07-06 1976-07-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyunsaturated prostaglandin derivatives
ES8705382A1 (es) * 1983-07-26 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina.
US4739078A (en) 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
EP0219580B1 (de) * 1985-09-18 1989-11-29 The Upjohn Company Stereoselective Reduktion
CA1324129C (en) 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
CA2041417C (en) 1990-05-01 2002-05-21 Ryuji Ueno Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2046069C (en) 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds

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EP0939756A2 (de) 1999-09-08
PT939756E (pt) 2003-09-30

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