【発明の詳細な説明】
α，β−不飽和ケトンの立体選択的還元方法
本発明は、一般式（II）のα，β−不飽和ケトンのジアステレオ選択的還元に
よる一般式（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールの新規製造法に関する。
一般式（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールは、獣医学およびヒトの医学で使用
されるプロスタグランジン誘導体の重要な中間体である。
これらの化合物の合成は、その多くが、一般式（II）のα，β−不飽和ケトン
の還元によって行われ、その場合、一般式（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールと
一般式（III）のそれらのエピマーとの混合物が生じる。これら２つのエピマー
のアルコールは、直接またはそれ以降のいくつかの化学変換工程中に、通常はク
ロマトグラフィー法により分離される。
一般式（II）のα，β−不飽和ケトンのケト基の還元は、一般式（Ｉ）のα，
β−不飽和アルコールの収率および割合を高め、同時にα，β−二重結合の飽和
を回避するために、詳細に研究された。先行技術では、一般式（II）のα，β−
不飽和ケ
トンの還元は、かさのある、おそらく光学活性な置換基を含む水素化ホウ素試薬
を使用し、エーテル特性を有する溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン中、また
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびペンタンの混合物中）、−78℃
〜−130℃の温度で実現され、その場合、一般式（Ｉ）と一般式（III）のα，β
−不飽和エピマーアルコールの割合は、1: 2〜4.5 の間で変わる(J.Am.Chem.Soc
.95,1491(1971);J.Am.Chem.Soc.94,8616(1972);米国特許第 3,974,183 号；HU-P
S-175.889ハンガリー特許）。還元剤としては、特に、市販されていないジイソ
ピノカム−フェニル−ｔ−ブチル水素化ホウ素リチウム、２−テキシル−８−メ
チル−２−ボロビシクロ〔３．３．１〕ノニル水素化ホウ素リチウム、トリシク
ロペンチル水素化ホウ素リチウムまたはジイソブチル−ｔ−ブチル水素化アルミ
ニウ
化ホウ素リチウム）（いすれもかさのある基を含む）が使用された。
一般式（II）のα，β−不飽和ケトンの代表例のいくつかは、１，２−ジメト
キシエタン中、０℃および室温で、水素化ホウ素亜鉛を使用することによっても
還元され、この場合は、一般
式（Ｉ）と一般式(III)のエピマーが１：１の比で生じた(J.Am.Chem．Soc．91，
5675 (1969);Ｊ．Am．Chem．Soc．94，8616(1972);米国特許第 3,970,684号）。
還元剤として、−30℃、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用または
−90℃未満の温度でトリアルキル水素化ホウ素リチウムを使用すると、エピマー
である一般式（Ｉ）および一般式(III)のα，β−不飽和アルコールの比は50:50
〜60:40で変化した（J.Am.Chem.Soc.94,8616(1972);EP-A-435,443;EP-A-455,448
; EP-A-467,564;Ｊ．Med．Chem．24，1353(1981)）。還元剤として水素化ホウ素
ナトリウムを使用すると、還元をメタノールまたはメタノールとジクロロメタン
との混合物中、塩化セリウム(III)の存在下、−78℃で行ったとき、還元の選択
性を増加させることができた（EP-A-219,580;米国特許第4,739,078 号）。還元
剤として、 5〜10％の空気および水分感受性オキサザボロリジンの存在下でボ
ランを使用すると、さらに好ましいジアステレオマー比を達成することができた
（J.Am.Chem．Soc．109，7925（1987））が、この方法は、より大規模では適用
することができない。−78℃でのジイソブチル−アルミニウム−（２，６−ジ−
ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ
ド）の使用(J．Org．Chem．44，1363(1979); Bull．Chem．Soc.Japan 54，3033(
1981)）、窒素雰囲気下および熱トルエン中でのアルミニウム−イソプロポキシ
ドの使用（SyntheticCommunications 4，211 (1974)）、ジ（イソボルニルオキ
シ）−アルミニウム−イソプロポキシドまたは他の改変リチウム−アルミニウム
−水素化物の使用(J．Am．Chem．Soc．106，6717(1984); Synthetic Communicai
tons 9，799 (1979); SyntheticCommunications 9，483 (1979))は、これらの試
薬の製造が困難であること、それらの感受性および／またはそれらの製造コスト
のために、利点は何ら示されなかった。
接触水素添加の条件下、例えば金属含量が５％の木炭含有パラジウム触媒を使
用すると、一般式（II）のα，β−不飽和ケトンの炭素−炭素二重結合は、ケト
ン基が還元されることなく飽和する（EP-A-289,349; Synthetic Communications
19，245(1989); EP-A-435,443）。
本発明の目的は、室温で適切であり、公知方法による一般式（III）のケトン
のジアステレオマー元によってより高収率で一般式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの特別の添加物、極端な条件および試薬を使用しないで、工業的に実行可能な
方法を提
供することである。この目的を達成するこの新規方法の出発点は、かさの小さい
水素化ホウ素アルカリを使用し、反応を不均質相中、非プロトン性溶媒中、反応
混合物に溶解可能で粒径の小さい無機物質の存在下で行うならば、一般式（Ｉ）
のα，β−不飽和アルコール（Ｒは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意
味し、またはある一定の場合にはフェニル基で置換されたベンゾイル基を意味し
；Ｒ1は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し；Ｒ2は、
水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し；Ｒ3は、ある一
定の場合はフェニル基もしくは５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置
換された、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、またはある一定の場
合はハロゲン原子もしくは５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換さ
れたフェノキシ基を意味し；Ｒ4は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
）が、一般式（II）のα，β−不飽和ケトン（Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、
上記で定義した通りである。）の還元によってジアステレオ選択的に生成される
という予期しない発見である。
本発明者らの経験によれば、上記した条件および−10℃〜＋30℃
の温度範囲内では、ジアステレオ選択性はほとんど変動しなかった。すなわち、
その反応は、室温付近で行うことができる。反応混合物に溶解可能で、粒径の小
さい無機物質とは、好ましくは、ケイ素化合物および／またはアルミニウム化合
物あるいはそれらの混合物を意味する。これらは、好ましくはシリカゲル、各種
の酸化アルミニウムであり、その第一は、その反応において酸性、塩基性または
中性であり、その吸着容量が
Bp.1982 によって測定可能である「活性な」酸化アルミニウムである。クレーム
した新規方法において有用なシリカゲルとは、
する。これらは、例えば、Silica gel 60 、Silica gel G である。「粒径が小
さい」とは、粒径範囲が 0.01〜10000μm、好ましくは 1〜1000μmであることを
意味する。
使用できる非プロトン性溶媒は、好ましくはクロロベンゼン、塩化メチレン、
四塩化炭素、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロオクタンなどのハロ
ゲン化炭化水素；酢酸エチル、
酢酸メチル、プロピオン酸メチルなどのアルカンカルボン酸エステル；キシレン
またはトルエンなどの炭化水素；アセトニトリルなどのアルキルニトリル；テト
ラヒドロフランまたはジエチルーエーテルなどのエーテルを使用することができ
る。還元用溶媒としてエタノールを使用したり、還元をシリカゲルを存在させな
いで行うと、ジアステレオ選択性はかなり低下する。しかし、少量の短鎖アルコ
ール、例えば、メタノールを存在させると、反応は促進される。
かさの小さい水素化ホウ素としては、好ましくは、代表的市販品のトリメトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用することがで
き、それらは全て、固体または粉末状、あるいは水性またはメタノール性溶液で
使用できる。
反応混合物から不溶の無機物質を濾過し、濾液を蒸発させると、一般式(III)
および（Ｉ）（Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記で定義した通りである。）
を有するエピマーのアルコール混合物が得られる。この混合物から、所望の一般
式（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールは、公知の分離法、例えばシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより単離できる。所望により、
単離した一般式（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールは、結晶化によりさらに精製
することができる。
下記実施例は、本発明の合成法をどのように行うかの完全な開示および説明を
当業者に提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例実施例１
クロロホルムに 1130 mg の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−２
−ブロモ−５−シクロヘキシル−３−オキソ−１−ペンテニル〕−７−（４−フ
ェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−
オンを溶解することにより調製した水溶液10 mlに、粒径が63〜200 μmである 1
.5 g のシリカゲル（Silicagel 60，Herck CatNo.107734 ）を添加した。得られ
た混合物を 19〜20℃で激しく撹拌している間、114 mg の水素化ホウ素ナトリウ
ムを 0.22mlの水に溶解することにより調製した溶液を添加し、攪拌をさらに 60
分間激しく続けた。反応混合物を０℃以下に冷却し、過剰の還元剤を 1.5ml の
2N 塩酸水溶液と反応させた。５分間攪
拌した後、2ml のメタノールを混合物に添加し、さらに５分間撹拌した後、シリ
カゲルを濾別した。シリカゲルを 3ml のクロロホルム−メタノール混合物（５
：１の体積比）で連続して２回洗浄した。濾液を酢酸エチルで洗浄して 25ml 容
のフラスコに入れ、このフラスコに、印のところまで酢酸エチルを入れた。生成
したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）
−２−ブロモ−５−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ペンテニル〕
−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕
オクタン−３−オンおよび３（Ｒ）−ヒドロキシエピマーの割合は、ＨＰＬＣ（
Nova-Pac Silica 4μm, 150×3.9cmカラム、移動相：ｎ−ヘキサンおよびエタノ
ールの 94:6 体積比）によって測定すると、83:17 である。上記溶液を蒸発させ
た後、主要生成物である３（Ｓ）−ヒドロキシエピマーは、シリカゲルを満たし
たカラムにおいて、移動相としてトルエンおよび酢酸エチルの混合物を使用する
ことにより単離すると、75 ％の収率で得られた。得られた結晶性物質の融点は
127〜129℃であり、トルエンおよびｎ−ヘキサンの混合物から結晶化させた。
元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ35ＢｒＯ5として）：Ｃ 76.20％; Ｈ 7.43％；
実験値：Ｃ 75.96 %; Ｈ 7.44 %
実施例２
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質のα，β−不飽和ケトンとし
て（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−５−シクロヘキシル−３−オキ
ソ−１−ペンテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンを使用した。生成したエピマーのアル
コールである、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−５−シクロヘキシ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ペンテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイル
オキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンおよび３（Ｒ
）−ヒドロキシエピマーの割合は 77:23 であり、その混合物から、３（Ｓ）−
ヒドロキシエピマーが、カラムクロマトグラフィーの使用により 72 ％の収率
で得られた。元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ36Ｏ5として）：Ｃ 76.20 %;Ｈ 7.43
%；実験値:Ｃ 75.96 %；Ｈ ７．４４ %
実施例３
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質のα，β−不飽和ケトンとし
て（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）
−４−シクロヘキシル−３−オキソ−１−ブテニル〕−７−（４−フェニルベン
ゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンを使用
した。生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６
−〔（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ブテニル〕−７
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−３−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシエピマーの割合は 75:25 であ
った。73 %の収率で得られた主要成分は、シリカゲルを充填したカラムを使用し
たクロマトグラフィーにより得た。得られた結晶性物質の融点は92〜94℃であり
、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合物から結晶化
させた。元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ34Ｏ5として）：Ｃ 75.92 %;Ｈ 7.22 %;実
験値:Ｃ 76.14 %；Ｈ ７．１９ %
実施例４
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質のα，β−不飽和ケトンとし
て（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−シクロペンチル−３−オキ
ソ−１−ブテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシ
クロ〔３．３．
０〕オクタン−３−オンを使用した。生成したエピマーのアルコールである、（
１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−シクロペンチル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１−ブテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキ
サビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシ
エピマーの割合は 76:24 であった。71 ％の収率で得られた主要成分は、シリカ
ゲルを充填したカラムを使用したクロマトグラフィーにより得た。元素分析：計
算値（Ｃ29Ｈ32Ｏ5として） ：Ｃ 75.63 %；Ｈ 7.00 %；実験値：Ｃ 75.81
%；Ｈ 6.88 %
実施例５
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−フェノキシ−３−オキソ−１−ブテニル〕−７−（
４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−３−オンを使用した。生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−フェノキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ブ
テニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３
−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシエピマーの割合は61:39であった。58 %
の収率で得られた主要成分は、シリカゲルを充填したカラムを使用したクロマト
グラフィーにより得た。得られた結晶性物質の融点は 131〜132 ℃であり、酢
酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合物から結晶化させ
た。元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ28Ｏ6として）：Ｃ 74.36 %；Ｈ 5.82 % ；実
験値：Ｃ 74.18 %；Ｈ5.91 %
実施例６
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテ
ニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３
．０〕オクタン−３−オンを使用した。生成したエピマーのアルコールである、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４−（ｍ−クロロフェノキシ）−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ブテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ
）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンおよびその３（Ｒ）
−ヒドロキシエピマーの割合は 58:42 であった。56 %の収率で得られた主要成
分は、シリカゲルを充填したカラムを使用したク
ロマトグラフィーにより得た。得られた結晶性物質の融点は105〜108 ℃であり
、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させた。元素分
析：計算値（Ｃ30Ｈ27ＣｌＯ6として）：Ｃ 69.43 %;Ｈ 5.24 % ；Ｃｌ 6.8
3 % ；実験値：Ｃ 69.62 %;Ｈ 5.20 % ；Ｃｌ 6.91 %
実施例７
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−５−フェニル−３−オキソ−１−ペンテニル〕−７−（
４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−３−オンを使用した。生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−５−フェニル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ペン
テニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシエピマーの割合は
76:24 であった。69 %の収率で得られた主要成分は、シリカゲルを充填したカラ
ムを使用したクロマトグラフィーにより得た。得られた結晶性物質の融点は 131
〜132 ℃であり、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化
させた。元
素分析：計算値(Ｃ31Ｈ3OＯ5として):Ｃ 77.16％;Ｈ 6.27 %；実験値：Ｃ 76.
94 %;Ｈ 6.27 %
実施例８
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−１−オクテニル〕−７
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−３−オンを使用した。生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４，４−ジメチル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
１−オクテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシエピマー
の割合は 79:21 であった。70 %の収率で得られた主要成分は、シリカゲルを充
填したカラムを使用したクロマトグラフィーにより得た。得られた結晶性物質の
融点は 113〜114 ℃であり、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合
物から結晶化させた。元素分析:計算値(Ｃ3OＨ36Ｏ5として):Ｃ 75.60 %；Ｈ
7.61 % ；実験値：Ｃ 75.75 %;Ｈ 7.49 %
実施例９
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−１−オクテニル〕−７
−メチル−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンを使用した。
生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（
Ｅ）−４，４−ジメチル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−メチ
ル−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンおよびその３（Ｒ）
−ヒドロキシエピマーの割合は 80:20 であった。79 %の収率で得られた主要成
分は、シリカゲルを充填したカラムを使用したクロマトグラフィーにより得た。
元素分析：計算値（Ｃ18Ｈ30Ｏ3として）：Ｃ 73.43 %:Ｈ 10.27 %:実験値：
Ｃ 73.39 %;Ｈ 10.32 %
実施例１０
実施例１と同様にして操作を行ったが、出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−３−オキソ−１−オクテニル〕−７−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンを使
用した。生成したエピマーのアルコールである、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−（４−
フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３
−オンおよびその３（Ｒ）−ヒドロキシエピマーの割合は 74:26 であった。68
%の収率で得られた主要成分は、シリカゲルを充填したカラムを使用したクロマ
トグラフィーにより得た。得られた結晶性物質の融点は 64〜67℃であり、ジイ
ソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合物から結晶化させた。元素分析：
計算値（Ｃ28Ｈ32０5として）：Ｃ 74.98 %；Ｈ 7.19 %；実験値：Ｃ 75.21
%；Ｈ 7.43 %
実施例１１
実施例１０と同様にして操作を行ったが、還元剤としての水素化ホウ素ナトリ
ウム水溶液の代わりに固体の水素化ホウ素リチウムを使用した。生成したエピマ
ーのアルコールの割合は60:40 であった。主要成分である（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−（４−
フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３
−オンは、カラムクロマトグラフィーにより得た。こうして得られた物質は、実
施例１０で得ら
れた物質と任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例１２
実施例１０と同様にして操作を行ったが、水素化ホウ素ナトリウム水溶液の代
わりに固体の水素化ホウ素カリウムを還元剤として使用し、エピマーの水性３（
Ｓ）−および３（Ｒ）−アルコールの混合物（72:28 比）を得た。その混合物か
ら、エピマーの３（Ｓ）−アルコールを、クロマトグラフィーにより得た。こう
して得られた物質は、実施例１０または１１で得られた物質と任意の割合で混合
しても、融点の低下を示さなかった。
実施例１３
実施例１１と同様にして操作を行ったが、水素化ホウ素リチウムの代わりにト
リメトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用し、エピマーである３（Ｓ）−および
３（Ｒ）−アルコールの混合物（67:33 比）を得た。その混合物から、主要物質
を、クロマトグラフィーにより得た。こうして得られた物質は、実施例１０で得
られた物質と任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例１４
実施例１０と同様にして操作を行ったが、クロロホルムの代わりに四塩化炭素
を溶媒として使用し、エピマーのアルコール混合物（75:25 比）を得た。その混
合物から、主要物質である（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−〔（Ｅ）−３（Ｓ
）−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−
２−オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−オンが 40 %の収率で得られ
、これは、カラムクロマトグラフィーにより得た。こうして得られた物質は、実
施例１０で得られた物質と任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった
。
実施例１５
実施例１４と同様にして操作を行ったが、四塩化炭素の代わりにトルエンを溶
媒として使用し、エピマーのアルコール混合物（74:26 比）を得た。その混合物
から、３（Ｓ）−アルコールが 57 %の収率で得られ、これは、カラムクロマト
グラフィーにより得た。こうして得られた物質は、実施例１０で得られた物質と
任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例１６
実施例１４と同様にして操作を行ったが、溶媒として塩化メ
チレンを使用し、エピマーである３（Ｓ）−および３（Ｒ）アルコールの混合物
（73:28 比）を得た。その混合物から、３（Ｓ）−アルコールが 63 %の収率で
得られ、これは、カラムクロマトグラフィーにより得た。
実施例１７
実施例１４と同様にして操作を行ったが、溶媒としてアセトニトリルを使用し
、エピマーである３（Ｓ）−および３（Ｒ）アルコールの混合物（60:40 比）を
得た。その混合物から、３（Ｓ）−アルコールが 48 %の収率で得られ、これは
、カラムクロマトグラフィー処理により得た。
実施例１８
実施例１４と同様にして操作を行ったが、溶媒としてテトラヒドロフランを使
用し、エピマーである３（Ｓ）−および３（Ｒ）アルコールの混合物（61:39 比
）を得た。その混合物から、３（Ｓ）−アルコールが 45 %の収率で得られ、こ
れは、カラムクロマトグラフィーにより得た。
実施例１９
実施例１４と同様にして操作を行ったが、溶媒として酢酸エチルを使用し、エ
ピマーである３（Ｓ）−および３（Ｒ）アル
コールの混合物（70:30 比）を得た。その混合物から、３（Ｓ）−アルコールが
53 %の収率で得られ、これは、カラムクロマトグラフィーにより得た。実施例
１６、１７、１８および１９に従って合成した物質はいずれも、実施例１０で得
られた物質と任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例２０
実施例１０と同様にして操作を行ったが、粒径 40〜63μm のシリカゲル（Sil
icagel 60; Merck Cat．No.109385）を使用した。生成したエピマーの３（Ｓ）
−および３（Ｒ）アルコール混合物（62:26 比）から、主要物質をクロマトグラ
フィーにより得た。それは、実施例１０で得られた物質と任意の割合で混合して
も、融点の低下を示さなかった。
実施例２１
実施例１０と同様にして操作を行ったが、粒径 5〜4Oμm のシリカゲル（Si1i
cagel G; Merck Cat．No.107731 ）を使用した。生成したエピマーの３（Ｓ）−
および３（Ｒ）アルコール混合物（62:26 比）から、主要物質をクロマトグラフ
ィーにより得た。それは、実施例１０で得られた物質と任意の割合で混合しても
、融点の低下を示さなかった。
実施例２２
実施例１０と同様にして操作を行ったが、シリカゲルの代わりに Brockmann
Ｉ 酸性酸化アルミニウム（Aldrich Cat.No.19996-6）を使用した。生成したエ
ピマーの３（Ｓ）−および３ （Ｒ）アルコール混合物（33:13 比）から、主要
物質をクロマトグラフィーにより得た。それは、実施例１０で得られた物質と任
意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例２３
実施例１０と同様にして操作を行ったが、シリカゲルの代わりに Brockmann
Ｉ 塩基性酸化アルミニウム（Aldrich Cat.No.19944-3 ）を使用した。生成した
エピマーの３（Ｓ）−および３ （Ｒ）アルコール混合物（２：１比）から、主
要物質をクロマトグラフィーにより得た。それは、実施例１０で得られた物質と
任意の割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
実施例２４
実施例１０と同様にして操作を行ったが、シリカゲルの代わりに Brockmann
Ｉ 中性酸化アルミニウム（Aldrich Cat.No.19997-4 ）を使用した。生成したエ
ピマーの３（Ｓ）−および３ （Ｒ）アルコール混合物（2.5:1.４ 比）から、
主要物質
をクロマトグラフィーにより得た。それは、実施例１０で得られた物質と任意の
割合で混合しても、融点の低下を示さなかった。
【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項
【提出日】１９９７年６月３０日（１９９７．６．３０）
【補正内容】
請求の範囲
１．一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基または所望によ
りフェニル基で置換されたベンゾイルオキシ基を意味し；Ｒ1は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基を意味し；Ｒ2は、水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を意味し：Ｒ3は、所望によりフェニル基もしくは炭素数５〜７のシク
ロアルキル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、または所望によ
りハロゲン原子もしくは炭素数５〜７のシクロアルキル基で置換されたフェノキ
シ基を意味し；Ｒ4は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。］のα，β−
不飽和アルコールの製造法において、一般式（II） ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は、上記で定義した通りである。]のα，β−不飽和ケトンを、非プ
ロトン性溶媒中、反応混合物に下溶で、粒径が O.01μm〜1OOOOμm である無機
物質の存在下、水素化ホウ素型化合物によってジアステレオ選択的に還元し、所
望により、得られた一般式（Ｉ）および（III）［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は、上記で定義した通りである。]のエピマーのα，β−不飽和アルコール
混合物から、一般式
（Ｉ）のα，β−不飽和アルコールをそれ自体公知の方法により分離することを
特徴とする方法。
２．非プロトン性溶媒として、ハロゲン化炭化水素を使用することを特徴とする
、請求項１に記載の方法。
３．ハロゲン化炭化水素として、四塩化炭素、クロロホルムまたは塩化メチレン
を使用することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
４．非プロトン性溶媒として、脂肪族カルホン酸エステルを使用することを特徴
とする、請求項１に記載の方法。
５．脂肪族カルボン酸エステルとして、酢酸エチルを使用することを特徴とする
、請求項４に記載の方法。
６．非プロトン性溶媒として、エーテル型溶媒を使用することを特徴とする、請
求項１に記載の方法。
７．非プロトン性エーテル型溶媒として、テトラヒドロフランを使用することを
特徴とする、請求項６に記載の方法。
８．非プロトン性溶媒として、炭化水素を使用することを特徴とする、請求項１
に記載の方法。
９．炭化水素として、トルエンまたはキシレンを使用することを特徴とする、請
求項８に記載の方法。
１０．非プロトン性溶媒として、アルキルニトリルを使用することを特徴とする
、請求項１に記載の方法。
１１．アルキルニトリルとして、アセトニトリルを使用することを特徴とする、
請求項１０に記載の方法。
１２．短い炭素鎖を含む共溶媒としてメタノールまたはエタノールを使用するこ
とを特徴とする、請求項１に記載の方法。
１３．水素化ホウ素型化合物として、トリアルコキシ水素化ホウ素アルカリを使
用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
１４．トリアルコキシ水素化ホウ素アルカリとして、〔トリメトキシ水素化ホウ
素〕ナトリウムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
１５．水素化ホウ索型化合物として、水素化ホウ索アルカリを使用することを特
徴とする、請求項１に記載の方法。
１６．水素化ホウ素アルカリとして、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナト
リウムまたは水素化ホウ素カリウムを使用することを特徴とする、請求項１５に
記載の方法。
１７．反応混合物に不溶で、粒径が O.O1μm〜1000Oμm である無機物質として
、シリカケルまたは酸化アルミニウムを使用す
ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
１８．粒径が １μm〜1OOOμm であるシリカゲルを使用することを特徴とする、
請求項１に記載の方法。
１９．無機物質として、活性化された酸性、塩基性または中性の酸化アルミニウ
ムを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
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フロントページの続き
(72)発明者 ベーレシユネー，ポバールニユ・マグドル
ナ
ハンガリー国、ハー―1031・ブダペシユ
ト、アムフイテアートリウム・ウツツア・
13
(72)発明者 ダルマデイ，ジユラ
ハンガリー国、ハー―1043・ブダペシユ
ト、カツサイ・ウツツア・７
(72)発明者 エービンゲル，カタリン
ハンガリー国、ハー―1067・ブダペシユ
ト、ツエンゲリ・ウツツア・82
(72)発明者 フオルロー，ラースロー
ハンガリー国、ハー―1139・ブダペシユ
ト、ロルペンチユ・ウツツア・５
(72)発明者 ハイジユー，フエーリクス
ハンガリー国、ハー―1125・ブダペシユ
ト、ハデイク・アンドラース・ウツツア・
７
(72)発明者 ヘルメツ，イシユトバーン
ハンガリー国、ハー―1056・ブダペシユ
ト、モルナール・ウツツア・53
(72)発明者 ルカーツ，ゲーザ
ハンガリー国、ハー―1039・ブダペシユ
ト、ニユアル・ウツツア・11
(72)発明者 モジユオリトウシユ，カーロリユ
ハンガリー国、ハー―9400・ソプロン、セ
ーツヘニユイ・テール・12
(72)発明者 ポリクネー，シゲエテイ・カタリン
ハンガリー国、ハー―1113・ブダペシユ
ト、バルトーク・ベーラ・ウツツア・88
(72)発明者 セベシユチエーン，ユデイト
ハンガリー国、ハー―1081・ブダペシユ
ト、ネープシンハーズ・ウツツア・16
(72)発明者 サボー，テイボル
ハンガリー国、ハー―1122・ブダペシユ
ト、ハタールール・ウツツア・23／ベー
(72)発明者 セベレーニユイ，ゾルターン
ハンガリー国、ハー―1125・ブダペシユ
ト、ガルゴーツイ・ケズ・７／ベー
(72)発明者 バイダ，エルビン
ハンガリー国、ハー―1174・ブダペシユ
ト、ベール・マーテユアース・ウツツア・
58
(72)発明者 バーンカイ，ガーボル
ハンガリー国、ハー―1027・ブダペシユ
ト、ビテーズ・ウツツア・15／ア
(72)発明者 ブーフエーリイ，パール
ハンガリー国、ハー―1046・ブダペシユ
ト、セークパタク・ウツツア・47