CN114605491B - S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途 - Google Patents
S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种S‑乙酰‑L‑谷胱甘肽的制备方法及混合溶剂的用途。该方法包括以下步骤：1)在惰性气体保护下，将如下式所示的化合物、L‑谷胱甘肽、水和丙酮混合，继续搅拌反应4～30h，得第一反应混合液；2)向第一反应混合液中滴加12～22wt％的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；3)向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.7，继续搅拌2～15h，得处理液；4)将处理液进行固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S‑乙酰‑L‑谷胱甘肽。本发明的方法可以提高产物的收率，且获得更高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法以及由丙酮和水组成的混合溶剂的用途。
背景技术
S-乙酰-L-谷胱甘肽为重要的保健食品或功能食品的原料。通常，以醇和水为反应体系，用乙酸酐或乙烯氯为乙酰化试剂制备S-乙酰-L-谷胱甘肽。该方法不仅步骤较多、操作复杂，而且产物的收率较低，巯基乙酰化选择性低，纯度不高。
CN104151396B公开了一种混合溶剂中催化合成S-乙酰-L-谷胱甘肽(S-GSH)的方法。采用强酸性三氟乙酸与L-谷胱甘肽的氨基在非质子极性溶剂中成盐，使氨基的活性降低，巯基和酰化剂乙酰氯在混合溶剂中催化合成S-GSH，DMF与生成的氯化氢形成DMF络合物，起到缚酸剂的作用，使巯基酰化反应进行完全。该方法的收率仍待提高，且收率和纯度的重现性不太好。此外，该方法采用含氟溶剂，不利于环保。
CN104072577A公开了S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法，以乙腈和水的混合物为反应体系，反应完成后将反应体系调为弱酸性，直接搅拌，析出产物。该方法的收率和纯度仍待进一步提高。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法。该制备方法可以提高产物的收率，以及可以兼顾较高的纯度。本发明的另一个目的在于提供一种混合溶剂在制备S-乙酰-L-谷胱甘肽过程中提高S-乙酰-L-谷胱甘肽的收率的用途。本发明采用如下技术方案实现上述目的。
一方面，本发明提供一种S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，继续搅拌反应4～30h，得第一反应混合液；
式(I)中，R为苯环上任意位置的取代基，R选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
其中，式(I)所示的化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6；丙酮和水的质量比为5～9:1；
2)向第一反应混合液中滴加12～22wt％的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；
3)向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.7，继续搅拌反应2～15h，得处理液；
4)将处理液进行固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S-乙酰-L-谷胱甘肽。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)中，式(I)所示的化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.45～1.55。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)中，丙酮和水的质量比为6～9:1。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)中，继续搅拌反应8～28h。
根据本发明所述的制备方法，优选地，R选自氢或C1-C3烷基。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)中，丙酮和水形成混合溶剂，该混合溶剂与式(I)所示的化合物的质量比为5～11:1。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤3)中，盐酸浓度为10～20wt％；反应体系的pH值为3～3.5。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤4)中，丙酮与第二固体的体积质量之比为1.3～2.0mL/g。
根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤1)、步骤2)和步骤3)中，反应温度分别为15～40℃。
另一方面，本发明还提供一种由丙酮和水组成的混合溶剂在制备S-乙酰-L-谷胱甘肽过程中提高S-乙酰-L-谷胱甘肽的纯度和收率的用途，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护下，将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，并继续搅拌反应4～30h，得第一反应混合液；
式(I)中，R为苯环上任意位置的取代基，R选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
其中，式(I)所示的化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6；丙酮和水的质量比为5～9:1；
2)向第一反应混合液中滴加12～22wt％的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；
3)向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.7，继续搅拌反应2～15h；
4)固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S-乙酰-L-谷胱甘肽。
本发明的制备方法通过采用一定比例的丙酮和水的混合溶剂作为反应溶剂，可以明显提高产物S-乙酰-L-谷胱甘肽的收率，以及可以获得更高纯度的产品。此外，本发明在将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合后继续搅拌反应特定的时间，可以有利于提高产物的收率。采用本发明的制备方法，收率可达95％以上，且产品纯度可达98％以上。
附图说明
图1为本发明的实施例1产物的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
<术语解释>
在本发明中，Cm-Cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，C1-C6烷基表示具有1～6个碳原子的烷基。
在本发明中，“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。除非特别声明，所有基团可为取代或未取代的。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法和实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。
<S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法>
本发明提供S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法，包括以下步骤：(1)第一反应混合液的形成步骤；(2)第二反应混合物的形成步骤；(3)调节pH值步骤；(4)固液分离和纯化步骤。下面进行详细描述。
反应方程式如下：
第一反应混合液的形成步骤
在惰性气体保护下，将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，并继续搅拌反应4～30h，得第一反应混合液。反应温度可以为15～40℃，优选为20～40℃，更优选为20～35℃。
L-谷胱甘肽的结构如下式(A)所示：
式(I)所示的化合物如下所示：
式(I)中，R为苯环上任意位置的取代基，R选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。优选地，R选自氢或C1-C4烷基。更优选地，R选自氢或C1-C3烷基。再优选地，R选自氢、甲基或乙基。进一步地，R选自氢或甲基。
在本发明中，C1-C4烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。此外，本发明的C1-C4烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C1-C4烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在某些实施方式中，式(I)所示的化合物为N-乙酰基苯并三氮唑。在某些优选的实施方式中，式(I)所示的化合物为N-乙酰基-5-甲基苯并三氮唑，如式(B)所示。
在本发明中，所述惰性气体可以为氮气、氩气。优选为氮气。
在本发明中，式(I)所示的化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6，优选为1.45～1.55，更优选为1.47～1.52，再优选为1.47～1.5。这样有利于提高最终产物的收率。
在本发明中，由丙酮和水形成混合溶剂。丙酮和水的质量比为5～9:1，优选为5.5～9:1，更优选为6～8:1。丙酮和水的混合溶剂与式(I)所示的化合物的质量比为5～11:1，优选为6～11:1，更优选为7～10:1，再优选为8～10:1。这样有利于提高最终产物的收率和纯度。
在本发明中，将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，并继续搅拌反应4～30h。优选地，继续搅拌反应8～28h。更优选地，继续搅拌反应8～24h。再优选地，继续搅拌反应10～24h。本发明意外发现，在将上述原料混合后，在惰性气体保护下继续反应4～30h之后，再滴加碳酸氢钾水溶液，有利于提高产物S-乙酰-L-谷胱甘肽的收率和纯度。
第二反应混合液的形成步骤
向第一反应混合液中滴加12～22wt％的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕，继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液。反应温度可以为15～40℃，优选为20～40℃，更优选为20～35℃。
本发明的碳酸氢钾水溶液的浓度可以为12～22wt％，优选为15～22wt％，更优选为15～20wt％。
碳酸氢钾的用量为碳酸氢钾与L-谷胱甘肽的质量比为0.27～0.45:1，优选为0.28～0.42:1，更优选为0.3～0.36:1。
在本发明中，要控制碳酸氢钾水溶液的滴加速度，使得碳酸氢钾水溶液的滴加时间为不少于1h；优选为不少于2h；更优选为不少于3h。
滴加完碳酸氢钾水溶液后，优选继续搅拌反应2～5h，更优选为继续反应3～5h。这样有利于提高最终产物的收率。
调节pH值步骤
向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.7，继续搅拌2～15h，得处理液。反应温度可以为15～40℃，优选为20～40℃，更优选为20～35℃。
在本发明中，盐酸的浓度可以为10～20wt％，优选为12～20wt％，更优选为15～20wt％。
调节反应体系的pH值为2.8～3.7，优选为3～3.7，更优选为3～3.5。这样有利于提高产物的收率和纯度。
将反应体系的pH值调到相应的数值后，继续搅拌2～15h，优选为继续搅拌反应3～15h，更优选为继续搅拌反应5～12h。
固液分离和纯化步骤
将处理液进行固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到产品。
本发明中，所述的固液分离没有特别限制，优选为过滤。
在本发明中，干燥优选为真空干燥。真空干燥温度可以为45～80℃，优选为50～80℃，更优选为60～75℃。
本发明惊喜地发现，将第一固体干燥后再用丙酮打浆纯化，有利于提高产物的收率和纯度。
在本发明中，打浆纯化就是利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性纯化。
打浆纯化用溶剂为丙酮，丙酮的用量为丙酮与第二固体的体积质量之比为1.3～2.0mL/g，优选为1.4～1.8mL/g，更优选为1.5～1.8mL/g。这样有利于提高产物的纯度，并不降低产物的收率。
<混合溶剂的用途>
本发明提供的由丙酮和水组成的混合溶剂在制备S-乙酰-L-谷胱甘肽过程中提高S-乙酰-L-谷胱甘肽的收率的用途，包括以下步骤：(1)第一反应混合液的形成步骤；(2)第二反应混合物的形成步骤；(3)调节pH值步骤；(4)固液分离和纯化步骤。
具体地，包括如下步骤：
1)在惰性气体保护下，将式(I)所示的化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，并继续搅拌反应4～30h，得第一反应混合液；
式(I)中，R为苯环上任意位置的取代基，R选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
其中，式(I)所示的化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6；丙酮和水的质量比为5～9:1；
2)向第一反应混合液中滴加12～22wt％的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕，继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；
3)向第二反应混合液中滴加10～20wt％的盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.7，继续搅拌反应2～15h；
4)固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S-乙酰-L-谷胱甘肽。
上述步骤与前述制备方法相同，这里不再赘述。
在本发明中，收率＝实际所得的产物的质量/理论所得的产物的质量×100％。
实施例1
将反应容器进行氮气置换，在氮气保护下，向反应容器中加入48.3g的N-乙酰基苯并三氮唑，61.4g的L-谷胱甘肽，76ml水，530g丙酮，25℃下搅拌24h，得第一反应混合液。
25℃下，向第一反应混合液中滴加110g的20wt％碳酸氢钾水溶液，3h滴加完毕，继续搅拌反应4h，得第二反应混合液。
25℃下，向第二反应混合液中滴加20wt％盐酸，使反应体系pH值为3～3.5，继续搅拌12h，得处理液。
将处理液过滤，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体。将第二固体用100ml丙酮打浆，过滤，得到第三固体。将第三固体干燥，得到产物。高效液相色谱(HPLC)检测产物含量。产物收率及纯度见表1。该产物的核磁共振(1H-NMR)谱图见图1。
实施例2
除了以下参数，其余与实施例1相同：采用N-乙酰基-5-甲基苯并三氮唑替换N-乙酰基苯并三氮唑。产物收率及纯度见表1。
实施例3
将反应釜进行氮气置换，在氮气保护下，向反应釜中加入483g的N-乙酰基苯并三氮唑，614g的L-谷胱甘肽，760ml水，5300g丙酮，再次氮气置换，25℃下搅拌24h，得第一反应混合液。
25℃下，向第一反应混合液中滴加1100g的20wt％碳酸氢钾水溶液3h，滴加完后搅拌反应4h，得第二反应混合液。
25℃下，向第二反应混合液中滴加20wt％盐酸，使反应体系pH值为3～3.5，继续搅拌12h，得处理液。
将处理液过滤，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体。将第二固体用1000ml丙酮打浆，过滤，得到第三固体。将第三固体干燥，得到产物。产物收率及纯度见表1。
实施例4
除了以下参数，其余与实施例3相同：采用N-乙酰基-5-甲基苯并三氮唑替换N-乙酰基-苯并三氮唑。产物收率及纯度见表1。
比较例1
除了以下参数，其余与实施例1相同：将76ml水，530g丙酮替换为76ml水，530g乙腈。产物收率及纯度见表1。
比较例2
除了以下参数，其余与实施例1相同：将76ml水，530g丙酮替换为76ml水，155g乙腈。产物收率及纯度见表1。
比较例3
除了以下参数，其余与实施例1相同：将76ml水，530g丙酮替换为176ml水，530g丙酮。产物收率及纯度见表1。
比较例4
将反应容器进行氮气置换，在氮气保护下，向反应容器中加入48.3g的N-乙酰基苯并三氮唑，61.4g的L-谷胱甘肽，76ml水，530g丙酮，25℃下搅拌5min，得第一反应混合液。
25℃下，向第一反应混合液中滴加110g的20wt％碳酸氢钾水溶液3h，滴加完后搅拌反应4h，得第二反应混合液。
25℃下，向第二反应混合液中滴加20wt％盐酸，使反应体系pH值为3～3.5，继续搅拌12h，得处理液。
将处理液过滤，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体。将第二固体用100ml丙酮打浆，过滤，得到第三固体。将第三固体干燥，得到产物。产物收率及纯度见表1。
比较例5
除了以下参数，其余与实施例1相同：25℃下向第一反应混合液中滴加110g的20wt％碳酸氢钾水溶液，30min滴加完毕，继续搅拌反应4h，得第二反应混合液。
比较例6
除了以下参数，其余与实施例1相同：将所得第一固体不进行干燥，直接用丙酮打浆，然后过滤，干燥，得到产物。
比较例7
除了以下参数，其余与实施例1相同：比较例7不采用氮气保护。
比较例8
除了以下参数，其余与实施例1相同：采用盐酸调节反应体系的pH值为4.5。
表1
| 编号 | 产物HPLC归一化纯度％ | 产物收率％ |
| 实施例1 | 98.30 | 95.0 |
| 实施例2 | 98.40 | 95.12 |
| 实施例3 | 98.25 | 95.15 |
| 实施例4 | 98.22 | 95.31 |
| 比较例1 | 98.11 | 93.70 |
| 比较例2 | 97.80 | 85.39 |
| 比较例3 | 98.12 | 79.66 |
| 比较例4 | 10.65 | 反应不完全 |
| 比较例5 | 98.0 | 94.10 |
| 比较例6 | 98.15 | 94.70 |
| 比较例7 | 96.80 | 94.84 |
| 比较例8 | 98.10 | 94.20 |
由实施例与比较例1-3对比可知，本发明采用特定比例的特定混合溶剂可以有利于提高产物的收率，以及兼顾较高的纯度。
由实施例1和比较例4对比可知，在将N-乙酰基苯并三氮唑，L-谷胱甘肽，水，丙酮混合后，继续在惰性氛围下反应一定时间后再滴加碳酸氢钾水溶液，有利于提高产物的收率以及兼顾较高的纯度。否则，对收率以及纯度均影响显著。
由实施例1和比较例5对比可知，本发明将碳酸氢钾水溶液的滴加速度控制在特定范围内，有利于提高产物的收率。
由实施例1和比较例6对比可知，将第一固体干燥后再用丙酮打浆，可以有利于提高产物的收率。
由实施例1和比较例7对比可知，本发明采用惰性气体保护反应，有利于提高产物的收率和纯度。
由实施例1和比较例8对比可知，本发明将第二反应混合液的pH值调节至3.7以内，有利于提高产物的收率。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (8)
1.一种S-乙酰-L-谷胱甘肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）在惰性气体保护下，将化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，继续搅拌反应10～30h，得第一反应混合液；
其中，所述化合物选自N-乙酰基苯并三氮唑或N-乙酰基-5-甲基苯并三氮唑；
其中，所述化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6；丙酮和水的质量比为6～9:1；
丙酮和水形成混合溶剂，该混合溶剂与所述化合物的质量比为7～11:1；
2）向第一反应混合液中滴加12～22wt%的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；其中，碳酸氢钾的用量为碳酸氢钾与L-谷胱甘肽的质量比为0.27～0.45:1；控制碳酸氢钾水溶液的滴加速度，使得碳酸氢钾水溶液的滴加时间为不少于1h；
3）向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.5，继续搅拌反应5～15h，得处理液；
4）将处理液进行固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S-乙酰-L-谷胱甘肽。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.45～1.55。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，继续搅拌反应10～28h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，丙酮和水形成混合溶剂，该混合溶剂与所述化合物的质量比为8～11:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，盐酸浓度为10～20wt%；反应体系的pH值为3～3.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，丙酮与第二固体的体积质量之比为1.3～2.0mL/g。
7.根据权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1）、步骤2）和步骤3）中，反应温度分别为15～40℃。
8.由丙酮和水组成的混合溶剂在制备S-乙酰-L-谷胱甘肽过程中提高S-乙酰-L-谷胱甘肽的收率的用途，其特征在于，包括以下步骤：
1）在惰性气体保护下，将化合物、L-谷胱甘肽、水和丙酮混合，并继续搅拌反应10～30h，得第一反应混合液；
其中，所述化合物选自N-乙酰基苯并三氮唑或N-乙酰基-5-甲基苯并三氮唑；
其中，所述化合物与L-谷胱甘肽的摩尔比为1.4～1.6；丙酮和水的质量比为6～9:1；丙酮和水形成混合溶剂，该混合溶剂与所述化合物的质量比为7～11:1；
2）向第一反应混合液中滴加12～22wt%的碳酸氢钾水溶液，滴加完毕继续搅拌反应2～6h，得第二反应混合液；其中，碳酸氢钾的用量为碳酸氢钾与L-谷胱甘肽的质量比为0.27～0.45:1；控制碳酸氢钾水溶液的滴加速度，使得碳酸氢钾水溶液的滴加时间为不少于1h；
3）向第二反应混合液中滴加盐酸至反应体系的pH值为2.8～3.5，继续搅拌反应5～15h；
4）固液分离，得到第一固体；将第一固体干燥，得到第二固体；将第二固体用丙酮打浆纯化，然后固液分离，得到第三固体；将第三固体干燥，得到S-乙酰-L-谷胱甘肽。
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