CN117185995A - 3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物、制备方法及3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺衍生物、制备方法及3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺的制备方法。3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺衍生物的通式为：式中，R1、R2相互独立地选自C1‑C6的烷基。本申请的3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺衍生物，由于其两个氨基上的取代基选择了对烷氧基苄基，尤其是选择了对甲氧基苄基，申请人意外地发现这样的衍生物与氨基上为苄基取代基3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺衍生物相比具有显著的生产上的优势，具体而言，对甲氧基苄基取代的3，5‑二氟吡啶‑2，6‑二胺在生产制备的过程中体现出了极强的选择性，在反应过程中只会产生少量单取代化合物(7％以下)，甚至不产生单取代化合物，所以可以以极高的收率被制得。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物、制备方法及3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式如下：
德拉沙星用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染，对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，医院获得性肺炎，心内膜炎以及其他重症感染性疾病。
根据中国专利CN 107778293A的报道，3，5-二氟吡啶-2，6-二胺是德拉沙星的重要中间体。
在现有技术中，文献Direct di-and triamination of polyfluoropyridines inanhydrous ammonia(Journal of Fluorine Chemistry,2009,vol.130,#5,p.461-465)报道了一种制备3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的方法，将2,3,5,6-四氟吡啶和氨水在150℃、高压釜中反应67小时。该方法需要高温高压，条件比较苛刻，且对反应釜有强烈的腐蚀性，反应时间偏长，不适合工业化生产。
专利WO 2006015194A2也公开了一种制备3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的方法，其以2,3,5,6-四氟吡啶为反应底物，先和苄胺生成N2,N6-二苄基-3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，然后使用氢氧化钯催化氢化得到目标产物，该方法用到钯催化剂，价格昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物、该化合物的制备方法以及利用该化合物制备3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的方法。
本发明第一方面提供了一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，通式为：
式中，R1、R2相互独立地选自C1-C6的烷基。
本发明第二方面提供一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
包括如下步骤：
至少在碱存在的条件下，使得化合物2、化合物3反应形成化合物1。
本发明第三方面提供一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
包括如下步骤：将化合物1以及酸混合反应，即得化合物4。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
根据本申请所涉及的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，由于其两个氨基上的取代基选择了对烷氧基苄基，尤其是选择了对甲氧基苄基，申请人意外地发现这样的衍生物与氨基上为苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物相比具有显著的生产上的优势，具体而言，对甲氧基苄基取代的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺在生产制备的过程中体现出了极强的选择性，在反应过程中只会产生少量单取代化合物(7％以下)，甚至不产生单取代化合物，所以可以以极高的收率被制得。与之相比，即使在相同的反应条件下，氨基上为苄基取代基的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物在生产过程中，单取代的杂质会在20％以上，严重降低了生产效率，增加了生产成本。
进一步地，氨基上为对烷氧基苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物与氨基上为苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物相比，在脱保护制得3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的反应中也更具优势。具体而言，脱除苄基需要用到Pd催化剂，在氢气氛围下进行，这样的反应成本较高，而申请人意外地发现，针对对烷氧基苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物这样的底物，脱除对烷氧基苄基仅需要加入工业上廉价的硫酸进行处理即可。通过这样的对烷氧基苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物这样的中间体，有效地开辟了一条全新的更适宜工业化生产的收率更高、成本更低的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺合成路线。
附图说明
图1是本发明的实施例2中制得的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的核磁谱图。
图2是本发明的实施例5中制得的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的HPLC图。
具体实施方式
以下，详细说明具体公开的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物、制备方法及3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法的实施方式。
术语定义
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
通常，本文所用的命名法(例如IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本文描述的本公开内容的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。
应该理解的是，每当本文用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的类似方面。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”可为直链或支链的，碳原子数例如可以是C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3或C1～C2等。作为例举，烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。
3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物
本发明提供一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，所述3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的通式为：
式中，R1、R2相互独立地选自C1-C6的烷基。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物中，还可以具有这样的特征：R1、R2相互独立地选自C1-C5的烷基、C1-C4的烷基、C1-C3的烷基等。可选地，R1、R2相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物中，还可以具有这样的特征：当R1、R2均为甲基时，3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物为
3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法
本发明还提供一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
所述制备方法包括如下步骤：
至少在碱存在的条件下，使得化合物2、化合物3反应形成化合物1。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，至少在碱和溶剂存在的条件下，使得化合物2、化合物3反应形成化合物1。
所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种或多种。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的任意一种或多种。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应温度为110℃-200℃。可选地，反应温度例如可以为110℃-160℃、160℃-200℃、110℃-130℃、130℃-160℃、160℃-180℃或180℃-200℃等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述化合物2与化合物3的摩尔量比为1：(3-6)。可选地，所述化合物2与化合物3的摩尔量比例如可以为1：(3-5)或1：(5-6)等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述化合物2与碱的摩尔量比为1：(1-3)。可选地，所述化合物2与碱的摩尔量比例如可以为1：(1-2)或1：(2-3)等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述化合物2与溶剂的质量体积比为5g：(15-25)mL。可选地，所述化合物2与溶剂的质量体积比例如可以为5g：(15-17.5)mL或5g：(17.5-25)mL等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，R选自C1-C5的烷基、C1-C4的烷基、C1-C3的烷基等。可选地，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：当R选自甲基时，化合物1为
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：还包括处理步骤，后处理加入水和乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用稀盐酸和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩后柱层析。
3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法
本发明提供了一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，具有这样的特征，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
包括如下步骤：将化合物1以及酸混合反应，即得化合物4。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述酸为硫酸，优选为浓硫酸。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，所述化合物1与所述酸的质量体积比为1g：(3-5)mL。可选地，所述化合物1与所述酸的质量体积比为1g：(3-4)mL或1g：(4-5)mL等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，R选自C1-C5的烷基、C1-C4的烷基、C1-C3的烷基等。可选地，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。
在本发明提供的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，当R选自甲基时，化合物1为
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各反应原料均为市售产品。
在下述实施例中，收率的计算方法：收率＝(实际产物的质量/理论产物的质量)* 100％。
<实施例1>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5.0g化合物2(33mmol，1.0eq)、22.7g化合物3a(165mmol，5.0eq)、9.1g碳酸钾(66mmol，2.0eq)加入到反应容器中，升温至110℃搅拌16h，降温至室温，后处理加入10mL水和10mL乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用10mL稀盐酸和10mL质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩后柱层析，分别得到10.8g化合物1a和0.54g化合物8，化合物1a收率为84.9％，化合物8收率为6.1％。其中，收率是基于化合物2计算的，本实施例中，理论产物为33mmol。则化合物1a收率＝[10.8/(0.033*385.41)]*100％＝84.9％。其他实施例计算方式参照实施例1。
<实施例2>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5.0g化合物2(33mmol，1.0eq)、22.7g化合物3a(165mmol，5.0eq)、9.1g碳酸钾(66mmol，2.0eq)以及17.5mL NMP加入到反应容器中，升温至110℃搅拌16h，降温至室温，HPLC检测，未检测到单取代产物(即化合物8)，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用10mL稀盐酸和10mL质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，干燥，得到12.07g化合物1a，收率为94.6％。
化合物1a谱图详见图1。
<实施例3>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5.0g化合物2(33mmol，1.0eq)、13.6g化合物3a(99mmol，3.0eq)、9.1g碳酸钾(66mmol，2.0eq)以及17.5mL NMP加入到反应容器中，升温至110℃搅拌16h，降温至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用10mL稀盐酸和10mL质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析，得到11.3g化合物1a和0.24g化合物8，化合物1a收率为88.7％，化合物8收率2.7％。
<实施例4>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5.0g化合物2(33mmol，1.0eq)、13.6g化合物3a(99mmol，3.0eq)、9.1g碳酸钾(66mmol，2.0eq)以及17.5mL NMP加入到反应容器中，升温至160℃搅拌16h，降温至室温，HPLC检测，未检测到单取代产物(即化合物8)，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用10mL稀盐酸和10mL质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，干燥，得到12.13g化合物1a，化合物1a收率为95.1％。
<对比例1>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5.00g化合物2(33.1mmol，1.0eq)、10.6g化合物5(99.3mol，3.0eq)、9.1g碳酸钾(66.2mmol，2.0eq)以及17.5mL NMP加入到反应容器中，升温至160℃搅拌16h，降温至室温，加入10mL水和10mL乙酸乙酯，静置分液，取有机相，依次使用10mL稀盐酸和10mL质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，柱层析，得到7.23g化合物6和1.74g化合物7，化合物6收率为67.1％，化合物7收率为22.1％。
<实施例5>
化合物4的制备
本实施例提供了一种化合物4的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将5g化合物1a(13mmol，1.0eq)、15mL浓硫酸(98wt％)加入到反应容器中，室温下搅拌2h，加入20g水中，加入质量分数为25％的氢氧化钠水溶液，调节pH值为8，加入20mL乙酸乙酯萃取，取有机相，质量分数为20％的氯化钠水溶液洗涤一次，减压浓缩，干燥，得1.71g化合物4，收率91.0％，纯度99.9％。产品的HPLC谱图如图2所示。
<实施例6>
酸的筛选
本实施例在实施例5的基础上，对酸进行了筛选，除下表中列出的参数外，其余步骤均与实施例5中记载相同，其中序号5为实施例5。
筛选结果如表1所示。
表1酸的筛选
| 序号 | 酸 | 收率(％) |
| 1 | 三氟乙酸 | 23.1 |
| 2 | 30wt％硫酸 | 83.5 |
| 3 | 98wt％浓硫酸/三氟乙酸(8mL:7mL) | 47.6 |
| 4 | 98wt％浓硫酸/醋酸(8mL:7mL) | 2.6 |
| 5 | 98wt％浓硫酸 | 91.0 |
| 6 | 98wt％浓硫酸a | 91.3 |
a硫酸用量为25mL
由上表可知，当此反应的酸选自硫酸时，产物收率好，具体地，当选择98wt％浓硫酸时，反应效果好，当选择30wt％硫酸时，反应效果略差；当选择三氟乙酸时，反应收率低，且不可为了降低硫酸的用量添加其他溶剂(例如三氟乙酸或醋酸)，会使得反应效果变差。
实施例的作用与效果
根据本申请所涉及的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，由于其两个氨基上的取代基选择了对烷氧基苄基，尤其是选择了对甲氧基苄基，对甲氧基苄基取代的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺在生产制备的过程中体现出了极强的选择性，在反应过程中只会产生少量单取代化合物(7％以下)，甚至不产生单取代化合物，所以可以以极高的收率被制得(例如实施例1～4)。与之相比，如对比例1，即使在与实施例4相同的反应条件下，氨基上为苄基取代基的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物在生产过程中，单取代的杂质会在20％以上，严重降低了生产效率，增加了生产成本。
根据本申请所涉及的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，因为以对甲氧基苄胺为反应试剂，结合实施例1和2，加入溶剂进行稀释，使得反应进行完全，从而提升化合物1a的收率。
进一步地，结合实施例2和3，适当的增加化合物3a的用量，有助于提升化合物1a的收率。
进一步地，结合实施例3和4，升高反应温度，有助于提升化合物1a的收率。
根据本申请所涉及的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，针对对烷氧基苄基取代基3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物这样的底物，脱除对烷氧基苄基仅需要加入工业上廉价的硫酸进行处理即可，选择硫酸进行脱保护，可以以较高的收率制得目标产物。反应收率最高可达91.3％。
进一步地，选择浓硫酸时反应效果要优于稀硫酸；且当硫酸与其他溶剂组合使用时，反应效果变差。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物、制备方法及3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，其特征在于，所述3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的通式为：
式中，R1、R2相互独立地选自C1-C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物，其特征在于：
其中，所述3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物为
3.一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
所述制备方法包括如下步骤：
至少在碱存在的条件下，使得化合物2、化合物3反应形成化合物1。
4.根据权利要求3所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，至少在碱和溶剂存在的条件下，使得化合物2、化合物3反应形成化合物1；
所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种。
5.根据权利要求3所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，其特征在于：
所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的任意一种或多种；
和/或，所述化合物2与所述化合物3的摩尔量比为1：(3-6)；
和/或，所述化合物2与所述碱的摩尔量比为1：(1-3)。
6.根据权利要求3所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，其特征在于：
反应温度为110℃-200℃。
7.根据权利要求4所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺衍生物的制备方法，其特征在于：
所述化合物2与所述溶剂的质量体积比为5g：(15-25)mL。
8.一种3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，反应式如下：
式中，R选自C1-C6的烷基，
包括如下步骤：
将化合物1以及酸混合反应，即得化合物4。
9.根据权利要求8所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，其特征在于：
所述酸为硫酸。
10.根据权利要求8所述的3，5-二氟吡啶-2，6-二胺的制备方法，其特征在于：
所述化合物1与所述酸的质量体积比为1g：(3-5)mL。
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