AT216682B

AT216682B - Verfahren zur Herstellung von in 4 β- und 5 α- Stellung substituierten Steroidverbindungen

Info

Publication number: AT216682B
Application number: AT640956A
Authority: AT
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Alberto Vercellone
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1956-04-11
Filing date: 1956-10-26
Publication date: 1961-08-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von in 4   ss - und 5 a- Stellung   substituierten Steroidverbindungen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 (in welcher R und R'die oben genannte Bedeutung haben) in einem organischen Lösungsmittel mit Mineralsäure behandelt. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von in   48- und 5ex-Stel-   lung substituierten Steroidverbindungen von der allgemeinen Formel : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 (worin R   (H) OCOCH., 0, (H) COCHOCOCH,   oder (OH)COCH2OCHOCH3; R' H2, (H)OH oder 0, und R"OH, Acyloxy, Br, Cl oder F bedeuten), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   4cx, 5-Epoxy-3-ke-   to-Steroid der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 (in welcher R und R'gleiche Bedeutung haben wie oben) in einer Lösung von Aceton mit verdünnter   Schwefelsäure   zu einem   4 8, 5ct-Diol-3-keto-Sterold   oder in essigsaurer Lösung mit einem Halogenwasserstoff zu   einem 4 ss-Halogen-5&alpha;-oxy-3-keto-Steroid   umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und können auch zur Herstellung von andern in 4-und 5-Stellung substituierten Steroiden verwendet werden. 



   Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion mit verdünnter Schwefelsäure in Gegenwart von Aceton erhält man 4ss,   5a-Diol-3-keto-Steroide   der allgemeinen Formel : 
 EMI2.3 
 (in welcher R und   R'die   oben angegebene Bedeutung haben). In diesen Verbindungen kann nur die in 4-Stellung befindliche Hydroxylgruppe normal acyliert werden. Wenn man jedoch   40 :, 5-Epoxy-3-keto-   - Steroide mit einer Lösung eines Halogenwasserstoffes in einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   mit Chlorwasserstoff in Essigsäure, behandelt, erhält man die entsprechenden   4ss-Halogen-5&alpha;-oxy-3-keto-   - Steroide der Strukturformel: 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 (worin R und R'gleiche Bedeutung wie oben besitzen und   R"ein   Halogenatom ist). 



   In diesen Verbindungen kann die in 5-Stellung befindliche Hydroxylgruppe unter den üblichen Bedingungen nicht acyliert werden. 



   Zur Erläuterung des   erfindungsgemässen   Verfahrens dienen die nachfolgenden Beispiele. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 Auszüge werden mit Wasser gewaschen und getrocknet ; das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 120 mg bei   238 - 2400C   schmelzende Kristalle, welche ammoniakalisches Silbernitrat reduzieren und zwischen 220 und 300   mp   keine Ultraviolett-Absorption zeigen. 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 41 <SEP> 
<tb> für <SEP> C,, <SEP> H. <SEP> O <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 36.
<tb> 
 



   Acetyliert man eine Probe desDiols mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei   Raumtemperatur und lässt   das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, so erhält man nach der üblichen Weiterverarbeitung das 4-Monoacetat, Schmelzpunkt   225 - 2270C.   
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 70,53; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 78.
<tb> 
   Beispiel 2: Androstan-4ss, 5&alpha;, 17ss-triol-3-on-17-acetat   
 EMI3.6 
   0,   5   g 4&alpha;, 5-Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on-acetat,   Schmelzpunkt 172-173oC, werden mit 20 ml   Aceton und 1 ml verdünnter H SO (l Volumen H SO auf 3 Volumen H2O) während 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Der Niederschlag wird mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und in übli-   cher Weise weiterverarbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man 130 mg Andro-   stan-4ss, 5&alpha;, 17ss-triol-3-on-17-acetat,   Schmelzpunkt 213-2150C. 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 28 <SEP> 
<tb> für <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 85. <SEP> 
<tb> 
 Beispiel   3: 4 ss-Brom-allopregnan-5&alpha;-ol-3,20-dion   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
   0,     5 g 4&alpha;, 5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion,   Schmelzpunkt 175 C, werden in 8 ml Essigsäure gelöst und bei Zimmertemperatur während 15 Minuten mit   0, 5 ml   einer mit wasserfreiem HBr gesättigter Essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der Niederschlag abflltriert und mit absolutem Alkohol gewaschen.

   Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 550 mg Bromhydrin, Schmelzpunkt   193 - 194oC.   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> gefunden: <SEP> Br <SEP> 19,37;
<tb> für <SEP> C21H31O3Br <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> Br <SEP> 19, <SEP> 25.
<tb> 
 Beispiel 4   : 4ss-Chlor-allopregnan-5&alpha;-ol-3,20-dion   
 EMI4.3 
   0,   2   g 4&alpha;,5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion,   Schmelzpunkt 175 C, werden in 2 ml Essigsäure gelöst und während 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit 0, 2 ml einer mit wasserfreiem HC1 gesättigter Essigsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 150 mg Chlorhydrin, Schmelzpunkt   238-240 C.   
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> : <SEP> C68. <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> 
<tb> für <SEP> CH,, <SEP> 0, <SEP> C1 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 51.
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> : <SEP> 4Analyse: <SEP> % <SEP> gefunden: <SEP> Br <SEP> 18,65;
<tb> für <SEP> C,. <SEP> H2 <SEP> 0, <SEP> Br <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> Br <SEP> 18,78.
<tb> 
 
 EMI4.9 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
6 : 40-Chlor-aUopregnan-5K-ol-3, ll, 20-trion0, 2 g 4ct,   5-Epoxy-allopregnan-3, 11,   20-trion, Schmelzpunkt 235 C, werden in 5   ml   Essigsäure gelöst, mit 1 ml einer mit   wasserfreiem HC1   gesättigter Essigsäure behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

   Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> gChlorhydrin, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 246-248 C.Analyse <SEP> : <SEP> % <SEP> gefunden <SEP> ; <SEP> C19. <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> 
<tb> für <SEP> C21H29O4C1 <SEP> berechnet: <SEP> C1 <SEP> 9, <SEP> 30.
<tb> 
 Beispiel   7 : 40-Chlor-androstan-5ct, 17ss-diol-S-on-17-acetat   
 EMI5.4 
 
0, 2   g 4 < x, 5-Epoxy-androstan-17B-ol-3-on-acetat,   Schmelzpunkt 1720C, werden in 1 ml Essigsäure gelöst, mit 0,5 ml einer mit wasserfreiem HC1 gesättigter Essigsäure versetzt und während 30 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wird danach mit Wasser verdünnt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.

   Man erhält 70 mg   Chlorhydrin, Schmelzpunkt 202- 204oC.   
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse: <SEP> % <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 68; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> 
<tb> für <SEP> C21H31O4Cl <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 86; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 15. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 
Produkt ist unbeständig und wandelt sich in 4-Chlor-testosteron-acetatin Beispiel 3 behandelt. Man erhält 0, 1 g Bromhydrin, Schmelzpunkt 193 - 194 C (Schmelzpunkt des Gemisches mit der Verbindung gemäss Beispiel 3 : 193-1940C). 



    Beispiel 9: 4ss-Brom-allopregnan-5&alpha;-ol-3,20-dion   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
   0,   5   g 4&alpha;,5-Epoxy-allopregnan-11ss-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 195-198 C,   werden wie in Beispiel 3 behandelt. Man erhält 0, 25 g Bromhydrin, Schmelzpunkt 190 - 1920C (Schmelzpunkt des Gemisches mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten   Bromhydrin : 192-194 C).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von in 4ss- und 5α-Stellung substituierten Steroidverbindungen von der allgemeinen Strukturformel EMI6.2 (worin R (H)OCOCH3, O, (H)COCH3, (H)COCH2 OCOCH3 oder (OH)COCH2OCOCH3; R' H2, (H)OH oder 0, und R"OH, Acyloxy, Br, Cl oder F bedeuten), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4a, 5-Epoxy- - 3-keto-Steroid der allgemeinen Formel EMI6.3 (in welcher R und R'die oben angegebene Bedeutung haben) in einer Lösung von Aceton mit verdünnter Schwefelsäure zu einem 48, 5a-Diol-3-keto-Steroid oder in essigsaurer Lösung mit einem Halogenwasserstoff zu einem 4 B-Halogen-5a-oxy-3-keto-Steroid umsetzt.