JP6534394B2 - S−アセチル グルタチオンの結晶形、その調製、および、医薬ならびに機能性食品製剤における使用 - Google Patents
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Description
X線回折装置を用いて実施した分析は、二つの試料の結晶学的性質における有意な相違を示した(図4ならびに図5)。20以上の強度の回折ピークの個数は、それらは二つの異なるセル種類を有していることを明確に示しており、従って、同じ化学物質の二つの個別的な結晶形状が存在することを示している。
同様に、固相状態の物質について、FTIRにより測定されたスペクトルは、異なるスペクトル・バンドを示し(図6ならびに図7)、明確に、二つの異なる結晶形状の存在を明確に示している。形態Aは、(特に)3344cm−1の特徴的なNH伸縮バンドおよび1726、1687および1663cm−1の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。形態Aは、(特に)3370ならびに3355cm−1の特徴的なNH伸縮バンドおよび1701、1677および1638cm−1の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。
二つのサンプルに対して実施された、熱重量分析は、無条件に、「溶媒和物」の存在を排除し、そして、150℃より遥かに高い温度において、分解に起因する、明確な質量損失を示している(図8ならびに図9)。
サーモグラムは、両多形形態において、200℃付近での分解を確認しており、そして、該吸熱的ピークは、形態Aでは、208.2℃、形態Bでは、191.4℃であるものの、融解を示すと誤解を生じさせる可能性がある、非常に鮮明な立ち上がりを呈しており、質量損失を伴う分解に関係している(図10ならびに図11)。
a)75℃〜80℃の範囲の温度で、水中に、SAGを溶解する;
b)ステップa)で得られる溶液を、55℃より低い温度、好ましくは、45℃〜55℃の範囲の温度まで、急速に冷却し、引き続き、初期の結晶化が起こるまで、さらに冷却する;
c)ステップb)中に得られる、塊を、(60〜120 rpmの)最小限の攪拌の存在下、20〜25℃まで冷却し、引き続き、2〜12時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する;
d)ステップc)で得られる、懸濁液に、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒、好ましくは、アセトンを、ゆっくりと加え、引き続き、得られる懸濁液を、3℃〜7℃の範囲の温度に冷却する;
e)ステップd)中に晶出する固形物を回収することで、SAGの結晶形態Aが得られる。
a)75℃〜80℃の範囲の温度で、水中に、SAGを溶解する;
b)ステップa)で得られる溶液を、55℃の温度に急速に冷却し、引き続き、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒、好ましくは、アセトンを、加える;
c)ステップb)中に得られる、塊を、(60〜120 rpmの)最小限の攪拌の存在下、20〜25℃まで放冷し、引き続き、20〜25℃で、2〜12時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する;
d)ステップc)で得られる、懸濁液を、3℃〜7℃の範囲の温度まで冷却する;
e)ステップd)中に晶出する固形物を回収することで、SAGの結晶形態Bが得られる。
多形形態Aの結晶化は、GSSGの増加(約1%以上)を引き起こすため、多形形態Aならびに多形形態Bは、異なる量の酸化型GSH(GSSG)の存在によって、相違している。このGSSGは、反応環境に存在する、残留GSHの酸化のみでなく、最小限の量ではあるものの、結晶化の間のSAGの加水分解に起因するGSHの酸化にも由来している。加水分解ならびに対応する酸化を増加させる、乾燥条件に起因して、アモルファス形態において、GSSGの割合は、ずっと高い。SAGと同様に、GSSGも、吸収された後、GSHを補充することができるため、これは、製品の品質に悪影響を及ぼすことはない。
二つの結晶性形態のうち、形態Bは、最も速やかな溶出速度を有しており、従って、その溶出速度が吸収速度に影響する、経口用製剤に最も適している。アモルファス形態は、より速やかに溶出するのみで、しかし、生産物の品質と安定性は、該用途に適合していない。
この観点に関しては、二つの結晶性形態の検討により、多形形態A(0.2〜0.25g/mL)よりも、多形形態Bは、より高い密度(0.4g/mL)を有することが実証される。この指標は、粉末の流動性と圧縮性に影響しており、従って、固体製剤、特には、錠剤の調製用の用途に影響する。従って、多形形態Aの粉末は、より良好な流動性を呈する。
XRDスペクトルは、RIGAKU−MINIFLEX回折装置を用いて取得された。使用される放射線は、CuのKα1とKα2放射(それぞれ、λ=1.54060Åとλ=1.54439Å)であった。
結晶形態AのSAGの調製
粗SAG5gを、攪拌下、40mLの脱イオン水中で、75℃まで加熱する。反応産物を、75℃〜80℃まで加熱する。溶解後、溶液を、55℃以下、好ましくは、45℃〜55℃の間の温度まで速やかに冷却する。結晶化が開始するまで、冷却を継続する。攪拌を最小限として、溶液を、20℃〜25℃まで冷却し、その温度で、晶出が完了するまで、攪拌下、2〜12時間保持する。引き続いて、最小限の攪拌下、さらに、40mLのアセトンを、約30〜50分間をかけて、添加する。添加は、多形形態Bの僅かな結晶の生成を防止するため、ゆっくりとする。その後、得られた縣濁液を、5℃±2℃とし、そして、緩やかな攪拌下(60〜120 rpm)、約1時間維持する。その時間の終了時、反応産物を濾過し、白色固形物を取得し、無水アセトン(2×10mL)で洗浄する。8.4gの湿った固形物が得られ、50℃、5mbarの減圧下、14〜18時間保持して、乾燥する。乾燥後、結晶形態Aに相当する、白色の結晶性固形物4.3g(86%)が取得される。
評定値:98.6%(現品で)
不純物:合計: 1.0%;
個別の既知不純物:GSH (0.1%)、GSSG (2.2%);
水 :1.4%
残留アセトン: <500ppm
残留酢酸: 0.4%
嵩密度 : 0.15〜0.25g/mL
取得された生産物は、図2ならびに図2Aに示す1H−NMRスペクトル、図4に示すXRDディフラクトグラム、図6に示すFTIRスペクトル、図8に示すTGAパターン、ならびに、図10に示すDSCサーモグラムを呈する。最も分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表1に示されている。
結晶形態BのSAGの調製
35mLの脱イオン水を75℃まで加熱する。前記温度に達したら、粗SAG5gを、ホッパーを用いて、一度に添加し、そして、最高温度が80℃を超えることなく。反応産物を、75℃まで戻す。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、55℃まで速やかに冷却し、そして、同じ温度で、40mLのアセトンを、約10分間をかけて、添加する。最小限の攪拌下(60〜120 rpm)、溶液を、20℃〜25℃まで放冷させる。攪拌下、混合物を同一温度で2〜12時間保持する。その後、5℃に冷却し、攪拌下、約1時間、同一温度で保持する。
評定値:99.3%(現品で)
不純物:合計: 0.8%;
個別の既知不純物:GSH (0.1%)、GSSG (1.1%);
水 :1.2%
残留アセトン: <0.1%
嵩密度 : 0.25〜0.40g/mL
取得された生産物は、図3ならびに図3Aに示す1H−NMRスペクトル、図5に示すXRDディフラクトグラム、図7に示すFTIRスペクトル、図9に示すTGAパターン、ならびに、図11ならびに図12に示すDSCサーモグラムを呈する。最も分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表2に示されている。
結晶形態AならびにBのSAGの調製
35mLの脱イオン水を75℃まで加熱し、その後、粗SAG5gを、ホッパーを用いて、一度に添加する。そして、最高温度が80℃を超えることなく。反応産物を、75℃まで加熱する。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、35℃と45℃の範囲の温度まで冷却する。最小限の攪拌下(60〜120 rpm)、同じ温度で、40mLのアセトンを、約10分間をかけて、添加する。温度を、20℃〜25℃まで放冷させる。添加の完了時、溶液は混濁を示す。攪拌下、溶液を同一温度で2〜12時間保持し、その後、5℃に冷却し、攪拌下、約1時間、同一温度で保持する。
Claims (8)
- 2θの値(°)として表記される、5.2、10.3、15.4、18.6、19.7、35.3、36.3±0.2の特有なピークを有する、それぞれ、1.54060Åならびに1.54439ÅのCuのKα1とKα2 放射を使用して得られる、粉末X線回折スベクトルにより、特徴付けられる、
形態Aと称される、S−アセチル グルタチオン(SAG)の結晶形。 - 2θの値(°)として表記される、20.4、21.1、25.1、25.7、27.0、27.6、27.9、32.7±0.2の特有なピークをも有する、粉末X線回折スベクトルにより、さらに特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項1に記載のSAGの結晶形。 - 臭化カリウム基質中で得られる、特に、3344、1726、1687ならびに1663cm−1の特有な吸収バンドを具える、IRスペクトルにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項1または2に記載のSAGの結晶形態A。 - 10.00℃/分の加熱速度において得られる、190℃〜210℃の間の吸熱的融解ピークを有する、DSCダイヤグラムにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のSAGの結晶形態A。 - 208.2℃の吸熱的融解ピークを有する、DSCダイヤグラムにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項4に記載のSAGの結晶形態A。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のSAGの結晶形態Aを得るための方法であって、
下記のステップを含む:
a)75℃〜80℃の範囲の温度で、水中に、SAGを溶解する;
b)ステップa)で得られる溶液を、55℃より低い温度まで、急速に冷却し、引き続き、初期の結晶化が起こるまで、さらに冷却する;
c)ステップb)中に得られる、塊を、60〜120rpmの速度の攪拌の存在下、20〜25℃まで冷却し、引き続き、2〜12時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する;
d)ステップc)で得られる、懸濁液に、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒を、ゆっくりと加え、引き続き、得られる懸濁液を、3℃〜7℃の範囲の温度に冷却する;
e)ステップd)中に晶出する固形物を回収することで、SAGの結晶形態Aが得られる
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のSAGの結晶形態Aを含有する、機能性食品または医薬組成物。
- 機能性食品または医薬組成物の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載のSAGの結晶形態Aの使用。
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