DE2811540C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2811540C2 DE2811540C2 DE19782811540 DE2811540A DE2811540C2 DE 2811540 C2 DE2811540 C2 DE 2811540C2 DE 19782811540 DE19782811540 DE 19782811540 DE 2811540 A DE2811540 A DE 2811540A DE 2811540 C2 DE2811540 C2 DE 2811540C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- steroid
- pasting
- pregna
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 15
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- ALPZXIWEHIRQQD-JEIAQVDKSA-N 2-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl propanoate Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CCOC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 ALPZXIWEHIRQQD-JEIAQVDKSA-N 0.000 claims description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4,9 (11) -triene Chemical compound 0.000 description 2
- HVXVVKDIRSKUCN-DTILQVPTSA-N 2-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl acetate Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CCOC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HVXVVKDIRSKUCN-DTILQVPTSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-9α -fluor-11β-
hydroxy-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien und ist dadurch ge
kennzeichnet, daß man 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-21-acetoxy-
pregna-1,4,16-trien mit 1,8 bis 3,2 Mol Methylmagnesiumbromid
pro Mol Steroid in Anwesenheit einer katalytischen Menge
Cuprochlorid bei einer Temperatur zwischen -60°C und -20°C
umsetzt, das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von
-35 ± 10°C mit Methanol und danach mit einer wäßrigen Mineral
salzlösung behandelt, das Rohprodukt isoliert, mit Essigsäure
anhydrid acetyliert, das reacetylierte Rohprodukt durch Anteigen
oder Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel reinigt,
anschließend in Lösung mit Perphthalsäure behandelt und erneut
durch Anteigen oder Kristallisation in einem organischen Lösungs
mittel reinigt.
Man kann die Kondensation der Magnesiumverbindung mit dem
Steroid bei Temperaturen bewirken, die von den vorstehend
angegebenen verschieden sind, jedoch ist dann die Reaktions
ausbeute eindeutig geringer.
Die vorteilhafteste Reaktionstemperatur beträgt -45±3°C.
Bei dieser Temperatur reagiert das Ausgangs-Steroid voll
ständig, und die Nebenreaktionen sind maximal begrenzt.
Die für die Durchführung der Reaktion verwendete Methylmagne
siumbromid-Menge beträgt vorzugsweise zwischen 1,8 und 3,2 Mol
je Mol Ausgangs-Steroid, wobei die theoretische Methylmagne
siumbromid-Menge auf Grund der Anwesenheit einer Ketogruppe
in 20-Stellung 2 Mol je 1 Mol Steroid beträgt.
Die vorteilhafteste zu verwendende Methylmagnesiumbromid-Menge
beträgt 2,5 Mol je 1 Mol Ausgangs-Steroid.
Bei einer derartigen Menge an Magnesiumverbindung reagiert
das Ausgangs-Steroid praktisch vollständig, und die Neben
reaktionen bleiben begrenzt.
Die für die Durchführung der Reaktion verwendete Cupro
chloridmenge kann zwischen 1 und 5%, bezogen auf das Gewicht
des Ausgangs-Steroids, betragen. Die Umsetzung wird bevorzugt mit
einer Cuprochlorid-Menge von 2%, bezogen auf das Gewicht des
Ausgangs-Steroids, durchgeführt.
Protoniert man die Magnesiumverbindung (an dem Kohlenstoff
atom in 20-Stellung) unter klassischen Bedingungen,
beispielsweise, indem man das Reaktionsgemisch
in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gießt, so sind die Ausbeuten unregelmäßig.
Die Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt, daß die Pro
tonierung des Magnesium-Derivats in vorteilhafter Weise durch
Zugabe von Methanol durchgeführt werden kann, wobei man bei
einer Temperatur von -35 ± 10°C arbeitet. Unter diesen Bedin
gungen sind die Ausbeuten konstant und höher als bei Verwen
dung der klassischen Protonierungsmethoden.
Die Acetylierung des Rohprodukts kann durch Einwirken von
klassischen Acetylierungsreaktanten herbeigeführt werden. Die
Verwendung von Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Pyridin
ist besonders bequem, um diese Reaktion durchzuführen.
Diese Acetylierung ist unerläßlich, da das Einwirken der Ma
gnesiumverbindung dazu führt, daß das Hydroxyl in 21-Stellung
teilweise deacetyliert wird.
Nach der Reacetylierung des Rohprodukts bewirkt man eine er
ste Reinigung durch Anteigen oder Kristallisation in einem
Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe aus Dichloräthan,
Methylenchlorid, Chlorbenzol, den Alkanolen mit 1 bis 4 Koh
lenstoffatomen, Äthylacetat, Benzol und Toluol.
Diese erste Reinigung wird vorteilhafterweise durch Anteigen
mit Dichloräthan durchgeführt.
Der Perphthalsäure-Behandlung, die nach der ersten Reinigung
mit dem Lösungsmittel stattfindet, wird vorzugsweise durchge
führt, indem man das gereinigte reacylierte Rohprodukt
in Chloroform löst und eine ätherische
Perphthalsäurelösung zugibt.
Man kann auch andere Lösungsmittel verwenden, die
es ermöglichen, in Lösung zu arbeiten.
Das Ziel der Behandlung mit Perphthalsäure beruht darauf,
selektiv die Methylengruppe in 3-Stellung von 3-Methylen-
9α-fluor-11β-hydroxy-20-keto-21-acetoxy-16a-methyl-pregna-
1,4-dien, einer trotz der speziell angepaßten Verfahrensbe
dingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens in geringer Menge
gebildeten Verunreinigung, zu epoxydieren. Es hat sich ge
zeigt, daß diese Verunreinigung sehr schwierig durch Antei
gen oder Kristallisation in einem Lösungsmittel zu beseitigen
ist.
Im Gegensatz hierzu ist das durch die Perphthalsäure-Behand
lung erhaltene Epoxyd leicht durch eine spätere Reinigung mit
Hilfe eines in geeigneter Weise gewählten Lösungsmittels ent
fernbar.
Nach der Perphthalsäure-Behandlung kann das Produkt wirksam
durch Anteigen oder Kristallisation in einem Alkanol mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen gereinigt werden.
Die Kristallisation in Methanol ist besonders vorteilhaft,
um diese Reinigung herbeizuführen.
Man kannte bereits Reaktionen, die darin bestanden, eine Me
thylgruppe in 16α-Stellung an dem Steroid-Derivat durch Um
setzung mit Methylmagnesiumbromid in Anwesenheit einer kata
lytischen Cuprohalogenid-Menge einzuführen.
Beispielsweise beschreibt die FR-PS 22 44 530 die Herstellung
von 3,20-Dioxo-16α -methyl-21-acetoxy-pregna-1,4,9(11)-trien
ausgehend von 3,20-Dioxo-21-acetyloxy-pregna-1,4,9(11)16-tetra
en. Die erhaltene Reaktionsausbeute ist sehr mäßig.
In der Tat können die komplexen Steroidmoleküle, die zahlrei
che Funktionen enthalten, die mit der reaktiven Magnesiumver
bindung reagieren können, zu zahlreichen schädlichen Reaktio
nen führen.
Aus diesem Grunde wurde die Methylierungsreaktion in 16α-Stel
lung von 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-21-acetoxy-pregna-
1,4,16-trien zur Erzielung von 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hy
droxy-16α -methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien bis heute nicht
versucht. In der Tat besitzt das Trienausgangsmolekül zahl
reiche Funktionen, die mit der Magnesiumverbindung (Keton in
3-Stellung, Doppelbindungen in 1,4-Stellung, Keton in 20-Stel
lung, Acetat in 21-Stellung) außer an der Doppelbindung in
16-Stellung reagieren können. Man konnte somit a priori die
Bildung einer großen Anzahl an Nebenreaktionen und die Er
zielung einer sehr niedrigen Ausbeute an gewünschtem Produkt
erwarten.
Die Untersuchungen der Anmelderin haben gezeigt,
daß im allgemeinen, wenn man die Umsetzung unter nicht spe
ziell untersuchten Verfahrensbedingungen durchführt, in der
Tat verschiedene Nebenreaktionen stattfinden. Man beobachtet
die Bildung einer beträchtlichen Menge an 3-Methylen-9α-
fluor-11β-hydroxy-20-keto-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-
dien durch Angriff des Ketons in 3-Stellung und an 3,20-Di
oxo-9α-fluor-11β,21-dihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4-dien durch
Verseifung des Acetats in 21-Stellung. Man stellt auch in
einem geringeren Prozentanteil die Bildung von 1α-Methyl-
3,20-dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-
1-en durch Angriff der 1,2-Doppelbindung und die Bildung von
3,20-Dioxo-9α-fluor-11b-hydroxy-pregna-1,4,16-trien durch Re
duktion der Hydroxylgruppe in 21-Stellung fest.
Der originelle Charakter des erfindungsgemäßen Verfahrens be
steht darin, daß man Verfahrensbedingungen einführt, unter
denen die Reaktion der Magnesiumverbindung mit der 16,17-Dop
pelbindung überwiegt, wobei die nicht gewünschten Reaktionen
weitestgehend eingeschränkt sind. Da es, trotzdem
nicht möglich ist, bestimmte unerwünschte Reaktionen voll
ständig zu unterdrücken, hat das erfindungsgemäße Verfahren
wirksam das Problem der Entfernung von gebildeten Verunrei
nigungen, nämlich der in 21-Stellung deacetylierten Verbin
dung, durch einfache Reacetylierung mit Essigsäureanhydrid
und der in 3-Stellung eine Methylengruppe enthaltenden Ver
bindung durch Umwandlung in eine entsprechende epoxydierte
Verbindung mit Hilfe einer Perphthalsäure-Behandlung gelöst,
wobei diese epoxydierte Verbindung im Gegensatz zu der eine
Methylengruppe in 3-Stellung enthaltenden Verbindung leicht
zu entfernen ist, indem man eine Reinigung mit einem geeigne
ten Lösungsmittel verwendet.
Schließlich hat es im Gegensatz zu dem, was der Fachmann hätte
vorhersehen können, das erfindungsgemäße Verfahren trotz sämt
licher vorhersehbarer Nebenreaktionen gestattet, das 3,20-Di
oxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien
mit einer zufriedenstellenden Ausbeute zu erhalten.
Diese Verbindung ist ein Zwischenprodukt, das bei der Herstel
lung von 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-21-
acetoxy-pregna-1,4-dien, einer in der Humantherapie häufig
verwendeten Verbindung, nützlich ist.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Man bringt in 200 cm3 Äthyläther 16 g Magnesium und danach un
ter Stickstoffatmosphäre bei +10°C während etwa einer Stunde
unter Rühren 70 g Methylbromid ein und rührt noch
30 Minuten. Man erwärmt allmählich, wobei man ständig den
Äther abdestilliert, bringt auf eine Temperatur von 40°C,
bringt während 30 Minuten bei 40°C 500 cm³ Tetrahydrofuran ein,
bringt auf eine Temperatur von 60°C, beendet die Entfernung
des Äthers durch Destillation und erhält eine leicht trübe
Lösung mit einem Titer von ca. 1 Mol je l Methylmagnesium
bromid.
Man bringt in 470 cm3 der in der vorstehenden Stufe A erhal
tenen Methylmagnesiumbromidlösung die erforderliche Tetrahy
drofuran-Menge ein, um den Magnesiumtiter der Lösung auf
0,5 Mol/l zu bringen, entsprechend 470 cm3 Tetrahydrofuran,
bringt 1,5 g Cuprochlorid ein, rührt 15 Minuten bei 20°C,
bringt die Temperatur des Reaktionsgemischs auf -45°C, fügt
während etwa einer Stunde bei -45°C eine Lösung von 75 g
3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4,16-
trien in 675 cm3 Tetrahydrofuran zu, bringt die Temperatur
allmählich während etwa 30 Minuten auf -27°C, rührt 4 Stun
den bei dieser Temperatur, bringt die Temperatur des Reakti
onsgemischs auf -35°C, fügt während ca. 15 Minuten bei dieser
Temperatur 150 cm3 Methanol zu, rührt 15 Minuten bei -35°C,
gießt das Reaktionsgemisch bei +5°C rasch unter Rühren in
eine Lösung von 450 g Ammoniumchlorid in 1500 cm3 Wasser,
rührt 15 Minuten bei +5°C, bringt die Temperatur des Reak
tionsgemischs auf 20°C, trennt durch Dekantieren die organi
sche Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Tetrahydro
furan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer
30%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung, extrahiert die wäß
rigen Waschlösungen mit Tetrahydrofuran, wäscht diese Extrakte
mit einer 30%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung, vereinigt
die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat,
für Aktivkohle zu, rührt, filtriert und engt durch Destilla
tion auf ein Volumen von 150 cm3 ein.
Man fügt zu 150 cm3 des in Stufe B erhaltenen Reaktionsgemischs
300 cm3 Pyridin, engt durch Destillation zur Entfernung von
verbliebenem Wasser auf 150 cm3 ein, kühlt auf 20°C ab, fügt
75 cm3 Essigsäureanhydrid zu, rührt 4 Stunden bei 20°C unter
Stickstoffatmosphäre, gießt das Reaktionsgemisch in eine Mi
schung von Wasser, Eis und einer 35,4proz. wäßrigen Chlor
wasserstoffsäurelösung (22°B´, 187,5 cm3), rührt, isoliert
durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Was
ser, trocknet ihn und erhält 75,1 g Rohprodukt.
Man reinigt die 75,1 g Rohprodukt durch Anteigen unter Rück
fluß während 15 Minuten in 3 Volumina Dichloräthan, rührt
3 Stunden bei 0°C und erhält nach Absaugen und Trocknen 44,6 g
3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-pregna-
1,4-dien in roher Form. F = 245°C, [α]20 D = +127°(c = 1%,
Dimethylformamid).
Man löst die 44,6 g des in Stufe C erhaltenen Rohprodukts in
1560 cm3 Chloroform, fügt 14,9 cm3 ätherische Perphthalsäure
lösung mit einem Titer von 0,13 g je cm3 zu, rührt 17 Stunden
bei 20°C, fügt Wasser mit 10% Ammoniak zu, rührt, trennt
durch Dekantieren die organische Phase ab, wäscht sie mit
Wasser mit 10% Ammoniak, extrahiert die wäßrigen Waschlö
sungen mit Chloroform, wäscht die Chloroformextrakte mit Was
ser, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Ma
gnesiumsulfat, fügt Aktivkohle zu, rührt, filtriert, engt
durch Destillieren bis zur Erzielung eines Volumens von 225 cm3
ein, fügt 225 cm3 Methanol zu, bringt bis zur Auflösung zum
Rückfluß, fügt 150 cm3 Methanol zu, entfernt diese durch De
stillation und beginnt erneut ein weiteres Mal das gleiche
Verfahren, um das Chloroform vollständig zu entfernen, bringt
auf 20°C, rührt 1 Stunde, isoliert durch Absaugen den gebil
deten Niederschlag, wäscht ihn mit Methanol, trocknet ihn und
erhält 40,9 g 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-
acetoxy-pregna-1,4-dien. F = 248°C, [α] = +128° (c = 1%,
Dimethylformamid).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-
hydroxy-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien, dadurch gekenn
zeichnet, daß man 3,20-Dioxo-9α-fluor-11β-hydroxy-21-acetoxy-
pregna-1,4,16-trien mit 1,8 bis 3,2 Mol Methylmagnesiumbromid
pro Mol Steroid in Anwesenheit einer katalytischen Menge
Cuprochlorid bei einer Temperatur zwischen -60°C und -20°C
umsetzt, das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von
-35 ± 10°C mit Methanol und danach mit einer wäßrigen Mineral
salzlösung behandelt, das Rohprodukt isoliert, mit Essigsäure
anhydrid acetyliert, das reacetylierte Rohprodukt durch Anteigen
oder Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel reinigt,
anschließend in Lösung mit Perphthalsäure behandelt und erneut
durch Anteigen oder Kristallisation in einem organischen Lösungs
mittel reinigt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Kondensation der Magnesiumverbindung mit dem Steroid
bei einer Temperatur von -45±3°C durchführt.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch ge
kennzeichnet, daß man 2,5 Mol Methylmagnesiumbromid je Mol
Ausgangs-Steroid einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Cuprochlorid-Menge von 2%, bezogen auf das Gewicht
des Ausgangs-Steroids, einsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das reacetylierte Produkt durch Anteigen mit Dichloräthan
reinigt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
das gereinigte reacetylierte Rohprodukt in Chloroform löst und
eine ätherische Perphthalsäurelösung zugibt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
das Produkt nach der Perphthalsäure-Behandlung durch Anteigen oder
Kristallisation in Methanol reinigt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7708170A FR2383968A1 (fr) | 1977-03-18 | 1977-03-18 | Procede de preparation d'un steroide16a-methyle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2811540A1 DE2811540A1 (de) | 1978-09-21 |
| DE2811540C2 true DE2811540C2 (de) | 1987-09-10 |
Family
ID=9188293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782811540 Granted DE2811540A1 (de) | 1977-03-18 | 1978-03-16 | Verfahren zur herstellung eines 16alpha-methylierten steroids |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53116362A (de) |
| BE (1) | BE865043A (de) |
| CA (1) | CA1117936A (de) |
| CH (1) | CH629223A5 (de) |
| DE (1) | DE2811540A1 (de) |
| FR (1) | FR2383968A1 (de) |
| GB (1) | GB1557757A (de) |
| HU (1) | HU174829B (de) |
| IE (1) | IE46586B1 (de) |
| NL (1) | NL7802927A (de) |
| PT (1) | PT67790A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735501A1 (fr) * | 1995-06-15 | 1996-12-20 | Payen & Cie L | Procede pour la fabrication d'un fil guipe elastique et nouveau type de fil ainsi obtenu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2244530B1 (de) * | 1973-07-27 | 1977-07-01 | Roussel Uclaf |
-
1977
- 1977-03-18 FR FR7708170A patent/FR2383968A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-02-24 CA CA000297709A patent/CA1117936A/fr not_active Expired
- 1978-03-16 DE DE19782811540 patent/DE2811540A1/de active Granted
- 1978-03-17 GB GB1077878A patent/GB1557757A/en not_active Expired
- 1978-03-17 HU HU78RO971A patent/HU174829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 JP JP3002378A patent/JPS53116362A/ja active Granted
- 1978-03-17 PT PT6779078A patent/PT67790A/pt unknown
- 1978-03-17 BE BE186056A patent/BE865043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 NL NL7802927A patent/NL7802927A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-17 CH CH294878A patent/CH629223A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-20 IE IE55378A patent/IE46586B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU174829B (hu) | 1980-03-28 |
| BE865043A (fr) | 1978-09-18 |
| CH629223A5 (en) | 1982-04-15 |
| IE780553L (en) | 1978-09-18 |
| JPS6123799B2 (de) | 1986-06-07 |
| GB1557757A (en) | 1979-12-12 |
| JPS53116362A (en) | 1978-10-11 |
| CA1117936A (fr) | 1982-02-09 |
| IE46586B1 (en) | 1983-07-27 |
| DE2811540A1 (de) | 1978-09-21 |
| PT67790A (fr) | 1978-04-01 |
| FR2383968B1 (de) | 1980-11-28 |
| NL7802927A (nl) | 1978-09-20 |
| FR2383968A1 (fr) | 1978-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2811540C2 (de) | ||
| DE1793704C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 17-Sellung substituierten 19-Norsteroiden und3,5-Diketo-bzw.3,5-Diketal-4,5seco-Z wischenprodukte. Ausscheidung aus: 1618825 | |
| DE1493105C3 (de) | Verfahren zum Entfernen von 3-(3-Oxo-17 beta-hydroxy-4,6-androstadien-17 alpha-yl)-propionsäuregamma-lacton aus dessen Lösung | |
| DE1288602B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE1618910A1 (de) | Verfahren zur Veresterung von Cyclopentanophenanthrenderivaten | |
| DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE1618875C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Salpha-Halogen-öbeta-acyl-oxysteroiden | |
| DE2438424C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Equilenin und Equileninderivaten | |
| DE2826532C3 (de) | Verfahren zum Isolieren von ß - Acetyldigoxin aus dem Rohprodukt der partiellen Acetylierung von Digoxin | |
| CH508611A (de) | Verfahren zur 17a-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe | |
| DE2517770C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von | |
| DE1618815B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxogona-4,9,11-trienen | |
| EP0290378A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| DE1593499C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden | |
| AT214579B (de) | Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden | |
| DE1793775C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Salpha-Brom-ebeta-hydroxysteroidender Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe | |
| DE1493163C3 (de) | nalpha-Äthinyl-ie-methyl-Delta hoch 4-östren-3 beta-17 betadiole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE2309030A1 (de) | Neue pregnan-21-aldehyde und deren derivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2234792C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 1 - Testololakton | |
| AT309704B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Salpetersäureestern von Steroiden und Steroidglykosiden | |
| EP0041612B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-Carbonyl-Steroiden durch Abbau von Steroid-C22-Carbonsäuren | |
| DE855993C (de) | Verfahren zum Abbau von Steroidverbindungen | |
| DE965238C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 11(12)-Stellung ungesaettigten Pregnanen | |
| DE1166775B (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-nor-í¸-3-Ketosteroiden | |
| CH364258A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |