CS208651B2 - Method of making the 2,9-dioxatricaclo/4,3,1,03,7 decanes - Google Patents
Method of making the 2,9-dioxatricaclo/4,3,1,03,7 decanesInfo
- Publication number
- CS208651B2 CS208651B2 CS771138A CS113877A CS208651B2 CS 208651 B2 CS208651 B2 CS 208651B2 CS 771138 A CS771138 A CS 771138A CS 113877 A CS113877 A CS 113877A CS 208651 B2 CS208651 B2 CS 208651B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dioxatricyclo
- methoxy
- decane
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁREPUBLIKA( 1« )
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY
A OBJEVY (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu ve R,
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU (22) Přihlášeno 21 02 77 (21) (PV 1138-77) (32) (31)(33) Právo přednosti od 21 02 76(P 26 07 106.7) Německá spolková republika (40) Zveřejněno 30 05 80(45) Vydáno 15 03 84 208651 (Π) (BS) (51) lnt Cl.3C 07 D 493/08 THIES PETER WILLIBRORD dr., HANNOVER, ASAI AKIJI, WENNINGSEN, DAVIDSAMUEL dr., HANNOVER (J1SR) KALI-CHEMIE PHARMA GMBH, HANNOVER (NSR) (54) Způsob výroby 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03-7]dekanů
Vynález se týká způsobu výroby 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^jděkanů obecného vzorce I kterém značí aminoskupinu obecného vzorce
(I) /R8
X ve kterém Rg a Rg mohou být stejné nebo rozdílné a představují alkylovou skupinu s 1 až16 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,nebo R, značí zbytek aminu obecného vzorce
-N ,10 ve kterém Rjq představuje chemickou vazbu,anebo jednoduchý nebo dvojitý alkylenový můsteks 1 až 3 atomy uhlíku v případě jednoduchého můstku , s 1 až 3 atomy uhlíku na každýmůstek v případě dvojitého můstku, nebo R, značí zbytek aminu vzorce 208651 208651 2 /—\
-N O nebo R. značí zbytek aminu obecného vzorce ve kterém R,, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ω-hydroxy-, ω-acyloxy-nebo ω-karbamoyloxyalkylovou skupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou, pyridylovounebo halogenbenzhydrylovou skupinu, nebo Rj značí 1-indolinylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R^ značí atom vodíku a druhý představuje hydroxylovou skupinu,acyloxyskupinu s alkylovým nebo alkylenovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s fenylovouskupinou, nebo karbamoyloxyskupinu s alkylovým nebo alkylenovým zbytkem s 1 až 4 atomyuhlíku nebo s fenylovou skupinou, nebo oba zbytky Rg a R^ značí dohromady atomy kyslí-ku, jeden ze substituentů R^ a R^ značí atom vodíku a druhý představuje alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a dvojná vazba v poloze 10, 11 může být hydrogenovaná, a rovněž způsobu výroby solí sloučeninobecného vzorce I s fyziologicky vhodnými kyselinami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I dají vyrábět tak, že se 2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce VIII,
ve kterém X značí atom jodu, bromu nebo chloru, R? atom vodíku, R^ hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, a R^ a Rj mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aminem obecného vzorce H-R, ve kterém R, má shora uvedený význam, substituenty R2 a R^, které mají význam uvedený výše u obecného vzorce VIII, se převedouna substituenty Rg a R^, které mají význam uvedený u obecného vzorce I,popřípadě se hydrogenizuje dvojné vazba v poloze 10, 11, a získaný 2,9-dioxatrieyklo-[4,3,1,0^’^Jdekan se popřípadě převede na sůl s fyziologicky vhodnou kyselinou.
Reakce 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]děkanu obecného vzorce VIII s aminem obecnéhovzorce HR, podle reakčního stupně a) se provádí výhodně v prostředí rozpouštědla a v pří-tomnosti báze. Jako rozpouštědla se používá bu3 přebytečného aminu obecného vzorce HRpnebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu ne-bo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, a jako báze se používá výhodně hydrogenuhllčita-nu sodného nebo draselného. Reakce se provádí při teplotě 0 až 200 °C, výhodně při 25 až180 °C. Při reakci 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,Ο^’Ήděkanu obecného vzorce VIII s aminem obecnéhovzorce HR, podle reakčního stupně a) se jako aminu HR, používá výhodně dialkylaminů s alky-lovýml zbytky s 1 ,až 6 atomy uhlíku nebo cyklických aminů s 5 až 7 atomy v cyklu. Z cyklic 3 208651 kých aminů jsou výhodné pyrrolidin, piperidin, morfolin naho K-monosubstituované pipera-ziny. Dále se při reakci aminu obecného vzorce HR, podle reakcního stupně a) používá výhodnétakových 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’7Jdekanú obecného vzorce VIII, ve kterém X značí atomjodu nebo R^ představuje atom vodíku a R^ značí methoxyskupinue
Reakcí podle stupně a) získané 4P-hydroxysloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rgznačí atom vodíku a R·., představuje hydroxylovou skupinu, se dá ve stupni b) o sobě známýmzpůsobem, popsaným v NSR zveřejňovacich spisech č. 20 27 890 a 23 06 118, převést na acy-loxy- nebo karbamoyloxysloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg značí atom vodíku aRj představuje acyloxy- nebo karbamoyloxyskupinu, nebo ji lze oxidovat na přísluěný dekan--4-on obecného vzorce I, ve kterém Rg a Rj představují společně atom kyslíku, a tuto slou-čeninu lze redukovat na 4«-hydroxysloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Hg značí hydroxy-skupinu a R^ představuje atom vodíku, a tuto sloučeninu lze posléze převést na aoyloxy-nebo karbamoyloxysloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rg značí acyloxy- nebo karbamoyloxy-skupinu a Rj představuje atom vodíku.
Tyto výáe popsané obměny zbytku v poloze 4 u 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,'jdekanuobecného vzorce I podle stupně b) lze rovněž provádět již na 2,9-dioxatricyklové,3,1,03’7]-dekanu obecného vzorce VIII, jeětě před jeho reakcí s aminem HR,, popsanou ve stupni a).
Hydrogenace dvojné vazby v poloze 10, ,1 se dá provádět známým způsobem, popsaným vNSR zveřejňovacím spisu č. 19 61 433· 7 případě, že se při reakci s aminem obecného vzorce HR, podle stupnS a) použijebenzylaminu, lze benzylovou skupinu v dalším stupni hydrogenolyticky odětěpit. Při přípravě solí spodle stupně d) se postupuje tak, že se způsobem podle vynálezu'získané 2,9-dloxatricyklo[4,3,1,03,7]dekany rozpustí v organickém rozpouštědle, přidáse roztok příslušné kyseliny, vzniklé soli, pokud se po přidání roztoku kyseliny nevyloučí,se vysrážejí a soli se odfiltrují.
Jako kyseliny se při přípravě solí používá výhodně kyseliny maleinové nebo vinné a ja-ko rozpouštědla s výhodou etheru, methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu nebo směsítěchto rozpouštědel.
Oproti známým 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,7]dekanům (viz NSR zveřejňovací spisy číslo19 61 433, 20 27 890, 21 29 507, 23 06 118), které mají v poloze 3 molekuly methylovouskupinu a vyznačují se centrálně tlumivými, narkotickými, neuroleptikům podobnými a vasodila-tačními účinky, vyznačují se způsobem podle vynálezu ve vynikajících výtěžcích vyrobenésloučeniny obecného vzorce I, které nesou bazický substituent na uhlíku v poloue 3', tím,že mají schopnost prohlubovat nejen hluboký spánek, ale i paradoxní spánek (tzv. REB-spá-nek). Výhodné účinky sloučenin obecného vzorce I vyrobených způsobem podle vynálezu, na hlubokýi paradoxní spánek, prokázané pomocí EEG u krys, spolu s jejich ostatními sedativnímiúčinky a velmi nízkou toxicitou, odpovídají požadavkům nejnovějších výzkumů spánku. V současné době není na trhu žádné hypnotikum, které by bylo schopno prohlubovat paradoxníspánek, nezbytně nutný pro zotavení organismu. Překvapující účinnost nových sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněna na příkla-du piperidinového derivátu vzorce II, 208651 4
který byl farmakologicky zkoušen jednak ve formě hydrochloridu pod číslem 1 973 a jednak veformě hydrogenvínanu pod číslem 2 961. Při screeningu na bílých myších se uvedené slouče-niny vyznačovaly tím, že již v dávce od 10 mg/kg per os způsobovaly významné, na dávce zá-vislé prodloužení hexobarbitálového spánku, přičemž však neměly protikřečový účinek, kterývykazují hypnotika typu benzodiazepinu nebo barbiturátů. V testu motility byla nalezena pro tlumivý účinek sloučenin vzorce II střední účinnádávka EDg0 » 3 mg/kg per os.
Tento sedativní účinek byl ještě potvrzen pri screeningu na krysách. V jednotlivýchfázích spánku u krysy se projevil nový účinek látky vzorce II na EEG: silné prohloubeníparadoxního spánku a hlubokého spánku při jen málo snížené fázi bdění v rozsahu dávek od2,5 do 80 mg/kg per os. Uvedené účinky byly zjištěny jak při čtyřhodinové, tak i při osmi-hodinové době pozorování.
Střední smrtelná dávka (LD^q) hydrochloridu činí u myši 1 136 mg/kg při per os podávánía 406 mg/kg při i. p. aplikaci.
Podobné vlastnosti vykazují i 10,11-dehydrosloučenina vzorce Ha, pyrrolidinové derivátyvzorců III a 17 a rovněž morfolinový derivát vzorce V.
(IV) (2 005)
Také další sloučeniny obecného vzorce I, shrnuté v následujících tabulkách 1 až 6,vykazují podobný typ účinku.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Výchozí 3-halogenmethyl-10-methylensloučeniny obecného vzorce VIII lze připravit způ-sobem popsaným v HSR zveřejňovacím spisu č. 21 29 507, přičemž v obecném vzorci VIIIznačí X atom chloru, bromu, nebo jodu, podle toho, použije-li se jako kyselého reakčníhočinidla kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové. Význam alkoxy- neboaralkoxyskupin v Substltuentech R4 nebo R5 uvedeného obecného vzorce VIII přitom vyplýváz povahy alkoholu použitého jako rozpouštědlo. 5 208651 V následujících tabulkách 1 až 6 uvedené optické otáčivosti byly stanoveny v případěsolí ve vodě a v případé bází v methanolu. Přikladl Výroba 3-piperidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’^]-dekanu obecného vzorce Ha z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce Vlil 190 g sloučeniny obecného vzorce Vlil a 250 g hydrogenuhličitanu sodného bylo dánodo 500 ml piperidinu. Násada byla zahřívána na ,50 °C po dobu 4 hodin na olejové láznipod zpětným chladičem a za intenzivního míchání, potom ochlazena na teplotu místnosti.
Po přidání 1,5 litru etheru byla směs rozpuštěna v 1 litru vody, potom přidáno 200 ml40% roztoku hydroxidu sodného a protřepáno. Po oddělení etherové fáze byla vodná fáze extrahována Ještě třikrát, vády po 500 ml etheru. Spojené etherové extrakty byly vysuSeny síra-nem sodným a vyčiřeny aktivním uhlím. Po filtraci přes theorit a promytí etherem bylfiltrát odpařen ve vakuu vodní vývěvy nejprve při teplotě 50 °C a nakonec při teplotě,00 °C ve vakuu olejové vývěvy na rotační odparce, přičemž bylo získáno 180 g olejovité látky obecného vzorce Ila. Ta byla použita bez dalšího čištění pro výrobu sloučeniny obecnéhovzorce II.
sumární vzorec: C,g H25HO4 molekulová hmotnost: 295,38Ηβ2 = +41,6° v methanolu
Analogicky jako v příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny (srovnej rovněžtabulku 1): 3-morfolinometnyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,03’*^]dekanobecného vzorce XIII, 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8 methyl-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,',0^’^]dekan obecného vzorce XIV, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0J|řJděkanobecného vzorce IV, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8a-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1děkanobecného vzorce XV, 3- (4-f enyl-τΐ -piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce XVI, 3-(4-hydroxyethyl-1-píperazinýlmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1 ,0^ J děkan obecného vzorce XVII, 3-(N,N',N ’-triethylethylendiaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce XVIII, 3-(N-benzyl-N-methyleminomethy1)-4b-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatrieyklo-[4,3,1,O^^Jdekan obecného vzorce XIX, 3-(N,N-dibenzylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’^Jde-kan obecného vzorce XX, 3-hexamethyleniminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’^J-dekan obecného vzorce XXI, 3-(1-indolinomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’^]děkanobecného vzorce XXII, 208651 6 3-piperidinomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatrlcyklo [4,3,1,03,7]dekan obecnéhovzorce XXIII, 3-(N,N-dibutylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-inethoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,03’7]-dekan obecného vzorce XXIV, 3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinomethyl]-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,03,7]dekan obecného vzorce XXV. 7 208651
CM O
CM •Φ +
CM +
vO ro +
CO +
O ro + o
CM +
CM + co + t* c-
I Ι-
Poř. δ. R, Rg Rj ®2+®3 R5 Rg+Βγ Sumární vzoree Molekul, hmot US O V0 vo M> CM o ·— co Φ CO co Φ Φ US Μ- US Φ ot α t* O v— CM O M> »— ί- OS OS 00 oo t* Φ \0 CO ο o CM co CM CM co co CO ro Φ co
US
O
CO
CM » us
O
CM a \£>
CM a
VO ó"
O co
CM
W in ó~
O
CM a
US ’φ
O
CM ¾
CM a
CM
O
US
O
CM *5»
CM a ί- ο” o
CM co a o
CM
O
O
CM a os φ o a™ us
CM
O o a t- aw t*
CM a o
CM a o
CM a o
CM a o
CM a o aw o
CM a v
CM a o ro a ro a o?
CO a 8 co a 8 co a 8
CO a co a 8 <n a 8 «*) z o z o
I
CM
Z
O
I
CM
Z o
I zZs
o usaa o CM | fc>
H
X 208651
CM
CM Q
CM + p oo M· t-
I 00 \0
Poř. 6. R, R2 R3 R2+R3 R4 R5 R6+B7 Sumární vzorec Molekul, hmot
CM
CM a^ o
CM ttí
VO Ó" a σ\ o <n a t*
CM
CM a o
CM a o
CM a o a™ o ro a ΓΊ a 8
CO a
9 208691 Příklad '2
Alternativní způsob výroby 3-morfolinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatrl-cyklo[4,3,1,0^’^]děkanu obecného vzorce XIII ze slouSeniny obecného vzorce VIII 38 g slouSeniny obecného vzorce VIII dylo dáno spolu s 50 g jodidu sodného do ,00 mlmorfolinu. Násada byla zahřívána k varu po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem, potomochlazena na teplotu místnosti. Po odpaření rozpouštědla bylo přidáno ke smési 200 ml2 N kyseliny chlorovodíkové, potom malé množství methanolu do rozpuštění. Reakční roztokbyl nejprve za účelem odstranění kyselých a neutrálních znečiětěnin extrahován 2x po 100 mletheru. Tato etherová fáze byla odstraněna. Potom bylo k vodné fázi přidáno 200 ml 2 Nhydroxidu sodného, nasyceno chloridem sodným a nakonec extrahováno 5x po 100 ml etheru.Tento bazický etherový extrakt byl vysuSen síranem sodným, vyčiřen aktivním uhlím a odsátpřes treorit. Po zahuštění ve vakuu bylo získáno 17,92 g olejovítého produktu, což je61 % teorie.
(XIII) sumární vzorec: Cjgl^jNO^molekulová hmotnost: 297,35[“]j2 - 42° (v methanolu) Příklad 3
Alternativní způsob výroby 3-[4-(2-pyridyl)-,-piperazinylmethyl]4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxotricyklo[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce XXV ze slouSeniny obecnéhovzorce VII 38 g sloučeniny obecného vzorce VIII bylo spolu, s 49 g 1-(2-pyridyl)piperazinu a 50 ghydrogenuhličitanu sodného dáno do 100 ml dimethylformamidu a potom byla směs zahřívának varu po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem. Po filtraci směsi přes theorit a promytlmethanolem byl filtrát zkoncentrován ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve 200 ml methanolua přidán roztok 8 g hydroxidu sodného a 100 ml vody, potom ponecháno stát po dobu 10minut při teplotě místnosti. Po neutralizaci zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaření*rozpouštědla byl odparek zalkalizován 2 N hydroxidem sodným a extrahován chloroformem.
Po zpracování síranem sodným a aktivním uhlím byla chloroformová fáze zfiltrována přestheorit. Po odpaření chloroformu byl odparek chromatografován na sloupci silikagelu 50%etherem v n-hexanu jako elučním činidlem. Po zkoncentrování eluátu a rozetřeni zbytkuv methanolu produkt zkrystaloval. Po odsátí a promytí methanolem bylo tak získáno 29,0 gbezbarvé krystalické látky, což je 77,7 % teorie.
sumární vzorec: C20H27N3°4molekulová hmotnost: 373,45teplota tání: Ϊ30 až ,32 °C
[α]ρ3 = o ° (v methanolu) 208651 10 Příklad 4
Výroba 3-(N,N-diethylaminomethyl)-4h-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce VIII 38 g slouSeniny obecného vzorce VIII bylo dáno spolu s 50 g hydrogenuhličitanu sod-ného do 200 ml diethylamlnu. Násada byla zahřívána na olejové lázni v zatavené rouře při teplotě 150 °C po dobu 6 hodin, potom byla chlazena na teplotu místnosti a nakonec zpracovánase směsí 4 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a 100 ml methanolu. Po 10 minutách stání přiteploté místnosti bylo ke směsi přidáno 6 ml kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědlaa převrstvení 100 ml etheru byla směs rozpuštěna ve 200 ml vody, zpracována 40 ml 30%roztoku hydroxidu sodného a protřepána. Po oddělení etherové fáze byla vodná fáze extraho-vána ještě 3x po 100 ml etheru. Spojené etherové fáze byly vysušeny síranem sodným a vy-íiřeny aktivním uhlím. Po odsátí přes theorit a promytí etherem byl filtrát nejprve odpařenpři 50 °C ve vakuu vodní vývěvy a posléze při 100 °C ve vakuu olejové vývěvy na rotaění od-parce, přičemž bylo získáno 32 g olejovitého produktu.
(XXVI) sumární vzorec: H25NO4 molekulová hmotnost: 283,37[a]p3= +48° (v methanolu)
Analogicky jako v příkladu 4 byly připraveny následující sloučeniny: 3-(N,N-diethylaminomethyl)-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^ ’ ^Jdekanobecného vzorce XXVII ze 3-jodmethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatrieyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu.
CH2-N /C2h5 C2H5 (XXVII) sumární vzorec: ci 5H23*t04molekulová hmotnost: 281,34 3-(N,N-diethylaminomethyl)-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jde-kan obecného vzorce XXVIII ze 3-jodmethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanu.
CXXVIII)
Sumární vzorec: C,5H25NO4Molekulová hmotnost: 283,36 11 208651 Příklad 5 Výroba 3-piperidinamethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dloxatricyklo[4,3,1,0^’^Jde-kanu obecného vzorce II ze sloučeniny obecného vzorce Ila
Hydrogenační aparatura byla nejprve proplachována po dobu asi 10 minut dusíkem a po-tom asi 10 minut vodíkem. Nakonec byla naplněna vodíkem.
Do hydrogenační baňky bylo spláchnuto pomocí methanolu 100 g vlhkého Raneyova niklua po dobu asi 2 minut bylo za míchání a mírného přetlaku předběžně hydrogenováno přiteplotě místnosti. Po naplnění roztoku 180 g sloučeniny obecného vzorce Ila ve 250 ml metha-nolu do hydrogenační baňky byl přidán směsný roztok 20 g hydroxidu sodného, který byl nej-prve rozpuštěn v malém množství vody a ochlazen na teplotu místnosti, potom zředěn asi 5xmethanolem a ochlazen na teplotu místnosti. Násada byla za míchání a slabého přetlaku hydro-genována po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po zastavení spotřeby vodíku byla násadafiltrována přes theorit na nuči a ta promyta methanolem. (Katalyzátor nesmí vyschnout!Nebezpečí vznícení!)
Po přidání 30 ml kyseliny octové a odpaření při teplotě 60 °C a ochlazení na teplotumístnosti byl odparek vyňat do etheru a rozmíchán s 250 ml silikagelu (velikosti zrna 0,2až 0,5 mm).
Po odpaření rozpouštědla při teplotě 50 °C byl odparek vyňat do n-hexanu a posléze zkon-centrován při teplotě 60 °C. Odparek byl potom zfiltrován přes sloupec 500 g silikagelu(velikosti zrna 0,2 až 0,5 mm) nejprve s 1 litrem n-hexanu, potom s 1,5% roztokem diethyl-aminu v n-hexanu. Po odpaření filtrátu při teplotě 60 °C bylo získáno 150 g olejovíté látkyobecného vzorce II.
(II) sumární vzorec» C^gH^NO^
Molekulová hmotnost: 297,399Wjp = 0° (v methanolu)
Podle příkladu 5 byly připraveny následující sloučeniny (srovnej tabulku 2): 3-inorfolinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecné-ho vzorce XXIX, 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^»?]-dekan obecného vzorce XXX, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8a-methoxy-10a-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1, O^Jdekanobecného vzorce XXXI, 3-(4-fenyl-1-piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1dekan obecného vzorce XXXII, 3-(4-hydroxyethyl-1-piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatrlcyklo-[4,3,1 ,(>3>7]dekan obecného vzorce XXXIII, 3-(N,N',N '-triethylethylendiaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[j4,3,1,0^’^]-dekan obecného vzorce XXXIV, 3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo- {4,3,1,0^* Jděkan obecného vzorce XXXV, 3-(N,N-dibenzylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,dekan obecného vzorce XXXVI, 208651 12 3-hexamethyleniminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0 ’7]de-kan obecného vzorce XXXVII, 3-(1-indolinomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0 ’7]dekanobecného vzorce XXXVIII, 3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-4β-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-^4,3,1,0^’7]dekan obecného vzorce XXXIX, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’7]děkan obec-ného vzorce XL, 3-piperidinomethyl-4«-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dipxatricyklo[4,3,1,0^’7]dekan obec-ného vzorce XLI z 3-chlormethyl-4<x-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,03’7]dekanu, 3-(N,N-dibutylaminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^,7Jde-kan obecného vzorce XLII, 3-(M,N-diethylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^,7Jde-kan obecného vzorce XLIII. 13 208651
(MQ
O ΙΛ + J o • o v Ě-i o t- xt-
I t- m xf o\ cm
Os «- CJ m
o Φ o
N ► IA xt- m O o cm xT O O c “k *to a c Cd Cd CM 0 as as as as m IA ó" o~ O o° tr\
O
OJ *o as ί- ο"
•^· xř o O •M* CM as O as t* vo CM as n as os as o ΙΛ CM o cd O O o
Cd 33 t* d“
ΓΊ m n as as as as as o o o o o as as as as as m m m m n as as as as as 8 8 8 8 8
lt‘t£C ý0HSSH6 lD CH0 H CHOO 03 as as as as as as as as as as as o as o as o as o CM _ « 33 as 33 as as as as a: as as cm co Λ4 rd a X) ®
14 208651
AJ
AI Q ΊΓ M·
AI + t* r-
Poř. 5. B. B_ R-j R. R= Rg R7 Sumární vzorec Molekul, hmot
IA α- γπ «0 aj a- σ\
AI
IA 00
AJ
AI a o
AI
O
O
AI
lA Ó”
O « &
W
KO M·
O tc C\ § 53 a
IA c7 O> '2'
I ΓΊ a υ ΓΊ a 8 ΓΊ a 8 ΓΩ a 8
Cs a σ* a o a
AI
O 15 208651 P ř í k 1 a d 6
Výroba 3-(N-methylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklof4,3,1,03’7]dekanmonohydrátu obecného vzorce XLIV 16,9 g 3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,03,7]dekanu bylo rozpuštěno v ethanolu a hydrogenováno na 5,0 g paládiumdioxlduvodíkem (doba hydrogenace: 2 hodiny). Po zastavení spotřeby vodíku byla násada zfiltrovánafiltrační nálevkou s theoritem a promyto ethanolem. Po odpaření filtrátu vykrystalovalo zchloroform/etheru 11 g debenzylované sloučeniny, což je 84 % teorie. Krystaly byly promytyetherem a vysušeny na vzduchu.
Sumární vzorec: C,2H21^°4 +Molekulová hmotnost: 261,30Teplota tání: 161 až 164 °CH^2 = -25° (v methanolu)
h2o (XLIV) Příklad 7
Výroba 3-piperidinomethyl-4P-fenylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,03,7]dekanu obecného vzorce XLV ze sloučeniny obecného vzorce II 5,0 g sloučeniny obecného vzorce II bylo rozpuštěno v 10 ml methylenchloridu, přidány3 ml fenylisokyanátu a 680 mg fenyloctanu rtutnatého jako katalyzátoru a násada byla potomvařena po dobu 1 až 2 hodin pod zpětným chladičem. Po přidání 5 ml methanolu bylá směsodpařena. Odparek byl rozpuštěn v etheru a zpracován se síranem sodným a aktivnímuhlím.
Po filtraci, promytí etherem a odpaření bylo získáno 6,27 g krystalického fenylkar-bamátu, což je 90 % teorie.
Sumární vzorec: ^23^32^2°5
Molekulová hmotnost: 416,52
Teplota tání: 81 až 86 °C
Analogicky jako v přikladu 7 byly připraveny následující sloučeniny (srovnej tabul-ku 3): 3-hexamethyleniminomethyl-4P- ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-£4,3,1,03>'Jdekan obecného vzorce XLVI, 3-[4-(p-chlorbenzhydryl) 1-piperazinylmethyl]-4P-ethylkarbamoyl-8-methoxy-10-methylen--2,9-dioxatrieyklo[4,3,1,03,7Jdekan obecného vzorce XLVII, 208651 16 3- (4-methyl-1 -piperazinyltaethyl) -4P -f enylkarbamoyloxy-8-toethoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,0^’^Jdekan obecného vzorce XLVIII, 3-[4-(2-ethylkarbamoyloxyethyl)-1-piperazinylmethyl]-4 P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10--methy1-2,9-dioxatricyklo ^4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce XLIX, 3-[4-(pyridyl-2-) 1 -piperazinomethyll-4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxa-tricyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce L, 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce LI, 3-(N,N',N*-triethylendiaminomethyl)-4P-ethylkarbamoyl-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,o3>7]dekan obecného vzorce LII, 3-pyrrolidinomethyl-4P-isopropylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce Lili, 3-piperidinomethyl-4«-allylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklové,3,1,dekan obecného vzorce LIV, 3-piperidlnomethyl-4«-i sopropylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0 3’děkan obecného vzorce LV, 3-piperidinomethyl-4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]děkan obecného vzorce LVI, 3-piperidinomethyl-4P-isopropylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce LVII, 3-(N,N-diethylaminoethyl)-4P-allyloxykarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^Jdekan obecného vzorce LVIII, 3-piperidinomethyl-4P-allylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0děkan obecného vzorce LIX. 17 208651
Poř. č. R^ Rg R^ R^ R^ Rg Rg+R^ Stárni vzorec Molekul.
o n + 00 cn + σ\ CM + o ť O IA CM 1 o V o a o a V m CM v σ\ ro CM co XO 00 vo CO IA IA ’ί’ IA •φ ''ť ·» ’Φ *ř ν- σ\ 0 O co M· α) <n 10 QO 'Μ- η 'M' m co t- ΙΑ ia Ij* ΙΛ IA IA o O O O O O •^· M· m m CM CM a a «_ a « a o CM O CM m m ΓΠ m a a a a a a cn ΡΊ σ\ ΓΊ σχ o CM CM *— CM <r- CM O o o O o O 1 CM a o CM a o CM t a i o m m Cl a | 1 a 1 a o o o a 1 1 a 1 a m ΓΊ m Cl ci ci a a a a a a 8 o o o o 8 8 8 a a a a a a ci o IA a a IA a IA IA o o a CM O 1 CM O 1 a CM O a CM O 1 \/ 1 a a á a o a o 5» 5 1 o o o O a 8 i 8 8 o
CM a o
íS o
I
. CM«OI
H H H X fc> M •4 ►4 t-4 4 X X X X
W
H
H »4 fc>
W i-4 208651 18 5 5 5 5 ΓΌ ΙΌ 8 8
VI VI 0 0 0 0 Ω 8 ΙΌ
I Ω T? Ω 8 ΙΌ
I ο. Α Ω ΙΌ 8 Ω 8
LJ Ω 8 ΓΌ Ω 8 ΙΌ Ω 8 ΓΌ Ω \£> 8
UJ Ο 8 ΓΌ Ο
VI Ω ΙΌ Ο 8
UJ ο 8 Ω ΙΌ 8
LO Ο 8 ΙΌ Ο
VI C0
VJ σ\ ΟΛ 4* 00
Poř. δ. R1 R2 R3 R4 R5 R6 0 86+B7 Sumární vzorec Molekul 19 208651 Příklade Výroba 3-morfolinomethyl-4 P-benzyloxy-8-methoxy-10-methyl-2 , 9-dioxatricyklo [4,3,1,0^ ’ děkanuobecného vzorce LX ze sloučeniny obecného vzorce V ' 3,73 g sloučeniny obecného vzorce V byly rozpuštěny v 15 ml pyridinu, přidáno 7,05 ganhydridu kyseliny benzoové a směs vařena po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po při-dání chloroformu byla směs třepána s 2 N roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze bylapromyta 1x vodou a vodné fáze byly jednotlivě extrahovány 2x chloroformem. Organické extrak-ty byly zpracovány síranem sodným a aktivním uhlím a zfiltrovány přes theorit. Po odpařenífiltrátu byl odparek chromatografován na sloupci silikagelu 50% etherem v hexanu jako eluč-ním činidlem. Po odpaření eluátu byly krystalovány z isopropylalkoholu a získáno 2,9 gbenzoátu sloučeniny obecného vzorce V, což je 57 % teorie.
Sumární vzorec: C22H2gN0g
Molekulová hmotnost: 403,45
Teplota tání: 120 až 12, °C[«]p2 = +60° (v methanolu)
Analogicky jako v přikladu 8 byly připraveny následující sloučeniny:
3-[4-(pyridyl-2)-1-piperazinylmethyl]-43-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce LXI
Sumární vzorec: C27H31N3°5Molekulová hmotnost: 477,54
3-(4-methy1-1-piperazinylmethyl)-4p-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce LXII
(LXII)
Sumární vzorec: C23H31N2°5Molekulová hmotnost: 416,09Teplota tání: 99 až 102°C 208651 20
3-[4-(2-benzoyloxyethyl)-1-piperazinylmethyl]-4P-benzoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxa-tricyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce LXIII
O (LXIII)
Sumární vzorec: C31H38N2°7Molekulová hmotnost: 550,63 Příklad 9 Výroba 3-hexamethylenirainomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^"]-dekanu obecného vzorce LXIV ze 3-hexamethyleniminomethyl-4 -hydroxy-8-methoxy-10-methyl--2,9-dioxatricyklo[4,3,1,O^»?]děkanu. 3 g 3-hexamethyleniminomethyl-4|l-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[é,3,1,0^’^]dekanu byly rozpuštěny v 6 ml anhydridu kyseliny octové a násada byla ponechánapři teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po přidání chloroformu byla směs protřepéna s 2 Nroztokem uhliěitanu sodného. Organická fáze byla jednou promyta vodou. Obě vodné fáze bylyextrahovány jednotlivě ještě 2x chloroformem. Spojené organické extrakty byly zpracoványsíranem sodným a aktivním uhlím. Po odstátl a odpaření byl odparek chromatografován nasloupci kysličníku hlinitého nejprve pomocí 50% etheru v n-hexanu, potom samotným etherem akonečně s přídavkem 10% methanolu v etheru. Po zkoncentrovánl eluátu bylo získáno 2,2 golejovitého acetátu, což jest 67,8 % teorie.
Sumární vzorec: C^H^NO^Molekulová hmotnost: 337,44[a]22 ± o° (v methanolu) Příklad 10
Výroba 3-hexamethyleniminomethyl-4p-propionyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-f4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce LXV 2,74 g hexamethyleniminomethyl-4p-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’']dekanu bylo rozpuštěno v 6 ml anhydridu kyseliny propionové a 30 minut ponechánopři teplotě místnosti. Po přidáni chloroformu byla směs vytřepána 2 K uhličitanem sodným.Organická fáze byla zpracována se síranem sodným a aktivním uhlím. Po odfiltrování a zkon-centrování organické fáze bylo získáno 950 mg propionátu, který krystaloval z isopropyl-alkoholu. Výtěžek činí 29,4 % teorie.
O
O-C-CH2-CH1II 1 3 o (LXV) 21 208651
Sumární vzorec: C20H33NO5Molekulová hmotnost: 367,47Teplota tání: 52 až 54 °C[a]p2 = ± 0° (v methanolu)
Podle příkladu 10 byly připraveny následující sloučeniny:
3-[4-(p-chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4P-propionyloxy-8-mathoxy-10-methylen-2,9--dioxatrieyklo[4,3,1,o3’7]dekan obecného vzorce LX7I
(LXVI)
Sumární vzorec: C^H^NgClO,-Molekulová hmotnost: 552,78 Přikladl,
Výroba 3-piperidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jdekan-hydrochloridu obecného vzorce LXVII se sloučeniny obecného vzorce II 5 g sloučeniny obecného vzorce II bylo rozpuštěno v 50 ml etháru. Do roztoku byl uvá-děn suchý plynný chlorovodík, až se netvořila další sraženina. Pro dekantování etheru bylasraženina dána do etheru prostého chlorovodíku a rozetřena. Po odsátí, promytí etherem asušení bylo získáno 5,4 g krystalického hydrochloridu, což je 97 % teorie.
Sumární vzorec: C,gH2gHG10^Molekulová hmotnost: 333,86Teplota tání: 182 až 188 °C[“]p2 = -18° v methanolu
HCI (LXVII)
Podle příkladu 11 byly připraveny následující sloučeniny (srovnej rovněž tabulku 4): 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^jdekan-hy-drochlorid obecného vzorce LXVIII, 3-morfolinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’dekan-hydro-chlorid obecného vzorce LXIX, 3-(4-fenyl-1-piperazinylmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’^J·dekan-hydrochlorid obecného vzorce LXX, 3-hexamethyleniminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jde-kan-hydrochlorid obecného vzorce LXXI, 3-piperidinomethyl-4P-fenylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]-dekan-hydrochlorid obecného vzorce LXII, 3-hexamethyleniminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0 * *CJ děkan--hydrochlorid obecného vzorce LXXIII, 3-(1-indolinomethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0 3’^Jdekan--hydrochlorid obecného vzorce LXXIV, 208651 22 3-(indolinomethyl)-4 P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^’ *(]dekan-hydrochlorid obecného vzorce LXXV, 3-[4-(p-chlorbenzhydryl)-I-piperazinylmethyl]-4P-ethylkerbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen--2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’*]děkan-hydrochlorid obecného vzorce LXXVI. 23 208651
Poř. δ. R1 R2 R3 R4 R5 Rg ^7 R6+R7 Sumární vzorec Molekul
M 208651 24 Příklad 12
Výroba 3-pyrrolidinomethyl-4P -hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0 *»_dekan-hydrogenmaleinétu obecného vzorce LXXVII ze sloučeniny obecného vzorce IV 3,3 g sloučeniny obecného vzorce IV byly rozpuštěny ve 20 ml etheru a přidán roztok1,4 g kyseliny maleinové v etheru. Po dekantaci rozpouštědla byl zbytek vnesen do etherua rozetřen. Po odsátí, promytí etherem a sušení bylo získáno 4,4 g maleinátu sloučeninyobecného vzorce IV, což je 90,2 % teorie.
/—] H-C--N II VJ h — C-
OH (LXXVII) H-C-COOHCOOtf
Sumární vzorap: C^HgyNOg
Molekulová hmotnost: 397,43
Teplota tání: 155 až 157 °C[“]p2 = +8° v methanolu
Analogicky jako v příkladu 12 byly připraveny následující sloučeniny (srovnej tabul-ku 5)! 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’']deken-di-hydrogenmaleinát obecného vzorce LXXVIII, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8a-methoxy-10-methy1-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jdekan--hydrogenmaleinét obecného vzorce LXXIX, 3-[4-(p-chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl] -4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen--2,9-dioxatricyklo[4,3,1 ,o3»"7]dekan-di-hydrogenmaleinát obecného vzorce LXXX, 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-fenylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-pyklo|j·, 3,1,0^’^]dekan-di-hydrogenmaleinát obecného vzorce LXXXI, 3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylmethyl]-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1, O^Jdekan-di-hydrogenmaleinát obecného vzorce LXXXII. 25 208651
208651 26 Příklad 13
Výroba 3-piperidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methy1-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,7]de-kan-hydrogentartarétu obecného vzorce LXXXIII ze sloučeniny obecného vzorce II 150 g sloučeniny obecného vzorce II bylo rozpuštěno ve 150 ml ethanolu a p otom přidáno75,0 g L(+)-kyseliny vinné předem rozpuštěných v 525,35 ml ethanolu při teploté asi 60 °C. Při odpařování původně čirého roztoku při teplotě 60 °C vykrystalizoval hydrogentarta-rát sloučeniny obecného vzorce II. Po zahuětěnl byly krystaly vyňaty etherém, potom odsátypřes odsávací nálevku a promyty etherem. Po vysušení ve vakuu při teplotě 30 °C bylo získá-no 203,6 g bílého krystalického hydrogentartarátu sloučeniny obecného vzorce II, což je 91 %teorie.
COOH
I h-c-oh
I
HO-C-H
I
COOH (LXXXIII)
Sumární vzorec: C20H33NO10
Molekulová hmotnost: 447,46
Teplota tání: 178 °C (Kofler, nekorig.)[“]|® - -5,4 ve vodě
Analogicky jako v příkladu 13 byly připraveny následující sloučeniny (viz též ta-bulku 6): 3-[4-(p-chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxa-tricykloE4,3, 1,03’'Jdekan-dihydrogentartarát obecného vzorce LXXXIV, 3-[4-p-chlorbenzhydryl)-1-piperazinylme thyl]-4 P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen--2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’'Jdekan-dihydrogentartarát obecného vzorce LXXXV, 3-L 4-(p-chlorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4P-propionyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9--dioxatricyklo[4,3,1,03’7]dekan-dihydrogentartarát obecného vzorce LXXXVI, 3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-4P-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatrieyk-1°[4,3,1,03,7Jdekan-trihydrogentartarát obecného vzorce LXXXVII, 3-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-4P-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,03,7]dekan-dihydrogentartarát obecného vzorce LXXXVIII, 3-[4-(2-ethylkarbamoyloxyethyl)-1-piperazinylmethyl]-4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10--methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’7jdekan-dihydrogentarterát obecného vzorce LXXXIX, 3-(N,Μ',N'-triethylethylendiaminomethyl)-4P-ethylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9--dioxatrieyklo[4,3,1,03,7]dekan-dihydrogentartarát obecného vzorce XC, 3-piperidinomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo Eé, 3,1,0 3’ 7J dekan-hydro-gentartarát obecného vzorce XCI, 3-piperidinomethyl-4c-isopropylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo |_4,3,1,0 3 ’ 7Jdekan-hydrogentartarát obecného vzorce XCI1, 3-N,N-diethylaminomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,03’7J de- kan-hydrogentartarát obecného vzorce XCIII, 3-piperidinomethyl-4a-allylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,7J-dekan-hydrogentartarát obecného vzorce XCIV, 3-N,N-diethylaminomethyl-4a-allylkarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-^4,3,1,03’7Jdekan-hydrogentartarát obecného vzorce XCV, 3-N,N-diethylaminomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,03’"Jdekah--hydrogentartaťát obecného vzorce XCVI, 3-morfolinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo l4,3,1,03,7Jděkan-hydro-gentartarát obecného vzorce XCVII, 27 208651 3-piperidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,O3’^]dekan--hydrogentartarát obecného vzorce XCVIII, 3-pyrrolidinomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0 3’?]dekan-hydro-gentartarát obecného vzorce XGIX, 3-N,N-dibutylaminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’Odekan--hydrogentartarát obecného vzorce C. 208651 28
CM
CM Q ř* os t*
M· + co 8 o
H
O *o ia
OS o
CM gcx a*
OS 00
CM + fd o Θ
CD
IA t* t* + o\ có co o t*- <4 vo řd o «0 os t-
lA b- t*
lA o — u — o—o X Oc = oc
I
s© Λ4 5 6mF4 m *Os a* os m o M· a
CM irs a
Os o" rs a t-
IfS a o ΓΊ a o
CM o
CM a o ’φ a 't
CM (Λ > m CM o o o o o o O O o oT CM CM CM CM CM + a a a a a 1 | 1 1 a o o o o o co m m m _r- a a a a a 1 1 1 1 1 o o o o a° 1 1 1 1 a a a a
CM a
IA a
CM
O m a o o
IA a
CM
O rs a o a o i
in
29 208651 fi — — — — *- — r- *- CM IA CMQ CM o M o •t r—i CM M- IA o Oc 0 1_J + m + CM + o + t- CM IA co • • M •M ř* c*» ΙΛ P 1 | t 00 CO 1 m ř« a CM *-> CM CO o • o μ- CM M μ- a 3 • ια CO •Μ- CO co ια CD m •M * M- IA ΙΑ M- Μ- M· IA M Φ P ·> μ rH O m O CO σ\ ΙΑ ΓΊ t— «— O a o m V- M* M- ΓΊ CA s č IA IA M- M- M- M- M· o 7 - O O O O o O V» O CM CM O d~ O O O Ή β O «_ g» a co «_ a_ a CM gn h Φ rň m ro cň m m M- CM OJ P a a a a a a a a a o σ\ m CA o <j\ <n Oc 3 N «— CM CM CM CM ν- ω > o O o O O o O α ρΓ CM CM CM CM + a a a a CO « o 1 ΓΊ · o 1 m o 1 co 1 m o oT 1 a a a a o 1 o 1 o o 1 co « 1 a 1 a 1 a a f ΓΊ n n m m m ΓΊ ia a a a a a a a a K o o 8 8 o o 8 8 8 8 M « a a a a a a a a m a a a a « a a a o o o o (Μ a o
II a o
I
CM a o ii g o o a o
II a o
I
CM a o
I o lt ttí +
KJ H
H H H • H H M X W M > fc> t> w o O O o O O o a X X X o t> 8 208651 Příklad 14 30
Výroba 3-aminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanuobecného vzorce CXIX z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce VIII
a) Výroba 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklové,3,1,0’Ό-dekanu obecného vzorce Cl z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce VIII 14 g sloučeniny obecného vzorce VIII bylo rozpuštěno ve 100 ml hexamethylamidu kyselinyfosforečné a přidáno 30 g azidu sodného. Za silného míchání bylo zahříváno po dobu 4 hodinna teplotu 100 °C. K roztoku bylo přidáno 600 ml etheru a organické fáze byly promyty 5xpo 150 ml vody. Spojené vodné fáze byly protřepány rovněž etherem. Potom byly spojenéorganické fáze vysušeny síranem sodným. Po odfiltrování a promytí odparku etherem byl fil-trát zahuštěn na rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 11,5 g bezbarvého ole-je.
Sumární vzorec: C^H^O^N^
Molekulová hmotnost: 295,33[“]p° = -57° (v methanolu) b) Výroba 3-azidomethyl-4P-hydroxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanuobecného vzorce Cil z 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^ldekanu obecného vzorce Cl 10,55 g 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’T.děkanu bylo rozpuštěno ve 250 ml etheru a přidán roztok 1,5 g hydroxidu sodného v 70 mlmethanolu. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, potom byl upravenledovou kyselinou octovou na pH 7 a zahuštěn ve vakuu vodní vývěvy. Odparek byl vyňatdo vody, vodná fáze vysolena síranem amonným a extrahována etherem. Spojené organickéfáze byly usušeny síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny na rotační odparce při teplotě50 °C. Získáno 7,9 g bezbarvého oleje, což odpovídá 87,2 % teorie.
(Cil)
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 253,26s +10° (v methanolu) c) Výroba 3-aminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^.děkanu obecného vzorce Clil z 3-azidomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,0^’^ldekanu obecného vzorce Cil 31 208651 17,7 g 3-azidomethyl-4p-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-diox8tricyklové,3,1,0^’Όdě- kanu bylo rozpuštěno v 700 ml methanolu a přidáno 35 ml 80% hydrazinhydrátu. Potom bylo při-dáno přibližně 1 g Raneyova niklu a směs ponechána stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnos-ti. Katalyzátor byl potom odsát přes azbest a filtrát byl zahuStěn ve vakuu vodní vývěvypři teplotě 50 °C. Odparek byl vyňat do benzenu, zfiltrován a po oddestilování rozpouštědlabyl překrystalován z etheru. Získáno 15,3 g bezbarvých krystalů, což je 94,6 % teorie.
Sumární vzorec: Ο,,Η,γΝΟ^
Molekulová hmotnost: 227,26
Teplota tání: 108 až 109 °C[u]25 - (v methanolu) Příklad 15
Výroba 3-aminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jdekanuobecného vzorce VI z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jděkanu obecného vzorce VIII
a) Výroba 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]-dekanu obecného vzorce CIV z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce VIII
Ku 38 g sloučeniny obecného vzorce VIII ve 250 ml methanolu byly přidány 4 g hydroxi-du sodného v 50 ml methanolu a mícháno po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání500 ml vody bylo neutralizováno ledovou kyselinou octovou, přidán síran amonný do nasycenía extrahováno etherem. Po vysušení síranem sodným, filtraci a vymytí zbytku etherem bylyspojené organické fáze zahuštěny ve vakuu při teplotě 50 °C. Získáno 36,64 g bezbarvéhooleje, což je 94,5 % teorie.
H,CO
H,C
ch2j
OH (CIV)
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 338,15[“]p2 = +13° (v methanolu)
b) Výroba 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,Ο^’Τ)dě-kanu obecného vzorce CV z 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’"^]dekanu obecného vzorce CIV K 75 g 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyklo[4,3,1 ,Ο^’Ό-děkanu ve 250 ml ethanolu bylo přidáno 6 g kysličníku platičitého ve 100 ml ethanolu ahydrogenováno při teplotě místnosti. (Spotřeba vodíku 5 litrů.) Po odsátí katalyzátoru bylodpařen roztok při teplotě 50 °C na rotační odparce. Zbytek byl čištěn na silikagelu směsín-hexanu a etheru a potom překrystalizován ze směsi n-hexanu a etheru. Výtěžek 69,9 g, tj.92,8 % teorie. 208651 32
Sumární vzorec: C^H^O^J
Molekulová hmotnost: 340,166
Teplota tání: 92 až 93 °C[°]ρθ = -35,3° (v methanolu)
c) Výroba 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1, 0^’^Jde-kanu obecného vzorce CVI z 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce CV 20 8 3-jodmethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1, O^J děkanubylo rozpuéténo ve 20 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové a ponecháno stát podobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom byla reakění směs odpařena několikrát s ethano-lem k suchu. Po Sištění na silikagelu směsí n-hexanu a etheru bylo získáno 15,4 g látky,což je 68,5 % teorie.
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 382,202
Teplota tání: 120 až 123 °C[“]p° “ +24,8° (v methanolu)
d) Výroba 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]-dekanu obecného vzorce CVXI z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,0^]děkanu obecného vzorce CVI 15,4 g 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,o3»?]dekanubylo rozpuštěno ve 100 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné a přidáno 31 g azidu sodného.Směs byla potom míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Potom bylo přidáno 600 ml etheru a vytřepáno 5x vždy po 150 ml vody. Vodné fáze byly vytřepóny dvakrát etherem a spojenéorganické fáze vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny ve vakuu při teplotě50 °C. Tak bylo získáno 12 g bezbarvého oleje (odpovídá 100 % teorie).
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 297,32[a]p2 = +31° (v methanolu)
(CVII) 33 208651 e) Výroba 3-azidomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’7]-
dekanu obecného vzorce CVIII z 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatri-cyklo[4,3,1,03’7]dekanu obecného vzorce CVII K 12 g 3-azidomethyl-4P-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03,7]dekanuve 200 ml etheru bylo přidáno 1,5 g hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu. Roztok byl míchánpo dobu 10 minut při teplotě místnosti, pak nalit do 200 ml ledové vody a neutralizovánledovou kyselinou octovou a přidán síran amonný až do nasycení. Po extrakci etherem bylyspojené organické fáze vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a ve vakuu zahuštěny. Získá-no 10,7 g bezbarvého oleje, což odpovídá 100 % teorie.
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 255,28[a]p3 = -51° (v methanolu)
f) Výroba 3-aminomethyl-4 P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’Ό-dekanu obecného vzorce VI z 3-azidomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-[4,3,1,03’7]dekanu obecného vzorce CVIII 10,7 g 3-azidomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,03’7]-dekanu ve 200 ml methanolu bylo smíšeno s 32 ml asi 80% hydrazinhydrátu. Po přidáni asi1 g Raneyova niklu ve 100 ml methanolu bylo mícháno po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát ve vakuu zahuštěn. Po vyjmutí odparku do vody byl roz-tok alkalizován hydroxidem sodným a potom vyextrahován etherem. Spojené etherové fáze bylyvysušeny síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny ve vakuu při teplotě 40 °C. Získáno9,1 g bezbarvého oleje, tj. 94,3 % teorie.
Sumární vzorec:
Molekulová hmotnost: 229,28[“]^2 = -9° (v methanolu) Příklad 16 Výroba 3-N,N-dimethylaminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo-
[4,3,1,03,7Jdekanu obecného vzorce XI z 3-aminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9--dioxatricyklofá,3,1,03,7]dekanu obecného vzorce VI K 800 mg 3-aminomethyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3, 1,03’7]de-kanu v 5 ml methanolu bylo přidáno 5 ml 37% roztoku formaldehydu mícháno po dobu asi 10minut při teplotě místnosti. Po přidání Raneyova niklu na špiěku špachtle bylo hydrogenová-no při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku byl odfiltrován katalyzátor a odpařenove vakuu k suchu. Čištění bylo provedeno na silikagelu pomocí chloroformu a methanolu. Získá-no 780 mg látky, tj. 86,9 % teorie. 208651 34 (XI)
OH
Sumární vzorec: °13Η23®4Ν
Molekulová hmotnost: 297,332
Teplota tání: 89 až 86 °C[°]j2 = -32,9 (v methanolu) Příklad 17 •
Výroba 3-(1-azabicyklo[3,2,2]nonanyl)methyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklo[4,3,1,o3’7]dekan-hydrogentartarátu obecného vzorce CXI z 3-jodmethyl-4P-acetoxy-8-methoxy--10-methylen—2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^,*^]dekanu obecného vzorce VIII 7,6 g slouSeniny obecného vzorce VIII bylo rozmícháno s 10 g hydrogenuhličitanu sod-ného ve 100 ml dimethylformamldu a potom přidáno 7,9 g 3-azabicyklo[3,2]nonanu. Násada bylavařena po dobu 6 hodin při teplotš 170 °C na olejové lázni, načež byla ochlazena na teplotumístnosti. Po zahuštění směsi bylo k odparku přidáno 40 ml vody a 8 ml 30% roztoku hydroxi-du sodného, potom bylo 3x extrahováno 3x po 20 ml etheru. Po odpaření etherových extraktůbylo získáno 9,8 g 3-(1-azabicyklo[3,2,2]nonanyl)methyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methylen--2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce CIX. 9,8 g této látky bylo rozpuštěnov methanolu a po přidání 4 g Raneyova niklu a 0,8 g hydroxidu sodného bylo hydrogenovánovodíkem. Po ukoněení spotřeby vodíku byla násada odsáta přes theorit odsávací nálevkou apromyta methanolem. Po přidání 1,2 ml kyseliny octové byl filtrát zahuštěn, odparek vyňatdo etheru a čištěn na sloupci silikagelu (velikost zrn 0,2 až 0,9 mm). Vymývání bylo pro-váděno n-hexanem za přídavku 1,9 % diethylaminu. Po odpaření eluátu bylo získáno 4,4 gkrystalického 3-(1-azabicyklo[3,2,2]nonanyl)methyl-4P-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyklofé,3,1,0^’^ldekanu obecného vzorce CX. 4 g slouSeniny obecného vzorce CX byly rozpuštěny v 8 ml ethanolu a potom přidán předempřipravený roztok 1,94 g L(+)-kyseliny vinné v 13,6 ml ethanolu. Po odpaření rozpouštědlaa vysušení bylo získáno 9,7 g krystalické sloučeniny obecného vzorce CXI.
Sumární vzorec: C„H„N0
O
OH
H-C-OHHO-C —H ‘ 23 37 10
Molekulová hmotnost: 487,99Teplota tání: 78 až 81 °CWp° = +7,7° (v methanolu)
COOH
I
COOH (CXI)
Claims (11)
- 35 208651 p Se dm é t vynálezuo(I) ve kterém R, značí aminoskupinu obecného vzorceve kterém Rg a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a představují alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,nebo Rj značí zbytek aminu obecného vzorce ve kterém R,q představuje chemickou vazbu anebo jednoduchý nebo dvojitý alkylenový můsteks 1 až 3 atomy uhlíku v případě jednoduchého můstku a s 1 až 3 atomy uhlíku na každý můstekv případě dvojitého můstku, nebo R, značí zbytek aminu vzorcenebo R1 značí zbytek aminu obecného vzorcehl-R. ‘11 ve kterém R,, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ω-hydroxy, ω-acyloxynebo ω-karbamoyloxyalkylovou skupinu, ve věech případech s 1 až 4 atomy uhlíku, nebofenylovou, pyridylovou nebo halogenbenzhydrylovou skupinu, nebo R, značí 1-indolinylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R^ značí atom vodíku a druhý představuje hydroxylovou skupinu,acyloxyskupinu s alkylovým nebo alkylenovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s fenylovouskupinou, anebo karbamoyloxyskupinu s alkylovým nebo alkylenovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s fenylovou skupinou, nebo oba zbytky R^ a R^ značí dohromady atom kyslíku,jeden ze substituentů R^ a R^ značí atom vodíku a druhý představuje alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a dvojná vazba v poloze 10, 11 může být hydrogenovéna, a rovněž způsob výroby solí sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I s fyziologickyvhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se 2,9-dioxatricyklo [4,3,1,0^»'jdekan obecnéhovzorce VIII, 091 (VIII) 208651 36 ve kterém X značí atom jodu, bromu nebo chloru, R^ značí atom vodíku, Rj značí hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskuplnu, a R^ a R^ mají shora uvedený význam, uvede do reakce s aminem obecného vzorce H-R, ve kterém Rj má shora uvedený význam, substituenty R^ a Rp které mají význam uvedený výše u obecného vzorce VIII, se.převedou nasubstituenty R2 a R^, které mají význam uvedený u obecného vzorce I, popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba v poloze 10, 11 a získaný 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^Jděkan obecného vzorce I se popřípadě převede na sůl s fyziologicky vhodnou kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorceVIII s aminem obecného vzorce HR, provede v rozpouštědle a v přítomnosti báze.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije nadbyteč-ného aminu vzorce HR, nebo polárního aprotického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu,dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydrogenuhličitanusodného nebo draselného.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provedepři teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně při 25 až 180 °G.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako aminuobecného vzorce HR1 použije dialkylamirtu s alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku nebocyklického aminu s 5 až 7 atomy v cyklu.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako cyklického aminu obecnéhovzorce HR, použije pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, nebo N-monosubstituovaného pipera-zinu.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci s aminem obecného vzorceHR, použije 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,(P’7]dekenu obecného vzorce VIII, ve kterém X značíatom jodu.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci s aminem obecného vzorceHR, použije 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekanu obecného vzorce VIII, ve kterém R^ značíatom vodíku a Rg methoxyskupinu.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se v případě, když amin obecného vzor-ce HR1 představuje benzylamin, v dalším reakčním stupni benzylová skupina hydrogenolytlckyodštěpí.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k výrobě solí sloučenin obecnéhovzorce I získaný 2,9-dioxatricyklo[4,3,1,0^’^]dekan obecného vzorce I rozpustí v organickémrozpouštědle, přidá se roztok kyseliny, vzniklá sůl se vysrážl a vyloučená sůl se odfiltru-je. Severografia, n. p.. závod 7. Most
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2607106A DE2607106C2 (de) | 1976-02-21 | 1976-02-21 | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS208651B2 true CS208651B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=5970538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS771138A CS208651B2 (en) | 1976-02-21 | 1977-02-21 | Method of making the 2,9-dioxatricaclo/4,3,1,03,7 decanes |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4163055A (cs) |
JP (1) | JPS52102299A (cs) |
AT (1) | AT357550B (cs) |
AU (1) | AU512172B2 (cs) |
BE (1) | BE851681A (cs) |
CA (1) | CA1098528A (cs) |
CH (2) | CH638211A5 (cs) |
CS (1) | CS208651B2 (cs) |
DD (1) | DD128736A5 (cs) |
DE (1) | DE2607106C2 (cs) |
DK (1) | DK73077A (cs) |
ES (1) | ES455940A1 (cs) |
FI (1) | FI770316A (cs) |
FR (1) | FR2341581A1 (cs) |
GB (1) | GB1579081A (cs) |
GR (1) | GR62077B (cs) |
HU (2) | HU178905B (cs) |
IE (1) | IE44774B1 (cs) |
IL (1) | IL51441A (cs) |
MX (1) | MX5194E (cs) |
NL (1) | NL7701091A (cs) |
NO (2) | NO147341C (cs) |
NZ (1) | NZ183327A (cs) |
PH (1) | PH16259A (cs) |
PL (1) | PL115308B1 (cs) |
PT (1) | PT66206B (cs) |
SE (1) | SE432765B (cs) |
SU (1) | SU791242A3 (cs) |
YU (1) | YU47677A (cs) |
ZA (1) | ZA77847B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2730988A1 (de) | 1977-07-08 | 1979-01-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
FR2435476A1 (fr) * | 1978-09-05 | 1980-04-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Procede pour la preparation de 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7) decanes |
DE3026579A1 (de) * | 1980-07-14 | 1982-02-11 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,o(pfeil hoch)3,7(pfeil hoch)) decane |
DE3335826A1 (de) * | 1983-10-01 | 1985-04-18 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue n-(2,10-dioxa-tricyclo-(5,3,1,0(pfeil hoch)3(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch))- undecan-5-yl)-tryptamin-derivate |
EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
US7226886B2 (en) * | 2005-09-15 | 2007-06-05 | Chevron Phillips Chemical Company, L.P. | Polymerization catalysts and process for producing bimodal polymers in a single reactor |
RU2494102C1 (ru) * | 2012-08-15 | 2013-09-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
DE1961433C3 (de) | 1969-12-08 | 1974-06-06 | Kali Chemie Ag | S-Alkoxy^-hydroxy-S-methyl-lOmethylen-2,9-dioxatricyclo-(4,3,l,0 hoch 3,hoch 7)-decane und 8-Alkoxy-4-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo-(4,3,1,0 hoch 3Jioch 7)-decane sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2027890C3 (de) | 1970-06-06 | 1979-02-01 | Kali Chemie Ag | 8-AIkoxy oder -Benzyloxy-3-methyl-lO- methylen-2,9-dioxatricyclo-(43,l,03,7 )-decan-4-one und 8-AIkoxy oder 8-Benzyloxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo- (43,1,O" )-decan-4-one |
DE2129507C3 (de) | 1971-06-15 | 1980-02-14 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 8-Alkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03 7 )decanen |
DE2306118C3 (de) | 1973-02-08 | 1980-10-16 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | S-Methyl-lO-methylen^-dioxatricyclo [43,1,037I decane und 3,10-Dimethyl2,9-dioxatricyclo [43,1, 03·7! decane sowie Verfahren zu deren Herstellung |
DE2547205C2 (de) | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1976
- 1976-02-21 DE DE2607106A patent/DE2607106C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-01-03 CH CH1977A patent/CH638211A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 MX MX775343U patent/MX5194E/es unknown
- 1977-01-31 FI FI770316A patent/FI770316A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 NL NL7701091A patent/NL7701091A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-08 GB GB5223/77A patent/GB1579081A/en not_active Expired
- 1977-02-14 HU HU7781751A patent/HU178905B/hu unknown
- 1977-02-14 IL IL51441A patent/IL51441A/xx unknown
- 1977-02-14 HU HU77KA1483A patent/HU178020B/hu unknown
- 1977-02-14 ZA ZA00770847A patent/ZA77847B/xx unknown
- 1977-02-14 NZ NZ183327A patent/NZ183327A/xx unknown
- 1977-02-15 IE IE321/77A patent/IE44774B1/en unknown
- 1977-02-16 FR FR7704353A patent/FR2341581A1/fr active Granted
- 1977-02-16 AU AU22339/77A patent/AU512172B2/en not_active Expired
- 1977-02-16 ES ES455940A patent/ES455940A1/es not_active Expired
- 1977-02-17 SE SE7701778A patent/SE432765B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DK DK73077A patent/DK73077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-18 PT PT66206A patent/PT66206B/pt unknown
- 1977-02-18 AT AT112277A patent/AT357550B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 NO NO770545A patent/NO147341C/no unknown
- 1977-02-18 DD DD7700197442A patent/DD128736A5/xx unknown
- 1977-02-18 US US05/770,055 patent/US4163055A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-19 PL PL1977196122A patent/PL115308B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-02-19 GR GR52811A patent/GR62077B/el unknown
- 1977-02-21 CS CS771138A patent/CS208651B2/cs unknown
- 1977-02-21 CA CA272,194A patent/CA1098528A/en not_active Expired
- 1977-02-21 JP JP1802677A patent/JPS52102299A/ja active Granted
- 1977-02-21 PH PH19470A patent/PH16259A/en unknown
- 1977-02-21 BE BE6045892A patent/BE851681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-21 YU YU00476/77A patent/YU47677A/xx unknown
- 1977-02-21 SU SU772455502A patent/SU791242A3/ru active
-
1979
- 1979-09-14 US US06/075,706 patent/US4242341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-18 CH CH107381A patent/CH638526A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-19 NO NO820154A patent/NO820154L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
CZ300410B6 (cs) | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv | |
EP0915094B1 (en) | Morphinane derivatives and medicinal use thereof | |
NO322458B1 (no) | Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse | |
JPH0592973A (ja) | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
CZ292335B6 (cs) | Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
JPH0739387B2 (ja) | 新規1−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
HU194878B (en) | Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH07503022A (ja) | ピリドン誘導体,その製造方法およびその医薬としての使用 | |
CS208651B2 (en) | Method of making the 2,9-dioxatricaclo/4,3,1,03,7 decanes | |
JPS6216952B2 (cs) | ||
CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JPH06511230A (ja) | 6,9−ビス(置換アミノ)ベンゾ〔g〕イソキノリン−5,10−ジオン類 | |
US3318885A (en) | Substituted 6-amino-6, 14-endoethen-ocodides and morphides | |
CS207617B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-one | |
JPH0139425B2 (cs) | ||
PT85688B (pt) | Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham | |
NZ227853A (en) | Derivatives of 2-((4-piperidinyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, their preparation and pharmaceutical compositions | |
EP0559285A1 (en) | 1,4-Dioxino 2,3-b pyridine derivatives having serotonergic activity | |
RU2138501C1 (ru) | Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство | |
US5010084A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
AU7168300A (en) | New camptothecin analogue compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CN1141634A (zh) | 萘啶酮羧酸盐的制备方法和中间体 | |
US5102890A (en) | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |