DE2613306A1

DE2613306A1 - Verfahren zur stereoselektiven reduktion der seitenkettenstaendigen oxogruppe bicyclischer lactone

Info

Publication number: DE2613306A1
Application number: DE19762613306
Authority: DE
Inventors: Verlan Henry Van Rheenen
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-03-29
Publication date: 1976-10-21
Also published as: SE7602349L; FR2306985B1; GB1498764A; DE2613306C2; ZA761506B; DK163076A; PL104354B1; JPS6028835B2; HU174651B; JPS51118758A; FR2306985A1; CH621548A5; BE840477A; CA1069520A; NL7603568A; AU1198676A; SE424866B; MX3325E

Description

RECHTSANWÄLTE

DK. J⁸;::. ---.-^Mi=M-WALTER BBlI *_{c u}. „,„

ALFS-;; :l,- .·;;:?, ^⁵· März 1976

DR. JU;'. -.-. ·..... ,M H.-J. WOLPP Dii JUλ. Κλιϊ: C;.i<. 3£IL

61$ FkAKKFUKI AM MMN-HOCHSf

Unsere Nr. 20 *IOO P/La

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur stereoselektiven Reduktion der seitenkettenständigen Oxogruppe bieyeliseher Lactone

Die Prostaglandine sind eine Gruppe pharmakologisch brauchbarer eyelopentanderivate mit 20 Kohlenstoffatomen. Zu ihnen gehören zum Beispiel die Verbindungen PGF-,. _f, PGPp,, ^PGPr^ ¹^^{10 en}-^t- -sprechende PGE-, PGA-, PGB- und PGP_ß-Verbindungen. Jedes dieser Prostaglandine kann als Derivat der Prostansäure betrachtet werden, die folgende Formel und Bezifferung aufweist

COOH

6098^Ί/1150

ORK3INAL INSPECTED

26133Π6

Vergleiche Bergstrom et al., dortiger Literaturnachweis.

Pharmacol. Rev. 20, 1 (I968) und

Dick ausgezeichnete Linien in obiger Formel und den folgenden

der ibene Formeln bezeichnen Substituenten oberhalb'des Cyelopentanrings (d.h. ß-Konfiguration). Gestrichelte Linien bezeichnen Substituenten unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings (d.h. <£-Konfiguration). Werden Schlangenlinien in den Formeln verwendet, so liegt die Bindung der Substituenten in 06- oder ß-Konfiguration vor, oder es handelt sich um ein Gemisch aus öd - und ß-Isomeren.

Die Verbindung PGF₀, zum Beispiel, die der Formel

COOH

entspricht, besitzt einen Hydroxyl-Substituenten in den Stellungen C-9* C-Il und C-15, der oo-Konfiguration aufweist. Unter C-9* C-Il und C-15 werden die Kohlenstoffatome des Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden, deren Stellung der Stellung des Kohlenstoffatoms gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Die C-15 -Alkoholfunktion des obigen PGFo, hat S-Konf iguration. Hierzu und zu anderen stereochemischen Eigenschaften der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 58 (I966) verwiesen.

Man kennt Analoge dieser Prostaglandine, die für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostaglandine eingesetzt werden können. Zahlreiche dieser Analoges die die gleiche Cyclo-

di e
pen tan-Ringstruktur wie ''verschiedenen Prostaglandine besitzen, zeigen Veränderungen in der C-7-c4-Seitenkette oder C-lj5-ß-Seitenkette oder beiden.

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, 5oi«-Dihydroxy-2ß- (3-oxo-trans-l-oc tenyl) -Jbtz-eyclopentanessigsäure-^-lacton -jjacetat oder -3-phenylbenzoat (E.J. Corey et al., J. Am.Chem.Soc. 92,397 (1970) und E. J. Corey et al., 93, 1^91 (I97I))ist bekanntlich ein nützliches Zwischenprodukt zur Her

stellung von optisch aktivem Lacton entspricht der Formel

^PGEp* ^Dieses bieyclische C=C

C 0

worin R,- den Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrest bedeutet. Zur Herstellung von Prostaglandin-Analogen mit veränderter C-12-ß-Seitenkette kennt man entsprechende bicyclische Lactone folgender Formel P

R₁₂O

worin L,

"C-C-R₇

ii Il 0 L₁

Rs ^X

oder ein Gemisch aus

und

R3 R4,

Ra R₄,

609&A3/1 1 fcO

R-. und R₂,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R, und R₂, Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R₇ (1) -(CH₂)_k-CHL, worin k eine Zahl von 2 bis 6 ist,

(2)

worin T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, bedeuten,

(3)

-(T). -CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder (4) eis-CH=CH-CHp-CH,, unter der Massgabe, dass R₇ nur dann ...

bedeutet, wenn R, und R₂,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R₁₂ Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest darstellen.

Jede in vorliegender Beschreibung verwendete Formel, die ein Prostaglandin, Prostaglandin-Analogon oder ein Zwischenprodukt dafür darstellt, zeigt die optisch aktive Form der Verbindung. Das so dargestellte optische Isomer besitzt die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe, oder im Fall eines Zwischenprodukts, diejenige stereochemische Konfiguration, die ein Prostaglandin-

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artiges Produkt mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergewebe liefert.

Jedes Prostaglandin oder Prostaglandin-Analoge (das heisst die Prostaglandin-artigen Verbindungen) wird nach einem Nomenklatursystem benannt, das jede Stellung des Kohlenstoffgerüsts und die jeweilige Substitution oder strukturelle Veränderung vom entsprechenden Stamm-Prostaglandin in dieser Stellung angibt. Dieses Nomenklatursystern ist in N.A.Nelson, J. of Med. Chem., I7, 911 (1974) beschrieben. Zur Umwandlung der j5-0xolactone der Formel IV in entsprechende Prostaglandin-artige Verbindungen muss man die 3-Oxo-Gruppe der ß-Seitenkette der Verbindung III oder IV reduzieren unter Bildung eines jJ-Hydroxy-lactons, wobei die 3-Hydroxygruppe die potentielle 15-Hydroxygruppe einer späteren PG-Verbindung ist.

In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, das 3g6-Hydroxy-Epimere bevorzugt gegenüber dem 3ß-Hydroxy-Epimeren herzustellen, da diese stereochemische Anordnung bei den späteren Umwandlungen zu Prostaglandin-artigen Verbindungen nach bekannten Methoden erhalten bleibt. Man erhält somit Verbindungen mit gleicher Konfiguration am C-I5 wie PGFp, der Formel II, und diese Verbindungen zeigen in vielen Fällen die erwünschteren pharmakologischen Eigenschaften. Grosse Bemühungen wurden daher auf die stereochemische Steuerung der obigen Reduktion gerichtet.

Bei den bekannten Verfahren zur Erzielung einer stereochemischen Steuerung der Reduktion wurden verschiedene organische Reste anstelle der Reste R,-, oder R₂ in den Verbindungen der Formeln III oder IV zusammen mit bestimmten Reagenzien eingesetzt. Bezüglich der Verwendung des p-Phenylbenzoylrests und von Carbamoylresten wie z.B. p-Phenyl-phenylcarbamoyl- und Phenyl-

Ri. =--A ';/ 1 1 5 0

carbamoylresten anstelle der Reste R_±1 oder R _{±n Kombination}

en ^Xd~ mit 'Reduktionsmitteln wie Lithiumlimonfchexylborhydrid, d.h.

C(CHa)₂-CH(CH₃J₂ CH₃

Lithiumthexyl-di-sek-butylborhydrid und Lithium-tri-sek-butylborhydrid sei auf E.J. Corey et al., J.AnuChem.Soc, 94, 86l6 (I972) verwiesen.

Ferner werden Herstellung und Verwendung von Lithium-tri-sekbutylborhydrid durch H.C. Brown et al., J.Am.Chem.Soc, 9^i 7159 (1972) beschrieben. Die Herstellung und Verwendung von Kalium-tri-sek-butylborhydrid" beschreibt C.A.Brown, J.Am.Chera. Soc, 95, 4101 (1973). . -

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von bicyclischen jüdü-Hydroxy-lacton-Zwischenprodukten, die zur Herstellung Prostaglandin-artiger Verbindungen geeignet sind, in technischem Maß/^u- j3ei diesem Verfahren soll das bicyclische j5-0xo-lacton (zum Beispiel der Formel III oder IV) hochstereoselektiv zum entsprechenden Hydroxy-lacton reduziert werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur stark stereoselektiven Herstellung eines bicyclischen t Hydroxy-lactons der Formel

6 fj η Π 4 3 / 1 1 5 0

H OH Li

worin L₁ und FU die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₁-, eine bestimmende Gruppe gemäss nachstehender Definition ist, aus einem entsprechenden 3-Oxo-lacton der Formel

Vl

C=C

R13 Cf H^. ^C-C-R₇

0 Li

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das bicyclische 3-Oxolacton mit einem Kaliumtrialkylborhydrid der Formel

O /O-(CH₂ )_m-CH₃ BH i-CH

worin m die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, hochgradig stereoselektiv reduziert.

Die bestimmenden Reste R

für die erfindungsgemässen Zwecke

geeignet sind, sind Reste der Formel

Il

(Ij -C-NH

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worin R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mitjl bis J5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R

(2) -C-N

worin R, und Rp, die für jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Erfindungsgemäss besonders bevorzugte bestimmende Gruppen sind der Phenylcarbamoylrest

-C-NH

und der p-Tolylcarbamoylrest

Il

-C-NH-

CH₃

Weitere bevorzugte bestimmende Gruppen sind solche, in denen einer der Reste R, und Rp Wasserstoff und der andere den Methyl· oder Methoxyrest oder Chlor bedeutet.

Die erfindungsgemäss geeigneten Reduktionsmittel gehören zur Klasse der Kaliumtrialkylborhydride der Formel

B©H

(CH₂Jm-CH

(CH₂W₁-CH₃

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worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. PUr die Zwecke vorliegender Erfindung wird das Borhydrid mit m = O
bevorzugt, das heisst das Kalium-tri-sek-butylborhydrid.

Vorliegende Erfindung, und insbesondere die bevorzugten Ausführungsformen liefern überraschende und unerwartete Vorteile gegenüber bekannten Verfahren zur Herstellung der Hydroxyprodukte.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist erstens überraschend/'und unerwarteterweise stärker stereoselektiv als bisher bekannte Verfahren, so dass das Verhältnis zwischen oi- und ß-Hydroxylacton-Produkt in unerwarteter Weise erhöht ist.

Zweitens ist das erfindungsgemässe Verfahren überraschenderweise bei grossen Ansätzen oder technischer Produktion der
Endprodukte günstiger, indem

1) die hier verwendeten bestimmenden Gruppen die Verwendung von solchen Resten (z.B. p-Phenylphenylcarbamoyl) vermeiden, die bekanntlich karzinogene
oder als Karzinogene verdächtigte Nebenprodukte
bilden,

2) das Reduktionsmittel einfach, direkt und billig
hergestellt werden kann,

5) die zur Erzielung optimaler Stereoselektivität

benötigten Reaktionsbedingungen weniger streng sind als bei bisherigen Verfahren und

4) das Verfahren die Kristallisierung von im wesentlichen reinen 2,3,4,5,6-Pentanor-PGF-, , -Verbindungen unter Ausschluss von 15ß-Hydroxy-Epimer erlaubt, so dass die chromatographische Trennung der C-15-Epimerengemische der PG-Produkte umgangen werden kann.

Schema A zeigt die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens,

6 0 f. M :< / 1 1 5 0

In Schema A besitzen L.,., R „ und R,^ die vorstehend angegebene Bedeutung, M bezeichnet Kalium, Natrium oder Lithium.

Die Verbindung der Formel XI ist bekannt oder kann leicht nach bekannten Methoden dargestellt werden. Aus der Verbindung XI erhält man die Verbindung XII durch Ersatz des Wasserstoffatoms der ^-Hydroxylgruppe am Cyclopentanring durch eine bestimmende Gruppe R₁^* Ist R,^ ein Phenyl- oder substituierter Phenylcarbamoylrest, so verwendet man das entsprechende Phenyl- oder substituierte Phenylisocyanat der Formel

O=C=N

worin R, und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 25 °C durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in Pyridin als Verdünnungsmittel oder in einem Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, das eine kata-Iytische Menge Pyridin enthält. Auch andere Pyridin-artige Basen können verwendet werden, wie zum Beispiel die Picoline oder Lutidine. Auch stärkere tertiäre Aminbasen (zum Beispiel Triäthylamin) sind brauchbar. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird jedoch Pyridin allein als Verdünnungsmittel eingesetzt.

6 () ;■»-.", 4 'i / 1 15 0

Schema A

O'

HO

H ^C

Il

- R₇

.0

R 13O'

C=C"

C-C-R₇

0 Li

R ι ₃0 ^H

c=c:

CC

/\ H

H OH Li

C R₇

Xl

Xl I Xl Il

609843/1150

HO

R13O

- 12 -

-CH₂COO^-M⁺

C=C

H'

/\ ii ^r

H OH L₁

HO

HO H

,CH₂-COO^-M"

C=C

^ C R₇

/ \ Il

H bH L₁

CH₂-COOH

c=c

ςC

H OH L₁

HO H

C=C:

H OH L₁

XlV

XV XVI

XVN

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Nach beendeter Umsetzung werden Nebenprodukte wie zum Beispiel N, N*-Diphenylharnstoff oder ein entsprechend substituierter Phenylharnstoff vom Produkt XII durch Kristallisation abgesondert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch diese Reinigung durch Kristallisieren unterlassen und das rohe Reaktionsprodukt wird in die folgedden Verfahrensstufen von Schema A eingeführt.

Ist R₁ ·, ein Diphenylcarbamoylrest, so stellt man die Verbindung XII aus der - Verbindung XI - dar, unter Verwendung von Diphenylcarbamoylchlorid oder eines substituierten Diphenylcarbamoylchlorids der Formel

Ri

worin R, und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion erfolgt bei Zusatz von 1 Äquivalent Natriumhydrid zu obigem Gemisch. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zugabe einer organischen Säure, zum Beispiel Essigsäure, zerstört. Das reine Produkt kann gegebenenfalls in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert -werden.

Die Verbindung XIII wird aus der Verbindung XHdurch die erfindungsgemässe, stark stereoselektive Reduktion erhalten. Diese Reduktion wird bei niedrigen Temperaturen von -78 bis -120 ⁰C vorgenommen, um hohe Selektivität sicherzustellen. Besonders bevorzugt werden Temperaturen von etwa -110 ⁰C. Das Verdünnungsmittel für diese Reduktion besteht vorzugsweise aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran im Verhältnis 3:1. Auch andere Mengenverhältnisse sind in diesem

0 9 8 4 3/1150

Verdünnungsmittelgemisch möglich, Jedoch verhindert der Gefrierpunkt des Tetrahydrofurans von -65 °C dessen ausschliessliche Verwendung. Die Anwesenheit von zur Sicherstellung der Lösung der Reaktionsteilnehmer ausreichenden Mengen Tetrahydrofuran ist erwünscht.

Eine weitere Bedingung für diese Reduktion und die folgenden Stufen vor der Extraktion des Borans (aus der Verbindung der Formel XIV) besteht darin, dass alle Reaktionsteilnehmer sauerstoffrei gemacht werden, indem man Stickstoff hindurchleitet. Dies ist nötig, um eine Zerstörung des bei der Reduktion der Verbindung XII entstandenen Trialkylborans zu verhüten.

Die Reduktion erfolgt dann durch Zusatz eines Kaliumtrialkylborhydrids der Formel

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Vorzugsweise verwendet man 1,2 bis 1,4 Moläquivalente Kaliumtrialkylborhydrid pro Moläquivalent der Verbindung XII.

Die Kaliumtrialkylborhydride der obigen Formel werden aus den entsprechenden Trialkylboranen der Formel

6 (i 9 iU 3 / 1 1 5 0

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Kaliumhydrid erhalten. Man arbeitet nach bekannten Verfahren zur Umsetzung von Kaliumhydrid mit Trialkylboranen,·siehe zum Beispiel CA. Brown, loc.cit.. Die Borane können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden. Gemäss einem bevorzugten Verfahren erhält man sie durch Umsetzung von Diboran mit einem Olefin der Formel

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Verbindung der Formel XIV wird dann durch öffnung des Lactonrings erzeugt. Zu diesem Zweck verwendet man in an sich bekannter Weise zweckmässig Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in wässriger Lösung.

Die obige, die Verbindung XIV enthaltende Lösung enthält ferner das bei der Reduktion der Verbindung XII entstandene Trialkylboran. Vorzugsweise wird das Trialkylboran von der Verbindung XIV abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit Diäthyläther, und das dabei gewonnene Trialkylboran kann dann auf vorstehende Weise mit Kaliumhydrid umgesetzt werden, wobei das zur Reduktion der Verbindung XII zu--XIII brauchbare Kaliumtrialkylborhydrid regeneriert wird.

Die Verbindung der Formel XV wird aus der Verbindung XIV durch Hydrolyse des" bestimmenden Rests hergestellt. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter V/eise, zum Beispiel durch Zusatz von Lithium-, Kalium- oder vorzugsweise Natriumhydroxid unter Erwärmen.'Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 24 Std. bei einer Reaktionstemperatur von etwa 85 °C beendet, wobei auch höhere Temperaturen zwecks Verkürzung der Reaktionszeit verwendet werden können.

Die Verbindung XVI wird dann aus der Verbindung XV hergestellt,

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indem man unerwünschte organische Nebenprodukte absondert, dann ansäuert und kristallisiert. Die Extraktion der unerwünschten organischen Nebenprodukte erfolgt, indem man zunächst den pH-Wert der die Verbindung XV enthaltenden Lösung mit einer Mineralsäure, zum Beispiel Phosphorsäure, auf etwa 9*0 einstellt. Die Extraktion des so erhaltenen Gemischs erfolgt mit einem organischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt enthält die unerwünschten organischen Nebenprodukte und wird daher verworfen. Dann erfolgt das Ansäuern durch vorsichtiges Abkühlen der wässrigen Phase (0 bis 5 C) und Ansäuern mit weiterer Mineralsäure auf pH 4. Sodann kann man das Produkt XVI durch Extraktion, zum Beispiel mit Äthylacetat, und Kristallisation nach konventionellen Methoden isolieren.

Auf obige V/eise erhält man die Verbindung XVI in kristalliner Form, die das entsprechende I5ß-Hydroxy-Epimere von XVI praktisch ausschliesst. Das obige Verfahren erübrigt daher eine chromatographische Trennung der 15**j- und 15-ß-Hydroxy-Epimeren, die bei der Reduktion der Verbindung XII zur Verbindung XIII entstehen.

Die Verbindung der Formel XVII ist bekanntlich ein sehr nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung verschiedener PGF-, PGE-, PGA- und PGB-Verbindungen. Zum Beispiel kann man die Verbindung XVI In bekannter Weise in das Lacton XVII überführen, und dieses stellt das sehr nützliche Zwischenprodukt zur Herstellung der genannten Prostaglandin-artigen Verbindungen dar.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer-Modell aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ult.raviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.

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Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6OO oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelrocusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell II08 oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9OOO aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts Anderes angegeben, Tr imethylsilyIderivate verwendet.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Ä'thylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter der Benennung Silicagel-Chromatographie wird die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktapparat nach Fisher-Johns bestimmt.

Die spezifischen Drehungen /jjJJ wurden an Lösungen im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell l4l bestimmt.

Beispiel 1

2,5,4,5,6-Pentanor-PGF-, , aus 3oi-,5oii-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-trans l-octenyl)-ldd-cyclopentanessigsäure-T-lacton mit dem Phenylcarbamoylrest als bestimmender Gruppe (Formel XVI: C-R₇

' = n-Pentyl)

^Ll

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A. 3,97 g 3^,5a!/-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-trans-l-octenyl )-!*(,-cyclopentanessigsäure-f-lacton werden in 6 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur resultierenden Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g Phenylisocyanat und 6 ml trockenem Pyridin, die auf O ⁰C abgekühlt ist, zugegebene Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann noch weitere 30 Min. bei 0 ⁰C gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bis man gemäss Dünnschichtenchromatogramm (Äthylacetat in Skellysolve B 1:1) das Ende der Reaktion feststellt. Die Umsetzung ist nach etwa 18 Std. beendet, wobei man das Phenylurethanderivat des Ausgangs-Lactons erhält.

Das reine Produkt kann gegebenenfalls isoliert werden, indem man 10 bis 15 Volumina Wasser zum Reaktionsgemisch zugibt und dann mit 45 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden einmal mit V/asser und zweimal mit 1 molarer wässriger Phosphorsäurelösung gewaschen. Schliesslich wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 35 °C zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in Benzol gelöst und die Lösung wird auf etwa 5 °C abgekühlt, wobei man diese Temperatur 1 Std. lang beibehält. Dabei entsteht ein Niederschlag aus Diphenylharnstoff, der abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen wird. Die organische Phase wird dann im Vakuum eingeengt, wobei man 6,05 g des Phenylurethanderivats des Ausgangslactons erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol ergibt dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 92 bis 94 ⁰C, NMR-Absorption in Deuterochloroform bei 5,1, 6,15, 6,7 und 7,3 <f. Auch chrakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 1695, 1730 und 1770 cm beobachtet.

B. Unter Ausschluss von Feuchtigkeit warden 6,0 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil A in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml

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trockenem Diäthyläther verdünnt. Sauerstoff wird aus der Lösung ausgeschlossen, indem man mehrere Minuten lang Stickstoff durch die Lösung leitet. Diese Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre auf -110 °C abgekühlt, wobei man zunächst in einem 95 /»igen Äthanolbad mit Trockeneis auf -78 ⁰C abkühlt und dann durch periodischen Zusatz von flüssigem Stickstoff, derart, dass die Reaktionstemperatur aufrechterhalten wird, auf -110 ⁰C weiterkühlt. Zu dieser gekühlten Lösung ■werden sodann 5^*8 ml 0,5 m-Kalium-tri-sek-butylborhydrid in Tetrahydrofuran, mit trockenem Diäthyläther auf 100 ml aufgefüllt, zugesetzt. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 2 bis 3 Stunden. Der Portgang der Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie (Äthylacetat und Skellysolve B 7:3) verfolgt. Die Zugabe von Kalium-tri-sek-butylborhydrid-Lösung wird beendet, sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Die Reaktion wird dann durch Zusatz von 10 ml sauerstoffreiem Methanol und 25 ml sauerstoffreiem Wasser abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 bis 20 ⁰C erwärmen lassen. Das dabei entstandene Lacton XIII wird ohne Reinigung oder Charakterisierung in den folgenden ■Verfahrensstufen weiterverwendet.

C. Zum Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt B werden unter Rühren 9 ml sauerstoffreie 10 $ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, der Fortgang der Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie verfolgt.

D. Dann wird Tri-sek-butylboran aus dem Reaktionsgemisch gemäss Teil C extrahiert, indem man 25 ml sauerstoffreies Wasser zugibt, schüttelt und dann die untere wässrige Phase absondert. Die organische Phase wird einmal mit einer partiell gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dieldann dem wässrigen Extrakt zugesetzt wird. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Diäthyläther extrahiert. Dabei entstehen drei Phasen:

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eine wässrige Phase, eine Tetrahydrofuran-haltige Phase und die Ätherphase. Die Ätherphase wird mit der vorstehend erhaltenen organischen Phase vereinigt und diese vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter sauerstoffreien Bedingungen zu einem öl eingeengt. Dieses besteht im wesentlichen aus Tri-sek-butylboran, das etwas durch Diphenylharnstoff ver-unreinigt ist.

E. Die bei der Extraktion gemäss Teil D erhaltene organische und Tetrahydrofuranphase werden zu 4,2 g Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Std. auf 85 °C erwärmt, wobei die 11-Phenylurethan-Gruppe hydrolysiert. Der Fortschritt dieser Reaktion wird zweckmässig durch Silicagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt. Das resultierende Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert wird durch Zugabe von 2-molarer Phosphorsäure auf 9jO eingestellt. Dann wird das Gemisch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt und vorsichtig auf pH 4 angesäuert. Die resultierende saure Lösung wird dann mit festem Natriumchlorid gesättigt. Diese gesättigte wässrige Lösung wird sodann mit 400 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, um unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Die resultierende organische Phase wird abgekühlt und mit Benzol versetzt, bis das Gemisch trübe wird. Dieses organische Gemisch wird dann- über Natriumsulfat getrocknet und bei JO C im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Während dieses Vorgangs kristallisiert das Produkt XIV aus. Man gibt Äthylacetat bis zu einem Volumen von 20 bis JO ml zu und das Äthylacetatgemisch wird dann 2 Std. auf 0 ⁰C abgekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Dann wird vom Äthylacetat abfiltriert und der Rückstand wird mit kaltem Äthylacetat gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, dabei erhält man 3, Ij5 g reines

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Produkt der Formel XVI.

Präparat 1t Umsetzung des Tri-sek-butylborans zum Kalium-tri-

• sek-butylborhydrid.

Tri-sek-butylboran (siehe Beispiel 1, Abschnitt D) wird in 100 ml säuerstoffreiem Skellysolve B gelöst. Der in diesem Gemisch vorhandene Diphenylharnstoff, der in Skellysolve B unlöslich ist, wird abgesondert. Das Lösungsmittel wird in Stickstoffatmosphäre im Vakuum eingeengt, wobei man das Trisek-butylboran erhält.

1*5 g 57 #ige Kaliumhydridsuspension in Mineralöl werden in 25 ml trockenem säuerstoffreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die resultierende Aufschlämmung wird in Stickstoffatmosphäre auf 0 ⁰C abgekühlt. Dann werden 1,575 g Tri-sek-butylboran in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Min. zugetropft.

Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Std. gerührt. Dann wird die Rührung abgestellt, wobei sich der feinteilige Peststoff über Nacht absetzt. Das resultierende Gemisch wird dannfin Stickstoff atmosphäre über einen feinen Sinterglasfilter filtriert, wobei man eine klare, hellgelbe Lösung der Titelverbindung erhält.

Beispiel 2

2,3,4,5,6-Pentanor-PGFo; aus 3_c6,5oi-Dihydroxy-2ß(^-oxo-trans-loctenyl)-loij-cyclopentanessigsäure-^lacton mit dem Diphenylcarbamoylrest als bestimmender Gruppe

A. Bei Raumtemperatur werden in Stickstoffatmosphäre 5,0 g des Lactons XI in 70 ml Tetrahydrofuran und 3,4 g Diphenylcarbamoylchlorid unter Rühren vermischt. Dann wird langsam Natriumhydrid (300 mg) als 57 #ige Suspension in Mineralöl zugegeben. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch

α Π Η IU^ / 1 1SO

verfolgt und erweist sich nach etwa 3 Std. als beendet. Die Reaktion wird durch langsames Zutropfen von Essigsäure abgestoppt.

Dam wird das Diphenylearbamoylderivat durch Abdampfe_n des Lösungsmittels, Zusatz von Eiswasser Extraktion mit Methylenchlorid und Waschen, Trocknen und Einengen des Methylenchloridextrakts gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 80 bis 82 ⁰C, UV-Spektrum ^ max. (Äthanol) 230 ΐημ (8 22 528). Charakteristische NMR-Absorptionen werden bei 4,0, 6,0, 6,6 und 7,25 S und diaaakteristische IR-Absorptionen bei 1666, 1686, I7OO und I775 ciTbeobaehtet. ·

B. Die Titelverbindung wird erhalten, indem man das Reaktionsprodukt aus Abschnitt A nacheinander den Verfahren der Abschnitte B bis E von Beispiel 1 unterwirft.

Beispiel 3

2, 3* 4, 5, 6-Pentanor-PGP-, , aus^oU 5<i-Dihydroxy-2ß (3-oxo-transl-octenyl)-lc^-cyclopentanessigsäure-2T-lacton mit dem p-Tolylcarbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Das Laeton XI, p-Tolylisocyanat und Triäthylamin werden bei Raumtemperatur in frisch destilliertem Tetrahydrofuran verrührt. Sobald die Reaktion sich gemäss Dünnschichten-.chromatogramni als beendet erweist, wird das Tetrahydrofuran abgedampft - und das resultierende Gemisch.wird mit kaltem V/asser vermischt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das reine p-Tolylurethanderivat XII wird isoliert, indem man eine Silicagel-Chromatographie anwendet und ansehliessend aus Ä'thylaeetat und Skellysolve B kristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 8θ,5 bis 82,5 ⁰C, UV-Spektrum (Äthanol) Xmax. 2^4 ΐημ (S = 26 933); Das NMR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 5,05, 6,17, 6,8 und 7,0 bis 7,4 S.

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B. Aus dem Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A erhält man nach den Verfahren der Abschnitte B bis E von Beispiel 1 die Titelverbindung.

Beispiel 4

2,3,4,5,6-Pentanor-PGF-, , aus 3o<;,5oC-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-tran3-loctenyl)-l&-cyclopentanessigsäure-i"-lacton mit dem 3-(2,5-Dichlorphenyl)carbamoylrest als bestimmende«*Gruppe.

A. Das Lacton der Formel XI und 2,5-Dichlorphenylisocyanat werden in trockenem Pyridin bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Sobald die Reaktion (gemäss Dünnschichtenchromatogramm) beendet ist, wird das Produkt durch Zusatz von kaltem Wasser und Extraktion mit Ä'thylacetat isoliert. Der Äthylacetatextrakt wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen und das Produkt wird aus Ä'thylacetat und Skellysolve B kristallisiert, wobei man reines Produkt erhält. Dieses zeigt im Dünnschichtenchromatograiran einen Wert R_f von 0,11 (Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

B. Verwendet man das Reaktionsgemisch gemäss Abschnitt A in den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 5

2,3,4,5,6-Pentanor-PGF, aus JxJ,,5dl-Dihydroxy-2ß-(j5-oxo-trans-lt octenyl)-lo£-cyclopentanessigsäure-3^1acton mit dem j5-(p-Bromphenyl)carbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, Teil A, Jedoch unter Ersatz des 2,5-Dichlorphenylisocyanats durch p-Bromphenylisocyanat, so erhält man die entsprechende 3-(p-Bromphenyl)-ure thanverbindung.

B. Setzt man das Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A in den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1 ein, so erhält man die Tite!verbindung.

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Beispiel 6

2,3,4,5,6-Pentanor-PGF-^ aus 3o£,5o6-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-trans-loctenyl)-lo(/-cyclopentanessigsäure-3^1acton mit dem 3-(p-A"thoxyphenyl)carbamoylrest als bestimmender Gruppe.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, Teil A, jedoch unter Verwendung von p-Äthoxyphenylisoeyanat anstelle des 2,5-Dichlorphenylisocyanats, so erhält man das entsprechende 3-(p-A'thoxyphenyl)-urethanderivat des Lacton-Ausgangsmaterials. Es schmilzt bei 91 bis 93 ⁰C.

B. Aus dem Reaktionsprodukt gemäss Abschnitt A erhält man nach den Verfahren der Abschnitte B-E von Beispiel 1 die Titelverbindng.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Ersatz des Kalium-tri-sek-butylborhydrids durch eines der folgenden Kaliumborhydride

Tri-(3-hexyl)-,
Tri-(4-octyl)- oder
Tri-(5-decyl)-borhydrid,

so erhält man das Produkt XVI.

Ferner erhält man nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele und dem vorangehenden Absatz bei Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch ein ^^iS^-Dihydroxy-loC-cyelopentanessigsäure lacton, das in 2ß-Stellung einen der folgenden Substituenten trägt: den

" 3-Oxo—4-methyl-trans-l-octenyl-, -

3-Oxo—4,4-dimethyl-trans-l-octenyl-, ^-Oxo^-fluor-trans-l-octenyl-, 3-OXO-4,4-difluor-trans-l-octenyl-, 3-0xo-4-phenoxy-trans-l-butenyl-,

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3-OXO-4- (m-chlorphenoxy^-trans-l-butenyl-, 3-0xo-4~(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-butenyl-, 3-0x0-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl-, 3-0xo-4-phenoxy-trans-1-pentenyl-, 3-0xo-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4-methyl-4-phenoxy-trans-l~pentenyl-, 3~0xo-4-methyl-4-(m-ehlorphenoxy)-trans-1-pentenyl-, 3-0xo-4-methyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-l-pentenyl-3-0xo-4-methyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-5-phenyl-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-5-(m-trifluorp^eruyl^-trans-l-pentenyl-, 3-0x0-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0xo-4-methyl-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4-phenyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-Oxo-4-methyl-j5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-l-pentenyl-j 3-Oxo-4-phenyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-4,4-dimethyl-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-0x0-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl-,

3-0xo-4,4,-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4~fluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4-fluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl-, 3-0xo-4-phenyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-lpentenyl-,

3-Oxo-4-phenyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-4,4-difluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl-, 3-0x0-4,4-difluor-5-(m-ehlorphenyl)-trans-1-pentenyl-, 3-0x0-4,4-difluor-5-(m-trifluormethy1f-trins-1-pentenyl-,

R (ι η H 4-5/1150

3-0x0-4, 4-difluor-5-(p-rfluorphenyl)-trans-l-pentenyl-,

3-0x0-4— ^-Oxo-trans-l-eis^-octadlenyl-^-methyl- trans -1-cis-5-octadienyl-,

3-0x0-4,4-dimethyl-trans-l-cis-5-octadienyl-, ^-Oxo^-fluor-trans-l-cis^-octadienyl-oder 3-0x0-4,4-difluor-trans-l-eis-5-octadienylrest,

die entsprechende 2,3,4,5,6-Pentanor-PGF_n Verbindung, das heisst
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Fluor-,
16,l6-Bifluor-,

l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, l6-( m-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, l6-(ra-Trifluorraethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, 16-(p-Pluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-,
l6-(m-Chlorphenoxy)-l8,19,20-trinor-, l6-(m-Triflüormethylphenoxy)-l8,19* 20-trinor-, 16-(p-Pluorphenoxy)-18,19, 20-trinor-, l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-, l6-Methyl-l6-(m-chlorphenoxy)-l8,19,20-trinor-, l6-Methyl-l6-(m-trifluorraethylphenoxy)-l8,19,20-trinor, 16-Methyl-16-(p-fluorphenoxy)-18,19,20-trinor-, 17-Phenoxy-l8,19,20-trinor-,
17-(m-ehlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(m-Trifluormethy!phenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-(m-trifluormethy!phenyl)-l8,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17-(m-triflubrmethyl)-l8,19,20-trinor-,

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16,l6-Dimethyl-17-(p-Fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-, l6-Pluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, l6-Fluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-, 16-Pluor-lT-(m-trifluormethylphanyl)-l8, V),20-trinor-, l6-Fluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20_rtrinor-, 16,16-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-, cis-17,l8-Didehydro-,

l6-Methyl-cis-17,l8-didehydro-, 16,l6-Dimethyl-cis-17,l8-didehydro-, l6-Pluor-cis-l7,l8-didehydro- oder 16,16-Difluor-cis-17,l8-didehydro-2,3,4,5,6-pentanor-PGF^.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur hochgradig stereoselektiven Reduktion der seitenkettenständigen Oxo-Gruppe eines Lactons der Formel

.0

worin L,

0 L₁

R₃ R4,

R₃

R₃

oder ein Gemisch aus

R₃ R4,

wobei R-, und R₂,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R^. und R₂, nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R (1) -(CH₂)_k-CH^, worin k eine Zahl von 2 bis 6 "ist,

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worin T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis JJ Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis J Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können,

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(4) CiS-CH=CH₂-CH₂-CH^, unter der Massgabe, dass R₇. nur dann

.(T)s

bedeutet, wenn R, und Rj,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R,^ eine bestimmende Gruppe der Formel

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder _D

,Ki

6 (I iH H U .'■{ / 1 1 5 0

worin R, und R_?, die für Jeden Phenylring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lacton mit einem Kaliumtrialkylborhydrid der Formel

/CCH₂)_m-CH₃ CH

Vh₂)

'm+i

-CH₃

worin m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, reduziert unter Bildung eines Alkohols der Formel

Ri₃O

H'

H OH

-R₇

worin L,, FL. und R,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kaliumtrialkylborhydrid Kalium-tri-sek-butylborhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als bestimmenden Rest B^, einen Rest der Formel

-Ri

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verwendet, worin R, und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass R- und Rp beide für jeden Phenylring Wasserstoff bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass

n-Pentyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die bestimmende Gruppe R, ^, ein Rest der Formel

ist, worin R, und R₂.die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der bestimmende Rest der Phenylcarbamoyl- oder p-Tolylcarbamoylrest ist.

8. Verfahren nach Anspruch Y, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R., und Rl Methyl bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste E^ und R₁, Wasserstoff bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass

, . in

R einen Rest -(CHp)J-CH^ bedeutet, worin k die Anspruch angegebene Bedeutung besitzt.

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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass FU den n-Butylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R, und Ru beide Methyl bedeuten.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R_ den Rest -(CHo)₁^-CIL, bedeutet, worin k die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass den n-Butylrest bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens einer der Reste R., und R^ Fluor bedeutet.

16. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R, und Rj, Wasserstoff bedeutet.

17· Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekannzeichnet, dass R₇ den Rest -(CH₂),-CH^ bedeutet, worin k die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt.

l8. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass den n-Butylrest bedeutet.

19. Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass R-. und R^, beide Fluor bedeuten.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest -(CH₂^-CSL₅ bedeutet, worin k die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den n-Butylrest bedeutet.

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22. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass
R^₅ und R₂, beide Wasserstoff bedeuten.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest (T)₅

-CH;

bedeutet, worin T und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl O oder 1 und T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass T den Trifluormethylrest bedeutet.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass T Fluor bedeutet.

27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass T Chlor bedeutet.

28. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl O bedeutet.

29. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest

bedeutet, worin T und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

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30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und s die Zahl 0 oder 1 bedeutet.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass T den Trifluormethylrest bedeutet.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass T Fluor bedeutet.

33· Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass T Chlor bedeutet.

. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 bedeutet.

35· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest CiS-CH=CH-CH₂-CH, bedeutet.

36. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ einen Rest der Formel -(CHp),-CH-, bedeutet, worin k die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

37· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass .den n-Butylrest bedeutet.

38. Verfahren nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass den Rest

bedeutet.

Für:

The· Upjohn Company

Kalamazoo₃ Mich, V.St.A,

Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt 609843/1150