ES2284640T3 - Procedimiento para preparar compuestos de pirazina. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de 2-{[ciano-(2, 3, 5-triclorofenil)metil]-amino}acetamidina o una sal suya, y dicho proceso comprende las etapas de: (i) reacción de una sal de ácido de aminoacetamidina con una fuente de cianuro; y (ii) reacción del producto de la etapa (i) con 2, 3, 5-triclorobenzaldehído.
Description
Procedimiento para preparar compuestos de
pirazina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación tanto del derivado de fenilpirazina
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
como de un intermedio en la síntesis de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-{[ciano-(2,3,5-tricloro-fenil)metil]amino}acetamidina,
o una sal suya.
La solicitud de Patente Internacional nº
PCT/EP98/01077, publicación nº WO 98/38174, describe una clase de
derivados de fenilpirazina que incluyen
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
y sus derivados farmacéuticamente aceptables, su uso en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC y procesos para su
preparación. En particular, el documento WO 98/38174 describe un
proceso para producir
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
que comprende la adición de cianuro potásico a una mezcla de
dihidrobromuro de aminoacetamidina y
2,3,5-triclorobenzaldehído en metanol, para
producir el intermedio hidrobromuro de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}-acetamidina.
El intermedio hidrobromuro de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}-acetamidina
se hace reaccionar con hidróxido de litio en metanol para producir
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina.
El proceso descrito en el documento WO 98/38174
tiene varias desventajas. Concretamente, la reacción se caracteriza
por rendimientos bajos, un problema que se exacerba por el hecho de
que el hidrobromuro de 2-{[ciano-
(2,3,5-triclorofenil)metil]-amino}acetamidina es inestable en las condiciones básicas que existen al final de la
reacción.
(2,3,5-triclorofenil)metil]-amino}acetamidina es inestable en las condiciones básicas que existen al final de la
reacción.
Se ha descubierto sorprendentemente que mediante
un control cuidadoso de las condiciones de reacción y mediante la
elección juiciosa del orden de adición de los reactivos se pueden
mitigar las desventajas anteriormente mencionadas. En particular,
se ha descubierto que mezclando una fuente de cianuro con una sal de
ácido de aminoacetamidina antes de la adición de
2,3,5-triclorobenzaldehído a la mezcla de reacción
se incrementa el rendimiento de la
reacción.
reacción.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un proceso para la preparación de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina
o una sal suya, y dicho proceso comprende las etapas de:
(i) reacción de una sal de ácido de
aminoacetamidina con una fuente de cianuro; y
(ii) reacción del producto de la etapa (i) con
2,3,5-triclorobenzaldehído.
Sin querer limitarse por la teoría, se cree que
en el proceso del estado de la técnica la acidez de la mezcla de
reacción inicial, provocada por la presencia del ácido asociado con
aminoacetamidina, conduce a la formación irreversible de acetales y
hemiacetales a partir de 2,3,5-triclorobenzaldehído.
Sin embargo, en el proceso de la presente invención se cree que la
fuente de cianuro reacciona con la sal de ácido de aminoacetamidina
para formar una sal de mono-cianuro y mono-ácido de
aminoacetamidina, y reduce por ello la acidez de la disolución y
así reduce la tendencia de
2,3,5-triclorobenzaldehído a formar acetales y
hemiacetales. Además, debido a que la fuente de cianuro existe en
forma de sal de cianuro de aminoacetamidina, la mezcla de reacción
es menos básica al final de la reacción, y por lo tanto la
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]-amino}acetamidina
es más estable en la mezcla de
productos.
productos.
El proceso de la presente invención conduce a un
incremento del rendimiento de alrededor del 35% comparado con el
proceso descrito en el estado de la técnica.
La reacción se puede efectuar en cualquier
disolvente adecuado o mezcla de disolventes adecuados.
Preferiblemente, el disolvente es un disolvente polar, tal como un
alcohol, p.ej. metanol, etanol, alcohol isopropílico o
dimetilformamida. El más preferido es metanol.
El proceso se puede efectuar a cualquier
temperatura adecuada. De forma adecuada, la etapa de reacción (i)
se lleva a cabo a temperatura ambiente y la etapa de reacción (ii)
se lleva a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a alrededor
de 50ºC.
Se apreciará que se pueden variar las cantidades
relativas de aminoacetamidina, cianuro y
2,3,5-triclorobenzaldehído. Preferiblemente,
aminoacetamidina o 2,3,5-triclorobenzaldehído están
en exceso, más preferiblemente aminoacetamidina está en exceso.
Las fuentes adecuadas de cianuro incluyen
cianuro potásico, cianuro sódico, cianuro de tetrabutilamonio,
preferiblemente, cianuro potásico.
Se apreciará que se puede usar cualquier sal de
ácido adecuada de aminoacetamidina en la reacción. Los ejemplos de
sales de ácido adecuadas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y sales de ácidos
orgánicos tales como ácido maleico y ácido fórmico.
Se puede preparar
2,3,5-triclorobenzaldehído según los métodos
descritos en el documento WO95/07877.
Se puede preparar aminoacetamidina según
procedimientos conocidos, por ejemplo, los descritos en Chem.
Berichte, 89, 1185 (1956).
2-{[Ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina
o una sal suya es particularmente útil como intermedio en la
síntesis de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)-pirazina.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un proceso para la preparación de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, y dicho proceso
comprende las etapas de:
(i) reacción de una sal de adición de ácido de
aminoacetamidina con una fuente de cianuro;
(ii) reacción del producto de la etapa (i) con
2,3,5-triclorobenzaldehído para proporcionar
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina
o una sal suya; y
(iii) ciclación y oxidación de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}-acetamidina
o una sal suya.
Se conocen bien en la bibliografía las
condiciones adecuadas para la ciclación y oxidación de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina
o una sal suya (etapa (iii)). Por ejemplo, la reacción se puede
efectuar neutralizando una sal de un compuesto de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina,
p.ej. con hidróxido de litio en un disolvente adecuado tal como un
alcohol, p.ej. metanol, en condiciones tales que ocurre la oxidación
espontánea a
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina.
Por derivado farmacéuticamente aceptable se
alude a cualquier sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
o cualquier otro compuesto, que al administrarlo al receptor es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente)
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
o un metabolito o residuo activo suyo (p.ej. un profármaco). Los
profármacos adecuados se conocen bien en la técnica, e incluyen
derivados N-acilo, por ejemplo en cualquiera de los
átomos de nitrógeno de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
por ejemplo derivados acilo simples tales como acetilo, propionilo
y similares, o grupos tales como
R-O-CH_{2}-nitrógeno
o
R-O-C(O)-nitrógeno.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se disolvió cianuro potásico (6,1 kg) en metanol
(119 kg) a 50ºC durante 1 hora. Se añadió dihidrobromuro de
aminoacetamidina (19,6 kg) a la disolución de cianuro potásico de
una vez y se agitó a 25ºC durante 15 minutos para permitir la
formación de la sal de mono-cianuro y mono-ácido.
Posteriormente, se añadió
2,3,5-tricloro-benzaldehído (24,2
kg) a la mezcla de reacción de una vez y la mezcla se agitó a 50ºC
durante 16 horas. Después de enfriar a 25ºC, se aplicó vacío y la
mezcla se concentró a 1/5 del volumen. Se añadió éter isopropílico
(145 kg) a lo largo de 30 minutos, y la mezcla se agitó a 20ºC
durante la noche. El producto bruto se aisló mediante filtración y
la torta se lavó con éter isopropílico (43 kg). El producto bruto se
suspendió con acetato de etilo (158 kg) y agua (100 kg) durante la
noche a 20ºC. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con
agua (50 kg), acetato de etilo (90 kg) y se secó al vacío a 40ºC
para proporcionar hidrobromuro de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}-acetamidina.
Rendimiento 17,43 kg (50% - 92% p/p de ensayo). Tiempo de retención
en HPLC 3,9 minutos.
Se agitó hidróxido de litio monohidrato (2,9 kg)
en metanol (269 kg) durante 60 minutos a 20ºC, y después se enfrió
a -10ºC. Se añadió hidrobromuro de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}acetamidina
de una vez y la mezcla resultante se agitó vigorosamente con
refrigeración a -10ºC. Se hizo circular aire comprimido encima de
la superficie de la mezcla de reacción durante al menos 6 horas. La
mezcla se calentó a 25ºC y se concentró a 1/3 del volumen al vacío.
Se añadió agua (289 kg) a lo largo de al menos 1 hora con agitación.
El producto se aisló mediante filtración y la torta se lavó con
agua (51 kg) y se secó al vacío a 40ºC. Rendimiento 12 kg (91%).
Tiempo de retención en HPLC 11,9 minutos.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto lo exija de
otra forma, se entenderá que la palabra "comprender", y las
variaciones tales como "comprende" y "que comprende",
implican la inclusión de un componente o etapa o grupo de
componentes mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro
componente o etapa o grupo de componentes.
La solicitud de la que esta descripción y
reivindicaciones forman parte, se puede usar como base de prioridad
respecto de cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de
tal solicitud posterior se pueden dirigir a cualquier
característica o combinación de características descritas aquí.
Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición,
proceso o uso, y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación,
una o más de las siguientes reivindicaciones.
Claims (7)
1. Un proceso para la preparación de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]-amino}acetamidina
o una sal suya, y dicho proceso comprende las etapas de:
(i) reacción de una sal de ácido de
aminoacetamidina con una fuente de cianuro; y
(ii) reacción del producto de la etapa (i) con
2,3,5-triclorobenzaldehído.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que el proceso se efectúa en un disolvente polar.
3. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa de reacción (i) se lleva
a cabo a temperatura ambiente.
4. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de reacción (ii) se
lleva a cabo a temperaturas elevadas.
5. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que aminoacetamidina está en
exceso.
6. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fuente de cianuro se
selecciona de cianuro potásico, cianuro sódico y cianuro de
tetrabutilamonio.
7. Un proceso para la preparación de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)-pirazina
o un derivado suyo farmacéuticamente aceptable, que comprende
llevar a cabo el proceso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, y que además comprende la ciclación y oxidación de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)metil]amino}-acetamidina
o una sal suya.
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