NO147341B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO147341B NO147341B NO770545A NO770545A NO147341B NO 147341 B NO147341 B NO 147341B NO 770545 A NO770545 A NO 770545A NO 770545 A NO770545 A NO 770545A NO 147341 B NO147341 B NO 147341B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxatricyclo
- decane
- methoxy
- hydroxy
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)Nc1ccccc1 Chemical group [O]C(=O)Nc1ccccc1 DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- -1 morpholine compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av 2 , 9-dioxatricyclo-Lr 4.3.1 . 0 3 ' 7-Ji-decaner.
De i de norske patentskrifter 132.990, 132.801 og
14 0.981 samt i BRD patentskrift 21 29 507 beskrevne 2,9-dioxatricycl o-[4 .3. 1 .0 '] -decaner har sentraldempende, nar-
kotiske, neuroleptikanaloge og kardilaterende virkninger.
Norsk patentskrift 145.239 angår videre 2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 ' J-decaner med sterk analgetisk og anorektisk virkning.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe
nye 2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decaner med verdifulle farma-kologiske og terapeutiske egenskaper.
Overraskende nok kan der ved basisk substitusjon på C-3'-atomet fåes forbindelser i utmerket utbytte som er istand
til å øke ikke bare dypsøvn, men også paradoxalsøvn (REM-
søvn) betraktelig. Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive
r 3 7-t
2 , 9-dioxatricyclo [_4 , 3 ,1 , 0 'J-decaner av generell formel
hvori R1 betegner en aminrest av formel
eller indolyl,
hvor Rg og uavhengig av hverandre betegner alkyl med 1 - 6
carbonatomer eller benzyl, og
R^q betegner en binding eller en alkylenbro med 1 - 3 carbonatomer, eller en dobbelt alkylenbro med 1 - 3 carbonatomer pr. bro, eller oxygen, eller N-R^i, hvori
R^ ^ betegner alkyl eller hydroxyalkyl med 1 - 4
carbonatomer, fenyl, pyridyl eller halogenbenzhydryl,
en av R2 og R^ betegner hydrogen, og den annen hydroxy, lavere alkanoyloxy, benzoyloxy eller lavere alkyl-, lavere alkenyl-eller fenylcarbamoyloxy, eller R£ og R^ sammen er oxygen, en av R^ eller Rj- er hydrogen, og den annen lavere alkoxy, og hvor 10,11-dobbeltbindingen også kan være hydrogenert, såvel som salter av slike 2,9-dioxatricyclo -decan med fysiologisk akseptable syrer.
De ved EEG på rotter påviste fordelaktige virkninger av fremgangsmåteforbindelsene på dypsøvn og paradoxalsøvn sammen med de øvrige sedative egenskaper og deres meget lave tok-sisitet oppfyller kravene innen den nyeste søvnforskning.
Det finnes for tiden intet sovemiddel på markedet som er istand til å øke den for restitusjon av organismen essen-sielle paradoksalsøvn.
Den overraskende virkning av de nye fremgangsmåteforbindelsene skal beskrives nærmere eksemplifisert ved piperidi-noderivater med formel:
Denne forbindelse ble under prøvenummer 1973 undersøkt farma-kologisk som hydrokloridet og under prøvenummer 2961 som hydrogentartratet. Ved siktningen av de hvite mus ble man oppmerksom på forbindelsene ved at de allerede fra 10 mg/kg pr. os doseavhengig bevirket en betraktelig forlengelse av hexobarlaitalsovetiden, uten imidlertid å utvise en antikon-vulsiv virkning som ved sovemidlene av benzodiazepin- eller bartiturat-typen.
I motilitetsprøven lå ED^q for den dempende virkning ved 3 mg/kg per os.
Denne beroligende virkning ble også bekreftet ved sikting av rotter. Ved rottenes sovefase viste det seg da den nye EEG-virkning: Sterk økning av paradoksalsøvnen og dypsøv-nen ved bare liten minskning av våkenfasen i doseområdet fra 2,5 til 80 mg/kg per os. Virkningen ble fastslått ved 4 timers såvel som 8 timers iakttagelsestid.
LD|-q for hydrokloridet utgjør på mus per os 1136 mg/kg, i.p. 406 mg/kg. Også 10,11-dehydroforbindelsen (Ila), pyrrolidino-derivatet (III) og (IV) såvel som morfolinforbin-delsen (V) viser analoge egenskaper.
Såvel det primære amin (VI) som det sekundære amin (VII)
og de ytterligere, i tabell 1 - 6 sammenfattede forbindelser, tilsvarer virkningstypen av I.
Forbindelser ifølge krav 2 og 3 er særlig foretrukne idet disse er de mest virksomme blant de nye forbindelser.
Analogifremgangsmåtenifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 3-halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 3 ' 7J-decan av generell formel
hvori X betegner jod, brom eller klor, R12 betegner hydrogen, R1 ^ betegner hydroxy eller acetoxy, og R4 og Rj. har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et sekundært amin i nærvær av en base, henholdsvis en aminolysekatalysator, eventuelt i et oppløsningsmiddel, og om ønsket at deretter 10,11-dobbeltbindingen hydrogeneres og/eller at restene R'^ og R'^ omdannes til restene R2 og R^, at en erholdt forbindelse av formel (I) hvori R^ betegner en benzylaminrest debenzyleres hydrogenolytisk, og/eller overføres til et salt med en fysiologisk akseptabel syre.
Fremstillingen av de tertiære aminer foretas ifølge foreliggende fremgangsmåte ved en spesiell aminolyse av halo-genforbindelsene svarende til formel VIII, eventuelt i nærvær av katalysatorer, fortrinnsvis med aminet som oppløsningsmiddel og etter fortynning med et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. dimethylformamid. De resulterende aminer kan da over-føres til de ønskede salter, eventuelt etter reduksjon av 10,11-dobbelbindingen og forandring av substituenten på C-4,
som beskrevet i eksemplene.
Fremstillingen av de sekundære aminer skjer fra det tertiære benzylaminderivat (X) ved en hydrogenolytisk avbenzy-lering.
(X) R = alkyl, R 3 = alkyl, aralkyl
3-klor-, brom- eller jodmethyl-forbindelsene VIII fåes alt etter som saltsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogen-jodidsyre anvendes som surt agens, ved den i DT offentliggjø-relsesskrift 21 29 507 beskrevne fremgangsmåte. Overføringen av 43-hydroxyforbindelsen over 4-decanonet til 4a-hydroxyforbindelsen skjer ved de i DT-offentliggjørelsesskrift 20 27 890 og 23 06 118 beskrevne fremgangsmåter såvel som med 3-halogen-methyl- og 3-methylamino-forbindelsene.
De i de etterfølgende tabeller 1-6 angitte drei-ningsverdier er bestemt for saltene i vann og for de frie forbindelser i methanol.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-piperidinomethyl-4[3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (Ila) fra 3-jodmethyl-4|3-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2 ,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (VIII).
190 g (VIII) ble sammen med 250 g natriumhydrogencarbonat tatt opp i 500 ml piperidin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer ved 150° C på oljebad under tilbakeløps-kjøling og kraftig omrøring, og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Etter tilsetning av 1,5 liter ether ble blandingen
op<p>løst i 1 liter vann, derpå tilsatt 200 ml 40 %-ig natronlut og rystet. Etter fraskillelse av etherfasen ble vannfasen etterekstrahert med 3 x 500 ml ether. De forenede ethereks-trakter ble tørret over natriumsulfat og klaret med aktivkull. Etter frasugning over theorit og ettervaskning med ether ble filtratet først inndampet ved 50° C i vannstrålepumpevakuum og derpå ved 100° C i oljepumpevakuum i en roterende inndamper, hvorved man fikk 180 g oljeaktig (Ila). Dette ble uten ytterligere rensing anvendt for fremstilling av (II).
Analogt med eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt (jfr. tabell 1):
3-mo rfcLLnomethyl-4p-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-
3 7 "
dioxatricyclo-[4.3.1.0 ' ]-decan (XIII),
3- (4-methyl-l-piperazinylmethyl) -4[3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XIV),
3-pyrrolidinomethyl-4[3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (IV),
3-pyrrolidinomethyl-4[3-hydroxy-8a-methoxy-10-methylen-2 ,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XV),
3- (4-f enyl-l-piperazinylmethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XVI),
3- (4-hydroxyethyl-l-piperazinylmethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XVII),
3-(N,N',N'-triethylethylendiaminomethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XVIII),
3- (N-benzyl, N-methylaminomethyl) -4[3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XIX),
3-(N,N-dibenzylaminomethyl)-40-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XX),
3-hexamethyleniminomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XXI),
3 - (1-indolinomethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2 ,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XXII),
3-piperidinomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo- [4.3.1.03,7]-decan (XXIII),
3-(N,N-dibutylaminomethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XXIV),
3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XXV).
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av 3-morfolinomethyl-46-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XIII) fra (VIII).
38 g (VIII) ble sammen med 50 g natriumjodid tatt opp i 100 ml morfolin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løp i 3 timer og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Etter
fordam<p>ning av oppløsningsmidlet ble blandingen tilsatt 200 ml 2N saltsyre og derpå litt methanol for oppløsning. Reaksjons-oppløsningen ble så for å fjerne sure og nøytrale forurensnin-ger ekstrahert med 2 x 100 ml ether. Disse etherfaser ble kas-tet. Der<p>å ble vannfasen tilsatt 200 ml 2N natronlut, mettet med natriumklorid og derpå ekstrahert med 5 x 100 ml ether.
De basiske etheruttrekk ble tørret over natriumsulfat, avfarvet med aktivkull og avsuget overtheorit. Etter inndampning i vakuum fikk man 17,92 g oljeaktig produkt hvilket er 61 % av den teoretiske mengde.
Eksempel 3
Alternativ fremstilling av 3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinylmethyl]-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XXV) fra (VIII). 38 g av (VIII) ble sammen med 49 g 1-(2-pyridyl)-piperazin og 50 g natriumhydrogencarbonat tatt opp i 100 ml dimethylformamid og derpå kokt under tilbakeløp i 8 timer.
Etter filtrering av blandingen over theorit og ettervaskning med methanol ble filtratet inndampet i vakuum. Inndampningsresiduet ble oppløst i 200 ml methanol og tilsatt en oppløsning av 8 g natriumhydroxyd i 10 ml vann, og derpå hensatt i 10 minutter ved værelsetemperatur. Etter nøytralisasjon med fortynnet saltsyre og avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet gjort alkalisk med 2N natronlut og ekstrahert med kloroform. Etter behandling av kloroformfasen med natriumsulfat og aktivkull ble disse avnutschet over theorit. Etter fordampning av kloroformen ble inndampningsresiduet kolonnekromatografert på silicagel med 50 % ether i n-hexan som elueringsmiddel. Etter inndampning av eluatet og triturering av residuet i methanol krystalliserte produktet. Etter avsugning og ettervaskning med methanol fikk man således 29,0 g hvitt krystallisat, hvilket er 77,7 % av den teoretisk mulige mengde.
Eksempel 4
Fremstilling av 3- (N,N-diethylaminomethyl) - 4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XXVI) fra
(VIII).
38 g av (VIII) ble sammen med 50 g natriumhydrogencarbonat opptatt i 200 ml diethylamin. Reaksjonsblandingen ble hensatt i skyterør i 6 timer ved 150° C i oljebad, derpå av-kjølt til værelsetem<p>eratur og så tilsatt 4 g natriumhydroxyd i 10 ml vann og 100 ml methanol. Etter 10 minutters henstand ved værelsetemperatur ble blandingen tilsatt 6 ml eddiksyre. Etter avdampning av o<p>pløsningsmidlet og overskiktning med 100 ml ether ble blandingen oppløst i 200 ml vann, tilsatt 50 ml 30 %-ig natronlut og rystet. Etter fraskillelse av etherfasen ble vannfasen etterekstrahert med 3 x 100 ml ether. De forenede etherfaser ble tørret over natriumsulfat og avfarvet med aktivkull. Etter avnutschning over theorit og ettervaskning med ether ble filtratet først inndampet ved 50° C under vannstrålepumpevakuum og derpå ved 100° C i oljepumpevakuum i en roterende inndamper, hvorved man likk 32 g oljeaktig produkt.
Analogt med eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(N,N-diethylaminomethyl)-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XXVII) fra 3-jodmethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan.
3-(N,N-diethylaminomethyl)-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricvcl-[4,3,1,03,7l-decan (XXVIII) fra 3-jodmethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan.
Eksempel 5
Fremstilling av 3-piperidinomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0 3 ' 7]-decan (II) fra (Ila).
Hydrogeneringsapparatet ble først gjennomspylt i ca. 10 minutter med nitrogen og derpå i ca. 10 minutter med hydrogen. Derpå ble det fyllt med hydrogen.
I hydrogeneringskolben ble 100 g fuktig Raney-nikkel spylt med methanol og derpå forhydrogenert i ca. 2 minutter under omrøring og lite overtrykk ved værelsetemperatur. Etter innføring av forbindelsesoppløsningen av 180 g (Ila) i 250 ml methanol i hydrogeneringskolben ble der innspylt en blandings-oppløsning av 20 g natriumhydroxyd som først var o<p>pløst i litt vann og avkjølt til værelsetem<p>eratur, derpå fortynnet ca. fem ganger med methanol og avkjølt til værelsetem<p>eratur. Under om-rørina og lite overtrykk ble reaksjonsblandingen hydrogenert i ca. 30 minutter ved værelsetemperatur. Etter at hydrogenopp-tagelsen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen filtrert over theorit i nutsch og ettervasket med methanol. (Katalysatoren må ikke bli tørr på grunn av brannfare).
Etter tilsetning av 30 ml eddiksyre og inndampning ved 60° C, og avkjøling til værelsetemperatur, ble residuet opptatt i ether og overført til en pasta med 250 ml silicagel (kornstørrelse 0,2 - 0,5 mm).
Etter avdampning av oppløsningsmidlet ved 50° C ble residuet tatt opp i n-hexan og derpå inndampet ved 60° C. Residuet ble filtrert over 500 g silicagel i en kolonne (0,2 - 0,5 mm kornstørrelse) først med n-hexan (1 liter), og derpå med 1,5%
diethylamin i n-hexan. Etter inndampning av filtratet ved 60° C fikk man 150 g oljeaktig (II).
Ifølge eksempel 5 ble følgende forbindelser fremstilt (jfr. tabell 2): 3-morfolinomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0<3>'<7>]-decan (XXIX),
3- (4-methyl-l-piDerazinylmethyl) -4(3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1.0<3>'<7>]-decan (XXX),
3-pyrrolidinomethyl-43-hydroxy-8a-methoxy-10a-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XXXI),
3- (4-f enyl-l-piperazinylmethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2, 9-dioxatricyclo-[4.3.1.03' 1]-decan (XXXII),
3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinylmethyl)-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.03'7]-decan (XXXIII),
3-(N,N',N'-triethylethylendiaminomethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XXXIV),
3- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -4(3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XXXV),
3-(N,N-dibenzylaminomethyl)-40-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4 . 3..1. 03 '7] -decan (XXXVI) ,
3-hexamethyleniminomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XXXVII),
3-(1-indolinomethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4 . 3.1.03'7]-decan (XXXVIII),
3-[4-(2-pyridyl)-1-<p>iperazinylmethyl]-4&-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0<3>,<7>]-decan (XXXIX),
3-pyrrolidinomethyl-4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4 . 3.1.03'7]-decan (XL),
3-piperidinomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLI) fra 3-klormethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan,
3-(N,N-dibutylaminomethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLII),
3- (N ,N-diethylaminomethyl) -4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2 , 9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLIII).
Eksempel 6
Fremstilling av 3-(N-methylaminomethyl)-4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-monohydrat (XLIV)
16,9 g 3-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-4|3-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan ble opp-løst i ethanol og hydrogenert med 5,0 g palladiumoxyd og hydrogen. Varighet av hydrogenering: 2 timer. Etter at hydrogen-opptagelsen var avsluttet ble reaksjonsblandingen filtrert over theorit gjennom en nutsch og ettervasket med ethanol. Etter inndampning av filtratet krystalliserte 11 g av den avbenzylerte forbindelse fra kloroform/ether, hvilket er 84 % av det teoretiske. Krystallene ble vasket med ether og tørret i luft.
Eksempel 7
Fremstilling av 3-piperidinomethyl-4|3-fenylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLV) fra (II)
5,0 g av (II) ble oppløst i 10 ml methylenklorid, tilsatt 3 ml fenylisocyanat og 680 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbake-løp i 1 - 2 timer. Etter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble o<p>pløst i ether og behandlet med natriumsulfat og aktivkull.
Etter frafiltrering, ettervaskning med ether og inndampning fikk man 6,27 g krystallinsk fenylcaebamat, hvilket er 90 % av den teoretisk mulige mengde.
Analogt med eksempel 7 ble de følgende forbindelser fremstilt (jfr. også tabell 3): 3-hexamethyleniminomethyl-43-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricycl-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLVI),
3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-43-ethylcarbamoyl-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan
(XLVII),
3- (4-methyl-l-piperazinylmethyl) -4(3-f enylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.03' 1]-decan (XLVIII),
3- [4- (2-ethylcarbamoyloxyethyl) -1-piperazinylmethyl] -43-ethyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (XLIX),
3-[4-(pyridyl-2)-1-piperazinylmethyl]-43-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (L),
3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-43-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3,7>]-decan (LI),
3-(N,N<1>,N'-trieth<y>lendiaminomethyl)-43-ethylcarbamoyl-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LII),
3-pyrrolidinomethyl-43-isopro<p>ylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LIII),
3-piperidinomethyl-4a-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (LIV),
3-Piperidinomethvl-4a-isopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LV),
3-piperidinomethyl-4|3-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (LVI),
3-<p>iperidinomethyl-43-isopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LVII),
3-(N,N-diethylaminoethyl)-4[3-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.03' 1]-decan (LVIII),
3-<p>iperidinomethyl-46-allylcarb-imoyljxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (LIX).
Eksempel 8
Fremstilling av 3-morfolinomethyl-4|3-benzoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (LX) fra (V)
3,73 g av (V) ble oppløst i 15 ml pyridin, tilsatt 7,05 g benzoesyreanhydrid og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter tilsetning av kloroform ble blandingen rystet mot 2N sodaoppløsning. Den organiske fase ble vasket én gang med vann og vannfasene ble enkeltvis etterekstrahert to ganger med kloroform. De organiske ekstrakter ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull og filtrert over theorit. Etter inndampning av filtratet ble residuet kolonnekromatografert på silicagel med 50 % ether i n-hexan som elueringsmiddel. Etter inndampning av eluatet ble 2,9 g benzoat av (V) krystallisert fra isopropanol, hvilket er 57 % av den teoretisk mulige mengde.
Analogt med eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstilt: 3- [ 4- (pyridyl-2 ) -1-piperazinylmethyl] -4(3-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LXI) 3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-43-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LXII) 3- [4- (2-benzoyloxyethyl) -1-piperazinylmethyl] -4B-benzoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (LXIII)
Eksemoel 9
Fremstilling av 3-hexamethyleniminomethyl-43-acetoxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (LXIV) fra 3-hexamethyleniminomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [ 4 . 3 . 1 . 0 '']-decan
3 g 3-hexamethyleniminomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan ble oppløst i 6 ml eddiksyreanhydrid og reaksjonsblandingen ble hensatt i 30 minutter ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av kloroform ble
blandingen rystet mot 2N sodaoppløsning. Den organiske fase ble vasket én gang med vann. De to vannfaser ble hver for seg
etterekstrahert to ganger med kloroform. De forenede organiske ekstrakter ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull. Etter avsugning og inndampning ble inndampningsresiduet kolonnekromatografert på aluminiumoxyd, først med 50 % ether i n-hexan, derpå med ether alene, og tilslutt under tilsetning av 10 % methanol i ether. Etter inndampning av eluatet fikk man 2,2 g oljeaktig acetat, hvilket er 67,8 % av den teoretisk mulige mengde.
Eksempel 10
Fremstilling av 3-hexamethyleniminomethyl-40-propionyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (LXV)
2,74 g 3-hexamethyleniminomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-lO-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan ble oppløst i 6 ml propionsyreanhydrid og hensatt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av kloroform ble blandingen rystet på 2N sodaop<p>løsning. Den organiske fase ble behandlet med
natriumsulfat og aktivkull. Etter frafiltrering og inndampning av den organiske fase fikk man 950 mg propionat som krystalliserte fra isopropanol. Dette er 29,4 % av den teoretisk mulige mengde.
Som i eksempel 10 ble følgende forbindelse fremstilt: 3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4B-propionyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan
(LXVI)
Eksempel 11
Fremstilling av 3-Diperidinomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydroklorid (LXVil) fra (II)
5 g av (II) ble oppløst i 50 ml ether. Tørr hydrogen-kloridgass ble innført i oppløsningen inntil der ikke ble dan-net ytterligere bunnfall. Etter fradekantering av etherne ble
bunnfallet tatt opp i hydrogenkloridfri ether og triturert. Etter avsugning, ettervaskning med ether og tørring fikk man 5,4 g krystallinsk hydroklorid, hvilket er 97 % av den teoretisk mulige mengde.
Som i eksempel 11 ble følgende forbindelser fremstilt (jfr. også tabell 4): 3-<p>yrrolidinomethyl-4S-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4.3.1,03'7]-decan-hydroklorid (LXVIII),
3-morfolinomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4.3.1.03'7]-decan-hydroklorid (LXIX),
3-(4-fenyl-l-piperazinylmethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan-dihydroklorid (LXX),
3-hexamethyleniminomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-3^7
dioxatricyclo-[4.3.1.0 ' ]-decan-hydroklorid (LXXI),
3-piperidinomethyl-43-fenylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan-hydroklorid (LXXII),
3-hexamethyleniminomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-l0-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1,0<3>,<7>]-decan-hydroklorid (LXXIII),
3- (1-indolinometh<y>l)-43-h<y>droxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1,0<3>'<7>]-decan-hydroklorid (LXXIV),
3-(1-indolinomethyl)-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1,0<3>'<7>]-decan-hydroklorid (LXXV),
3-[4-(p<->klorbenzhydrvl)-1-piperazinylmethyl]-43-ethyl-carbamoyl-oxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1,0 3 ' 7]-decan-dihydroklorid (LXXVI).
Eksempel 12
Fremstilling av 3-pyrrolidinomethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogenmaleinat (LXXVII) fra (IV)
3,3 g av (IV) ble oppløst i 20 ml ether og tilsatt en op<p>løsning av 1,4 g maleinsyre i ether. Etter fradekantering av oppløsningsmidlet ble residuet tatt opp i ether og triturert. Etter avsugning, ettervaskning med ether og tørring fikk man 4,4 g maleinat av (IV), hvilket er 90,2 % av den teoretisk mulige mengde.
Analogt med eksempel 12 ble de følgende forbindelser fremstilt (jfr. tabell 5): 3-(4-methvl-1-piperazinylmethyl)-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogenmaleinat
(LXXVIII),
3-pyrrolidinomethyl-4B-hydroxy-8a-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogenmaleinat (LXXIX),
3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinvlmethyl]-4B-ethylcarbamoyl-oxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogenmaleinat (LXXX),
3-(4-methyl-l-piDerazinylmethyl)-4B-fenylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogenmaleinat (LXXXI),
3-[4-(2-hydroxvethyl)-l-pinerazinylmethyl]-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogenmaleinat (LXXXII).
Eksempel 13
Fremstilling av 3-piperidinomethvl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (LXXXIII) fra (II)
150 g av (II) ble oppløst i 150 ml ethanol og derpå tilsatt 75,0 g L(+)-vinsyre som var oppløst i 525,35 ml ethanol ved ca. 60° C.
Ved inndampning av den til å begynne med klare opp-løsning ved 60° C krystalliserte hydrogentartratet av (II) ut. Etter inndampning ble krystallene tatt opp i ether, derpå avsuget over en nutsch og ettervasket med ether. Etter tørring i vakuum ved 50° C fikk man 203,6 g hvitt, krystallinsk hydrogentartrat av (II) , hvilket er 91 % av den teoretisk mulige mengde.
Analogt med eksempel 13 ble følgende forbindelser fremstilt (jfr. også tabell 6): 3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogentartrat (LXXXIV),
3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4B-ethyl-carbamoyl-"37 oxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 ' ]-decan-dihydrogentartrat (LXXXV),
3-[4-(p-klorbenzhydryl)-1-piperazinylmethyl]-4B-propionyloxy-8-methoxy-lO-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogentartrat (LXXXVI),
3-[4-(2-pyridyl)-1-<p>i<p>erazinvlmethyl]-4B-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-trihydrogen-tartrat (LXXXVII),
3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4B-benzoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogentartrat
(LXXXVIII),
3-[4-(2-ethylcarbamoyloxyethyl)-1-piperazinylmethyl]-40-ethyl-carbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogentartrat (LXXXIX),
3-(N,N',N<1->triethyl-ethylendiaminomethyl)-40-ethylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-dihydrogentartrat (XC) ,
3-(piperidinomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCI),
3-piperidinomethyl-4a-isopropylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCII),
3-N,N-diethylaminomethyl-4a-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCIII),
3-piperidinomethyl-4a-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCIV),
3-N,N-diethylaminomethyl-4a-allylcarbamoyloxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat
(XCV) ,
3-N,N-diethylaminomethyl-4-oxo-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCVI),
3-morfolinomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo- [4.3.1.03'7]-decan-hydrogentartrat (XCVII),
3-<p>iperidinomethvl-40-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCVIII),
3-pyrrolidinomethyl-46-hydroxy-8-methoxy-10-methvl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (XCIX),
3-N,N-dibutylaminomethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (C).
Eksempel 14
Fremstilling av 3- [ 1-azabicyclo-(3.2.2)-nonanyl]-methyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan-hydrogentartrat (CXI) fra 3-jodmethyl-4B-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (VIII)
7,6 g av (VIII) ble sammen med 10 g natriumhydrogencarbonat opptatt i 100 ml dimethylformamid, og derpå tilsatt 7,5 g 3-azabicyclo-(3.2.2)-nonan. Reaksjonsblandingen ble
kokt på oljebad i 6 timer ved 170° C, og derpå avkjølt til værelsetemperatur. Etter inndampning av blandingen ble residuet tilsatt 40 ml vann og 8 ml 30 %-ig natronlut, og så ekstrahert med 3 x 2 0 ml ether. Etter inndampning av etherekstraktene fikk man 5,8 g 3-[1-azabicyclo-(3.2.2)-nonanyl]-methyl-40-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (CIX). 5,8 g av (CIX) ble oppløst i methanol og etter tilsetning av 4 g Raney-nikkel og 0,8 g natriumhydroxyd hydrogenert med hydrogen. Etter avsluttet hydrogenopptagelse ble reaksjonsblandingen avsuget gjennom en nutsch over theor*t og ettervasket med methanol.
Etter tilsetning av 1,2 ml eddiksyre til filtratet ble dette inndampet, residuet ble tatt opp i ether og renset ved kolonnekromatografi over silicagel (kornstørrelse 0,2 - 0,5 mm). Elueringen skjedde med n-hexan under tilsetning av 1,5 % diethylamin. Etter inndampning av eluatet fikk man 4,4 g krystallinsk 3-[1-azabicyclo-(3.2.2)-nonanyl]-methyll-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 3 ' 7]-decan (CX). 4 g av (CX) ble oppløst i 8 ml ethanol, derpå tilsatt 1,94 g L(+)-vinsyre som er oppløst i 13,6 ml ethanol.
Etter fordam<p>ning av oppløsningsmidlet og tørring fikk man 5,7 g krystallinsk (CXI).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 3 ' 7]-decaner av generell formel
hvori betegner en aminrest av formel
eller indolyl,
hvor Rg og r uavhengig av hverandre betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller benzyl, og R^Q betegner en binding eller en alkylenbro med 1-3 carbonatomer, eller en dobbelt alkylenbro med 1-3 carbonatomer pr. bro, eller oxygen, eller
N-R^^, hvori
betegner alkyl eller hydroxyalkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, pyridyl eller halogenbenzhydryl,
en av R2 og R3 betegner hydrogen, og den annen hydroxy, lavere alkanoyloxy, benzoyloxy eller lavere alkyl-, lavere alken-yl- eller fenylcarbamoyloxy, eller R2 og R3 sammen er oxygen, en av R^ eller R5 er hydrogen, og den annen lavere alkoxy, og hvor 10,11-dobbeltbindingen også kan være hydrogenert, såvel
som salter av slike 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,O<3>'<7>]-decan med fysiologisk akseptable syrer, karakterisert ved at et 3-halogenmethyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0<3>'<7>]-decan av generell formel
hvori X betegner jod, brom eller klor, R' betegner hydrogen, R1^ betegner hydroxy eller acetoxy, og R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et sekundært amin i nærvær av en base, henholdsvis en aminolysekatalysator, eventuelt i et oppløsningsmiddel, og om ønsket at derefter 10,11-dobbeltbindingen hydrogeneres og/eller at restene R'2 og R'3 omdannes til restene R og R^, at en erholdt forbindelse av formel (I) hvori R^ betegner en benzylaminrest debenzyleres hydrogenolytisk, og/eller overføres til et salt med en fysiologisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-pipe-ridinmethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo- [4,3,1,03'7]-decan av formel
karakterisert ved at 3-jodmethyl-4B-acetoxy-8-methoxy-lO-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4,3,1,0 3 ' 7]-decan omsettes med piperidin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-piper-idinmethyl-43-hydroxy-8-methoxy-10-methyl-2,9-dioxatricyclo-3 7
[4,3,1,0 ' ]-decan av formel
karakterisert ved at 3-jodmethyl-40-acetoxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 3 ' 7]-decan omsettes med piperidin, og at det erholdte 3-piperidinmethyl-4B-hydroxy-8-methoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 3 ' 7]-decan av formel (Ila) hydrogeneres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2607106A DE2607106C2 (de) | 1976-02-21 | 1976-02-21 | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770545L NO770545L (no) | 1977-08-23 |
| NO147341B true NO147341B (no) | 1982-12-13 |
| NO147341C NO147341C (no) | 1983-03-23 |
Family
ID=5970538
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770545A NO147341C (no) | 1976-02-21 | 1977-02-18 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner |
| NO820154A NO820154L (no) | 1976-02-21 | 1982-01-19 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminomethyl-4beta-hydroxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)-decaner. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820154A NO820154L (no) | 1976-02-21 | 1982-01-19 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminomethyl-4beta-hydroxy-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7)-decaner. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4163055A (no) |
| JP (1) | JPS52102299A (no) |
| AT (1) | AT357550B (no) |
| AU (1) | AU512172B2 (no) |
| BE (1) | BE851681A (no) |
| CA (1) | CA1098528A (no) |
| CH (2) | CH638211A5 (no) |
| CS (1) | CS208651B2 (no) |
| DD (1) | DD128736A5 (no) |
| DE (1) | DE2607106C2 (no) |
| DK (1) | DK73077A (no) |
| ES (1) | ES455940A1 (no) |
| FI (1) | FI770316A (no) |
| FR (1) | FR2341581A1 (no) |
| GB (1) | GB1579081A (no) |
| GR (1) | GR62077B (no) |
| HU (2) | HU178020B (no) |
| IE (1) | IE44774B1 (no) |
| IL (1) | IL51441A (no) |
| MX (1) | MX5194E (no) |
| NL (1) | NL7701091A (no) |
| NO (2) | NO147341C (no) |
| NZ (1) | NZ183327A (no) |
| PH (1) | PH16259A (no) |
| PL (1) | PL115308B1 (no) |
| PT (1) | PT66206B (no) |
| SE (1) | SE432765B (no) |
| SU (1) | SU791242A3 (no) |
| YU (1) | YU47677A (no) |
| ZA (1) | ZA77847B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2730988A1 (de) | 1977-07-08 | 1979-01-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| FR2435476A1 (fr) * | 1978-09-05 | 1980-04-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Procede pour la preparation de 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo(4,3,1,03,7) decanes |
| DE3026579A1 (de) * | 1980-07-14 | 1982-02-11 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-dioxatricyclo (4,3,1,o(pfeil hoch)3,7(pfeil hoch)) decane |
| DE3335826A1 (de) * | 1983-10-01 | 1985-04-18 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue n-(2,10-dioxa-tricyclo-(5,3,1,0(pfeil hoch)3(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch))- undecan-5-yl)-tryptamin-derivate |
| EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
| US7226886B2 (en) * | 2005-09-15 | 2007-06-05 | Chevron Phillips Chemical Company, L.P. | Polymerization catalysts and process for producing bimodal polymers in a single reactor |
| RU2494102C1 (ru) * | 2012-08-15 | 2013-09-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | Способ получения замещенных 2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
| DE2027890C3 (de) | 1970-06-06 | 1979-02-01 | Kali Chemie Ag | 8-AIkoxy oder -Benzyloxy-3-methyl-lO- methylen-2,9-dioxatricyclo-(43,l,03,7 )-decan-4-one und 8-AIkoxy oder 8-Benzyloxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo- (43,1,O" )-decan-4-one |
| DE1961433C3 (de) | 1969-12-08 | 1974-06-06 | Kali Chemie Ag | S-Alkoxy^-hydroxy-S-methyl-lOmethylen-2,9-dioxatricyclo-(4,3,l,0 hoch 3,hoch 7)-decane und 8-Alkoxy-4-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9dioxatricyclo-(4,3,1,0 hoch 3Jioch 7)-decane sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2129507C3 (de) | 1971-06-15 | 1980-02-14 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 8-Alkoxy-3halogenmethyl-4-acetoxy- 10-methylen-2,9dioxatricyclo(43,l,03 7 )decanen |
| DE2306118C3 (de) | 1973-02-08 | 1980-10-16 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | S-Methyl-lO-methylen^-dioxatricyclo [43,1,037I decane und 3,10-Dimethyl2,9-dioxatricyclo [43,1, 03·7! decane sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2547205C2 (de) | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1976
- 1976-02-21 DE DE2607106A patent/DE2607106C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-01-03 CH CH1977A patent/CH638211A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-14 MX MX775343U patent/MX5194E/es unknown
- 1977-01-31 FI FI770316A patent/FI770316A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 NL NL7701091A patent/NL7701091A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-08 GB GB5223/77A patent/GB1579081A/en not_active Expired
- 1977-02-14 NZ NZ183327A patent/NZ183327A/xx unknown
- 1977-02-14 ZA ZA00770847A patent/ZA77847B/xx unknown
- 1977-02-14 HU HU77KA1483A patent/HU178020B/hu unknown
- 1977-02-14 IL IL51441A patent/IL51441A/xx unknown
- 1977-02-14 HU HU7781751A patent/HU178905B/hu unknown
- 1977-02-15 IE IE321/77A patent/IE44774B1/en unknown
- 1977-02-16 AU AU22339/77A patent/AU512172B2/en not_active Expired
- 1977-02-16 FR FR7704353A patent/FR2341581A1/fr active Granted
- 1977-02-16 ES ES455940A patent/ES455940A1/es not_active Expired
- 1977-02-17 SE SE7701778A patent/SE432765B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 US US05/770,055 patent/US4163055A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-18 AT AT112277A patent/AT357550B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 PT PT66206A patent/PT66206B/pt unknown
- 1977-02-18 NO NO770545A patent/NO147341C/no unknown
- 1977-02-18 DD DD7700197442A patent/DD128736A5/xx unknown
- 1977-02-18 DK DK73077A patent/DK73077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-19 PL PL1977196122A patent/PL115308B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-02-19 GR GR52811A patent/GR62077B/el unknown
- 1977-02-21 SU SU772455502A patent/SU791242A3/ru active
- 1977-02-21 YU YU00476/77A patent/YU47677A/xx unknown
- 1977-02-21 BE BE6045892A patent/BE851681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-21 CS CS771138A patent/CS208651B2/cs unknown
- 1977-02-21 CA CA272,194A patent/CA1098528A/en not_active Expired
- 1977-02-21 PH PH19470A patent/PH16259A/en unknown
- 1977-02-21 JP JP1802677A patent/JPS52102299A/ja active Granted
-
1979
- 1979-09-14 US US06/075,706 patent/US4242341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-18 CH CH107381A patent/CH638526A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-19 NO NO820154A patent/NO820154L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| JPS62114987A (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| FI71144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat | |
| NO147341B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,9-dioxatricyclo-(4.3.1.03,7)-decaner | |
| PL113999B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| EP0029581B1 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| DE69113284T2 (de) | Chinolinderivat. | |
| DE3028001A1 (de) | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| JPH069641A (ja) | １，４−ジオキシノ［２，３−ｂピリジン誘導体 | |
| DE2724501A1 (de) | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US5010084A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| GB2142625A (en) | Piperazino-quinazolines | |
| EP0064165B1 (en) | Antihypertensive agents | |
| WO1988008843A2 (fr) | Nouveaux imidazoles | |
| EP0755928B1 (en) | 5-aminoflavone derivatives | |
| DE3224213A1 (de) | Substituierte pyrrolo-(2,1-b)-chinazoline und pyrido-(2,1-b)-chinazoline, verfahren zur herstellung derselben sowie pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten | |
| KR810000612B1 (ko) | 2, 9-디옥사트리시클로-(4, 3, 1, 0,³^,^7)-데칸의 제법 | |
| US4207331A (en) | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decane derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| SU1731047A3 (ru) | Способ получени производных карбазола или их физиологически приемлемых солей | |
| EP0033660A1 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the preparation of such compositions | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| NO174046B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte antra (1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| JPH07501812A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 |