Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03 7]dekanów o ogólnym wzorze 1(1), w którym Ri oznacza rodnik aminowy o wzorze 3, w którym R8 i R9 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—6 atomach wegla albo benzyl, albo Rj oznacza rodnik aminowy o wzorze 4, w którym Ri0 oznacza wiazanie albo grupe a I kilenowa o 1—3 atomach wegla albo tlen albo grupe o wzorze =N—Rx x, w którym Rt i oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik co-hydroksy-alkilowy o 1—4 atomach wegla, fenyl, pirydyl albo chlorowcobenzhydryl albo Ri oznacza indolinyl albo azabicyklo [3,2,2]nonanyl, R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupe hydroksylowa, jeden z podstawników R4 i R5 oznacza wodór, a drugi oznacza grupe a I koksy Iowa albo aralkoksylowa i wiazanie podwójne 10, 11 moze byc równiez uwodornione, oraz soli takich 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03,7]dekanów z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-chlorowmetylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7]dekan o ogólnym wzorze 2(11), w którym X oznacza jod, brom albo chlor, R'2 oznacza wodór i R3 oznacza grupe acetoksylowa, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a wiazanie podwójne w pozycji 10, 11 moze byc równiez uwodornione, poddaje sie reakqi z amina drugorzedowa o wzorze 5 albo 6, w którym R8, R9 i Rio rnaja wyzej podane znaczenie albo z indolina albo 3-azabicyklo[3,2,2]-nonanem w obecnosci zasady lub katalizatora aminolizy, ewentualnie w rozpuszczalniku, przy czym jednoczesnie poddaje sie zmydleniu grupe acetoksylo¬ wa R'3 do grupy hydroksylowej i otrzymuje sie 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7]dekan o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a wiazanie podwójne w pozycji 10, 11 moze byc uwodornione i nastepnie ewentualnie przeprowadza sie w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.W reakcji zwiazku chlorowcometylowego o wzorze 2 z amina drugorzedowa stosuje sie ciecze aprotyczne, korzystnie dwumetyloformamid, dwu metylosu Ifotlenek albo trojamid kwasu szesciometylofosforowego jako rozpuszczalniki, podczas gdy jako zasade lub katalizator aminolizy stosuje sie wodoroweglan sodu albo potasu.Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0—200°C, korzystnie 25-:i80oC. Korzystnie poddaje sie reakcji 3-jodometylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1f03:7]dekan z pirolidyna, piperydyna, morfolina albo N-jednopodstawiona piperazyna. Jako fizjologicznie dopuszczalne kwasy stosuje sie korzystnie kwas maleinowy albo kwas winowy.W przeciwienstwie do 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03:7]dekanów, znanych z opisów patentowych RFN DOS2 115 308 nr nr 1961433, 2027890, 2129507, 2306118, które maja wszystkie w pozycji 3 grupe metylowa i odznaczajaca sie dzialaniem centralnie tlumiacym, narkotycznym, analogicznym do srodków neuroleptycznych i rozszerzajacym naczynia, w sposobie wedlug wynalazku, który wyróznia sie zasadowa substytuqa przy atomie C—3', otrzymuje sie nieoczekiwanie substancje, które sa w stanie znacznie zwielokrotnic nie tylko sen gleboki, lecz równiez sen paradoksalny (sen REM).Wykazane na EEG szczura korzystne dzialanie substancji wedlug wynalazku na sen gleboki i sen paradoksalny razem z pozostalymi wlasciwosciami uspokajajacymi i bardzo niewielka toksycznoscia odpowiadaja wymaganiom najnowszych badan dotyczacych snu. • Dotychczas nie jest dostepny zaden srodek nasenny, który bylby w stanie zwiekszyc sen paradoksalny, istotny dla odtwarzania organizmu.Nieoczekiwane dzialanie nowych substancji wyjasnia blizej przyklad pochodnej piperydynowej o wzorze 7 (lila). Zwiazek ten zostal zbadany farmakologicznie jako chlorowpdorek i jako wodorowinian. W badaniu radiologicznym na bialej myszy substancje te wyróznialy sie tym, ze juz poczawszy od 10 mg/kg per os zaleznie od dawki powodowaly znaczne przedluzenie czasu snu pod wplywem heksobarbitalu, jednakze bez rozwijania dzialania przeciwdrgawkowego, jak to czynia srodki nasenne typu benzodiazepin albo barbituranów.W próbie zdolnosci do ruchów czynnych ED5 0 dzialania tlumiacego wynosilo 3 mg/kg per os.Todzialanie uspokajajace zostalo równiez potwierdzone w badaniu radiologicznym na szczurze. W fazach snu szczura ujawnilo sie wówczas nowego rodzaju dzialanie EEG: silne zwielokrotnienie snu paradoksalnego i snu glebokiego przy tylko niewiele zmniejszonej fazie czuwania w zakresie dawki 2,5—80 mg/kg per os.Dzialania te stwierdzono zarówno przy 4-godzinnym, jak równiez przy 8-godzinnym czasie obserwacji. • LD50 chlorowodorku wynosi u myszy per os 1136 mg/kg, i.p. 406 mg/kg. Równiez 10,11-dehydrozwiazek o wzorze 8 (lllb), pochodne pirolidynowe o wzorze 9 (IVa) i o wzorze 10 (IVb), jak równiez zwiazek morfolinowy o wzorze 11 (Va) wykazuja analogiczne wlasciwosci.Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przyklady. 3-chlorowcometylo-10-metylenowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie w sposób opisany w opisie patentowym RFN DOS nr 2129507, przy czym X oznacza chlor, brom albo jod, w zaleznosci od tego, czy stosuje sie przy tym jako czynnik kwasny kwas chloro-, bromo-, albo jodowodorowy. Rodnik R4 albo R5 oznaczaja przy tym grupe al koksy Iowa albo arai koksy Iowa w zaleznosci od alkoholu uzytego jako rozpuszczalnik.Uwodornienie wiazania podwójnego w pozycji 10, 11 w 3-chlorowcometylo-10-metyleno-4-acetoksy-8- alkoksy- lub -8-aralkoksy-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7]dekanie mozna przeprowadzic analogicznie, jak w nastepujacym sposobie wytwarzania zwiazku 3-jodometylo-8-metoksylowego: a) Wytwarzanie 3°jodometylo-40 -hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03)7]dekanu (Mb) z 3-jodometylo-4^-ac«:oksy-8-metoksyO0^metyleno-2,9-dioksatricyklo[4f3r1,03i7]dekanu (Md). 38 g 3-jodometylo-4^-acetoksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03)7]dekanu (Md) w 250 ml metanolu zadano 4 g wodorotlenku sodu w 50ml metanolu i mieszano wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 500 ml wody zobojetniono za pomoca kwasu octowego lodowatego, zadano az do nasycenia siarczanem amonu i ekstrahowano eterem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, przesaczeniu i wymyciu pozostalosci eterem polaczone fazy organiczne zatezono pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 50°C. Otrzymano 36,64 g bezbarwnego oleju, to znaczy 94,5% wydajnosci teoretycznej.Wzór strukturalny: 12 (Mb), wzór sumaryczny: CuH^O^, ciezar czasteczkowy: 338,15, [a]22 : + 13° (w metanolu).« D b) Wytwarzanie &jodometylo-4/3 -hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3#1,03.7]dekanu o wzorze 13 (Ma), z 3-jodometylo*4/3 -hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9 -dioksatricyklo[4,3,1,03.7]dekanu (Mb). ¦ 75 g 3-jodometylo-40 -hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2/9-dioksatricyklo[4,3,1,03.7]dekanu w 250 ml etanolu zadano 6 g tlenku platynowego w 100 ml etanolu i uwodorniono w temperaturze pokojowej (pobieranie wodoru w ilosci 5 litrów). Po odsaczeniu katalizatora roztwór zatezono w wyparce obrotowej w temperaturze 50°C. Pozostalosc oczyszczono przez zel krzemionkowy za pomoca n-heksanu/eteru i nastepnie przekrystalizo¬ wano z n-heksanu/eteru. Wydajnosc: 69,9 g, to znaczy 92,8% wydajnosci teoretycznej. ¦ Wzór strukturalny: 13, wzór sumaryczny: C11H1704J/ ciezar czasteczkowy: 340,166, temperatura topnienia: 92-93°C, [a]p° =.- 35,3* (w metanolu). c) Wytwarzanie 3-jodometylo-40 -acetoksy-8-metoksy-1-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,037]dekanu o wzorze 14 (Mc) z 3-jodometylo-4/3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03i7]dekanu (Ma). 20g 3-jodometylo-4^hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,MioksatricykJo[4,3,1,03»7ldekanu rozpuszczono w 20 ml pirydyny i 10 ml bezwodnika kwasu octowego i pozostawiono w ciagu godziny w temperaturze115308 3 pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano kilka razy z etanolem do sucha. Po oczyszczeniu przez zel krzemionkowy za pomoca n-heksanu/eteru otrzymano 15,4g substancji, to znaczy 68,5% wydajnosci teoretycznej.Wzór strukturalny: 14 (Mc), wzór sumaryczny: C13H190sJ, ciezar czasteczkowy: 382,202, temperatura topnienia: 120-123°C, [a]p° = + 24,8° (w metanolu).Podane w nastepujacych tablicach I—V wartosci skrecania sa okreslone dla soli w wodzie i dla wolnych substancji w metanolu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-piperydynometylo-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno-2,9-dioksatri- cyklo[4,3,1,03?7]dekanu o wzorze 8 (lllb) z 3-jodometylo-40-acetoksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03 7]dekanu(lld). 190g zwiazku lid pobrano razem z 250g wodoroweglanu sodu w 500 ml piperydyny. Wsad ogrzewano wciagu 4 godzin w temperaturze 150°C na lazni olejowej pod chlodnica zwrotna i silnie mieszajac, nastepnie oziebiono do temperatury pokojowej. Po dodaniu 1,5 litra eteru rozpuszczono mieszanine za pomoca 1 litra wody, nastepnie zadano 200 ml 40%-go lugu sodowego i wytrzasano. Po oddzieleniu fazy eterowej faze wodna ekstrahowano dodatkowo 3 razy kazdorazowo za pomoca 500 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem sodu i wyklarowano za pomoca wegla aktywnego. Po odsaczeniu na nuczy przez Theorit i dodatkowym przemyciu eterem przesacz odparowano najpierw w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompy wodnej strumieniowej i nastepnie w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompy olejowej w wyparce rotacyjnej, przy czym otrzymano 180 g oleistego zwiazku o wzorze 8 (lllb), wzór sumaryczny: ClsH2sN04, ciezar czasteczkowy 295,38, [&]p = + 41,6° w metanolu.Ten zwiazek o wzorze 8 zostal uzyty bez dalszego oczyszczania do wytwarzania zwiazku o wzorze 7 (lila).Analogicznie jak w przykladzie I wytworzono nastepujace substancje (por. takze tablice I): 3-morfolinometylo-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-m^ (Vb), 3-(4-metylo-1-piperazynylometylo)-4/^hydroksy-8-rre^ dekan (Vlb), 3-pirolidynometylo-4/3-hydroksy-8-r^ (IVb), 3-pirolidynometylo-4/3-hydroksy-8a-metoksy-1f (IVd), 3-(4-fenylo-1-piperazynylometylo)-4£hydroksy-8-metoksy-1^ dekan (VI Ib), 3-(4-hydroksyetylo-1 -piperazynylometylo) -40-hydroksy- 8-metoksy- 10-mety leno- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03'7]dekan(Vlllb), 3- klo[4,3,1,03'7]dekan(IXb), 3-(N-benzylo-N-metyloaminometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,037]dekan(Xb), 3-(N,N-dwubenzyloaminometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03»7]de- kan (Xlb), 3-heksametylenoiminonrletylo-4^hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,037]dekan (Xllb), 3-( 1 -indolinometylo)-40 -hydroksy-metoksy-10-metyleno- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7]dekan (Xlllb), 3-(N,N-dwubutyloaminometylo)-4j3-hydroksy-8-metoksy-t0-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03 7]dekan (XIVb). 3-[4-(2-pirydylo)-1-piperazynylometylo]-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03'7]dekan (XVb).Przyklad II. Wytwarzanie 3-morfolinometylo- 40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatri- cyklo[4,3,1,03'7]dekanu o wzorze 15 (Vb) z 3-jodometylo- 40-acetoksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatri- cyklo[4,3,1,03 7]dekanu (Md). 38 g zwiazku Md pobrano razem z 50 g jodku sodu w 100 ml morfoliny. Wsad gotowano pod chlodnica zwrotna wciagu 3godzin, nastepnie oziebiono do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczaInika mieszanine zadano 200 ml 2N kwasu solnego, nastepnie niewielka iloscia metanolu az do rozpuszczenia. Roztwór reakcyjny nastepnie w celu usuniecia kwasnych i obojetnych zanieczyszczen ekstrahowano dwukrotnie za pomoca kazdorazowo 100 ml eteru. Te faze eterowa odrzucono. Nastepnie faze wodna zadano 200 ml 2N lugu sodowego, nasycono chlorkiem sodu i nastepnie ekstrahowano 5 razy za pomoca 100 ml eteru. Ten zasadowy wyciag eterowy wysuszono nad siarczanem sodu, wyklarowano za pomoca wegla aktywnego i odsaczono przez Theorit Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 17,92g oleistego produktu, to znaczy 61% wydajnosci teoretycznej.4 115 308 Wzór 15 (Vb), wzór sumaryczny: Cx 5H23N05, ciezar czasteczkowy: 297,35, [a] D : + 42 w metanolu.Przyklad III. Wytwarzanie 3-[4-(2-pirydylo)-1-piperazynylometylo]-4/3-hydroksy-8-metoksy-10-mety- lano-2,9-dioksatricyklo[4,3,1f0 3,7]dekanu o wzorze 16(XVb) z 3-jodometylo-4j8-acetoksy-8-metoksy-1Ornetyleno -2,9-dioksatricyklo[4,3,1,0, 3 7]dekanu (Md) 38 g zwiazku Md pobrano razem z49g 1-(2-p irydylolpiperazyny i50g wodoroweglanu sodu w 100 ml dwumetyloformamidu i nastepnie gotowano wciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Po przesaczeniu mieszaniny przez Theorit i dodatkowym przemyciu metanolem zatezono przesacz pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczono w 200 ml metanolu i zadano roztworem 8g wodorotlenku sodu w 10 ml wody, nastepnie pozostawiono wciagu 10minut w temperaturze pokojowej. Po zobojetnieniu za pomoca rozcienczonego kwasu solnego i odparowaniu rozpuszczalnika zalkalizowano pozostalosc za pomoca 2N lugu sodowego i ekstrahowano chloroformem. Po obróbce faz chloroformowych za pomoca siarczanu sodu i wegla aktywnego odsaczono je na nuczy przez Theorit Po odparowaniu chloroformu pozostalosc po odparowaniu poddano chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym za pomoca 50% eteru w n-heksanie jako srodku wymywajacym. Po zatezeniu eluatu i zacieraniu pozostalosci w metanolu wykrystalizowal produkt.Po odsaczeniu i dodatkowym przemyciu metanolem otrzymano w ten sposób 29,0 g bialej wykrystalizowanej soli, to znaczy 77,7% wydajnosci teoretycznej. « Wzór 16 (XVb). Wzór sumaryczny: C20H27N3O4. Ciezar czasteczkowy: 373,45. Temperatura topnienia: 130-132°C. [a]p3 : 0° w metanolu. Przyklad IV. Wytwarzanie 3-(N,N-dwumetylo^rnjnometylo)-4^-hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9 -dioksatricyklo[4,3,1,03,7]dekanu o wzorze 17 (XVIb) z 3-jodometylo-4^-acetoksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9- dioksatricyklo [4,3,1,037]dekanu (MD) 38 g zwiazku Md pobrano razem z 50 g wodoroweglanu sodu w 200 ml dwuetyloaminy. Wsad pozostawio¬ no w rurze do zatapiania wciagu 6 godzin w temperaturze 150°C w lazni olejowej, potem oziebiono do temperatury pokojowej i nastepnie zadano mieszanine 4 g wodorotlenku sodu w 10 ml wody i 100 ml metanolu.Po odstaniu wciagu 10 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodano 6 ml kwasu octowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika i dodaniu 100 ml eteru rozpuszczono mieszanine za pomoca 200 ml wody, zadano 40 ml 30%-go lugu sodowego i wytrzasano. Po oddzieleniu fazy eterowej ekstrahowano dodatkowo faze wodna 3 razy za pomoca kazdorazowo 100 ml eteru. Polaczone fazy eterowe wysuszono nad sierczanem sodu i klarowano za pomoca wegla aktywnego. Po odsaczeniu na nuczy przez Theorit i dodatkowym przemyciu eterem przesacz odparowano najpierw w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompy wodnej strumieniowej i nastepnie w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompy olejowej w wyparce rotacyjnej, przy czym otrzymano 32 g oleistego produktu. « Wzór 17 (XVIb). Wzór sumaryczny: C15H25N04. Ciezar czasteczkowy: 283,37. [a]^3 : + 48° w metanolu.Przyklad V. Wytwarzanie 3-piperydynometylo- 40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo -2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03i7]dekanu o wzorze 18 (lila) ze zwiazku o wzorze 8(lllb).Aparature do uwodornienia przeplukano wciagu okolo 10 minut najpierw za pomoca azotu i nastepnie w ciagu okolo 10 minut za pomoca wodoru. Nastepnie napelniono wodorem.W kolbie do uwodornienia przeplukano 100 g wilgotnego niklu Raney'a za pomoca metanolu i wstepnie uwodorniono w ciagu okolo 2 minut, mieszajac, pod nieznacznie zwiekszonym cisnieniem. Po napelnieniu kolby do uwodornienia roztworem substancji o wzorze 8 (I Mb) w ilosci 180 g w 250 ml metanolu, przeplukano mieszany roztwór 20 g wodorotlenku sodu, który najpierw rozpuszczono w niewielkiej ilosci wody i oziebiono do temperatury pokojowej, nastepnie rozcienczono okolo 5-krotnie metanolem i oziebiono do temperatury pokojowej. Mieszajac pod nieznacznie zwiekszonym cisnieniem wsad poddano uwodornieniu wciagu okolo minut w temperaturze pokojowej. Po ustaniu pobierania wodoru wsad przesaczono przez Theorit na nuczy i przemyto dodatkowo metanolem. Katalizator nie moze przy tym wyschnac z powodu niebezpieczenstwa pozaru.Po dodaniu 30 ml kwasu octowego, odparowaniu w temperaturze 60°C i oziebieniu do temperatury pokojowej, pozostalosc roztworzono w eterze i zarobiono na paste z 250 ml zelu krzemionkowego o wielkosci ziarna 0,2—0,5 mm.Po odparowaniu rozpuszczalnika w temperaturze 50°C pozostalosc roztworzono w n-heksanie i nastepnie zatezono w temperaturze 60°C. Rozostalosc przesaczono przez 500 g zelu krzemionkowego w kolumnie (wielkosc ziarna 0,2—0,5 mm) najpierw za pomoca n-heksanu (1 litr), nastepnie za pomoca 1,5% dwuetyloaminy w n-heksanie.Po odparowaniu przesaczu w temperaturze 60°C otrzymano 150 g oleistego zwiazku o wzorze 18 (Mla).Wzór sumaryczny: Cx #H2 7 N04. Ciezar czasteczkowy:297,399. [a]p : 0° w metanolu.115 308 5 Wedlug przykladu V wytworzono nastepujace substancje: (por. tablice II): 3-rrKrfolinoirietylo-40-hydroksy-8-metok^ |7]dekan (Va), 3-(4-metylo- 1-piperazynylometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03*7]de- kan(Vla), 3-pirolidynometylo- 4/3-hydroksy- 8a-metoksy- 10-ametylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03 7]dekan (IVc), 3-(4-fenylo-1 -piperazynylometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03«7]de- kan(Vlla), 3-(4-hydroksyetylo-1 -piperazynylornetylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,037]dekan(V1lla), 3-(N,N',N' -trójetyloetylenodwuaminometylo)-40- hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,037]dekan(IXa), 3-(N-benzylo-N -metyloaminometylo)-40- hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03 7]dekan(Xa), 3-(NfN- dwubenzyloaminometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03l7]de- kan(Xla), . 3-heksametylenoiminometylo- 40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,037]dekan (Xlla)f 3(1-indolinometylo)-40-hydroksy-8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,0 * ]dekan (Xllla), 3-[4-(2-pirydylo)-1-piperazynylometyloH£h dekan (XVa), 3-pirolidynometylo-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2f9-dioksatricykloJ4/3,1/0 » ]dekan (IVa), 3- (N, N-dwubu ty loaminometylo) -40-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03 *7 Jdekan (XIVa), 3-(N,N-dwuetyloaminometylo)-4-j3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4r3r1,03%7]dekan (XVIa). .Przyklad VI. Wytwarzanie jednowodzianu 3-(N-metyloaminometylo)-40-hydroksy-8-metoksy-1O-me- tylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03.7]dekanu o wzorze 19 (XVII). 16,9 g 3-(N-benzylo-N -metyloaminometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03.7]dekanu rozpuszczono w etanolu, uwodorniono za pomoca 5,0 g palladu i wodoru. Czas trwania uwodornienia: 2 godziny. Po ustaniu pobierania wodoru wsad przesaczono przez Theorit na nuczy i przemyto dodatkowo etanolem. Po odparowaniu przesaczu wykrystalizowano 11 g odbenzylowanego zwiazku z chloro¬ formu/eteru, to znaczy 84% wydajnosci teoretycznej- Krysztaly przemyto eterem i wysuszono na powietrzu.Wzór strukturalny: 19 (XVII). Wzór sumaryczny: C12H21N04 + H20. Ciezar czasteczkowy: 261,30. tem¬ peratura topnienia 161-164°C. [a]2p :- 25°C w metanolu. < Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-piperydynometylo-4/3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo- -2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03,7]dekanu o wzorze 20 (llla.h)ize zwiazku o wzorze 18 (lila). ¦ 5g zwiazku o wzorze 18 rozpuszczono w 50 ml eteru. Przez roztwór przepuszczano suchy gazowy HCl, dotad, az nie powstawal juz osad. Po zdekantowaniu eteru osad roztworzono w eterze nie zawierajacym HCI i zacierano. Po odsaczeniu, dodatkowym przemyciu eterem i wysuszeniu otrzymano 5,4 g krystalicznego chloro¬ wodorku, to znaczy 97% wydajnosci teoretycznej.Wzór strukturalny: 20 (llla.h). Wzór sumaryczny: C16H28NCI04. Ciezar czasteczkowy: 333,86. Tempera¬ tura topnienia: 182-188°C. [a]2^:-18° w metanolu.Wedlug przykladu VII wytworzono nastepujace substancje (por. takze tablice III): chlorowodorek 3-pirolidynometylo-4^-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4#3,1,03'7 ]deka- nu(IVa.h), chlorowodorek 3"morfolinometylo-4P-hydroksy-8-metoksy-10-metyk)-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7 ]deka- nu((Va.h), dwuchlorowodorek 3-(4-fenylo-1-piperazynylo-metylo)-4^-hydroksy-8-metoksy- t0-metylo-2,9-dioksatri- cyWo[4A1,0*'7]dekanu (Vlla.h), chlorowodorek 3-heksametylenoiminometylo-40-hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3, 1,03<7]dekanu(Xllb.h), chlorowodorek 3-heksametylenorminometylo-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricykio [4,3,1, 03'7]dekanu(Xlla.hb chlorowodorek 3-(1-indolinometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno- 2,9-dioksatricy- klo[4,3,1,03'7]dekanu(Xlllb.h),6 115 308 chlorowodorek 3-(1-indolinometylo)-40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metylo- 2,9-dioksatricyklo[4,3, 1,03'7]dekanu(Xllla.h).Przyklad VIII. Wytwarzanie wodoromaleinianu 3-pirolidynometylo-40-hydroksy-8-metoksy-1O~mety- leno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7 Jdekanu o wzorze 21 (IV b.m). 3f3g zwiazku o wzorze 10 rozpuszczono w 20 ml eteru i zadano roztworem 1,4 g kwasu maleinowego w eterze. Po zdekantowaniu rozpuszczalnika pozostalosc pobrano w eterze i zacierano. Po odsaczeniu, dodatkowym przemyciu eterem i wysuszeniu otrzymano 4,4 g maleinianu zwiazku o wzorze 10, to znaczy 90,2% wydajnosci teoretycznej.Wzór strukturalny: 21 (IV b.m). Wzór sumaryczny: C19H27N08. Ciezar czasteczkowy: 397,43. ' Temperatura topnienia: 155—157°C. [a]p : + 8° w metanolu. • Analogicznie jak w przykladzie VIII wytworzono nastepujace substancje (por. tablice IV): dwuwodoromaJeinian 3-(4-metylo-1-piperazynylornetylo)-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo- 2,9-dioksatri- cyklo[4,3,1,03 '7Jdekanu (Vla.m, wodoromaleinian 3»pirolidynometylo-4/3-hydroksy-8a-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7 Jde¬ kanu (IV cm), dwuwodoromaleinian 3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-poperazynylometylo]-4j3-hydroksy-8-r^ 9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7]dekanu (VIII a.m. ¦ Przyklad IX. Wytwarzanie wodorowinianu 3-piperydynometylo-4j3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo- 29-dioksatricyklo[4,3,1,03,7Jdekanu o wzorze 22 (llla.t) ze zwiazku o wzorze 18 (lila). 150 g zwiazku o wzorze 18 rozpuszczono w 150 ml etanolu, nastepnie zadano 75,0 g kwasu L(+) -winowe¬ go, który zostal rozpuszczony w 525,35 ml etanolu w temperaturze okolo 60°C.Przy odparowaniu klarownego najpierw roztworu w temperaturze 60°C wykrystalizowal wodorowinian zwiazku o wzorze 18. Po zatezeniu roztworzono krysztaly w eterze, nastepnie odsaczono przez nucze i przemyto dodatkowo eterem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C otrzymano 203,6 g bialego, krystalicznego wodorowinianu zwiazku o wzorze 18, to znaczy 91% wydajnosci teoretycznej. < Wzór strukturalny: 22 (llla.t), wzór sumaryczny: C2oH33N010, ciezar czasteczkowy:447,46, temperatura topnienia 178°C (Kofler, nie korygowana), [a]^ : —5,4° w wodzie.Analogicznie jak w przykladzie IX wytworzono nastepujace substancje (por. takze tablice V): dwuwodorowinian 3-[4-(p-chlorobenzhydrylo)-1 -piperazyny lornety lo]-4/3-hydroksy-8-metoksy- 10-metyle- no-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7Jdekanu (XVIII b.t), wodorowinian 3-morfolinometylo-4|3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7Jdekanu (Va.t), wodorowinian 3-piperydynometylo-40-hydroksy-8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1r03*7Jde¬ kanu (II Ib.t), wodorowinian 3-pirolidynometylo-4/3-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7Jdekanu (IVa.t), wodorowinian 3-N,N-dwubutyloaminometylo-4^-hydroksy-8-metoksy-10-metylo-2,9-dioksatricyklo [4,3,1, 03'7Jdekanu (XIVa.t).Przyklad X. Wytwarzanie wodorowinianu 3-[1-azabicyklo (3,2,2)nonanylo] metylo-40-hydroksy- 8-metoksy-10-metylo -2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7] dekanu o wzorze 23 (XIX a.t) z 3-jodometylo-40-acetoksy- -8-metoksy-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03,7Jdekanu (ll.d). 7,6 g zwiazku ll.d roztworzono razem z 10 g wodoroweglanu sodu w 100 ml dwumetyloformamidu, na¬ stepnie zadano 7,5 g 3-azabicyklo(3,2,2)nonanu. Wsad gotowano wciagu 6 godzin w temperaturze 170°C na lazni olejowej, nastepnie oziebiono do temperatury pokojowej. Po zatezeniu mieszaniny pozostalosc zadano 40 ml wody i 8 ml 30%-go lugu sodowego, nastepnie ekstrahowano 3 razy kazdorazowo za pomoca 20 ml eteru.Po odparowaniu ekstraktów eterowych otrzymano 5,8 g 3-[1-azabicyklo(3,2,2)nonanyloJ-metylo- 40-hydroksy- 8-metoksy- 10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03'7 Jdekanu (XIXb). ,8 g tego zwiazku (XIXb) rozpuszczono w metanolu i nastepnie po dodaniu 4g niklu Raney'a i0,8g wodorotlenku sodu uwodorniono za pomoca wodoru. Po ustaniu pobierania wodoru wsad odsaczono przez Theorit na nuczy i przemyto dodatkowo metanolem. Po dodaniu 1,2 ml kwasu octowego do przesaczu zatezono go, pozostalosc roztworzono w eterze i oczysz¬ czono na zelu krzemionkowym o wielkosci ziarna 0,2*0,5 mm metoda chromatografii kolumnowej. Ekiowanie przeprowadzono za pomoca n-heksanu z dodatkiem 1,5% dwuetyloaminy. Po odparowaniu eluatu otrzymano 4,4 g krystalicznego 3-[1-azabicyklo(3,2,2)nonanylo]metylo-4^-hydroksy-8-metoksy-10-metylo- 2,9-dioksatricy- klo-[4,3,1,03'7 Jdekanu (XIX a).115 308 7 4g tego zwiazku (XIXa) rozpuszczono w 8 ml etanolu, nastepnie zadano 1,94 g kwasu L(+)-winowego, który zostal rozpuszczony w 13,6 ml etanolu. Po zatezeniu rozpuszczalnika i wysuszeniu otrzymano 5,7 g krystalicznego zwiazku o wzorze 23 {XIX a.t).< Wzór sumaryczny: C23H37NOio, ciezar czasteczkowy: 487,55, temperatura topnienia: 78—81 C, [a]^° : +7,7° (w metanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03»7]dekanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik aminowy o wzorze 3, w którym R8 i R9 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—6 atomach wegla albo benzyl, alboRi oznacza rodnik aminowy o wzorze 4, w którym R10 oznacza wiazanie albo grupe aIkilenowa o 1-3 atomach wegla albo tlen albo grupe o wzorze =N—Rn, w którym Rn oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik co-hydroksyalkilowy o 1—4 atomach wegla, fenyl, pirydyl albo chlorowcobenzyl, albo R! oznacza indolinyl albo azabicyklo(3,2,2)nonanyl, R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupe hydroksylowa, jeden z podstawników R4 i R5 oznacza wodór, a drugi oznacza grupe al koksy Iowa albo aralkoksylowa i wiazanie podwójne 10, 11 moze byc równiez uwodornione, oraz soli takich 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03|7]dekanów z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami,z n a m i e n- ny tym , ze 3-chlorowcometylo-2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03,7]dekan o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza jod, brom albo chlor, R'2 oznacza wodór, R'3 oznacza grupe acetoksylowa, a R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a wiazanie podwójne w pozycji 10, 11 moze byc równiez uwodornione, poddaje sie reakcji z amina drugorzedowa o wzorze 5 albo 6, w którym Rs# R9 i Rio maja wyzej podane znaczenie albo z indolina, albo 3-azabicyklo(3,2,2)nonanem w obecnosci zasady lub katalizatora aminolizy, ewentualnie w rozpuszczalni¬ ku, przy czym jednoczesnie poddaje sie zmydleniu grupe acetoksylowa R'3 do grupy hydroksylowej R3, a otrzymany 2,9-dioksatricyklo[4,3,1,03|7]dekan o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a wiazanie podwójne w pozycji 10, 11 moze byc uwodornione, ewentualnie przeprowadza sie w sól z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. Ijznamienny, tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie amine albo ciecze aprotyczne, korzystnie dwumetyloformamid, dwu metylosuIfotlenek albo trójamid kwasu szesciometylofosforo- wego. • 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zasade lub katalizator aminolizy stosuje sie wodoroweglan sodu albo potasu. < 4. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—200 C, zwlaszcza 25-180°C. »8 115 308 cnO CN (N (O S O O O lO O CN ^(MCO^OWWMCMCOCO + + + + + + + + + r^ r* CN co ^O oo^ooooooooo^ vvj,vvvvvvvvvi CD 1^ N O N -* U lf)0(OCO(0(MOr- t- «- O 00 Ifl CO^ ^ C*3 C) rT cT i-* i-* cn _ _ - 0t-C0C0r«* CNCOCNCNCOCOCOCOrf ^ ^t in ^ o" co ^ r* w ^ ^ ^ ^ o* a o* oo o cn co r^ co co co co c N N i- i Q O I I O O O o O O OO O ^^Z Z Z Z Z ^ 2^- o o o o I X X o o o £* -^ n X X X X X u u u u u CC + co CC xxxxxxxxxxxxx OOOCJOOOOOOOOO ID cc xxx o o u o o o o o rt ci xxxxxxxxx CJOOOOOOOO ooooooooo co cc xxx xxxxxxxxx co cc xxxxxxxxxxxxx ooooooooooooo CN cc xxxxxxxxxxxxx ^riococor^oocDO«-CMCO^-io CNCMCNCNCNCNCNCOCOCOCOCOCO -O *0 *0 ^O nO vO "O "O *0 "O *0 *0 *0 NNNNNNNNNNNNN a u c nr i-s c s = < x x x = I 115 308 c O) 'c o o.E co N CNLJ o I ° I *-• i ¦'"¦' ciezar czastecz¬ kowy wzór sumaryczny DC CD cc LO cc DC co cc CN DC QC i Numer i biezacy o * oo^ooooooooo^o + T oooTooooooTooo r^r-r^oo^CNCOCocN*— r^r^ o) co ^ co ^ oT cn* co" ^t cn co oo crT *-* *-* lo co *f lo o^-cjor^^cDcoo^-cor^ooSroo CNCOCNCOCOCOCO^srCOCOCOCSlCOcN ^ r? * r% r? rZ * * * ^ rT ^ * * pOo00o0000o000i ^ I. ^ Z» «n rrt ^ *1 ^vo,rl^r-oak,r,^ONo,r,C7v,/' coco o m r<"; co ro ro m o ro o ro I xxxxxxxxxxxxxx oo ooooooooouo xxx"xxxxxxxxxxx i o ci Cl fifOrocifOfOrocifOdfOl XX-,-XXXXXXXXXXX OOxOOQOOOOOOOO oo ooooooooooo ro I XXqXXXXXXXXXXX o xxxxxxxxxxxxxx oooooooooooooo xxxxxxxxxxxxxx ^LfiCD!^CQO)Or-CNCOLOCO^C£ CNCNCNCSICNCNCOCOCOCOCOCNCOCO *o -o *o -o *o -o -o -o *o ^o *o *o *o -o NNNNNNNNNNNNNNl m^oJE^^TOiEJS-2^^^^ --xXxX-xx10 115 308 III Ta b 1 i c a wzór 43 (tt = temperatura topnienia) 3" 1 ° 1 *~4-t 1 +¦» ciezar czaste¬ czkowy wzór sumaryczny CC + co cc cc co cc LO cc cc co cc CN cc cc" numer biezacy CO 00 CO *" CN CO O O O O 198-204 175-180 148-150 220-230 184-188*1 200-205 140-150 co co o r* co lo r* 00 00 ^ OD 00 CO CX C5) co" r^ lo r^* in r^T t- CO ^" ^- 5f CD CO | co co ^ co co co co ! o ^J" « * * * *i O O 75 O O O O! OO Z Z Z Z Z Z Z v© v© c* p* po X X X X X X X v m ^h p- p* o\ on cJ c5 u n n.t\ cJ I I I X I X I 0 u po po po po co XXX IX IX 000 0 0 XXX IX IX pO PO PO PO PO PO co X X X X X X X 0 0 0 0 0 0 0 0000000 X X X X X X X X X X X X X X 0000000 X X X X X X X r» 00 0 0 0 *- 1- co co co ^ ^t ^ ^t *o *o *o *o *o *o *o 1 g g g g g g g| ¦=£-=. ¦=. ¦"= £. ¦=• * - X X £ x 1 * - sublimacja CD U 1 CD 1 cz I .92 a topn 1 ¦*-' CD O E 0) 1 *J II 1 "*-' 1 *¦' 1 w WZO FM^ EnQ — O |o 1 -4-» ciezar czastecz¬ kowy wzór sumarycz r* CC + co GC r». cc co cc LO cc QC co cc CN CC c ^ 1 cc l- 1 OJ O 1 C CD* 1 3 CU l« 0 T» M + Uf m id lo *¦ co III II II «- m co co co co lo 1- 1 lo ^- lo ^f oT 00" " LO LO CO * l 1 « 1 i - w ^ I *** * - - III PO PO 1 XXX 0 0 po 1 xxx 0 PO PO 1 X T X O X O O O 1 PO | Igi 0 _l xxx 000 xxx CN *- CN I LO CO 00 CN CN CN k_ U. l- 1 *o *o »o 1 § s § 1 E E £. c* J JS ^5115 308 11 I —- 03 'c I ¦— a topi co tur cu 1 1— co Q- E ¦'¦"' 1! LO ^t 1 i- wzó c ^^ cnQ 2 o •*-' ^- cb C" CO 2 £ •N Q Oh ^ \? •- N ¦* O O N ' CL zór ryczi E D «/5 r-« DC + CD DC cc CD o: LO DC DC 00 DC CN CC T—" i CC L_ nu me biezac OJ |o O + ezpo- "° C5 1 ^ ^ O) r^ o O z v <* I •c m O OJ T b l 1 Ci X o o X I o X CN ^r i_ *o N S ,- ^ - - o LO o £°o + oj O ICIOW 87 187 8-16 135 t/i T— CO 00 LO 00 ^J" ^ ^J- LO crT lo* crT *-' ^r^r ooo) ^r ^d- ^ « o o o I dodo z z z z « -h rt r* 1 m m m *t [ X X X X o^ o o* m i -h r< ^ c* 1 O O OO 1X11 o m mml X ! X X O O O X 1 X X mmmm I X X X X o o o o o o o o X X X X 1 X X X X o o o o X X X X ^t CN CD 't CN 00 CN 00 !_ !_ l_ \_ | *o »o *o o N N N N § £ S £ XVII b.t.Va.t. Illb.t IVa.t XIV a.t.115 308 |7TCH2" R1 WZOR 1 WZÓR 2 Rq WZOR 3 WZOR U R£ HN / '8 Rr WZOR 5 H-N R WZOR 6 CH30 CH0-N /—i I \ I CH3O H2C. ^ch2-nQ OH WZOR 10 CH - N O z \ / OH WZOR 11 /O CH2J OH WZOR 12 WZOR 13 H.CO O H3C VVcKJ U O-C-CH, O WZOR 14 €H_-N O 2 \ / CH-,0 H2C^T / / rs N ,CH2N^NT] "OH WZOR 16115308 up ¥mo CH„ OH WZÓR 20 yVcH2 n^ OH W70R 21 HCL H - C - COOH II H - C-COOH CH3CL.WZÓR 23 N^O WZÓR 2U COOH I H-C-CH I HO-C-H I COOH COOH -n' ~n-ch-< "Cl C2H5 -N- CH2- CH2-NN .^C2H5 C2H5 WZÓR 25 WZÓR 26 WZÓR 29 -o-o CK N—CH2^0 WZÓR 27 WZÓR 30 ¦N N-CHo- CH0-OH \ / c 2 WZÓR 28 CH- O N, WZOR 311ib3U8 ¦< ) -N N N WZÓR 32 WZÓR 35 c /C2H5 -N / \ \ C2H5 WZÓR 33 WZÓR 36 ,C4H9 -Nv <] HCl C4Hg WZÓR 34 WZCR 37 lf^ 1 HCl NO HCL WZÓR 41 -N WZÓR 38 -0 • 2 HCL /C6H5 N N- CH v^-a WZÓR 39 ¦N HCl "A-70R 40 R5 R\ XT Re"' WZÓR 42 0\9 D J/02 V)?CH2" R3 2 WZOR 43 R1 Prac. Fólcraf.UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL