KR100753354B1 - 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법 - Google Patents

약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100753354B1
KR100753354B1 KR1020057007654A KR20057007654A KR100753354B1 KR 100753354 B1 KR100753354 B1 KR 100753354B1 KR 1020057007654 A KR1020057007654 A KR 1020057007654A KR 20057007654 A KR20057007654 A KR 20057007654A KR 100753354 B1 KR100753354 B1 KR 100753354B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
reaction
dichlorophenyl
aminoguanidine
preparing
Prior art date
Application number
KR1020057007654A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050083883A (ko
Inventor
바르조안 페레 달마세스
벨문트 조르디 베사
Original Assignee
인케, 에스.아.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인케, 에스.아. filed Critical 인케, 에스.아.
Publication of KR20050083883A publication Critical patent/KR20050083883A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100753354B1 publication Critical patent/KR100753354B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4966—Triazines or their condensed derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 2,3-디클로로벤조일 시아나이드를 비수성 매질 속에서 메탄설폰산의 존재하에 아미노구아니딘 비카보네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴의 제조방법에 관한 것으로, 당해 반응은 우수한 수율과 짧은 반응 시간을 제공한다. 상기 중간체는 화학식 I의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진의 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다.
화학식 I
Figure 112005022829507-pct00008
화학식 II
Figure 112005022829507-pct00009
2,3-디클로로벤조일 시아나이드, 비수성 매질, 메탄설폰산, 아미노구아니딘 비카보네이트, 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴, 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진

Description

약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법{Process for preparing a pharmaceutically active compound and for preparing its intermediate}
본 발명은 항간질 특성을 갖는 약제학적 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체의 신규한 제조방법 및 약제학적 활성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
유럽 특허공보 제EP 21121호에는 정신 및 신경 질환 등의 중추신경계 질환에 활성이 있고 항경련, 예를 들면, 간질의 치료에 특히 유용한 3,5-디아미노-6-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진이 기재되어 있다. 이들 중에서, 바람직한 화합물은 화학식 I의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진이다.
Figure 112005022829507-pct00001
이러한 화합물은 통상 라모트리진으로 공지되어 있으며, 항간질 약물로서 시판되고 있다.
상기 유럽 특허공보에는, 2,3-디클로로벤조일 시아나이드를 아미노구아니딘 비카보네이트와 반응시켜 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 수득하고, 이를 지방족 알콜 속에서 환류하에 강염기의 존재하에 사이클릭화시켜 라모트리진을 수득하는, 라모트리진의 제조방법이 기재되어 있다.
Figure 112005022829507-pct00002
2,3-디클로로벤조일 시아나이드를 아미노구아니딘 비카보네이트와 반응시켜 화학식 II의 중간체를 제조하는 방법은 상기 유럽 특허공보 제EP 21121호에 따르면 질산 수용액 속에서 디메틸 설폭사이드의 존재하에 수행한다. 이어서, 유럽 특허공보 제EP 247892호, 제EP 963980호 및 국제 공개공보 제WO 0035888호에도 화학식 II의 중간체를 제조하기 위한 동일한 방법이 기재되어 있지만, 이 경우에는 황산 수용액 속에서 및 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 수행한다.
상기 중간체를 제조하는 상술된 방법은 디메틸 설폭사이드 및 아세토니트릴 등의 용매를 사용하기 때문에 환경상 단점이 있으며, 과도하게 느린 반응으로 인한 경제적 단점이 있다. 반응이 수행되는 수성 매질 속에서 및 당해 방법에 기재된 조건하에, 2,3-디클로로벤조일 시아나이드는 가수분해되는 경향이 있고, 아미노구아니딘 비카보네이트와의 반응이 너무 느린 경향이 있다. 즉, 2 내지 7일을 필요 로 하고 당해 시간후에 수득된 수율은 단지 15 내지 60%일 뿐이다.
유럽 특허원 제EP 1127873호는 비수성 매질 속에서 폴리인산을 사용하여 용매로서 아세토니트릴로 반응을 수행함으로써 중간체를 제조하기 위한 상기 방법을 개선시킴을 목적으로 한다. 그러나, 당해 방법은, 독성 용매를 사용하기 때문에 여전히 동일한 환경상 단점을 나타내고, 반응 시간을 대략 20시간으로 단축시켰지만, 반응이 여전히 느리다는 점에서 경제적 단점을 나타낸다.
국제 공개공보 제WO 0149669호에는 2,3-디클로로벤조일 시아나이드 및 아미노구아니딘 비카보네이트를 사용하는 화학식 II의 중간체를 제조하는 동일한 반응이 기재되어 있지만, 이 경우에는 80℃에서 톨루엔 중의 농축 황산 및 p-톨루엔설폰산의 존재하에 수행한다. 이러한 조건하에서는 반응 시간은 단축되지만, 고온을 사용해야 하고, 분해 또는 열화 부산물의 형성 등의 단점이 수반된다. 더욱이, 이 방법은, 수득된 수율이 50% 정도이기 때문에, 경제적인 단점을 갖는다.
추가로, 중간체를 제조하기 위한 상술된 방법에서는, 반응이 완결되면, 반응 부산물로서 생성된 미량의 시안화수소를 고려하지 않고서 산 현탁액을 직접 여과한다.
상술된 바와 같이 화학식 II의 중간체를 사이클릭화시켜 라모트리진을 제조하는 방법은 강 염기의 존재하에 알콜 속에서 환류시키는 유럽 특허공보 제21121호에 최초로 기재되어 있다. 후속적으로, 지방족 알콜 속에서 환류하에 염기의 부재하에 수행하는 이러한 사이클릭화 반응은 유럽 특허공보 제EP 247892호, 제EP 963980호 및 제EP 1127873호에 기재되어 있다. 그러나, 고순도의 최종 산물을 제 조하기 위해, 유럽 특허공보 제EP 963980호, 국제 공개공보 제WO 0035888호 및 국제 공개공보 제WO 0149669호에서는 이러한 사이클릭화 후에 하나 이상의 재결정화 단계를 필요로 하고, 이는 수율 손실 등의 단점이 수반되며, 단지 99.1% 또는 최대한 99.7%의 순도만이 달성되는 것으로 기재되어 있다.
이들 모두로 인해 및 기재된 종래 기술을 고려하여, 화학식 II의 중간체를 제조하는 방법 및 따라서 라모트리진을 보다 신속하고 저렴하며 안전하고 우수한 수율로 제조하는 방법을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 제1 국면은 2,3-디클로로벤조일 시아나이드와 아미노구아니딘 비카보네이트와의 반응을 비수성 매질 속에서 메탄설폰산의 존재하에 수행함을 특징으로 하여, 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
화학식 II
Figure 112005022829507-pct00003
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 화학식 II의 중간체를 제조할 때에 메탄설폰산의 사용이 반응 매질로서 다른 용매의 존재를 필요로 하지 않고 산 자체로 반응 매질로서 작용하여 우수한 수율 및 보다 짧은 반응 시간을 제공함을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 방법은 환경에 대한 유해한 효과로 인해 공업적 규모에 사용하는 것이 권장되지 않는 용매의 사용과 관련된 문제를 해결한다. 당해 방법은 또한 반응 용적을 감소시킨다.
또는, 2,3-디클로로벤조일 시아나이드의 농축 용액을 제조할 수 있도록 하고 화학식 II의 중간체가 용해되지 않는 용매, 예를 들어, 톨루엔에 초기 시약인 2,3-디클로로벤조일 시아나이드를 용해시킬 수도 있다.
본 발명의 방법을 20 내지 80℃의 온도 범위에서 수행할 수 있지만, 당해 반응이 30 내지 60℃의 온도에서 발생하는 것이 바람직하다. 이는 저온에서 발생하고, 따라서 보다 저렴한 방법인 반응임을 의미한다.
유리하게는, 본 발명의 방법은 화학식 II의 중간체를 저온에서 단지 약 5시간 내에 80% 정도의 고수율로 제조할 수 있도록 한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은, 일단 반응이 완결되면 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 통상의 방법으로 여과하고 분리하기 전에, 물을 부가하고 pH가 시안화수소의 pKa(9.31)보다 높아질 때까지 매질의 pH를 조정함을 포함하는 추가 단계를 포함한다.
바람직하게는, pH는 수산화나트륨과 같은 강 염기 수용액을 첨가하여 조정한다.
유리하게는, 매질의 pH가 시안화수소의 pKa보다 높은 pH로 조정된다는 사실은 반응 중에 생성되는 미량의 시안화수소가 중화되도록 하고, 이는 안전한 조건하에 반응 생성물을 여과시키고 분리하도록 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 제1 국면에서 규정된 바와 같이 화학식 II의 중간체를 제조함을 포함하는 라모트리진의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
따라서, 본 발명의 제2 국면은
(a) 2,3-디클로로벤조일 시아나이드를 메탄설폰산의 존재하에 비수성 매질 중에서 아미노구아니딘 비카보네이트와 반응시켜 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 수득하는 단계,
(b) 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 지방족 알콜 또는 지방족 알콜/물 용액 중에서 환류하에 사이클릭화하는 단계 및
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005022829507-pct00004
화학식 II
Figure 112005022829507-pct00005
바람직하게는, 상기 단계 (b)는 지방족 알콜 중에서 환류시켜 수행한다. 보다 더 바람직하게는, 지방족 알콜은 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택된다.
유리하게는, 본 발명의 제1 국면에 따라서 제조된 화학식 II의 중간체로부터 화학식 I의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진의 제조방법은 당해 방법이 화학식 I이 화합물을 재결정화할 필요 없이 고수율 및 매우 고순도로, 심지어는 99.9%를 초과하여 제조되도록 수행되게 한다. 필요한 것은 최종 생성물로부터 가능한 변색을 제거하기 위해 세척하는 것이 전부이다.
실험 부분
하기, 본 발명의 비제한적인 설명으로 다음과 같은 실시예가 제공된다.
합성 실시예
실시예 1: 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴
2,3-디클로로벤조일 시아나이드 400g(2mol)을 메탄설폰산 800ml 중의 아미노구아니딘 비카보네이트 333.6g(2.45mol)으로부터 제조된 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 가열하고, 10℃로 냉각시키고, 물 2.4ℓ를 20 내지 30℃에서 발열을 조절하면서 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 50% NaOH 용액을 사용하여 pH 11로 조정하고, 여과시키고, 고체를 물로 세척하고 45℃에서 건조시켜 표제 생성물 419.8g(82%)을 수득한다.
NMR 1H(DMSO), δ(ppm): 6.5-6.9(s, 4H, -N=C(NH2)2), 7.4(t, 1H, ArH), 7.6(d, 2H, ArH). 융점= 180 내지 183℃.
실시예 2: 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴
메탄설폰산 10ml 중의 아미노구아니딘 비카보네이트 4.2g(0.031mol)으로부터 제조된 혼합물에 톨루엔 5ml 중의 2,3-디클로로벤조일 시아나이드 5g(0.025mol)의 용액을 가한다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 가열하고, 10℃로 냉각시키고, 물 30㎖를 20 내지 30℃에서 발열을 조절하면서 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 40% NaOH 용액을 사용하여 pH 11로 조정하고, 여과시키고, 고체를 물로 세척하고 45℃에서 건조시켜 표제 생성물 5.05g(79%)을 수득한다.
실시예 3: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진
실시예 1에서 제조된 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)-아세토니트릴 시아나이드 100g 및 무수 에탄올 1000㎖로 이루어진 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 수득된 고체를 환류하에 무수 에탄올 500ml로 세척하고, 80℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물 83g(83%)을 수득한다.
NMR 1H(DMSO), δ(ppm): 6.4(s, 2H, -NH2), 6.5-7.0(s, 2H, -NH2), 7.3-7.5(m, 2H, ArH), 7.7(d, 1H, ArH). 융점= 217℃.
순도(HPLC): 99.9% 초과.
실시예 4: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진
에탄올 1000㎖ 대신에 이소프로필 알콜 1200㎖를 사용하는 것 이외에는, 실시예 3에 기술된 방법에 따라서, 표제 생성물 90g(90%)을 수득한다.
실시예 5: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진
에탄올 1000㎖ 대신에 이소프로필 알콜 500㎖ 및 물 188㎖를 사용하는 것 이외에는, 실시예 3에 기술된 방법에 따라서, 표제 생성물 82g(82%)을 수득한다.
실시예 6: 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진
에탄올 대신에 에탄올 96%를 사용하는 것 이외에는, 실시예 3에 기술된 방법에 따라서, 표제 생성물 90g(90%)을 수득한다.

Claims (7)

  1. 2,3-디클로로벤조일 시아나이드와 아미노구아니딘 비카보네이트와의 반응을 비수성 매질 속에서 유일한 반응 매질로서의 메탄설폰산의 존재하에 수행함을 특징으로 하는, 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112005022830813-pct00006
  2. 제1항에 있어서, 반응이 20 내지 80℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응이 30 내지 60℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 종료된 후, (i) 물을 첨가하는 단계 및 (ii) 시안화수소의 pKa보다 높은 pH가 달성될 때까지 매질의 pH를 조절하는 단계로 이루어진 추가의 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(ii)에서 pH의 조절이 수산화나트륨 용액의 첨가로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. (a) 화학식 II의 중간체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-(아미노구아니딘)아세토니트릴을 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 제조하는 단계,
    (b) 화학식 II의 중간체를 지방족 알콜 또는 지방족 알콜/물 용액 속에서 환류하에 사이클릭화시키는 단계 및
    경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006024063690-pct00007
  7. 제6항에 있어서, 단계(b)에 사용된 지방족 알콜이 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택될 수 있음을 특징으로 하는 방법.
KR1020057007654A 2002-10-31 2003-10-27 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법 KR100753354B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP-200202502 2002-10-31
ES200202502A ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2002-10-31 Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050083883A KR20050083883A (ko) 2005-08-26
KR100753354B1 true KR100753354B1 (ko) 2007-08-30

Family

ID=32187427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057007654A KR100753354B1 (ko) 2002-10-31 2003-10-27 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7179913B2 (ko)
EP (1) EP1556341A1 (ko)
KR (1) KR100753354B1 (ko)
AU (1) AU2003272019A1 (ko)
ES (1) ES2209639B1 (ko)
IS (1) IS7846A (ko)
NO (1) NO20052574L (ko)
WO (1) WO2004039767A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007069265A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Unichem Laboratories Limited A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate
US20120142919A1 (en) * 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
WO2009069073A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Alembic Limited An improved process for the preparation of lamotrigine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR68380B (ko) 1979-06-01 1981-12-28 Wellcome Found
GB8613183D0 (en) 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
CZ20011949A3 (cs) 1998-12-14 2001-09-12 Torrent Pharmacauticals Ltd Zlepšený způsob výroby 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazinu
US6639072B1 (en) * 2000-01-03 2003-10-28 Rpg Life Sciences Limited Process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
HU225667B1 (en) * 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine

Also Published As

Publication number Publication date
ES2209639A1 (es) 2004-06-16
US7179913B2 (en) 2007-02-20
WO2004039767A1 (en) 2004-05-13
NO20052574L (no) 2005-05-27
EP1556341A1 (en) 2005-07-27
IS7846A (is) 2005-05-13
ES2209639B1 (es) 2005-08-01
AU2003272019A1 (en) 2004-05-25
US20060052625A1 (en) 2006-03-09
KR20050083883A (ko) 2005-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101263032B1 (ko) 4-｛4-［（｛［4-클로로-3-（트리플루오로메틸）페닐］아미노｝카르보닐）아미노］페녹시｝-ｎ-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조 방법
KR20020040899A (ko) 4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 유도체의 제조방법
KR100753354B1 (ko) 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법
JP2010510253A (ja) ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法
EP1140872B1 (en) An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
JP2505531B2 (ja) ３−シアノ−４−アリ―ル−ピロ―ル類の製造方法
KR100842793B1 (ko) Ｎ-메틸-ｎ＇-니트로구아니딘의 제조방법
US20030018030A1 (en) Crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
US7288652B2 (en) Method for preparing oltipraz
US7390899B2 (en) Process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl) (1,2,4-triazine)
US6329521B2 (en) Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
EP3421456A1 (en) New route of synthesis for opicapone
WO2007069265A1 (en) A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate
EP1458692B1 (en) A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
KR101276667B1 (ko) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조방법
KR100519420B1 (ko) 헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법
CA2417435C (en) Method for producing lamotrigine from alpha-oxo-2,3-dichlorophenyl acetamidino-aminoguanidino hydrazone by ring closure reaction
AU2003242638A1 (en) Method for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes
JP5640283B2 (ja) ピリミジン誘導体の調製プロセス
WO2005003104A2 (en) Crystalline forms of lamotrigine monohydrate and anhydrous lamotrigine and a process for their preparation
US6410745B1 (en) Process for preparing 1-guanylpyrazole acid adducts
AU2009318790A1 (en) Process for the preparation of tetrazine derivatives
KR20170106816A (ko) 이미다페나신의 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용하여 이미다페나신을 제조하는 방법
PL197937B1 (pl) Sposób wytwarzania cyjanku N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu
HU224026B1 (hu) Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee