CN117088790A - 4-叠氮基-l-苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑叠氮基‑L‑苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：将4‑氨基‑L‑苯丙氨酸溶解于1mol/L稀盐酸中，冷却至0℃，得到第一溶液；向第一溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，0℃下搅拌反应45分钟，得到第二溶液；向第二溶液中滴加叠氮化钾水溶液，常温搅拌反应1小时，加入pH调节剂调节pH值为8～9，水洗，即得4‑叠氮基‑L‑苯丙氨酸。本发明实施例提供的合成方法具有反应条件温和、产物中杂质含量低、后处理简单、收率高、产物质量高等特点，便于工艺生产以及放大。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，具体涉及4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法。
背景技术
4-叠氮基-L-苯丙氨酸是一种非天然氨基酸，含有生物正交官能团的非天然氨基酸的蛋白质提供非常理想的反应性手柄，并且出现了大量的有机转化利用扩大的化学空间。4-叠氮基-L-苯丙氨酸中的叠氮苯基官能团使其成为通用的多种非天然氨基酸。
现有技术4-叠氮基-L-苯丙氨酸通过以下步骤制备而得：将4-氨基-L-苯丙氨酸(0.060g，0.33mmol)溶于6N盐酸(4mL)，在0℃下滴加亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠溶于水(0.030g/0.5mL)得到亚硝酸钠水溶液)，0℃下反应40分钟，在0℃下滴加叠氮化钠水溶液(叠氮化钠溶于水(0.033g/0.75mL))，室温反应1小时，旋干，乙腈重结晶得到0.0435g产品，收率64％。
现有4-叠氮基-L-苯丙氨酸合成方法主要存在以下问题：1、反应不干净，后处理麻烦；2、叠氮化钠在酸性条件下就会生成剧毒气体叠氮酸，存在一定的安全风险。因此，需要研究、开发一种后处理简单、反应条件温和、安全性能高的4-叠氮基-L-苯丙氨酸合成方法。
发明内容
本发明提供了一种4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：
将4-氨基-L-苯丙氨酸溶解于1mol/L稀盐酸中，冷却至0℃，得到第一溶液；
向第一溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，0℃下搅拌反应45分钟，得到第二溶液；
向第二溶液中滴加叠氮化钾水溶液，常温搅拌反应1小时，加入pH调节剂调节pH值为8～9，水洗，即得4-叠氮基-L-苯丙氨酸。
优选地，4-氨基-L-苯丙氨酸和稀盐酸的质量体积比为1g：15ml。
优选地，4-氨基-L-苯丙氨酸、亚硝酸钠、叠氮化钾的摩尔比为1：1.5：1.5。
优选地，所述的pH调节剂为碳酸钠水溶液。
优选地，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为0.115g/mL。
优选地，所述亚硝酸钠水溶液的滴加速度为2mL/min。
优选地，所述叠氮化钾水溶液的浓度为0.135g/mL。
优选地，所述叠氮化钾水溶液的滴加速度为2mL/min。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明实施例提供的合成方法具有反应条件温和、产物中杂质含量低、后处理简单、收率高、产物质量高等特点，便于工艺生产以及放大。
2、本发明实施例提供的合成方法中，使用的稀盐酸浓度为1mol/L，产生的少量叠氮酸使用碱液即可完全吸收，后处理简单，进一步保证了整个合成方法的安全性，便于工艺生产以及放大。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为实施例1中所得4-叠氮基-L-苯丙氨酸核磁图；
图2为实施例2中所得黄色固体杂质(反应24小时处理)的核磁图；
图3为实施例1中所得4-叠氮基-L-苯丙氨酸质谱图；
图4为实施例2中反应12小时产品和杂质混合质谱图；
图5为实施例2中反应1小时的反应液质谱图；
图6为实施例2中反应3小时的反应液质谱图；
图7为实施例3中反应1小时的反应液质谱图；
图8为实施例3中反应3小时的反应液质谱图；
图9为实施例4中反应1小时的反应液质谱图；
图10为实施例4中反应3小时的反应液质谱图；
图11为实施例5中反应1小时的反应液质谱图；
图12为实施例5中反应3小时的反应液质谱图；
图13为实施例1中产物放置3个月时(常温放置)的质谱图。
具体实施方式
在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。
4-叠氮基-L-苯丙氨酸是一种非天然氨基酸，含有生物正交官能团的非天然氨基酸的蛋白质提供非常理想的反应性手柄，并且出现了大量的有机转化利用扩大的化学空间。4-叠氮基-L-苯丙氨酸中的叠氮苯基官能团使其成为通用的多种非天然氨基酸。
本发明中提供了一种4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，本发明提供的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：
将4-氨基-L-苯丙氨酸溶解于1mol/L稀盐酸中，冷却至0℃，得到第一溶液；
向第一溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌反应45分钟，得到第二溶液；
向第二溶液中滴加叠氮化钾水溶液，搅拌反应1小时，加入pH调节剂调节pH值为8，水洗，即得4-叠氮基-L-苯丙氨酸。
优选地，4-氨基-L-苯丙氨酸和稀盐酸的质量体积比为1g：15ml。
优选地，4-氨基-L-苯丙氨酸、亚硝酸钠、叠氮化钾的摩尔比为1：1.5：1.5。
优选地，所述的pH调节剂为碳酸钠水溶液。
本发明提供的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法的反应式如下所示：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。本发明所限定的可实施的参数范围不受以下实施例中具体例举的限制。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
将4-氨基-L-苯丙氨酸(4g)溶解于60ml稀盐酸(1N)中，冷却到0℃，得到第一溶液，亚硝酸钠(2.3g)溶于20ml水得到亚硝酸钠水溶液，0℃下，将亚硝酸钠水溶液慢慢滴加至第一溶液中(滴加速度为2mL/min)，搅拌反应45分钟；0℃下，叠氮化钾(2.7g)溶于20ml水得到叠氮化钾水溶液，将叠氮化钾慢慢滴加至第二溶液中(滴加速度为2mL/min)，25℃下搅拌反应1小时，有固体析出，加入碳酸钠水溶液使反应体系pH为8，过滤，水洗(10ml)得到3g黄色固体4-叠氮基-L-苯丙氨酸，产物收率66％。
所得产物核磁表征的结果为图1。
所得产物质谱表征的结果为图3。
所得产物核磁表征的结果为1H-NMR(10％TFA in DMSO-d6,400MHz)&8.29(d,2H),7.29(d,2H),7.08(d,2H),4.12-4.22(m,1H),3.05-3.12(m,2H).LC-MS(ESI)m/z:207.4(M+H)+。
图13为实施例1中产物放置3个月时(常温放置)的质谱图。说明产物纯化干净后是很稳定的，是有制备意义的。
实施例2
将4-氨基-L-苯丙氨酸(2g)溶解于20ml盐酸(6N)中，冷却到0℃，得到第一溶液，亚硝酸钠(1.2g)溶于10ml水得到亚硝酸钠水溶液，0℃下，将亚硝酸钠水溶液慢慢滴加至第一溶液中(滴加速度为1mL/min)，搅拌反应45分钟；叠氮化钾(1.4g)溶于10ml水得到叠氮化钾水溶液，0℃下，将叠氮化钾慢慢滴加至第二溶液中(滴加速度为1mL/min)，25℃下搅拌反应1小时，(反应液质谱图为图5)，继续搅拌反应3小时，(反应液质谱图为图6)，继续搅拌反应24小时，加入碳酸钠水溶液使反应体系pH为8，过滤，水洗(10ml)得到500mg黄色固体(杂质)，图2核磁图。
所得产物核磁表征的结果为：图2。
本实施例中的合成方法，采用的盐酸(6N)酸性与实施例1相比强，反应时间越长，反应杂质就越多。
实施例3
将4-氨基-L-苯丙氨酸(2g)溶解于20ml稀盐酸(3N)中，冷却到0℃，得到第一溶液，亚硝酸钠(1.2g)溶于10ml水得到亚硝酸钠水溶液，0℃下，将亚硝酸钠水溶液慢慢滴加至第一溶液中(滴加速度为1mL/min)，搅拌反应45分钟；叠氮化钾(1.4g)溶于10ml水得到叠氮化钾水溶液，0℃下，将叠氮化钾慢慢滴加至第二溶液中(滴加速度为1mL/min)，25℃下搅拌反应1小时，(反应液质谱图为图7)，继续搅拌反应3小时，(反应液质谱图为图8)。
本实施例中的合成方法，采用的盐酸(3N)酸性与实施例1相比强，反应时间越长，反应杂质就越多。
实施例4
将4-氨基-L-苯丙氨酸(2g)溶解于20ml稀盐酸(2N)中，冷却到0℃，得到第一溶液，亚硝酸钠(1.2g)溶于10ml水得到亚硝酸钠水溶液，0℃下，将亚硝酸钠水溶液慢慢滴加至第一溶液中(滴加速度为1mL/min)，搅拌反应45分钟；叠氮化钾(1.4g)溶于10ml水得到叠氮化钾水溶液，0℃下，将叠氮化钾慢慢滴加至第二溶液中(滴加速度为1mL/min)，25℃下搅拌反应1小时，(反应液质谱图为图9)，继续搅拌反应3小时，(反应液质谱图为图10)。
本实施例中的合成方法，采用的盐酸(2N)酸性与实施例1相比强，反应时间越长，反应杂质就越多。
实施例5
将4-氨基-L-苯丙氨酸(2g)溶解于20ml冰醋酸中，冷却到0℃，得到第一溶液，亚硝酸钠(1.2g)溶于10ml水得到亚硝酸钠水溶液，0℃下，将亚硝酸钠水溶液慢慢滴加至第一溶液中(持续10分钟)，搅拌反应45分钟；叠氮化钾(1.4g)溶于10ml水得到叠氮化钾水溶液，0℃下，将叠氮化钾慢慢滴加至第二溶液中(持续10分钟)，25℃下搅拌反应1小时，(反应液质谱图为图11)，继续搅拌反应3小时，(反应液质谱图为图12)。
本实施例中的合成方法，采用的冰醋酸的酸性与实施例1相比强，反应不完全(有原料残余)，同时也有杂质产生，所以这个溶剂不适合使用。
试验例
本试验例中对实施例1-5中所得产物杂质进行分析，结果如表1所示。
表1
由以上表1可知，采用6mol/L的HCl、3mol/L的HCl、2mol/L的HCl、HOAc作为反应溶剂，不仅导致反应后存在杂质，而且反应完成后放置时间越长杂质越多，在反应完需要立即进行后续处理，导致整个后处理比较麻烦，本发明中采用1mol/L的HCl，不仅提高了产物收率，而且反应后直接过滤水洗即可，产物无杂质，降低了时间成本。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (8)
1.一种4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氨基-L-苯丙氨酸溶解于1mol/L稀盐酸中，冷却至0℃，得到第一溶液；
向第一溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，0℃下搅拌反应45分钟，得到第二溶液；
向第二溶液中滴加叠氮化钾水溶液，常温搅拌反应1小时，加入pH调节剂调节pH值为8～9，水洗，即得4-叠氮基-L-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，4-氨基-L-苯丙氨酸和稀盐酸的质量体积比为1g：15ml。
3.根据权利要求1所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，4-氨基-L-苯丙氨酸、亚硝酸钠、叠氮化钾的摩尔比为1：1.5：1.5。
4.根据权利要求1所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述的pH调节剂为碳酸钠水溶液。
5.根据权利要求1所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为0.115g/mL。
6.根据权利要求5所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液的滴加速度为2mL/min。
7.根据权利要求1所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述叠氮化钾水溶液的浓度为0.135g/mL。
8.根据权利要求7所述的4-叠氮基-L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，所述叠氮化钾水溶液的滴加速度为2mL/min。
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