CH621548A5

CH621548A5 - Process for the stereoselective preparation of a bicyclic 3alpha-hydroxylactone

Info

Publication number: CH621548A5
Application number: CH355576A
Authority: CH
Inventors: Verlan Henry Van Rheenen
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-03-22
Publication date: 1981-02-13
Also published as: SE7602349L; FR2306985B1; GB1498764A; DE2613306C2; ZA761506B; DK163076A; PL104354B1; JPS6028835B2; HU174651B; JPS51118758A; FR2306985A1; BE840477A; CA1069520A; DE2613306A1; NL7603568A; AU1198676A; SE424866B; MX3325E

Description

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von bicyclischen 3a-Hydro-xy-lacton-Zwischenprodukten, die zur Herstellung prosta-glandinartiger Verbindungen in grossen Ansätzen geeignet sind. Bei diesem Verfahren soll das bicyclische 3-Oxo-lacton (zum Beispiel der Formel III oder IV) hochstereoselektiv zum entsprechenden 3a-Hydroxy-lacton reduziert werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur stark stereoselektiven Herstellung eines bicyclischen 3a-Hydroxy-lactons der Formel

40

45

(V)

•H

c=c.

50

R13O u/ C-R.7

H / \ II

H OHL!

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die seitenkettenständige Oxo-Gruppe eines Lactons der Formel

55

60

r 1 3 0

(XII)

c=c

OC-R7

II il

0 Li

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mit einem Kalimtrialkylborhydrid der Formel k. b h - c h

\cHs)m+,-CHs J 3

worin m 0, 1,2 oder 3 bedeutet, stereoselektiv reduziert.

Reste 13, die besonders geeignet sind, sind Reste der Formel

JT

(1) -c-nh-"

worin Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

(2)

0

ii

•c-n ff

R2 Ri worin R! und R2, die für jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Besonders bevorzugte Gruppen R13 sind der Phenylcarb-amoylrest

» ^ ,

-C-NH-

und der p-Tolylcarbamoylrest

K® B® H

(CH2)m~CH3

(CH2)m+1-CH3

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worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Borhydrid mit m = 0 wird bevorzugt, das heisst das Kalium-tri-sek-butylborhydrid.

Das vorliegende Verfahren und insbesondere die bevorzugten Ausführungsformen liefern überraschende und unerwartete Vorteile gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung der Hydroxyprodukte.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist erstens überraschend und unerwarteterweise stärker stereoselektiv als bisher bekannte Verfahren, so dass das Verhältnis zwischen a- und /j-Hydroxy-lacton-Produkt in unerwarteter Weise erhöht ist.

Zweitens ist das erfindungsgemässe Verfahren überraschenderweise bei grossen Ansätzen oder technischer Produktion der Endprodukte günstiger, indem

1. die hier verwendeten bestimmenden Gruppen die Verwendung von solchen Resten (z.B. p-Phenylphenylcarb-amoyl) vermeiden, die bekanntlich karzinogene oder als Karzinogene verdächtige Nebenprodukte bilden,

2. das Reduktionsmittel einfach, direkt und billig hergestellt werden kann,

3. die zur Erzielung optimaler Stereoselektivität benötigten 25 Reaktionsbedingungen weniger streng sind als bei bisherigen Verfahren und

4. das Verfahren die Kristallisierung von im wesentlichen reinen 2,3,4,5,6-Pentanor-PGFto-Verbindungen unter

30 Ausschluss von 15/3 -Hydroxy-Epimer erlaubt, so dass die chromatographische Trennung der C-15-Epimerengemi-sche der PG-Produkte umgangen werden kann.

Im nachfolgenden Reaktions-Schema A ist die Herstellung von im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel XII, das erfindungsgemässe Verfahren selbst sowie auch die Weiterverarbeitung von erfindungs-gemäss erhaltenen Verbindungen beschrieben.

In Schema A besitzen Li, R7 und Ru die vorstehend angegebene Bedeutung, M bezeichnet Kalium, Natrium oder Lithium.

Die Verbindung der Formel XI ist bekannt oder kann leicht nach bekannten Methoden dargestellt werden. Aus der Verbindung XI erhält man die Verbindung XII z. B. durch Ersatz des Wasserstoffatoms der 3-Hydroxylgruppe am Cyclo-pentanring durch eine Gruppe R13. Ist R13 ein Phenyl- oder substituierter Phenylcarbamoylrest, so kann man das entsprechende Phenyl- oder substituierte Phenylisocyanat der Formel

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CH3

Weitere bevorzugte Gruppen Rî3 sind solche, in denen einer der Reste Rt und R2 Wasserstoff und der andere den Methyl- oder Methoxyrest oder Chlor bedeutet.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Reduktionsmittel gehören zur Klasse der Kaliumtrialkylborhydride der Formel

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Ri verwenden,

worin Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 25° C durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in Pyridin als Verdünnungsmittel oder in einem Verdünnungsmittel wie Tetra-hydrofuran, das eine katalytische Menge Pyridin enthält. Auch andere pyridinartige Basen können verwendet werden, wie zum Beispiel die Picoline oder Lutidine. Auch stärkere tertiäre Aminbasen, zum Beispiel Triäthylamin, sind brauchbar. Bevorzugt wird jedoch Pyridin allein als Verdünnungsmittel eingesetzt.

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Schema A

(XI)

c=c

H "C

ii

0

c-r7 lx

(XII)

r iso h/

c=c;

h c

11

0

jj-r, Li v 0

9a

(V)

H

r > 30 » —c—rt

/ \ h

H OH Li ni/

HO

R13O

^CH2C00'M+ /h

• .C-C' h ^c-

V

/\

H OH Li

(XIV)

c r7

15

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40

4

HO

,CH2-COO~M+

(XV)

/ >c=cC

HO H \C-/ '

v

— C R7

' v, 11

H bH Li

HO

ÇC

CH2-COOH H

(XVI)

,c=c

HO H"' C R7

/ \ il

H OH Lx v 0

0"

(XVII)

H

X=C ' HO ^.C

/ \ il

H OH Lx

45 Nach beendeter Umsetzung werden in der Regel Nebenprodukte wie zum Beispiel N,N'-Diphenylharnstoff oder ein entsprechend substituierter Phenylhamstoff vom Produkt XII durch Kristallisation abgesondert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch diese Reinigung durch Kristallisie-50 ren unterlassen und das rohe Reaktionsprodukt wird in die folgenden Verfahrensstufen von Schema A eingeführt.

Ist Rj3 ein Diphenylcarbamoylrest, so stellt man vorzugsweise die Verbindung XII wie für die Verbindung XI beschrieben dar, unter Verwendung von Diphenylcarbamoylchlorid 55 oder eines substituierten Diphenylcarbamoylchlorids der

Formel D ki

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N-C

"ci

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worin Rt und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion erfolgt z. B. bei Zusatz von 1 Äquivalent Natriumhydrid zu obigem Gemisch. Nach beendeter Umsetzung kann überschüssiges Natriumhydrid durch Zugabe einer organischen Säure, zum Beispiel Essigsäure, zerstört werden. Das reine Produkt kann gegebenenfalls in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Verbindung V wird aus der Verbindung XI durch die erfindungsgemässe, stark stereoselektive Reduktion erhalten. Diese Reduktion wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen von -78 bis 120° C vorgenommen, um hohe Selektivität sicherzustellen. Besonders bevorzugt werden Temperaturen von etwa -110° C. Das Verdünnungsmittel für diese Reduktion besteht vorzugsweise aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran im Verhältnis 3:1. Auch andere Mengenverhältnisse sind in diesem Verdünnungsmittelgemisch möglich, jedoch verhindert der Gefrierpunkt des Tetrahydrofurans von -65° C dessen ausschliessliche Verwendung. Die Anwesenheit von zur Sicherstellung der Lösung der Reaktionsteilnehmer ausreichenden Menge Tetrahydrofuran ist erwünscht.

Eine weitere bevorzugte Bedingung für diese Reduktion und die folgenden Stufen vor der Extraktion des Borans (aus der Verbindung der Formel XIV) besteht darin, dass alle Reaktionsteilnehmer sauerstofffrei gemacht werden, indem man Stickstoff hindurchleitet. Dies ist insbesondere nötig, um eine Zerstörung des bei der Reduktion der Verbindung XII entstandenen Trialkylborans zu verhüten.

Die Reduktion erfolgt dann erfindungsgemäss durch Zusatz eines Kaliumtrialkylborhydrids der Formel

(ch

(CH.

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Vorzugsweise verwendet man 1,2 bis 1,4 Moläquivalente Kalium-trialkylborhydrid pro Moläquivalent der Verbindung XII.

Die Kaliumtrialkylborhydride der obigen Formel können aus den entsprechenden Trialkylboranen der Formel

(ch worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Kaliumhydrid erhalten werden. Man arbeitet gewöhnlich nach bekannten Verfahren zur Umsetzung von Kaliumhydrid mit Trialkylboranen, siehe zum Beispiel C. A. Brown, Loc. cit. Die Borane können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden. Gemäss einem bevorzugten Verfahren erhält man sie durch Umsetzung von Diboran mit einem Olefin der Formel

CH3-(CH2)m-CH=CH-(CH2)m-CH3

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Verbindung der Formel XIV kann dann durch Öffnung des Lactonrings erzeugt werden. Zu diesem Zweck verwendet man gewöhnlich in an sich bekannter Weise zweckmässig Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in wässriger Lösung.

Die obige, die Verbindung XIV enthaltende Lösung enthält ferner das bei der Reduktion der Verbindung XII entstandene Trialkylboran. Vorzugsweise wird das Trialkylboran von der Verbindung XIV abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit Diäthyläther, und das dabei gewonnene Trialkylboran kann dann auf vorstehende Weise mit Kaliumhydrid umgesetzt werden, wobei das zur Reduktion der Verbindung XII nach V brauchbare Kaliumtrialkylborhydrid regeneriert wird.

Die Verbindung der Formel XV kann aus der Verbindung XIV durch Hydrolyse der Reste RJ3 hergestellt werden. Diese Hydrolyse erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Zusatz von Lithium-, Kalium- oder vorzugsweise Natriumhydroxid unter Erwärmen. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 24 Std. bei einer Reaktionstemperatur von etwa 85 °C beendet, wobei auch höhere Temperaturen zwecks Verkürzung der Reaktionszeit verwendet werden können.

Die Verbindung XVI kann dann aus der Verbindung XV hergestellt werden, indem man unerwünschte organische Nebenprodukte absondert, dann ansäuert und kristallisiert. Die Extraktion der unerwünschten organischen Nebenprodukte erfolgt z. B. indem man zunächst den pH-Wert der die Verbindung XV enthaltenden Lösung mit einer Mineralsäure, wie Phosphorsäure, auf etwa 9,0 einstellt. Die Extraktion des so erhaltenen Gemischs erfolgt in der Regel mit einem organischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt enthält die unerwünschten organischen Nebenprodukte und wird daher verworfen. Dann kann das Ansäuern durch vorsichtiges Abkühlen der wässrigen Phase (0 bis 5° C) und Ansäuern mit weiterer Mineralsäure auf pH 4 erfolgen. Sodann kann man das Produkt XVI durch Extraktion, zum Beispiel mit Äthylacetat, und Kristallisation nach konventionellen Methoden isolieren.

Auf obige Weise erhält man gewöhnlich die Verbindung XVI in kristalliner Form, die das entsprechende 15/3-Hydro-xy-Epimere von XVI praktisch ausschliesst. Das obige Verfahren erübrigt daher eine chromatographische Trennung der 15a- und 15ß-Hydroxy-Epimeren, die bei der Reduktion der Verbindung XII zur Verbindung XIII entstehen.

Die Verbindung der Formel XVI ist bekanntlich ein sehr nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener PGF-, PGE-, PGA- und PGB-Verbindungen. Zum Beispiel kann man die Verbindung XVI in bekannter Weise in das Lacton XVII überführen, und dieses stellt das sehr nützliche Zwischenprodukt zur Herstellung der genannten prostaglandinartigen Verbindungen dar.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer-Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.

Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-600 oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

Die Massenspektren wurden mit einem doppelfocussieren-den hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 1108 oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts anderes angegeben, Trimethylsilylderivate verwendet.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäu-re/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

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Die Ri3-Gruppe wird in den nachfolgenden Beispielen und Präparaten in der Regel als «bestimmende Gruppe» bezeichnet.

Unter der Bezeichnung Silicagel-Chromatographie wird die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschich-tenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktapparat nach Fisher-Johns bestimmt.

Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFla aus 3ß,5a-Dihydroxy-2/j-(3-oxo-trans-1 -octenyl)-l« -cyclopentanessigsäure-y-Iacton mit dem Phenylcarbamoylrest als R13-Gruppe (Formel XVI:

C-R7

II = n-Pentyl)

Li

A. 3,97 g 3«,5«-Dihydroxy-2/3-(3-oxo-trans-l-octenyl)-lc-cyclopentanessigsäure-y-lacton werden in 6 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur resultierenden Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g Phenylisocyanat und 6 ml trockenem Pyridin, die auf 0° C abgekühlt ist, zugegeben. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 30 Min. bei

0° C gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bis man gemäss Dünnschichtenchromato-gramm (Äthylacetat in Skellysolve B 1:1) das Ende der Reaktion feststellt. Die Umsetzung ist nach etwa 18 Std. beendet, wobei man das Phenylurethanderivat des Ausgangs-Lactons erhält.

Das reine Produkt kann gegebenenfalls isoliert werden, indem man 10 bis 15 Volumina Wasser zum Reaktionsgemisch zugibt und dann mit 45 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden einmal mit Wasser und zweimal mit 1 molarer wässriger Phosphorsäurelösung gewaschen. Schliesslich wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 35° C zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in Benzol gelöst und die Lösung wird auf etwa 5° C abgekühlt, wobei man diese Temperatur 1 Std. lang beibehält. Dabei entsteht ein Niederschlag aus Diphenylharnstoff, der abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen wird. Die organische Phase wird dann im Vakuum eingeengt, wobei man 6,05 g des Phe-nylurethanderivats des Ausgangslactons erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol ergibt dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 92 bis 94 °C, NMR-Absorption in Deuterochloroform bei 5,1, 6,15, 6,7 und 7,3 ò. Auch charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 1695, 1730 und 1770 cm-1 beobachtet.

B. Unter Ausschluss von Feuchtigkeit werden 6,0 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil A in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml trockenem Diäthyläther verdünnt. Sauerstoff wird aus der Lösung ausgeschlossen, indem man mehrere Minuten lang Stickstoff durch die Lösung leitet. Diese Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre auf —110° C abgekühlt, wobei man zunächst in einem 95 %igen Äthanolbad mit Trockeneis auf—78° C abkühlt und dann durch periodischen Zusatz von flüssigem Stickstoff, derart, dass die Reaktionstemperatur aufrechterhalten wird, auf —110° C weiterkühlt. Zu dieser gekühlten Lösung werden sodann 54,8 ml 0,5m-Kalium-tri-sek-butylborhydrid in Tetrahydrofuran, mit trockenem Diäthyläther auf 100 ml aufgefüllt, zugesetzt. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 2 bis 3 Stunden. Der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie (Äthylacetat und Skellysolve B 7:3) verfolgt. Die Zugabe von Kalium-tri-sek-butylborhydrid-Lösung wird beendet, sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Die Reaktion wird dann durch Zusatz von 10 ml sauerstofffreiem Methanol und 25 ml sauerstofffreiem Wasser abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 bis 20° C erwärmen gelassen. Das dabei entstandene Lacton XIII wird ohne Reinigimg oder Charakterisierung in den folgenden Verfahrensstufen weiterverwendet.

C. Zum Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt B werden unter Rühren 9 ml sauerstofffreie 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie verfolgt.

D. Dann wird Tri-sek-butylboran aus dem Reaktionsgemisch gemäss Teil C extrahiert, indem man 25 ml sauerstofffreies Wasser zugibt, schüttelt und dann die untere wässrige Phase absondert. Die organische Phase wird einmal mit einer partiell gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, die dann dem wässrigen Extrakt zugesetzt wird. Die vereinigten wässri-gen Phasen werden mit Diäthyläther extrahiert. Dabei entstehen drei Phasen: eine wässrige Phase, eine tetrahydrofuran-haltige Phase und die Ätherphase. Die Ätherphase wird mit der vorstehend erhaltenen organischen Phase vereinigt, und diese vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter sauerstofffreien Bedingungen zu einem Öl eingeengt. Dieses besteht im wesentlichen aus Tri-sek-butyl-boran, das etwas durch Diphenylharnstoff verunreinigt ist.

E. Die bei der Extraktion gemäss Teil D erhaltene organische und Tetrahydrofuranphase werden zu 4,2 g Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Std. auf 85° C erwärmt, wobei die 11-Phenylurethan-Gruppe hydrolysiert. Der Fortschritt dieser Reaktion wird zweckmässig durch Sili-cagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt. Das resultierende Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2molarer Phosphorsäure auf 9,0 eingestellt. Dann wird das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und vorsichtig auf pH 4 angesäuert. Die resultierende saure Lösung wird dann mit festem Natriumchlorid gesättigt. Diese gesättigte wässrige Lösung wird sodann mit 400 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, um unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Die resultierende organische Phase wird abgekühlt und mit Benzol versetzt, bis das Gemisch trübe wird. Dieses organische Gemisch wird dann über Natriumsulfat getrocknet und bei 30° C im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Während dieses Vorgangs kristallisiert das Produkt XIV aus. Man gibt Äthylacetat bis zu einem Volumen von 20 bis 30 ml zu und das Äthylace-tatgemisch wird dann 2 Std. auf 0° C abgekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Dann wird das Äthylacetat abfiltriert und der Rückstand wird mit kaltem Äthylacetat gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, dabei erhält man 3,13 g reines Produkt der Formel XVI.

Präparat 1 Umsetzung des Tri-sek-butylborans zum Kalium-tri-sek-butylborhydrid

Tri-sek-butylboran (siehe Beispiel 1, Abschnitt D) wird in 100 ml sauerstofffreiem Skellysolve B gelöst. Der in diesem Gemisch vorhandene Diphenylharnstoff, der in Skellysolve B unlöslich ist, wird abgesondert. Das Lösungsmittel wird in Stickstoffatmosphäre im Vakuum eingeengt, wobei man das Tri-sek-butylboran erhält.

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«0

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1,5 g 57%ige Kaliumhydridsuspension in Mineralöl werden in 25 ml trockenem sauerstofffreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die resultierende Aufschlämmung wird in Stickstoffatmosphäre auf 0° C abgekühlt. Dann werden 1,575 g Tri-sek-bu-tylboran in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Min. zugetropft.

Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Std. gerührt. Dann wird die Rührung abgestellt, wobei sich der feinteilige Feststoff über Nacht absetzt. Das resultierende Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre über einen feinen Sinterglasfilter filtriert, wobei man eine klare, hellgelbe Lösung der Titelverbindung erhält.

Beispiel 2

2,3,4,5,6-Pentanor-PGF2a aus 3a, 5a -D ihy droxy-2/3 - (3 -oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton mit dem Diphenylcarbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Bei Raumtemperatur werden in Stickstoffatmosphäre 5,0 g des Lactons XI in 70 ml Tetrahydrofuran und 3,4 g Diphenylcarbamoylchlorid unter Rühren vermischt. Dann wird langsam Natriumhydrid (300 mg) als 57%ige Suspension in Mineralöl zugegeben. Der Fortgang der Reaktion wird dünn-schichtenchromatographisch verfolgt und erweist sich nach etwa 3 Std. als beendet. Die Reaktion wird durch langsames Zutropfen von Essigsäure abgestoppt.

Dann wird das Diphenylcarbamoylderivat durch Abdunsten des Lösungsmittels, Zusatz von Eiswasser Extraktion mit Methylenchlorid und Waschen, Trocknen und Einengen des Methylenchloridextrakts gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 80 bis 82° C, UV-Spektrum Amax. (Äthanol) 230 rqw e 22 528). Charakteristische NMR-Absorptionen werden bei 4,0, 6,0, 6,6 und 7,25 <5 und charakteristische IR-Absorptio-nen bei 1666, 1686, 1700 und 1775 cm-1 beobachtet.

B. Die Titelverbindung wird erhalten, indem man das Reaktionsprodukt aus Abschnitt A nacheinander den Verfahren der Abschnitte B bis E von Beispiel 1 unterwirft.

Beispiel 3

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFia aus 3a,5a-Dihydroxy-2/i-(3 -oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton mit dem p-Tolylcarbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Das Lacton XI, p-Tolylisocyanat und Triäthylamin werden bei Raumtemperatur in frisch destilliertem Tetrahydrofuran verrührt. Sobald die Reaktion sich gemäss Dünn-schichtenchromatogramm als beendet erweist, wird das Tetrahydrofuran abgedunstet und das resultierende Gemisch wird mit kaltem Wasser vermischt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das reine p-Tolylurethanderivat XII wird isoliert, indem man eine Silicagel-Chromatographie anwendet und anschliessend aus Äthylacetat und Skellysolve B kristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 80,5 bis 82,5° C, UV-Spektrum (Äthanol) Amax. 234 ny* (e = 26 933); Das NMR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 5,05, 6,17, 6,8 und 7,0 bis 7,4 ò.

B. Aus dem Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A erhält man nach den Verfahren der Abschnitte B bis E von Beispiel 1 die Titelverbindung.

Beispiel 4

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFla aus 3a,5a-Dihydroxy-2/3-(3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-;'-lacton mit dem 3-(2,5-Dichlorphenyl)carbamoylrest als bestimmender Gruppe.

À. Das Lacton der Formel XI und 2,5-DichIorphenylisocy-anat werden in trockenem Pyridin bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Sobald die Reaktion (gemäss Dünnschich-tenchromatogramm) beendet ist, wird das Produkt durch Zusatz von kaltem Wasser und Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Der Äthylacetatextrakt wird einer Silicagel-Chromato-

graphie unterworfen und das Produkt wird aus Äthylacetat und Skellysolve B kristallisiert, wobei man reines Produkt erhält. Dieses zeigt im Dünnschichtenchromatogramm einen Wert Rf von 0,11 (Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

B. Verwendet man das Reaktionsgemisch gemäss Abschnitt A in den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 5

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFi„ aus 3a,5a-Dihydroxy-2/?-(3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton mit dem 3-(p-Bromphenyl)carbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, Teil A, jedoch unter Ersatz des 2,5-Dichlorphenylisocyanats durch p-Bromphenylisocyanat, so erhält man die entsprechende 3-(p-Bromphenyl)-urethanverbindung.

B. Setzt man das Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A in den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1 ein, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 6

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFla aus 3a,5a-Dihydroxy-2/3-(3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-;'-lacton mit dem 3-(p-Äthoxyphenyl)carbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, Teil A, jedoch unter Verwendung von p-Äthoxyphenylisocyanat anstelle des 2,5-Dichlorphenylisocyanats, so erhält man das entsprechende 3-(p-Äthoxyphenyl)-urethanderivat des Lacton-Ausgangsmaterials. Es schmilzt bei 91 bis 93° C.

B. Aus dem Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A erhält man nach den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1 die Titelverbindung.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Ersatz des Kalium-tri-sek-butylborhydrids durch eines der folgenden Kaliumborhydride Tri-(3-hexyl)-,

Tri-(4-octyl)- oder Tri-(5-decyl)-borhydrid,

so erhält man das Produkt XVI.

Ferner erhält man nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele und dem vorangehenden Absatz bei Ersatz des Lac-ton-Ausgangsmaterials durch ein 3a,5a-Dihydroxy-la-cyclo-pentanessigsäure-/-lacton, das in 2/5-Stellung einen der folgenden Substituenten trägt: den 3-Oxo-4-methyI-trans-1 -octenyl-,

3-Oxo-4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl-, 3-Oxo-4-fluor-trans-l-octenyl-,

3 -Oxo-4,4-difluor-trans-l -octenyl-, 3-Oxo-4-phenoxy-trans-l-butenyl-, 3-Oxo-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-butenyl-, 3-Oxo-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-butenyl-, 3-Oxo-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-butenyl-, 3-Oxo-4-phenoxy-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-methyl-4-phenoxy-trans-l-pentenyI-, 3-Oxo-4-methyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-methyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-

1-pentenyl.

3-Oxo-4-methyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-5-phenyl-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-4-methyl-5-phenyl-trans-l-pentenyl-,

s

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10

3-Oxo-4-methyI-5-(m-chIorphenyI)-trans-l-pentenyI-, 3-Oxo-4-methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl-,

3-Oxo-4-methyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl-, 3-0x0-4,4-dimethyI-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyI-, 3-Oxo-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-

1-pentenyl-,

3-Oxo-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-

1-pentenyl-,

3-Oxo-4-fluor-5-phenyl-trans-l-pentenyI-, 3-Oxo-4-fluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4-methyl-5-(m-trifluormethyIphenyl)-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-4-methyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4,4-difluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-Oxo-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyI-, 3-Oxo-4,4-difIuor-5-(m-trifluormethylphenyl-trans-1-pentenyl-,

3-Oxo-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl-trans-l-pentenyl-,

3-Oxo-trans-l-cis-5-octadienyl-,

3-Oxo-4-methyl-trans-l-cis-5-octadienyl-,

3-Oxo-4,4-dimethyl-trans-l-cis-5-octadienyl-,

3-Oxo-4-fluor-trans-l-cis-5-octadienyl- oder

3-Oxo-4,4-difluor-trans-l-cis-5-octadienylrest,

die entsprechende 2,3,4,5,6-Pentanor-PGFla-Verbindung, das heisst

16-Methyl-,

16,16-Dimethyl-,

16-FIuor-,

16,16-Difluor-,

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 16-(ra-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-, 16-(p-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-,

16-Phenoxy-l 8,19,20-trinor-,

16-(m-Chlorphenoxy)-18,19,20-trinor-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 8,19,20-trinor-, 16-(p-FIuorphenoxy)-l 8,19,2 O-trinor-, 16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-,

5 16-Methyl-l 6-(m-Chlorphenoxy)-l 8,19,20-trinor-, 16-Methyl-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-l 8,19,20-trinor,

16-Methyl-l 6-(p-fluorphenoxy)-l 8,19,20-trinor-,

17-Phenoxy-18,19,20-trinor-,

io 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-,

17-(m-Trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-, 16-MethyI-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 15 16-Methyl-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,

16-Methyl-l 7-(p-fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-, 20 16,16-Dimethyl-l 7-(m-trifhiormethyl)-l 8,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16-FIuor-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Fluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16-FIuor-l 7-(m-trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-25 trinor-,

16-Fluor-17-(p-fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-l 7 -phenyl-18,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-l 7-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-3o trinor-,

16,16-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, cis-17,18-Didehydro-,

16-Methyl-cis-17,18-didehydro-,

16,16-Dimethyl-cis-l 7,18-didehydro-, 35 16-Fluor-cis-17,18-didehydro- oder

16,16-Difluor-cis-l 7,18-didehydro-2,3,4,5,6-pentanor-PGF10.

Claims

621 548

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung eines bicy-clischen 3«-Hydroxy-lactons der Formel

(V)

R13O

h

•h

/ c-r-

/\ 1

h oh li

(T):

10

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R13 eine Gruppe der Formel

■Ri

-L//

worin

A

oder ein Gemisch aus und

R3 \

A

R_ R

R-

R,

R_ R

worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, 20 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

(2)

30

A

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, 40 dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

R7 (1) -(CH2)k-CH3, worin k eine Zahl von 2 bis 6 ist,

worin Ri und R2, die für jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man die seitenkettenständige Oxo-Gruppe eines Lactons der Formel

(2)

(T),

45

50

(XII)

worin T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl ver- 55 schieden sind und die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können,

' " C-C / /

r13o h

"C-C-r7

i! ï

0 Li

(3)

(t),

60

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, 65 oder

(4) cis-CH=CH-CH2-CH3, unter der Massgabe, dass R7 nur dann mit einem Kaliumtrialkylborhydrid der Formel k©b©h

\\cH2)m+1-CHs worin m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, stereoselektiv reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R13 ein Rest der Formel

3

621 548

(1)

ist, worin Rj und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Rt3 der Phenylcarbamoyl- oder p-Tolylcarb-amoylrest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R7 einen Rest der Formel -(CH2)k-CH3 bedeutet, worin k die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den n-Butylrest bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R13 den Rest

O

10

15

Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden,

deren Stellung der Stellung des Kohlenstoffatoms gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Die C-15-Alkoholfunktion des obigen PGF2q hat S-Konfi-guration. Hierzu und zu anderen stereochemischen Eigenschaften der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen.

Man kennt Analoge dieser Prostaglandine, die für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostaglandine eingesetzt werden können. Zahlreiche dieser Analoge, die die gleiche Cyclopentan-Ringstruktur wie verschiedene Prostaglandine besitzen, zeigen Veränderungen in der C-7-a-Seitenkette oder C-13-/3-Seitenkette oder beiden.

3a,5a-Dihydroxy-2/3-(3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton-3-acetat oder -3-phenylbenzoat [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und E. J. Corey et al., 93, 1491 (1971)] ist bekanntlich ein nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung von optisch aktivem PGF2a und PGE2. Dieses bicyclische Lacton entspricht der Formel bedeutet.

11

-C-NH—</ y

20

25

30

R11O

(im)

H

Die Prostaglandine sind eine Gruppe pharmakologisch brauchbarer Cyclopentanderivate mit 20 Kohlenstoffatomen. Zu ihnen gehören zum Beispiel die Verbindungen PGF3a, PGF2a, PGF]a und entsprechende PGE-, PGA-, PGB- und PGFp -Verbindungen. Jedes dieser Prostaglandine kann als Derivat der Prostansäure betrachtet werden, die folgende Formel und Bezifferung aufweist

C—c :

^C-(CH2)4-CH3

0

worin Rn den Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrest bedeutet. Zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen mit veränderter 35 C-12 -ß -Seitenkette kennt man entsprechende bicyclische Lactone folgender Formel

COOH

CO

40

ü

Vergleiche Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)

und dortiger Literaturnachweis. 45

Dick ausgezeichnete Linien in obiger Formel und den folgenden Formeln bezeichnen Substituenten oberhalb des Cy-clopentanrings (d.h./3-Konfiguration). Gestrichelte Linien bezeichnen Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopen-tanrings (d.h. a-Konfiguration). Werden Schlangenlinien in 50 den Formeln verwendet, so liegt die Bindung der Substituenten in «- oder/3-Konfiguration vor, oder es handelt sich um ein worin Lt Gemisch aus a- undß-Isomeren.

Die Verbindung PGF2tt zum Beispiel, die der Formel

(IV )

c=c

H

R12Ó

H'

HO

55

C00H

60 oder ein Gemisch aus

65

und entspricht, besitzt einen Hydroxyl-Substituenten in den Stellungen C-9, C-ll und C-15, der a-Konfiguration aufweist. Unter C-9, C-11 und C-15 werden die Kohlenstoffatome des

C-C-R7

ii h

0 Li

/\

r3 r4

R3 R4

/\

r3 r4

/\

R3 R4

621 548

4

R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R3 und R4 Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R7 (1) -(CH2)k-CH3, worin k eine Zahl von 2 bis 6 ist.

(2)

worin T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, bedeuten,

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder (4) cis-CH=CH-CH2-CH3, unter der Massgabe, dass R7 nur dann

(T)s

-o-0t^

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R12 Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest darstellen.

Jede in vorliegender Beschreibung verwendete Formel, die ein Prostaglandin, Prostaglandin-Analogon oder ein Zwischenprodukt dafür darstellt, zeigt die optisch aktive Form der Verbindung. Das so dargestellte optische Isomer besitzt die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe, oder im Fall eines Zwischenprodukts, diejenige stereochemische Konfiguration, die ein Prostaglandinartiges Produkt mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe liefert.

Jedes Prostaglandin oder Prostaglandin-Analoge (das heisst die prostaglandinartigen Verbindungen) wird nach einem Nomenklatursystem benannt, das jede Stellung des Kohlen-stoffgerüsts und die jeweilige Substitution oder strukturelle Veränderung vom entsprechenden Stamm-Prostaglandin in dieser Stellung angibt. Dieses Nomenklatursystem ist in N. A. Nelson, J. of Med. Chem., 17 911 (1974) beschrieben.

Zur Umwandlung der 2-Oxolactone der Formel IV in entsprechende prostaglandinartige Verbindungen muss man die 3-Oxo-Gruppe der ß-Seitenkette der Verbindung III oder IV reduzieren unter Bildung eines 3-Hydroxy-lactons, wobei die 3-Hydroxygruppe die potentielle 15-Hydroxygruppe einer späteren PG-Verbindung ist.

In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, das 3«-Hydro-xy-Epimere bevorzugt gegenüber den 3ß-Hydroxy-Epimeren herzustellen, da diese stereochemische Anordnung bei den späteren Umwandlungen zu prostaglandinartigen Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten bleibt. Man erhält somit Verbindungen mit gleicher Konfiguration am C-15 wie PGF2a der Formel II, und diese Verbindungen zeigen in vielen Fällen die erwünschteren pharmakologischen Eigenschaften. Grosse Bemühungen wurden daher auf die stereochemische Steuerung der obigen Reduktion gerichtet.

Bei den bekannten Verfahren zur Erzielung einer stereochemischen Steuerung der Reduktion können verschiedene organische Reste anstelle der Reste Rn oder R12 in den Ver-

25

30

35

bindungen der Formeln III oder IV zusammen mit bestimmten Reagenzien eingesetzt werden. Bezüglich der Verwendung des p-Phenylbenzoylrests und von Carbamoylresten wie z. B. p-Phenyl-phenylcarbamoyl- und Phenylcarbamoylresten anstelle der Reste Rn oder RJ2 in Kombination mit Reduktionsmitteln wie Lithiumlimonenhexylborhydrid, d.h.

h c(ch3)2-ch(ch3)2

V

ch3-

CHa

Lithiumhexyl-di-sek-butylborhydrid und Lithium-tri-sek-bu-tyl-borhydrid sei auf E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 8616 (1972) verwiesen.

Ferner werden Herstellung und Verwendung von Lithium -tri-sek-butylborhydrid durch H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 94: 7159 (1972) beschrieben. Die Herstellung und Verwendung von Kalium-tri-sek-butylborhydrid beschreibt C. A. Brown, J. Am. Chem. Soc., 95, 4101 (1973).