ES2209639A1 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo y obtención de su intermedio. La invención proporciona un procedimiento para la obtención del intermedio 2-(2,3- diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo de fórmula (II), que comprende la reacción del cianuro de 2,3-diclorobenzoilo con bicarbonato de aminoguanidina en medio no acuoso en presencia de ácido metanosulfónico con buenos rendimientos y cortos tiempos de reacción .Dicho intermedio estil para la obtención de la 3,5- diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina de fórmula (I). La invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de (I) con elevada pureza.
Description
Procedimiento para la obtención de un compuesto
farmacéuticamente activo y obtención de su intermedio.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de un intermedio útil en la
obtención de un compuesto farmacéuticamente activo con propiedades
antiepilépticas y a un procedimiento para la obtención de dicho
compuesto farmacéuticamente activo.
La patente EP 21121 describe
3,5-diamino-6-(fenilsustituidas)-1,2,4-triazinas
que son activas en trastornos del sistema nervioso central, tales
como trastornos psiquiátricos y neurológicos, siendo también
particularmente útiles como anticonvulsivos, por ejemplo, en el
tratamiento de la epilepsia. Entre ellos, el compuesto preferido es
la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
de fórmula (I):
Este compuesto se conoce comúnmente como
lamotrigina y se comercializa como antiepiléptico.
En dicha patente europea se describe la obtención
de la lamotrigina a partir de la reacción del cianuro de
2,3-diclorobenzoilo con bicarbonato de
aminoguanidina para dar lugar al intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo,
de fórmula (II):
el cuál por ciclación, en un alcohol alifático a
reflujo en presencia de una base fuerte, rinde
lamotrigina.
La obtención del intermedio de fórmula (II) por
reacción de cianuro de 2,3-diclorobenzoilo con
bicarbonato de aminoguanidina se lleva a cabo, en dicha patente EP
21121, en solución acuosa de ácido nítrico y en presencia de
dimetilsulfóxido. Posteriormente, en las patentes EP 247892, EP
963980 y WO 0035888 se ha descrito la misma reacción para la
obtención del intermedio de fórmula (II), pero en este caso, en
solución acuosa de ácido sulfúrico y acetonitrilo como
disolvente.
Sin embargo, el procedimiento descrito para la
obtención de dicho intermedio presenta inconvenientes tanto de tipo
medioambiental, puesto que utiliza disolventes tales como el
dimetilsulfóxido y el acetonitrilo, como de tipo económico por
tratarse de una reacción excesivamente lenta. En medio acuoso, en el
que se lleva a cabo la reacción, y en las condiciones descritas en
dicho procedimiento, el cianuro de
2,3-diclorobenzoilo tiene tendencia a hidrolizarse y
su reacción con bicarbonato de aminoguanidina es excesivamente
lenta, requiere de 2 a 7 días, después de los cuales sólo se ha
obtenido un rendimiento que varía de 15% a 60%.
La solicitud de patente europea EP 1127873 tiene
por objeto mejorar dicho procedimiento de obtención del intermedio
llevando a cabo la reacción en un medio no acuoso utilizando ácido
polifosfórico y acetonitrilo como disolvente. Sin embargo, dicho
procedimiento todavía presenta los mismos inconvenientes de tipo
medioambiental, puesto que también utiliza disolventes tóxicos, e
inconvenientes económicos puesto que aunque se haya reducido el
tiempo de reacción hasta aproximadamente 20 h, la reacción todavía
sigue siendo lenta.
En la solicitud de patente internacional WO
0149669 se describe la misma reacción de obtención del intermedio
de fórmula (II) a partir de cianuro de
2,3-diclorobenzoilo y bicarbonato de
aminoguanidina, pero en este caso en presencia de ácido sulfúrico
concentrado y ácido p-toluenosulfónico en tolueno a 80ºC.
Sin embargo, si bien en dichas condiciones de reacción se consigue
reducir el tiempo de reacción, es necesaria la utilización de
temperaturas elevadas con los inconvenientes que ello representa,
tales como la formación de subproductos de descomposición o de
degradación. Además, dicho procedimiento todavía presenta
inconvenientes de tipo económico puesto que los rendimientos
obtenidos son del orden del 50%.
Por otro lado, en los procedimientos descritos
anteriormente para la obtención del intermedio, una vez finalizada
la reacción, se filtra directamente la suspensión ácida, sin tener
en cuenta las trazas de ácido cianhídrico originado como
subproducto de reacción.
La obtención de lamotrigina por ciclación del
intermedio de fórmula (II), tal como se ha indicado anteriormente,
se describió inicialmente en la patente EP 21121, en un alcohol a
reflujo en presencia de una base fuerte. Con posterioridad se ha
descrito dicha reacción de ciclación en alcohol alifático a reflujo
en ausencia de base en las siguientes patentes europeas: EP 247892,
EP 963980, EP 1127873. Sin embargo, para obtener un producto final
de elevada pureza, se ha descrito en las patentes EP 963980, WO
0035888 y WO 0149669, que tras dicha ciclación se requiere una o
más etapas de recristalización, con los inconvenientes que ello
conlleva, tales como pérdidas de rendimiento, después de las
cuales sólo se llega a purezas descritas de 99,1% o como máximo del
99,7%.
Por todo ello, y teniendo en cuenta los
antecedentes descritos, continúa siendo necesario proporcionar un
procedimiento de obtención del intermedio de fórmula (II) y, por
tanto, de la lamotrigina que sea rápido, económico y seguro y con
buenos rendimientos.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, un nuevo procedimiento para la obtención del intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)aceto-nitrilo,
de fórmula (II):
que comprende la reacción del cianuro de
2,3-diclorobenzoilo con bicarbonato de
aminoguanidina, caracterizado porque se lleva a cabo en medio no
acuoso en presencia de ácido
metanosulfónico.
Sorprendentemente, los autores de la presente
invención han encontrado que la utilización de ácido
metanosulfónico en la obtención del intermedio de fórmula (II) no
requiere de la presencia de otros disolventes como medio de
reacción, con lo que el propio ácido actúa como medio de reacción
dando lugar a buenos rendimientos y reducidos tiempos de
reacción.
Por lo tanto, con el procedimiento de la
invención se superan los problemas relacionados con la utilización
de disolventes no recomendables a escala industrial debido a sus
efectos nocivos en el medioambiente. Asimismo, ello permite
disminuir el volumen de reacción.
Alternativamente, es posible también disolver el
reactivo de partida, cianuro de 2,3-diclorobenzoilo,
en un disolvente, tal que permita obtener disoluciones concentradas
de cianuro de 2,3-diclorobenzoilo y en el cual el
intermedio de fórmula (II) no sea soluble, como por ejemplo
tolueno.
Si bien, el procedimiento de la invención puede
llevarse a cabo en un margen de temperaturas de
20-80ºC, es preferible que la reacción tenga lugar
a una temperatura comprendida entre 30º y 60ºC. Es decir, se trata
de una reacción que transcurre a temperaturas suaves y, por lo
tanto, de un procedimiento más económico.
Ventajosamente, el procedimiento de la invención
permite la obtención del intermedio de fórmula (II) con
rendimientos elevados, del orden del 80%, a temperaturas suaves, en
sólo unas 5 h.
Preferentemente, el procedimiento de la invención
comprende, una vez finalizada la reacción y antes de proceder al
filtrado y aislamiento del intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo,
de fórmula (II), por métodos convencionales, una etapa adicional
que comprende adición de agua y posterior regulación del pH del
medio hasta alcanzar un pH superior al pKa del ácido cianhídrico
(9,31).
Preferentemente, la regulación del pH se lleva a
cabo mediante la adición de una solución acuosa de una base
fuerte, tal como de hidróxido sódico.
Ventajosamente, el hecho de regular el pH del
medio a un pH superior al pKa del ácido cianhídrico permite
neutralizar las trazas de ácido cianhídrico generado en la
reacción, lo que asegura un filtrado y aislamiento del producto de
reacción en condiciones seguras.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la obtención de lamotrigina que comprende la
obtención del intermedio de fórmula II tal y como se ha definido en
el primer aspecto de la invención.
Por lo tanto, un segundo aspecto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, que comprende las siguientes
etapas:
a) reacción de cianuro de
2,3-diclorobenzoilo con bicarbonato de
aminoguanidina en medio no acuoso en presencia de ácido
metanosulfónico, para dar el intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo,
de fórmula (II):
b) ciclación del intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo
de fórmula (II) en un alcohol alifático o en una solución alcohol
alifático/agua a reflujo
y,
eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
Preferiblemente, dicha etapa b) se lleva a cabo
en un alcohol alifático a reflujo. Más preferentemente, dicho
alcohol alifático se selecciona de entre etanol e isopropanol.
Ventajosamente, la obtención de la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
de fórmula (I) a partir del intermedio de fórmula (II) obtenido
según el primer aspecto de la invención, permite llevar a cabo un
procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I) con
rendimientos elevados y con una pureza muy elevada, hasta superior
al 99,9%, sin necesidad de recristalizar. Sólo precisa de un lavado
para eliminar la posible coloración del producto final.
A continuación y a título explicativo aunque no
limitativo de la invención se exponen los siguientes ejemplos.
Se añaden 400 g (2 moles) de cianuro de
2,3-diclorobenzoilo a una mezcla preparada a partir
de 333,6 g (2,45 moles) de bicarbonato de aminoguanidina en 800 mL
de ácido metanosulfónico. Después de calentar la mezcla a 45ºC
durante 5 horas, se enfría a 10ºC y se añaden lentamente 2,4 L de
agua controlando la exotermia a 20-30ºC. A
continuación, se lleva la mezcla a pH 11 con una solución de NaOH
50%, se filtra, se lava el sólido con agua y se seca a 45ºC para
obtener 419,8 g (82%) del producto del título.
RMN ^{1}H (DMSO), \delta (ppm):
6,5-6,9 (s, 4H, -N=C(NH_{2})_{2}),
7,4 (t, 1H, ArH), 7,6 (d, 2H, ArH). P.f.=
180-183ºC.
A una mezcla preparada a partir de 4,2 g (0,031
moles)de bicarbonato de aminoguanidina en 10 mL de ácido
metanosulfónico, se le añade una solución de 5 g (0,025 moles) de
cianuro de 2,3-diclorobenzoilo en 5 mL de tolueno.
Después de calentar la mezcla a 45ºC durante 10 horas, se enfría a
10ºC y se añaden lentamente 30 mL de agua controlando la exotermia
a 20-30ºC. A continuación, se lleva la mezcla a pH
11 con una solución de NaOH 40%, se filtra, se lava el sólido con
agua y se seca a 45ºC para obtener 5,05 g (79%) del producto del
título.
Se calienta a reflujo una mezcla formada por 100
g de cianuro de
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)-acetonitrilo
obtenido en el ejemplo 1 y 1000 mL de etanol absoluto durante 6 h.
Después de enfriar a 0-5ºC se filtra la mezcla, se
lava el sólido obtenido con 500 mL de etanol absoluto a reflujo y
se seca a 80ºC en estufa de vacío obteniéndose 83 g (83%) del
producto del título.
RMN ^{1}H (DMSO), \delta (ppm): 6.4 (s, 2H,
-NH2), 6,5-7,0 (s, 2H, -NH_{2}),
7,3-7,5 (m, 2H, ArH), 7,7 (d, 1H, ArH). P.f.=
217ºC.
Pureza (HPLC): superior a 99,9%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
3, pero utilizando 1200 mL de alcohol isopropílico en lugar de los
1000 mL etanol, se obtienen 90 g (90%) del producto del título.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
3, pero utilizando 500 mL de alcohol isopropílico y 188 mL de agua
en lugar de los 1000 mL etanol, se obtienen 82 g (82%) del
producto del título.
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo
3, pero utilizando etanol 96% en lugar de etanol, se obtienen 90 g
(90%) del producto del título.
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención del intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)aceto-nitrilo,
de fórmula (II):
que comprende la reacción del cianuro de
2,3-diclorobenzoilo con bicarbonato de
aminoguanidina, caracterizado por el hecho de que se lleva a
cabo en medio no acuoso en presencia de ácido
metanosulfónico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción se lleva a
cabo en un margen de temperaturas comprendido entre 20 y 80ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción se lleva a
cabo en un margen de temperaturas comprendido entre 30º y 60ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que, una vez finalizada la
reacción, comprende una etapa adicional que consiste en:
- i)
- adición de agua; y
- ii)
- regulación del pH del medio hasta alcanzar un pH superior al pKa del ácido cianhídrico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que en ii), dicha regulación
del pH se lleva a cabo mediante la adición de una solución de
hidróxido sódico.
6. Procedimiento para la obtención de la
3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina,
de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, que comprende las siguientes
etapas:
a) obtención del intermedio
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitrilo,
de fórmula (II), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5;
b) ciclación de dicho intermedio de fórmula (II)
en un alcohol alifático o en una solución alcohol alifático/agua a
reflujo; y,
eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicho alcohol alifático
utilizado en la etapa b) puede seleccionarse entre etanol e
isopropanol.
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