DE1005074B - Verfahren zur Herstellung von dl-Serin - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von dl-Serin.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Synthese von dl-Serin bekannt (vgl. Schmidt, Chemistry of the Amino Acids and Proteins, 2. Ausgabe, 1944, Seite 90 bis 92 und 1037; Wood und Mitarbeiter, J. Biol. Chem. 134. 413 bis 416 (1940); Mattox und Mitarbeiter, ebenda 165. 501 bis 503 (1946); Organic Synthesis, Band 20, Seite 81; USA.-Patentschrift 2 530 065). Alle diese Verfahren weisen aber insofern Nachteile auf, als entweder das Verfahren schwierig durchzuführen ist, die Ausgangsstoffe teuer oder schwierig zu erhalten sind, oder aber das dl-Serin in zu geringen Ausbeuten anfällt, so daß keines dieser Verfahren sich für die Technik eignet.

Wie gefunden wurde, kann man dl-Serin glatt und in guter Ausbeute herstellen, indem man a, /9-Dibrompropionamid mit einem molekularen Überschuß einer alkoholischen Lösung eines Metallalkoholats bei 0 bis 40° umsetzt, das anfallende a-Brom-/?-alkyloxypropionamid mit einem molekularen Überschuß Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel unter Druck erhitzt und das entstehende a-Amino-/?-alkyloxypropionamid mit einer wäßrigen Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist ein Hydrohalogenid des dl-Serins. Man kann dieses Salz als solches abtrennen oder aber das Gemisch neutralisieren und dadurch dl-Serin in guter Ausbeute gewinnen. Jedes dieser Produkte kann in hoher Reinheit gewonnen werden.

Die Synthese erfolgt nach folgenden Gleichungen:

Verfahren zur Herstellung von dl-Serin

Anmelder:

The Dow Chemical Company,
Midland, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. H. Ruschke, Berlin-Friedenau,

und Dipl.-Ing. K. Grentzenberg,
München 13, Ainmillerstr. 26, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 9. November 1953

Haibert Constantine White

und Don Vernon Wysong, Midland, Mich. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

BrCH₂- CHBr-CONH₂

M(OR)_n

RO —CH₈-CHBr-CONH₂

MBr_n

RO — CH₂ — CHBr — CONH₂ + 2NH₃ RO — CH₂ — CH(NH₂) — CONH₂ + NH₄Br

RO—CH₂- CH(NH₂)- CONH₂ +3HX + H₂O HO-CH₂-CH(NH₃X)-COOH+RX + NH₄X

in denen M ein Metall, R einen niedrigen Alkylrest, η die Zahl der chemisch mit dem Metall in dem als Ausgangsstoff dienenden Metallalkoholat verbundenen OR-Reste und X Chlor oder Brom bedeutet.

Die nach Reaktion 2 erhältlichen a-Amino-jS-alkyloxypropionamide sind neue chemische Verbindungen, die als solche oder in Form von Salzen, z. B. als Hydrochloride oder Hydrobromide, abgetrennt werden können. Die freien a-Amino-jS-alkyloxypropionamide sind gewöhnlich flüssige oder aber feste Stoffe mit ziemlich niedrigen Schmelzpunkten. Die Hydrochloride bzw. Hydrobromide sind neue kristalline Verbindungen mit höheren Schmelzpunkten. Als Beispiele seien genannt ct-Amino-jö-methoxypropionamid, a-Amino-/?-äthoxypropionamid, a-Amino-/S-propoxypropionamid und a-Amino-ß-isopropoxypropionamid, sowie ihre Hydrochloride und Hydrobromide. Die a-Amino-je-alkyloxypropionamide und ihre Salze sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese des Serins.

Man kann die organischen Zwischenprodukte der Gleichungen 1 und 2 abtrennen und vor der weiteren Verwendung in dem Verfahren reinigen. Das ist aber nicht notwendig. Das Verfahren kann vielmehr bis zur Herstellung des dl-Serins oder seiner Salze in guter Ausbeute und leicht zu reinigender Form kontinuierlich in Form eines einheitlichen Verfahrens durchgeführt werden.

Zunächst wird das α, /ϊ-Dibrompropionamid mit einem Metallalkoholat umgesetzt. Dazu wird gewöhnlich eine alkoholische Lösung desselben in einem Überschuß gegenüber der stöchiometrischen Menge von wenigstens 5°/₀ unmittelbar zu dem a, /3-Dibrompropionamid gegeben. Als Lösungsmittel dient ein gesättigter niedriger aliphatischer Alkohol. Als Metallalkoholat kann verwendet werden: Natriummethylat, -äthylat, -propylat, -isopropylat, Kaliummethylat, äthylat, -propylat, Lithiummethylat, -äthylat, Magnesiummethylat, -äthylat und Aluminiumäthylat. Die dl-Serin-Ausbeuten des Verfahrens sind höher, wenn das Metallalkoholat in geringem, zwischen 5 und 15% liegendem Überschuß gegenüber der stöchiometrisch erforderlichen Menge angewandt wird. Bei kleineren Mengenanteilen sinkt die Ausbeute ab. Nach oben ist die Metallalkoholatmenge nicht begrenzt.·

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Überschüssiges Metallalkoholat wird zweckmäßig durch Das rohe oder gereinigte a-Amino-zS-alkyloxypropion-

Zusatz einer Säure, z. B. von Ameisen-, Essig-, Propion- amid wird hydrolysiert, indem man es mit wäßriger oder Salzsäure, vor Ausführung der obenerwähnten Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder beiden Ammonolyse neutralisiert. Wenn man das Alkoholat in erhitzt. Die Konzentration der wäßrigen Halogenwassereinem 15% der stöchiometrisch erforderlichen Menge 5 stoffsäure kann in weiten Grenzen schwanken; man kann nicht übersteigenden Überschuß anwendet und im z. B. eine 5-molare oder eine stärker konzentrierte Lösung Laboratoriumsmaßstab arbeitet, ist die Neutralisation anwenden. Besonders wird die wäßrige Säure in so großer nicht notwendig. Sie muß aber .durchgeführt werden und Menge angewandt, daß sich das a-Amino-ß-alkyloxyproist um so vorteilhafter, je größer der angewandte Metall- pionamid darin auflöst und die Lösung wenigstens 3, voralkoholatsüberschuß und je größer der Ansatz des Reak- io zugsweise 5 oder mehr Mol der Halogenwasserstoffsäure tionsgemisches ist. je Mol a-Amino-ß-alkyloxypropionamid enthält. Man

Die Umsetzung zwischen dem Metallalkoholat und dem beendet die Hydrolyse, indem man das Gemisch auf die α, jS-Dibrompropionamid wird vorzugsweise bei Tempe- erforderliche Reaktionstemperatur, z. B. 80° oder mehr, raturen zwischen 0 und 40°, besonders 10 und 30°, vorzugsweise 100 bis 150° bei normalem oder bei Überdurchgeführt oder zumindest beendet. Die Reaktion 15 druck erhitzt. Gewöhnlich wird das Gemisch am Rückkann auch schon bei —10° in Gang gebracht werden, und flußkühler unter Normaldruck bis zum Sieden erhitzt, um Temperaturen bis zu 50° oder darüber können für kurze die Hydrolyse praktisch zu beenden. Zeit angewandt werden, um die Reaktion zu Ende zu Das dl-Serin bzw. sein Hydrohalogenid kann aus dem

führen. Die Ausbeute bzw. die Leichtigkeit der Gewin- Hydrolysegemisch auf übliche Weise, z. B. durch Vernung des kristallinen dl-Serins aus dem Reaktionsgemisch 20 dampfen des Gemisches, abgetrennt werden, wodurch das sinkt aber ab, wenn die Temperatur in dieser Reaktions- Produkt auskristallisiert. Am besten dampft man das stufe aus dem bevorzugten Bereich von 10 bis 30° heraus- Gemisch im Vakuum bis praktisch zur Trockne ein und fällt. behandelt den Rückstand mit einem niedrigen alipha-

Die zur Durchführung der Reaktion erforderliche Zeit tischen Alkohol, z, B. Methanol oder Äthanol, um das hängt von der Art des benutzten Metallalkoholate ab. 25 Produkt aufzulösen. Das Gemisch wird dann filtriert, um Die Umsetzung von Natriummethylat mit a, /3-Dibrom- nichtaufgelöste anorganische Substanzen, insbesondere propionamid zu a-Brom-/3-methoxypropionamid kann in Ammoniumhalogenid, abzutrennen. Das Filtrat kann dem bevorzugten Bereich von 10 bis 30° in 2 bis z. B. durch Behandlung mit Ammoniak auf p_H 7 bis 8 ge-5 Stunden durchgeführt werden. Alles in dem Gemisch bracht und das dl-Serin auskristallisiert und abgetrennt verbleibende, nicht umgesetzte Metallalkoholat wird vor- 30 werden. Gewöhnlich wird das Endprodukt in einer Reinzugsweise, z. B. durch Säurezusatz, neutralisiert, ehe man heit erhalten, die bei 95 % oder darüber liegt. Wenn notdas Produkt in der nächsten Verfahrensstufe umsetzt. wendig, kann es durch Umkristallisieren noch weiter Diese Neutralisation ist, wie erwähnt, jedoch nicht erfor- gereinigt werden.

derlich. Man kann das a-Brom-/S-alkyloxypropionamid Das eben beschriebene Verfahren ist leicht durchführvorder weiteren Verwendung in dem Verfahren abtrennen 35 bar und gestattet die Herstellung von dl-Serin in guten und reinigen; notwendig ist aber auch das nicht. Wenn Ausbeuten und in leicht zu reinigender Form aus Ausstatt eines Alkohols eine andere organische Flüssigkeit, gangsstoffen, die zu mäßigem Preis erhältlich sind, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, als Medium für die obigen .

Reaktionen benutzt wurde, wird es zweckmäßigerweise, .Beispiel

z. B. durch Abtrennen des a-Brom-ß-alkyloxypropion- 40 Zu aus 71 g (1 Mol) kristallinem Acrylamid in amids, entfernt, ehe man letzteres in der nächsten Ver- 450 ecm Methanol und 160 g (1 Mol) Brom hergestelltem fahrensstufe verwendet. Wenn die obigen Reaktionen α, ^-Dibrompropionamid wurden innerhalb von 30 Minujedoch in Gegenwart eines Alkohols als Reaktionsmedium ten 360 ecm einer Natriummethylatlösung gegeben, die durchgeführt worden sind, wird das rohe Gemisch mit aus 26,5 g Natrium mit Methanol hergestellt worden war. dem entstandenen a-Brom-/?-alkyloxypropionamid am 45 Während des Natriummethylatzusatzes und weitere besten direkt in der nächsten Verfahrensstufe umgesetzt. 3 Stunden danach wurde das Gemisch gerührt und auf Dazu wird zu dem Reaktionsgemisch ein molekularer 20° oder darunter, zwischen 0 und 20°, abgekühlt. Das Überschuß an Ammoniak, der wenigstens 5, vorzugsweise Gemisch wurde dann in einer Bombe aus rostfreiem Stahl 15 bis 30 Mol oder mehr Ammoniak je Mol des α-Brom- mit 340 g (20 Mol) wasserfreiem Ammoniak versetzt. /J-alkyloxypropionamids beträgt, zugesetzt. Am besten 50 Unter Schütteln wurde die verschlossene Bombe 3 Stunwird das Ammoniak in praktisch wasserfreier Form den auf 90 bis 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde benutzt; man kann aber auch eine wäßrige Ammoniak- der Druck aus der Bombe abgelassen und die Beschickung lösung beliebiger Konzentration anwenden. Das Gemisch herausgenommen. Die Hälfte des Reaktionsgemisches setzt sich bei Raumtemperatur langsam unter Bildung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Zu dem vereines α-Amino-ß-alkyloxypropionamids um und wird vor- 55 bleibenden rohen a-Amino-/3-methoxypropionamid wurzugsweise auf 80 bis 150° oder höher, am besten auf 90 den 576 g 22,2gewichtsprozentiger Salzsäure gegeben, bis 130° bei Eigendruck oder darüber in einer Bombe oder Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückflußkühler zum einem Autoklav erhitzt, um die Reaktion in kurzer Zeit Sieden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne verzu Ende zu bringen. Wenn man wasserfreies Ammoniak dampft. Nach dem Auflösen des Rückstandes in 400 ecm in den obengenannten bevorzugten Mengenanteilen 60 Methanol wurde das Gemisch filtriert, um nicht aufgebenutzt, kann die Reaktion bei 90 bis 100° in etwa löste anorganische Stoffe, hauptsächlich Ammoniumbis 4 Stunden und bei 120 bis 130° in ¹Z₂ bis 1 Stunde zu chlorid, zu entfernen. Das Filtrat wurde mit wäßriger Ende geführt werden. Nach Beendigung der Reaktion Ammoniumhydroxydlösung bis zum p_H 7 bis 8 neutraliwird entspannt und das Gemisch am besten im Vakuum siert und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengebis praktisch zur Trockne verdampft. Das zurückblei- 65 lassen, wodurch dl-Serin auskristallisierte. Es wurde abbende rohe a-Amino-jff-alkyloxypropionamid kann durch nitriert, getrocknet und gewogen. Erhalten wurden 35 g Kristallisation in Form eines Hydrohalogenids oder in eines praktisch weißen, kristallinen Produktes, das nach anderer Weise gereinigt werden; gewöhnlich wird es aber der Analyse aus dl-Serin von 97%iger Reinheit bestand; unmittelbar zur Erzeugung des dl-Serins oder eines Salzes die Verunreinigung bestand aus Ammoniumchlorid. Ausdesselben angewandt. 70 beute an dl-Serin etwa 64,8 °/„ der Theorie.

Beispiel 2

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, nur wurde die Hydrolyse des a-Amino-/3-methoxypropionamids statt mit Chlorwasserstoffsäure mit wäßriger Bromwasserstoffsäure durchgeführt, indem das Gemisch zuerst 24 Stunden zum Sieden erhitzt und dann mit 390 ecm wäßriger Bromwasserstoffsäure von 48gewichtsprozentiger Konzentration am Rückflußkühler bei Atmosphärendruck nur 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Die dl-Serin-Ausbeute war in diesem Versuch ungefähr ebenso groß, wie im Beispiel 1.

Im folgenden wird die Herstellung und Isolierung von a-Amino-/?-methoxypropionamidhydrobromid erläutert. 1 Grammol (71 g) Acrylamid wurden bromiert, dann wurde dieses bromierte Gemisch mit Natriummethylat umgesetzt, worauf nach Zusatz von wasserfreiem Ammoniak das Gemisch in einer Bombe erhitzt wurde, wobei ein rohes Gemisch aus a-Amino-/?-methoxypropionamid erhalten wurde. Es wurde dabei wie im Beispiel 1 verfahren. Nach Beendigung der Ammonolyse wurde die Bombe abgekühlt, geöffnet und entleert. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne verdampft, und der feste Rückstand mit 500 ecm absolutem Äthanol vermischt und annähernd zum Sieden erhitzt. Der entstandene Brei wurde in einem Eisbad abgekühlt und nitriert. Dabei wurden 118 g Kristalle erhalten, die 79 Gewichtsprozent Brom enthielten und zum größten Teil aus einem Gemisch von Natriumbromid und Ammoniumbromid bestanden. Das Filtrat von 700 ecm wurde mit 46 g einer 46°/₀igen Bromwasserstoffsäure behandelt und auf 5° abgekühlt und 20 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der sich dabei bildende Niederschlag wurde mit absolutemAlkohol gewaschen und getrocknet. Er wog 135 g und stellte ein hellbraunes, festes Produkt dar. Nach Auflösen in 150 ecm heißem Methanol wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit 200 ecm absolutem Methanol verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Dadurch kristallisierte a-Amino-/3-methoxypropionamidhydrobromid aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. Erhalten wurden 75 g einer hellgelben, kristallinen Verbindung, die bei 171 bis 172° schmolz. Laut Analyse enthielt das Produkt 40,5 Gewichtsprozent Brom. Die Mutterlauge, aus der das Produkt auskristallisiert war, wurde eingedampft, bis 75 ecm übrig blieben, und dann mit 150 ecm absolutem Methylalkohol versetzt. Das Gemisch wurde dann nochmais abgekühlt, um weitere Mengen des Verfahrensproduktes auszukristallisieren, das abfiltriert und getrocknet wurde. Dadurch wurden weitere 30 g a-Amino-/9-methoxypropionamidhydrobromid erhalten. Ein Teil dieses Produktes wurde wiederum analysiert und ergab einen Gehalt von 40,3 Gewichtsprozent Brom. Theoretisch enthält das a-Amino-jS-methoxypropionamidhydrobromid 40,2% Brom.

Ein Gemisch aus 10 g (0,05 Mol) a-Amino-^-methoxypropionamidhydrobromid, 3,2 g Kaliumhydroxyd von 85%iger Reinheit und 100 ecm absolutem Äthylalkohol wurde auf 70° erwärmt, dann auf 20° abgekühlt und nitriert. Als Rückstand wurden 5,6 g Kaliumbromid erhalten. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung von 0,05 Grammol Chlorwasserstoff in absolutem Äthylalkohol gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten in einem Eisbad abgekühlt wurde. Dadurch kristallisierte a-Amino-/3-methoxypropionamidhydrochlorid aus, das abnltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet wurde. In 92°/_oiger Ausbeute der Theorie wurden 7,1 g ct-Aminojö-methoxypropionamidhydrochlorid erhalten. Durch Auflösen in 25 ecm heißem Methanol, AbfUtrieren einer kleinen Menge unlöslicher Stoffe, Verdünnen des Filtrats mit 25 ecm absolutem Äthanol und Abkühlen des Gemisches in einem Eisbad zwecks Kristallisation wurde das Produkt umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt wurde abnltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet. In 66%iger Ausbeute der Theorie wurden 5,1 g umkristallisiertes a-Amino-^-methoxypropionamidhydrochlorid erhalten. Es schmolz bei 174 bis 175° und enthielt laut Analyse 23,2 Gewichtsprozent Chlor. Theoretisch enthält die Verbindung 23 % Chlor. Zu einem Gemisch aus 4 g (0,02 Mol) a-Ajnino-/?- methoxypropionamidhydrobromid und 10 ecm absolutem Äthylalkohol wurden 15,3 ecm einer 1, 3 η-Lösung von Kaliumhydroxyd in absolutem Alkohol gegeben. Dadurch wurde das Salz in a-Amino-/S~methoxypropionamid und Kaliumbromid zerlegt, das ausfiel. Nach der Filtration wurden 2,32 g Kaliumbromid im Rückstand erhalten. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Alkohol befreit, wodurch a-Amino-/?-methoxypropionamid zurückblieb. Nach beendeter Verdampfung wog der Rückstand 2,32 g. Er bestand aus einem schwach strohgelben viskosen Ol mit dem Brechungsindex n^!j : 1,4840. Dieses öl war hygroskopisch. Wenn man es bei Raumtemperatur 4 Stunden in einem offenen Gefäß stehen ließ, absorbierte es aus der Luft etwa 15% seines Gewichts an Feuchtigkeit.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von dl-Serin, dadurch gekennzeichnet, daß man α, /J-Dibrornpropionarnid mit einem molekularen Überschuß einer alkoholischen Lösung eines Metallalkoholate bei 0 bis 40° umsetzt, das anfallende a-Brom-/3-alkyloxypropionamid mit einem molekularen Überschuß Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel unter Druck erhitzt und das entstehende α - Amino -β- alkyloxypropionamid mit einer wäßrigen Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen a, /S-Dibrompropionamid und dem Metallalkoholat in einem gesättigten niedrigen aliphatischen Alkohol bei Temperaturen zwischen 10 und 30° durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallalkoholat ein Alkalialkoholat, vorzugsweise Natriummethylat, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen Ammoniak und dem a-Brom-/3-alkyloxypropionamid zwischen 80 und 150° durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des a-Amino-/3-alkyloxypropionamids mit wenigstens 3 Mol der Halogenwasserstoffsäure erhitzt, vorzugsweise auf annähernd Siedetemperatur bei Atmosphärendruck.

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