KR20020040899A - 4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

부식 방지제의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
[화학식 Ⅰ]
(Ⅰ)
[식중에서,
R1은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, R4S(O)n-, 또는 -SF5을 나타내고;
R2은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3은 할로겐을 나타내고;
R4은 알킬 또는 할로알킬을 나타내고; 및
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다];
[화학식 Ⅱ]
(Ⅱ)
[식 중에서, R1, R2및 W는 상기에서 정의한 바와 같다]

Description

4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING 4-TRIFLUOROMETHYLSULPHINYLPYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 피프로닐(Fipronil, Pesticide Manual 11판)로 알려진 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸과 같은 1-아릴피라졸 살충제 및 그의 제조에 사용되는 중간체인 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸 및 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
유럽 특허 공개공보 제 295117호에는 3-클로로퍼벤조산을 이용한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 산화에 의한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸의 제조에 대해 기재되어 있다. 설파이드의 설폭사이드 및/또는 설폰으로의 산화를 위한 트리플루오로아세트산 및 과산화수소(그 자리에서 트리플루오로퍼아세트산을 형성)의 사용은 공지되어 있고, 다른 설파이드보다 덜 쉽게 산화되는 트리플루오로메틸설파이드 같은 전자 부족 설파이드의 산화에 일반적으로 유용하다. 상기 과정은 문헌, 예를들어 어떤 1-아릴피라졸 살충제의 제조에 보고되어 있다.
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 산화에 의한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸의 제조에서 발생되는 문제는 상응하는 설폰 화합물 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설포닐피라졸의 공형성인데, 이것은 설폭사이드로부터 제거하기 어렵다. 많은 산화제(기타 바나듐산 나트륨, 텅스텐산 나트륨, 과아세트산, 과포름산, 및 과트리클로로아세트산을 포함함)들이 효율적이고 위치선택적인 산화를 얻는데 이용해 왔으며, 이러한 산화는 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸을 순수한 형태로 제공하며, 또한 대규모 제조에 이용될 수 있다. 상기 모든 방법들은 일면에서 또는 다른 면에서 만족스럽지 못한 것으로 알려져 있었다.
이제 트리플루오로아세트산과 과산화수소(트리플루오로퍼아세트산)의 혼합물이 선택성과 수율의 면에서 훌륭한 결과를 초래한다는 것이 알려져 있다.
그러나 대규모로 트리플루오로아세트산과 과산화수소 혼합물을 사용하는 경우 문제는 산업적 반응기의 유리 라이닝에 부식을 초래한다는 것이며, 이것은 실온에서 조차 빠르고(통상적으로 300㎛/년), 80℃에서는 약 1430㎛/년 부식속도로 증가한다. 상기 부식은 플루오르화 수소의 형성의 결과로 발생하고, 그러므로 상기 용기에서 상기 시약 혼합물의 사용을 금지한다.
반응 혼합물에 붕산 같은 부식 억제 화합물의 첨가가 부식 과정을 억제하고, 통상적으로 5㎛/년 미만의 정도까지 부식 속도를 감소시킨다는 것이 이제 알려져 있다.
유럽 특허 공개공보 제 374061호 및 [J-L. Clavel 등, J. Chem. Soc. Perkin Ⅰ, 1992, 3371-3375]에 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드의 제조, 및 60℃에서 저압하의(통상적으로 13 bars) 오토클레이브에서 N,N-디메틸포름아미드 중 포름산 나트륨 및 이산화황의 존재하에, 상기 디설파이드를 트리플루오로메틸 브로마이드와 반응시킴으로써 살충 활성을 가진 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸로의 추가 전환에 대해 개시되어 있다.
그러나 보다 큰 규모에서의 상기 반응은 상당한 발열반응이어서 용기에 상당한 압력의 증가를 초래하며, 조작 위험과 연관된다.
게다가 디설파이드, 포름산 나트륨, 이산화황 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이 불안정한 것으로 알려져 있기 때문에 트리플루오로메틸 브로마이드를 신속히 (일반적으로 0.5시간내) 첨가하는 것이 필요하다.(통상적으로 50℃에서 2시간내에 요구하지 않는 부산물로 55% 분해됨). 트리플루오로메틸 브로마이드의 신속한 첨가에 대한 이러한 요구는 반응의 발열성을 고려하면 적합하지 않다.
상기 문제를 극복하고 대규모로 사용할 수 있는 방법을 개발하기 위해서 다른 조건들이 연구되어 오고 있다.
상기 기재된 방법에서, 그 반응은 다른 성분의 혼합물에 트리플루오로메틸 브로마이드의 첨가에 의해 수행되었다. 그 첨가 순서가 다른 신규한 방법이 개발되었다.
유럽 특허 공개공보 제 374061호에는 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-티오시아나토피라졸 및 염기의 반응에 의한 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드의 제조, 및 상기 디설파이드의 살충 활성을 가진 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸로의 추가적 전환에 대해 기재되어 있다.
유럽 특허 공개공보 제 295117호는 에탄올 중 염산을 사용해서 대응하는 4-티오시아나토피라졸 유도체의 가수분해, 또는 에탄올 중 나트륨 보로히드라이드를 사용한 환원, 또는 클로로포름 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 상이동 조건에서 수성 수산화나트륨으로 처리에 의한 1-아릴-3,5-이치환된-피라졸-4-일 디설파이드의 제조방법을 개시한다.
상기 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-티오시아나토피라졸 중간체의 제조도 유럽 특허 공개공보 제 374061호와 295117호에 기재되어 있는데, 이들은 저온에서 브롬과 메탄올의 존재하에 알칼리 금속 또는 암모늄 티오시아네이트를 사용함으로써 대응하는 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸 유도체의 티오시안화에 의해 얻어진다.
5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸에서 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드 중간체를 위한 상기 2단계 제조방법에는 대규모 적용시 그 유용성을 제한하는 하기 몇가지 문제가 존재한다:
ⅰ) 티오시안화 단계는 일반적으로 매우 낮은 온도에서 수행된다,
ⅱ) 티오시안화 반응에 사용되는 브롬과 메탄올의 혼합물은 폭발성의 혼합물을 형성할 수 있다,
ⅲ) 상기 반응은 이종 혼합물을 포함한다, 그리고
ⅳ) 양 반응 단계에서 생성물로의 완전한 전환을 얻기가 어렵다.
상기 문제를 해결하기 위해 다른 조건을 연구하고 있다. 따라서 메탄올을 디클로로메탄 및 물의 혼합물로 대체함으로써 티오시안화 반응에서 폭발성의 위험을 피할 수 있으나, 이러한 방법은 대규모에서 효율적이지 않다.
티오시안화 반응은 대안적으로 알콜(예를 들어, 메탈올)같은 용매 중 과산화수소 및 염산같은 무기산의 존재하에 알칼리 금속 또는 암모늄 티오시아네이트를 사용함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 포름알데히드 및 수성 메탄올 같은 용매의 존재하에 알칼리 금속 수산화물, 예를들어 수산화 나트륨같은 염기의 사용을 포함하는 다음 가수분해 단계를 위한 개선된 방법이 발견되었지만, 그로부터 수득된 디설파이드는 매우 분말성이고 여과하기 어려웠다. 더우기 만족할만한 질의 상기 디설파이드를 수득하기 위해서 티오시안화 및 가수분해 반응에 사용되기 전에 출발물질인 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸을 추가적으로 정제하는 것이 필요하다.
따라서 상기 2-단계 방법은 산업적 방법으로 비효율적인 것으로 평가될 수 있으므로, 상기 단점이 없는 단일 단계 공정이 명백히 바람직하다.
본 발명은 살충제 제조를 위한 개선된 또는 더 경제적인 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 첫번째 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 살충제를 고수율과 고순도로 제조하는 적당한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 살충제의 실시하기에 간단하고 안전한, 그리고 최소한의 용기 부식을 초래하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 살충제의 트리플루오로아세트산에 대한 효율적인 회수 방법을 포함하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸 살충제 및 살충제 중간체의 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드의 개선된 전환과 함께 고수율과 고순도로 얻어지는 적당한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸 살충제 및 살충제 중간체의 실시하기에 간단하고 안전한, 저압력과 온도에서 조작되는 그리고 부반응을 최소화하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드 살충제 중간체의 고수율과 고순도로 얻어지는 적당한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸 중간체로부터 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드 살충성 중간체를 제조하는 단일 단계방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 실시가 간단하고 안전하고, 쉽게 이용가능한 물질을 이용하며, 생성물의 효율적 분리가 가능하고, 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸 출발물질의 추가적인 정제를 요구하지 않는, 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸-4-일디설파이드 살충제 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 5-아미노-1-아릴-3-시아노피라졸에서 출발하는 3단계 방법에 의해, 5-아미노-1-아릴-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸 살충제의 적당한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적은 하기 설명으로부터 명백하게 될 것이고, 본 발명에 의해 전부 또는 일부 달성된다.
본 발명의 특징에 따라서, 부식 억제 화합물의 존재하에 트리플루오로퍼아세트산으로 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 개선된 제조방법 (A)을 제공한다:
[식 중에서, W는 질소 또는 -CR3을 나타내고;
R1은 할로겐, 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), 할로알콕시(바람직하게는 트리플루오로메톡시), R4S(O)n-, 또는 -SF5을 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐(예를들어 염소 또는 브롬)을 나타내고;
R3는 할로겐(예를들어 염소 또는 브롬)을 나타내고;
R4는 알킬 또는 할로알킬을 나타내고; 그리고
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다];
[식 중에서, R1, R2및 W는 상기에서 정의한 바와 같다].
본 발명의 바람직한 구체예에서, 트리플루오로퍼아세트산은 트리플루오로아세트산과 과산화수소의 반응에 의하여 그자리에서 생성된다. 따라서, 이러한 구체예는 상기에 정의된 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 과산화수소와 함께 처리하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 따로 정의되지 않으면, '알킬'은 탄소원자 1 내지 6(바람직하게는 1 내지 3)을 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 따로 정의되지 않으면, '할로알킬' 및 '할로알콕시'는 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소원자 1 내지 6(바람직하게는 1 내지 3)을 각각 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알콕시이다.
R1이 R4S(O)n-을 나타내고 n이 0 또는 1일때, 상기 공정은 n이 각각 1 또는 2인 대응화합물로의 산화를 초래할 수 있다.
부식 억제 화합물은 일반적으로 붕산 또는 나트륨 보레이트 같은 알칼리 금속 보레이트; 또는 실리카(이산화규소)같은 불화수소포획제(임의로 실리카 오일형임)이다. 바람직하게 부식 억제 화합물은 붕산이다.
사용되는 부식 억제 화합물의 함량은 일반적으로 0.08-0.22 몰당량이고, 바람직하게는 약 0.08-0.1 몰당량이다.
사용되는 트리플루오로아세트산의 함량은 일반적으로 14-15 몰당량이다.
초과량은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 대응하는 설폰의 형성을 초래할 것이고, 반면에 결핍은 불완전한 전환을 초래할 것이어서, 어느 한 반응에서도 불순한 최종생성물이 얻어질 것이므로, 과산화수소의 함량은 반응에 영향을 미친다. 따라서 반응에 사용되는 과산화수소의 함량(일반적으로 35% 수성용액)은 일반적으로 1.3-1.5 당량, 바람직하게는 약 1.31-1.35 당량 그리고 더 바람직하게는 약 1.33 당량이다.
반응은 일반적으로 10-15℃, 바람직하게는 약 12℃의 온도에서 실시된다.
트리플루오로아세트산 및 과산화수소의 사용과 연관된 또다른 문제는 고비용의 트리플루오로아세트산의 회수와 재활용에 관한 것인데, 이는 경제적으로 효율적인 공정의 조작에 필수적이다. 상기 문제를 해결하기 위한 시도로 개발된 어떤 방법에서는, 반응 혼합물을 이산화황으로 켄치하고, 트리플루오로아세트산의 일부를 증류로 제거했다. 그후 과량의 에탄올을 잔여물에 첨가해서 에틸 트리플루오로아세테이트를 형성하고 증류로 이를 제거했다. 에탄올/물의 혼합물로부터 산물이 결정화 되었다. 상기 방법은 하기 두가지 단점을 가지는 것으로 알려졌다:
ⅰ) 에탄올/물 혼합물은 충분히 순수한 5-아미노-1-(2.6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸을 제공하지 않는다; 그리고
ⅱ) 에틸 트리플루오로아세테이트의 산 가수분해를 경유하는 트리플루오로아세트산의 재활용은 큰 규모에서는 복잡한 공정이고 많은 양의 원치않는 나트륨 설페이트를 생성하여 폐기물 문제를 발생시킨다.
상기 두가지 문제를 해결하고, 따라서 고수율과 순도로 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸의 간단하고 효율적인 제조방법을 제공하고, 추가적으로 트리플루오로아세트산의 효율적인 회수 방법을 제공하는 신규한 방법이 이제 밝혀졌다. 본 방법에서, 트리플루오로아세트산 및 과산화수소 중 반응이 완결된 것으로 판단될 때, 과량의 과산화수소를 일반적으로 이산화황(또는 등가의 시약)으로 켄치하고, 클로로벤젠을 첨가하고, 증류에 의해서 트리플루오로아세트산을 제거한다. 통상적으로 트리플루오로아세트산을 감압하에 공비증류에 의해 제거한다. 그후 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올(바람직하게는 에탄올) 같은 알콜을 잔여물에 첨가하고 용액이 형성될 때까지 약 80℃로 가온하고, 그후 약 40℃까지 냉각하는데, 이때 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸이 결정화된다. 알콜을 감압하에 40℃에서 증발시키고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 여과시키고, 생성물을 세척해서 진공하에서 건조한다. 클로로벤젠은 혼합물과 상용가능하고, 트리플루오로아세트산보다 상당히 더 높은 끓는점을 가지고, 양호한 수율과 질로 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸의 결정을 얻을 수 있게하는 유일한 산업 용매임이 밝혀졌다.
따라서 상기에 기재된 것처럼 본 발명의 방법의 바람직한 일면은 산화반응의 완결시에 클로로벤젠을 반응 혼합물에 첨가하고, 증류에 의해 트리플루오로아세트산을 회수하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 특징에 따라서, 상기에서 정의된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법(B)을 제공한다; 상기 방법은 이산화황을 하기 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드를 포함하는 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다:
[식 중에서, R1, R2그리고 W은 상기에 정의된 바와 같이 포르메이트 염, 트리플루오로메틸 브로마이드 및 극성용매이다]. 극성용매는 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭시드, 설폴란, 헥사메틸포스포라미드, 및 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르에서 선택된다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭시드 또는 설폴란, 더 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
상기 첨가 순서로 공정을 실시하는 장점은 하기와 같다:
ⅰ) 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드, 나트륨 포르메이트, 트리플루오로메틸 브로마이드 및 극성용매(바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드)의 혼합물은 안정하고, 분해의 위험없이 이산화황을 더 천천히 첨가할 수 있어서 더 적당하고 안전한 방법을 제공하며,
ⅱ) 본 신규한 방법은 생성물의 양호한 수율 및 디설파이드의 높은 전환에 의해 특징지워지는 효율적인 것이고,
ⅲ) 이산화황의 첨가 속도를 조절할 수 있어서, 반응 온도 및/또는 압력에서의 임의 상승이 안전한 레벨로 유지될 수 있어서, 따라서 큰 규모의 반응이 안전하게 실시될 수 있다 (예를들어 부피 약 15m3인 통상적인 시판용 반응기를 포함).
포르메이트 염은 일반적으로 알칼리 금속 또는 암모늄 염, 바람직하게는 나트륨 포르메이트이다.
이산화황의 첨가 동안 반응온도는 일반적으로 35-55℃, 바람직하게는 약 35-50℃, 가장 바람직하게는 약 43-47℃이고, 이것은 발열반응에서 열을 효율적으로 조절할 수 있게한다. 35℃ 미만에서는 반응이 너무 느리게 진행되어 산업공정에 유용하지 못한 경향이 있다. 55℃ 초과의 온도에서는 생성물의 수율과 질이 저하된다.
이산화황은 일반적으로 온도가 상기 정의된 범위내에서 유지되는 속도로 첨가된다. 큰 규모에서는 일반적으로 0.5-2 시간에 걸쳐 수행되고, 바람직하게는 약 1-1.5 시간동안 수행된다. 약 1-1.5 시간의 첨가시간은 부산물의 형성을 최소화하는데 최적인 것으로 나타났다.
트리플루오로메틸 브로마이드:화학식(Ⅲ)의 디설파이드의 몰비는 바람직하게 3:1 내지 5:1이다. 약 3:1의 몰비를 사용하는 것이 적당하다.
사용되는 이산화황의 함량은 일반적으로 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드에 대해서 1.2-1.5 몰당량이고 바람직하게는 약 1.3 몰당량이다. 1 당량만 사용될 때는,생성물의 수율이 저하되고 디설파이드의 전환이 불완전하게 되며, 반면 과잉의 이산화황은 워크-업(work-up)에서 용매의 증발동안 분해를 초래한다.
사용되는 포르메이트 염의 함량은 일반적으로 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드에 대해서 4-6 몰당량, 바람직하게는 약 4.5-5.5 몰당량이다. 이산화황과 포르메이트 염의 함량 중 공동 감소는 이산화황:디설파이드의 비가 약 1.2:1이고, 포르메이트 염:디설파이드의 비가 4.5:1이 될 때까지 이루어질 수 있다.
상기 기재에 따른 방법을 사용함으로써 용기 안에서 압력은 일반적으로 쉽게 3-6 bar의 안전한 범위에서 유지될 수 있다.
본 발명의 또다른 특징에 따라서 상기에 정의된 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드의 제조를 위한 방법 (C)이 제공된다; 이것은 황 모노클로라이드(S2Cl2)를 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 유기용매 중 용액에 첨가하는 것을 포함한다:
[식중에서, R1, R2및 W는 상기에 정의된 바와 같다].
반응은 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸글루타로니트릴 및 벤조니트릴과 같은 지방족 또는 방향족 니트릴; 또는 임의로 클로로벤젠(전 반응단계에서 얻어지는 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 클로로벤젠 용액을 사용할 때 존재함)과의 혼합물 같은 그들의 혼합물에서 선택된 용매 안에서 바람직하게 실시된다. 임의로 클로로벤젠의 존재하에서 아세토니트릴은 반응에 바람직한 용매이다. 반응은 용매의 효과에 매우 민감하고, 화학식 (Ⅳ)의 톨루엔 용액이 전 반응단계에서 이용가능하므로 톨루엔을 사용하는 것이 적당할 수 있는 반면, 이러한 조건들을 이용할 때, 일반적으로 상당한 양의 하기 모노설파이드(Ⅴ):
가 부산물로써 형성된다. 게다가 톨루엔을 사용할 때 적당한 여과속도가 톨루엔 용액에 대한 아세토니트릴의 첨가비에 의해 얻어질 수 있더라도, 생성물은 매우 느리게 여과된다. 바람직한 용매 아세토니트릴 중 반응을 수행할 때, 모노설파이드 불순물(Ⅴ)의 양이 감소되고 생성물(Ⅲ)의 여과속도는 만족할 만하다.
본 방법에서 사용되는 황 모노클로라이드는 일반적으로 순도 99.4-99.9%w/w이다.
특정 불순물의 존재가 생성물 수율에 영향을 미칠 수 있으므로(부산물로 (Ⅴ)의 형성과 함께) 사용되는 용매의 질은 반응에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 아세토니트릴이 용매로 사용될 때 물의 함량은 <1000ppm, 에탄올의 함량은 <1500ppm, 및 암모니아의 함량은 <100ppm인 것이 바람직하다. 또한, 예를 들어, 디클로로메탄 중 아세톤 약 100ppm의 존재가 생성물의 수율에 부정적인 영향을 줄 수 있기 때문에 용매 혼합물 중 저함량이라도 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재를 피하는 것이 바람직하다.
시약의 첨가 순서는 반응의 중요한 특징이다. 그러므로 황 모노클로라이드를 화학식 (Ⅳ)의 화합물 용액에 첨가하는 것(반대보다 오히려)이 매우 중요하다. 황 모노클로라이드의 빠른 첨가 시간이 공정의 바람직한 특징이다. 그러므로 만약 황모노클로라이드를 1분간 첨가한다면, 디설파이드 (Ⅲ)는 첨가 완료(및 화학식 (Ⅳ)의 모든 화합물의 소비)후 약 15초에 결정화한다. 15분 이상 동안 첨가된다면, 디설파이드 (Ⅲ)은 첨가 중간에 결정화하고 결과적으로 디설파이드 (Ⅲ)은 잔류하는 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 공-결정화한다. 다량 과잉의 아세토니트릴으로 얻어진 불순 생성물을 세척하는 것은 화학식 (Ⅳ)의 미반응 화합물의 제거에 영향이 없다. 황 모노클로라이드 첨가 시간은 바람직하게는 1-10분, 더 바람직하게는 약 1-5분이다.
황 모노클로라이드 첨가의 개시시 혼합물의 반응온도는 바람직하게는 5 내지 25℃, 더 바람직하게는 약 10 내지 20℃이다. 만약 온도가 첨가의 개시시 30℃이라면, 트리설파이드 및 테트라설파이드 부산물의 형성 때문에 저수율이 수득된다. 반응이 발열성이므로, 온도는 반응동안 상승하고 바람직하게 약 20 내지 35℃로 유지된다.
본 반응에서 사용되는 화학식 (Ⅳ)의 화합물:황 모노클로라이드의 몰비는 일반적으로 2:1 내지 2:1.06, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 2:1.04 이다. 보다 많은 과잉의 황 모노클로라이드의 사용은 증가된 양의 모노설파이드 부산물(Ⅴ)의 형성을 초래한다. 더 작은 비의 황 모노클로라이드를 사용하면 반응은 완결되지 않는다.
본 발명의 공정의 또다른 특성은 생성물 정제에 사용되는 방법이다. 그러므로 먼저 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드를 함유하는 반응 혼합물을 감압하, 일반적으로 약 0.2 대기에서, 일반적으로 약 40℃로 가열하여 탈기하여 염화수소를 제거한다.그후 대기압에서 약 1시간 동안 약 80℃로 가열한다. 약 30℃로 냉각한 후, 약염기(일반적으로 암모니아)를 첨가해서 잔류 염화수소를 중화하여 약 pH 6.5-7을 얻는다. 그후 혼합물을 약 5℃로 냉각하고 생성물을 여과로 분리한다. 이러한 방법은 대규모 실시에 적당한 간단한 방법에 의해 화학식 (Ⅰ)의 디설파이드를 고수율과 순도로 얻을 수 있게 한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), 및 (Ⅳ)에서 기호의 바람직한 값은 하기와 같다:
R1은 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), 할로알콕시(바람직하게는 트리플루오로메톡시) 또는 -SF5을 나타내고;
W는 -CR3을 나타내고;
R2및 R3은 할로겐(바람직하게는 염소)을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은:
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸이다.
화학식 (Ⅱ)의 특히 바람직한 화합물은:
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸이다.
화학식 (Ⅲ)의 특히 바람직한 화합물은:
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드이다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), 및 (Ⅳ)의 화합물은 공지되어 있다.
본 발명의 또다른 특징에 따라서, 방법 (A), (B) 및 (C)는 결합되어 화학식 (Ⅳ)의 화합물에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
함께 결합될 때, 상기 방법 (A), (B) 및 (C)는 피프로닐의 제조에 특히 유용하고 효율적인 방법을 구성한다.
하기 실시예들은 발명을 제한하지 않고 설명한다.
실시예 1
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸의 제조
트리플루오로아세트산(1660g, 14.5mol)을 12℃에서 유리 반응기 안에서 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸(436g, 1.03mol)과 붕산(5g, 0.08mol)의 교반용액에 첨가한다. 12℃로 온도를 유지하면서 과산화수소(35%w/w의 131.5g, 1.35mol)를 2시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가 4-5시간 동안 상기 온도로 유지시켰다. 전환이 97-98%에 도달했을때, 또는 원치않는 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설포닐피라졸의 양이 2%에 도달했을 때(HPLC 분석으로 판단), 이산화황을 첨가해서 잔존하는 과산화수소를 켄치하고, 혼합물을 0.5시간동안 10-18℃로 유지했다. 클로로벤젠(370g)을 첨가하고 혼합물을 감압(0.17 내지 0.04 대기압)하에 두고 공비증류와 함께 47-50℃로 가열했다. 회수된 트리플루오로아세트산을 함유하는 균질분획을 얻었다. 증류하는 동안, 일정한 부피를 유지하기 위해 부가적인 클로로벤젠(1625g)을 계속 첨가했다. 공비증류의 종결시 반응기 내용물을 감압(0.04 대기압)하에 47-50℃로 유지하고, 클로로벤젠의 균질분획을 증류했다. 진공 해제 후에, 반응기를 40℃로 가열하고, 에탄올(207g)과 클로로벤젠(235g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열해서 용액를 얻었다. 40℃로 냉각하면 생성물이 결정화된다. 반응기를 점차적인 감압(0.13 내지 0.03 대기압)하에 두고 에탄올을 40℃에서 증류했다. 진공을 해제하고 혼합물을 3.5시간 동안 5℃로 냉각하고 0.5시간 추가 방치했다. 생성물을 여과해서 제거하고, 차가운 클로로벤젠으로, 그후 차가운 수성 에탄올로, 그후 물로 세척하고, 135℃에서 진공중에 건조해서 대략 수율 89%와 순도 95.5%의 표제 화합물(407.5g)을 얻었다.
실시예 2
5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸티오피라졸의 제조
나트륨 포르메이트(76g, 1.11mol)을 유리 반응기 안에서 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드(157.5g, 0.223mol)및 N,N-디메틸포름아미드(643g)의 혼합물에 첨가했다. 2 bar에서 질소로 퍼징한 후에, 반응기를 밀봉하고 트리플루오로메틸 브로마이드(101g, 0.682mol)를 첨가했다. 반응기를 45℃로 가열하고 이산화황(19.5g, 0.304mol)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고 온도를 반응 동안 및 0.75시간 더 43℃ 내지 47℃로 유지했다. 압력을 해제해서 1.5시간 동안 탈기하고, 압력의 해제 후 1시간 동안 용기를 25-30℃로 냉각했다. 내압이 대기압에 도달했을 때, 혼합물을 중탄산 나트륨으로 처리하고 N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 50-70℃로 가열하면서 부분적으로 증발시켰다. 잔여물을 40℃로 냉각하고 20-25℃에서 교반하면서 물에 천천히 첨가했다. 생성물을 여과하고, 세척하고(뜨거운 물) 및 100℃에서 진공으로 건조해서 대략 수율 95%와 순도 96.6%의 표제 화합물(182.3g)을 얻었다.
실시예 3
5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드의 제조
아세토니트릴(837g)을 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸(366.6g, 1.14mol)을 함유하는 클로로벤젠 용액(627.8g)에 첨가했다. 혼합물을 감압(0.5대기압)하에 50-64℃로 가열하고 아세토니트릴 약 45ml의 증류에 의해 건조시켰다. 18℃로 냉각 후, 황 모노클로라이드(77g, 0.57mol)를 1분에 걸쳐 신속히 첨가했다. 혼합물의 온도를 35℃로 증가시키고 발열이 중단될 때까지 및 0.3 시간 더 냉각하여 35℃로 유지했다. 그후 혼합물을 감압하에 40℃로 가열함으로써 탈기하고(염화수소를 제거하기 위해), 그후 대기압에서 1시간 동안 80℃로 가열했다. 30℃로 냉각 후에, 암모니아를 첨가해서 pH 6.5-7로 하고, 5℃로 냉각하고, 생성물을 여과제거하고, 클로로벤젠/아세토니트릴로 세척하고, 진공하에서 95℃로 건조해서 대략 수율 89.4%와 순도 98.4%인 표제 화합물(365.2g)을 얻었다.

Claims (31)

  1. 부식 억제 화합물의 존재하에 트리플루오로퍼아세트산으로 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법 (A):
    [화학식 Ⅰ]
    [식중에서, W는 질소 또는 -CR3은 나타내고;
    R1은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, R4S(O)n-, 또는 -SF5을 나타내고;
    R2은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R3은 할로겐을 나타내고;
    R4은 알킬 또는 할로알킬을 나타내고; 및
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다]
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중에서, R1, R2및 W는 상기에서 정의한 바와 같다].
  2. 제 1 항에 있어서, 트리플루오로퍼아세트산을 트리플루오로아세트산과 과산화수소의 반응에 의해 그자리에서 생성하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 부식 억제 화합물이 붕산인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 부식 억제 화합물의 함량이 약 0.08-0.2 몰당량인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 트리플루오로아세트산의 함량이 14-15 몰당량인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응에 사용되는 과산화수소의 함량이 1.3-1.5 당량인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 10-15℃의 온도에서 실시하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 산화반응의 완결시에 반응 혼합물에 클로로벤젠을 첨가하고, 증류에 의해 트리플루오로아세트산을 회수하는 것을 포함하는 방법.
  9. 하기 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드, 포르메이트 염, 트리플루오로메틸 브로마이드 및 극성 용매를 포함하는 혼합물에 이산화황을 첨가하는 것을 포함하는 제 1 항에서 정의된 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 제조방법 (B):
    [화학식 Ⅲ]
    [식중에서, R1, R2및 W는 제 1 항에서 정의된 것과 같다].
  10. 제 9 항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 이산화황의 첨가동안 반응온도가 35-55℃인 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 이산화황을 0.5-2 시간에 걸쳐 첨가하는 방법.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리플루오로메틸 브로마이드:화학식 (Ⅲ)의 디설파이드의 몰비가 3:1-5:1인 방법
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드에 대해 사용되는 이산화황의 함량이 1.2-1.5 몰당량인 방법.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드에 대해 사용되는 포르메이트 염의 함량이 4-6 몰당량인 방법.
  16. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서 정의된 방법에서 출발물질로서 화학식 (Ⅱ)의 결과 화합물을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  17. 유기 용매 중, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 용액에 황모노클로라이드(S2Cl2)를 첨가하는 것을 포함하는 제 9 항에서 정의된 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드의 제조방법 (C):
    [화학식 Ⅳ]
    [식중에서, R1, R2및 W는 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
  18. 제 17 항에 있어서, 용매를 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸글루타로니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 지방족 또는 방향족 니트릴; 또는 그들의 혼합물, 임의로 클로로벤젠과의 혼합물에서 선택하는 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 황 모노클로라이드가 순도 99.4-99.9%w/w인 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴을 용매로 사용할 때, 물의 함량이 <1000ppm, 에탄올의 함량이 <1500ppm이고, 암모니아의 함량이 <100ppm인 방법.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 황 모노클로라이드 첨가시간이 1-10분인 방법.
  23. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 황 모노클로라이드의 첨가 개시시 혼합물의 반응 온도가 5 내지 25℃인 방법.
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계에 의해 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드를 정제하는 것을 포함하는 방법:
    a) 감압하에 디설파이드를 포함하는 반응 혼합물을 가열해서 염화수소를 제거하는 단계;
    b) 대기압에서 발생하는 탈기된 반응 혼합물을 가열한 후, 약 30℃로 냉각시키는 단계;
    c) 약염기의 첨가로 반응 혼합물의 pH를 6.5-7로 조정하는 단계; 및
    d) 약 5℃의 온도로 혼합물을 냉각하고 여과로 목적하는 디설파이드를 분리하는 단계.
  25. 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 방법 중에서 출발물질로서 화학식 (Ⅲ)의 결과 디설파이드를 사용하는 것을 포함하는 방법.
  26. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중에서, W는 질소 또는 -CR3을 나타내고;
    R1은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, R4S(O)n-, 또는 -SF5을 나타내고;
    R2은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R3은 할로겐을 나타내고;
    R4은 알킬 또는 할로알킬을 나타내고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다]
    (a) 유기용매 중, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 용액에 황모노클로라이드(S2Cl2)를 첨가해서 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드의 제조하는 단계:
    [화학식 Ⅳ]
    [식중에서, R1, R2및 W는 상기에 정의된 바와 같다];
    [화학식 Ⅲ]
    [식중에서, R1, R2및 W는 상기에 정의된 바와 같다];
    (b) 상기 화학식 (Ⅲ)의 디설파이드, 포르메이트 염, 트리플루오로메틸 브로마이드 및 극성용매를 포함하는 혼합물에 이산화황을 첨가해서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 생성하는 단계:
    [화학식 Ⅱ]
    [식중에서, R1, R2및 W는 상기에 정의된 바와 같다]; 및
    (c) 부식 억제 화합물의 존재하에 트리플루오로퍼아세트산으로 상기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 산화시키는 단계.
  27. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸설피닐피라졸인 방법.
  28. 제 9 항 내지 제 16 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노-4-트리플루오로메틸티오피라졸인 방법.
  29. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-시아노피라졸-4-일 디설파이드인 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -SF5을 나타내고; W는 -CR3를 나타내고; 및 R2와 R3은 염소를 나타내는 방법.
  31. 제 1 항, 제 16 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에서 정의된 방법으로 제조되는, 제 1 항에서 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
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