TW553936B

TW553936B - New processes for preparing 1-arylpyraqzole pesticides

Info

Publication number: TW553936B
Application number: TW089121214A
Authority: TW
Inventors: Jean-Louis Clavel; Isabelle Pelta; Bars Sylvie Le; Philippe Charreau
Original assignee: Aventis Cropscience Sa
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2003-09-21
Also published as: DK1222173T3; KR100665598B1; BG106622A; PL206482B1; HRP20020438B1; IN192712B; KR20020040899A; BR9917518B1; EA200200481A1; CA2384283C; KR20060097747A; EP1222173A1; WO2001030760A1; NZ527896A; EP1222173B1; US6620943B1; MX229662B; JP2003512456A; CN101445483A; IL149152A0

Description

553936 五、發明說明（1) 本發明係關於一種製備1 -芳基吡唑殺害蟲劑的改良方法，如，5-胺基-1 -（2,6-二氯一 4—三氟曱基苯基）一 3-氰基 -4 -三氟甲基亞磺醯基吼哇’已知稱為非玻尼爾 (Fipronil)(殺害蟲劑手冊第11版），以及製備時的中間產物5-胺基-1 -（2, 6-二氯-4-三氟甲基苯基）一3_氰基一 4-三氟曱基硫基吡唑以及5-胺基-1-(2,6 -二氯-4-三氟甲基笨基） - 3 -氰基D比唑_ 4 -基二硫化物。歐洲專利申請第2 9 5 1 1 7號中敘述5 —胺基一 1 一（ 2，6 -二氯 -4 -三氟甲基苯基）-3 -氰基-4-三氟甲基亞石黃醯基0比唑的製備是將5 -胺基-1 -（2，6-二氯-4 -三氟曱基苯基）- 3-氰基- 4-三氟甲基硫基吼嗤以3 -氣過苯甲酸進行氧化。已知使用三氟乙酸及過乳化氫（直接於原處生成三就過乙酸）將二硫化物氧化生成亞楓及/或楓，而且一般是用來將缺乏電子的二硫化物進行氧化，例如，三氟曱基二硫化物，即較其他的一*硫化物不易於被氧化。前述的方法已於文獻中被权出，例如，製備特定的1 -芳基吡唑殺害蟲劑。將5 -胺基-1 -（2, 6-二氯-4 -三氟曱基苯基）_3-氰基一4 一 > 氟曱基硫基吡唑氧化以製備5 -胺基— ι — (2, 6 -二氯-4 -三氟曱基苯基）_3 -氰基-4-三氟曱基亞磺醯基吡唑時會遇釗’ 項問題是共同生成相應的楓化合物5 —胺基—丨—（2，6 -二氯 - 4-二氟甲基苯基）一 3-氰基—4-三氟曱基楓基吡唑，其不易由亞楓中去除。已知多種氧化劑（包括釩酸鈉，鎢酸鈉’ 過乙酸，過曱酸及過三氣乙酸）被採用來嘗試獲得有效的’ 且具有特定選擇性的氧化，其可獲得純5_胺基-丨―（2, 6〜二 m

第5頁 553936 五、發明說明（2) 氣-4-三氟甲基苯基）_3一氰基_4_ 氟甲基亞磺醯基[1比。坐而且可田/*、备"丄曰一 ^ I /土、工1 .岙吡唑，在某= …製上述所有的方法均已確定目而已知二鼠乙酸與過氧化奇一選擇性及產率都可獲得極；：；：，合物(…乙酸)於 $ τ過：：：乙酸與過氧化氫混合物使用在大量製備的問 ;Γ…:業用的反應器產生腐"使在常溫二 2生^快速（通常是300^/年），而在8〇t時，腐钮 2率將提南至1 430 //in/年。腐蝕結果將產生氟化氫禁止=上述的反應器中使用該試劑混合物。目前已知添加抑制腐蝕化合物，如硼酸至反應混合物中可以抑制腐蝕的發生，而且降低腐蝕的速率至通常低於5 // m/ 年。、歐洲專利申請第0 3740 6 1號及J-L· Clavel等人於]\

Chem· Soc· Perkin I，（ 1 9 9 2 )，3 37 1 -3375 中發表製備5一胺基-1-( 2, 6-二氯-4-三氟曱基苯基）_3-氰基吡唑_4-基二硫化物’並且進一步的將該二硫化物將換為具有殺害蟲活性的5 -胺基-1-(2,6 -二氯-4-三氟曱基苯基）-3 -氰基-4-三氟甲基硫基吡唑，其係在低壓（一般是13 bars)及60 °C 下’在滅菌釜中，藉著溶於N，N-二甲基曱醯胺的曱酸鈉及二氧化硫存在下，與三氟甲基溴化物反應而生成。但是在大量生產時，因為該反應具有高放熱，因此將造成反應器中的壓力增加，以及相關操作者的危險。特別疋需要快速的加入三氣曱基漠化物（一般是在〇 · 5小

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五、發明說明（3) 時内），因為已知二硫化物，曱酸鈉，三氧化硫及N，N一二曱基甲酸胺的混合物是不安定的（一般在5〇 t下，/小時中，將造成5 5 %的裂解且生成不要的副產物）。而需要快速添加三氟曱基溴化物與反應的放熱性質並不相容。為了克服前述的問題，並且發展可以應用在大量生產的方法，因此必須尋找其他的條件。於前述的方法中，反應的進行是將三氟曱基溴化物加入其他組成分的混合物中。目Θ已經發現的新穎方法的添加次序是不同的。

歐洲專利申請第0 3740 6 1號敘述將5 —胺基—丨一^ 6_二氯 -4 -二氟甲基苯基）-3-氰基-4 -硫氰酸吡唑與鹼反應以制備 5-胺基-1-( 2, 6-二氯-4-三氟曱基苯基）一3—氰基吡唑一4一基二硫化物，並且進一步地將該二硫化物轉換為具有殺害蟲活性的5-胺基-1 -（2,6 -二氯-4 -三氟甲基笨基3 一氰基一4一三氟曱基硫基吡唑。歐洲專利申請第29 5 1 1 7號發表製備卜芳基_3, 5-二經取代基-吼。坐-4-基二硫化物的方法，其係利用溶於乙醇中的鹽酸將相應的4-硫氰酸吡唑水解，或是以溶於乙醇中的氫化石朋納進行還原，或是於氯仿及苯曱基三乙基氯化銨存在下’於相轉換的條件下，以水性氫氧化納處理。歐洲專利申請第03740 6 1號及第2 95 1 1 7號中也發表了製備如述的5 -胺基-1 -芳基_ 3 -氰基-4 -硫氰酸D比哇中間產物’其製備方式是於低溫下，在溴及甲醇存在下，以驗金屬或是硫氰酸銨將相應的5-胺基-1-芳基-3-氰基吡唑衍生

第7頁 553936 五、發明說明（4) 物進行硫氰酸化。前述由5_胺基-1-芳基-3 -氰基吼°坐製備5 -胺基-1-芳基 - 3 -氰基D比吐_ 4 -基二硫化物中間產物的兩個步驟法存在著許多問題，而限制了應用在大量生產的有效性： i)硫氰酸化步驟通常在極低溫下進行， i i )使用於硫氰酸化反應的溴及曱醇的混合物可形成具有爆炸性的混合物’ i i i)前龜的反應尚涉及其他的混合物，而且 i v )在兩個反應階段都不容易得到完全的產物轉換。為了克服上述的問題，因此尋求其他的條件。以二氯甲烷與水的混合物取代曱醇可以避免氰酸化反應中的爆炸危險，但是該方法在大量生產時不夠有效。已另外也可成氰酸銨於過氧如醇，例如甲甲醛及溶劑存驗金屬氫氧化過於粉末狀，二碳化物，必用在硫氰酸化因此可瞭解的’而且較佳本發明目的法〇功的進行硫氰酸化反化氫及礦物酸醇中的鹽酸。在下，例如，物’例如氫氧且難以過濾。須將起始物5 -及水解反應之上述的兩個步的採用不包括是提供改良的存在下隨後水在水性化鋼，另外為胺基—1 -芳基利用鹼金屬進行，解步驟甲醇存不過，如溶於溶的改良方在下使用所得的二了獲得滿意品質 3-氰基吡前先加以純化。驟法在工業上應用是不前述的缺點的或是更經濟的驭是硫液中，法是於驗，如硫化物的前述 11坐於應夠有效早一步驟法。製備殺害蟲劑方

第8頁 553936 五、發明說明（5) 本發明的第一個目的是提供便利的製備5-胺基_1-芳基 -3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑殺害蟲劑的方法，其可獲得高產率及高純度。本發明的另一個目的是提供製備5 -胺基-1-芳基_ 3 -氰基 -4-三氟曱基亞磺醯基吡唑殺害蟲劑的方法，該方法執行起來簡單而且安全，同時造成最低的反應器腐蝕。本發明的另一個目的是提供製備5 -胺基-1-芳基-3 -氰基 -4-三氟甲基亞磺醯基吡唑殺害蟲劑的方法，其中包括有效回收三氟乙酸的方法。本發明的第一個目的是提供便利的製備5 -胺基-1 -芳基 -3-氰基-4-三氟曱基硫基吡唑殺害蟲劑以及殺害蟲劑中間產物的方法，其改良5-胺基-1-芳基-3 -氰基吡唑-4 -基二硫化物的轉換，而可獲得高產率及高純度。本發明的第一個目的是提供便利的製備5-胺基-1-芳基 -3-氰基-4-三氟曱基硫基吡唑殺害蟲劑以及殺害蟲劑中間產物的方法，該方法執行起來簡單而且安全，同時在低壓及低溫操作，所以將副反應降至最低。本發明的另一個目的是提供由5 -胺基-1-芳基-3-氰基吡唑中間產物以單一步驟製備5-胺基-1-芳基-3-氰基吡唑 -4-基二硫化物殺害蟲劑中間產物之方法。本發明的另一個目的是提供便利的製備5-胺基-1-芳基 -3-氰基吡啶-4-基二硫化物殺害蟲劑中間產物之方法，其可獲得高產率及高純度。 _ 本發明的另一個目的是提供製備5 -胺基-1-芳基-3 -氰基

553936 五、發明說明（6) -- 吡唑-4 -基二硫化物殺害蟲劑中間產物之方法，其執行起來簡單且安全，利用立即可取得的物料，而且可以有效的分離產物，而不需要另外純化5-胺基-1-芳基-氰基吡唑起 •’ 始物。 · ' 本發明的另一個目的是提供以三個步驟方法，由5 -胺基 „ . -1-芳基-3-氰基吡唑製備5 -胺基-1-芳基-3-氰基-4 -三氟曱基亞磺醯基吡唑殺害蟲劑的便利方法。前述的本發明目的將於下文中清楚描述，而且本發明可完成或是部份的達成。 ~ 根據本發明的特性，其提供製備式（I)化合物的改良方法（A):

其中W代表氮或是-CR3 ; R1代表鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，R4S(0)n-，或是-SF5 ; R2代表氫或是鹵素； R3代表鹵素；

第’10頁 553936 五、發明說明（8) 酸鈉；或是氟化氫吸附劑，如硅（二氧化矽），可以選擇性以硅油形態使用。抑制腐钱化合物以硼酸為佳。一般該抑制腐姓化合物的用量是〇 H 〇 2 2莫耳當量，且以0.08-0.1莫取當量為佳。 · 、一般三氟乙酸的使用量是由14-15莫耳舍量。過氧化氫的用量將影響反應，因為過量曰將生成式（〇化合物相應的楓，而用量不足將造成轉換不完全，而兩種情況都將產生不純的最終產物。因此％水性溶T過氧化氮的用量是由"15當；中(較佳是約13卜 1 · 3 5萄量，且以約i · 3 3當量為佳。，應-般是在由1 〇 —丨5 °c的溫度下，而且以約i 2。〇為隹。【：：使用三氟乙酸及過氧化氫的相關問題是昂貴的三 …再循環’這是操作有效的經濟方法的重人物：ff:發出的方法嘗試解決這項問題，該反應混 ;;r匕硫以及利用蒸館去除-部份的三氟乙酸淬 2加入殘餘物中以生成三說乙酸乙_，再姓曰。兮+ 使°玄產物由乙醇/水的混合物中生成、、，口日日。該方法已知有兩項缺點： (2 6- - 水的此合物並無法提供足夠純度的5-胺基-卜基吼唾以及三氣甲基苯基）'3'氛基-4-三氣甲基亞績醯 11)在大量生產時，利用二# 得三氟乙酸進彤再^ Ρ θ ，一鼠乙駄乙酯進行醵水解使進形再循裱疋一項複雜的方法，而且產生大量

1Η

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五、發明說明（12) 根據本發明範圍，其可提供製備如上^ ' 、硫化物的方法（C);其中包括於如下式（^義之_式（1 1 I)二溶劑中，將氯化硫（S/l2)添加至溶劑中·化合物的有機

H2N

(IV)

其中R1，R2及W如前述所定義。較佳的，該反應於選自下述的溶劑中進行，包二氣曱烷或是二氯乙烷，或是脂族或是芳族腈，如二，丙腈，曱基戊二腈以及苯甲腈；或是其混合物，可選^性 . 的與氣苯混合（當使用由前述的反應階段所獲得的式（IV) 化合物氣苯溶液）。若是選擇性的存在氯苯時，乙腈是較佳的反應用溶劑。該反應對於溶劑效應的敏感性高。同時使用曱苯較為方便，因為（Iv)的曱苯溶液可由前述的反應_ 階段取得，具有相當量的單硫化物（V):

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前ί的反應條件時，其將以副產物的結果生成。右疋抓用曱笨，則該產物的過濾極 ^ A{, r m _ 及I又，雖然添佳一部於較佳：乙中可獲得可接受的過濾速率。當反應 (V )，同時可獲得令人滿意的過渡速率早之= w/，方法中所使用的氯化硫純度通常是由99. 塑=2劑純度可影響反應，因為不純物的存在將影的J率（生成(V)為副產物）。因此若是採用乙腈做 =，卜較佳的’其中的水含量是<1〇。。卿，乙醇含量〈 1 5 0 0丨，而氨的含量<1〇〇 ppm。較佳的，必須避免存，=1的丙酮或是N，N_二曱基甲醯胺在溶劑混合物中，如，存在約1〇0 _的丙_於二氯甲烧中將對產物的產率造成不良的影響。试劑添加的次序是該反應的重-要特性。因此將單氯化硫

553936 五、發明說明（14) 添加至式（I V )化合物的溶液中是極為重要（而不是以相反的方向）。快速添加單氯化硫是較佳的方式。因此，假如單氯化硫的添加時間是1分鐘，則二硫化物（丨π )在添加完成後（且所有的式（I V)化合物消耗完畢）約丨5秒結晶。當添加時間超過1 5分鐘時，二硫化物（丨丨丨）將在添加中產生結晶，因此將造成二硫化物（π I )與殘餘的式（丨ν)化合物共同結晶。以過里=乙腈清洗獲得不純物無法除去未反應的式（I V )化合物。單氯化硫的添加時間以丨—丨〇分鐘為佳，較佳是約卜5分鐘。

較佳的，於-開始添加單氯化硫時的混合物初始溫度是由5-25°C，更佳是由約10 —20。〇。如果一開始添加時的溫度疋30 C，將因為生成三硫化物以及四硫化物副產物而使得產^低。目為該反應是放熱反應，所以反應進行時溫度將提高’因此，較佳是維持在由約2 〇 — 3 5。反應中式（IV)化合物：單氯化硫之莫耳比通常是由2 :工至06，而且以由約2 : 1至約2 : 1· 04為佳。使用過量的單氯化硫將提高單硫化物副產物（v)的生成量。如里用低比例的單氯化硫，則反應無法完成。

本發明的另一項特性是用來純化產物的方法。因此，首先將包括式(III)=硫化物的反應混合物進行除氣以去: 虱化虱，一般是在減壓下，通常是約〇·2大氣壓，於約Μ、 C下加熱。然後再於常壓下，於約8〇它下加熱約 ”T至約3yc，加入弱驗（通f是氨）以中和任何殘y的虱乳，同時獲得的pH值為約6/5-7。再將該混合物冷卻、

第18頁 553936 五、發明說明（15) ，約5 t，而且以過渡方式分離產物。本早方法，便利的以大量生產方六、婼〜一方/ 1以利用間化物。里生屋方式後得南產率的式（I)二硫代號較佳代表值如鹵烧氧基（較佳是三於式（I)，（11)，（111)及（Iv)中下： R1代表鹵烷基（較佳是三氟曱基）氟甲氧基）或是-sf5 ; w代表-CR3 ; R2及R3代表函素（以氣為佳）。特佳的式（I)化合物是： 5-胺基二氯_4_三氟甲基苯基）一3_氰基—4_三氟甲基亞磺醯基吡唑。特佳的式（11)化合物是： 5 -月女基-1 -（2, 6-二氯-4 -三氟曱基苯基）一3-氰基一4_三氟曱基硫基D比σ坐。特佳的式（111)化合物是：胺基-1 -（2, 6 -二氯-4-三氟甲基苯基）-3-氰基吡唑-4 -基 '一硫化物。已知式（II)，（III)及（IV)的化合物。根據本發明的另一項特性，可組合方法（A)，（B)及（C) 以由式（IV)化合物製備式（1)的化合物。當組合上述的方法（A)，（b)及（C)，將產生有用及有效的衣備非玻尼爾（Fipronil)的方法。 _ 下述的非限制範例可說明本發明。

第19頁 553936 五、發明說明（16) 範例1 二氯-4-三氟甲基苯基）-3-氰基一4一製備5-胺基-1 —(2, 6-三氟曱基亞磺醯基吡唑將二氟乙酸（1 6 60克，14. 5莫耳）加入攪拌中，u它下，在玻f反應器一'的5-胺基一 2, 6一二氣一4—三氟甲基苯基） -3-氰基-4-二氟甲基硫基吡唑（43 6克，丨· 〇3莫耳）及硼酸 (5克，0· 08莫耳）溶液中。於2小時内加入過氧化氫（35% w/，1 3 1 · 5克，1 · 3 5莫耳），同時將溫度維持在J 2中，並將該混合物於此溫度下在維持4 —5小時。當轉換達到 97-98°/^或是不要的5-胺基—卜（2, 6一二氯一4—三氟甲基苯基）-3 -氰基-4 -三氟曱基楓基吡唑達到2%(以HpLC分析判斷），加入二氧化硫以淬滅任何殘餘的過氧化氫，並將混合物於10-18它下維持〇.5小時。加入氯苯（37〇克），並: 混合物放置於減壓下（由〇·1 7至0·〇4大氣壓），並以共彿基餾加熱至47-50 C。將獲得包含回收的三氟乙酸之均質分餾液。於蒸餾過程中，再連續加入氯苯（1 625克）以維持77穩定的體積。於共沸蒸餾終了時，於減壓下（〇 · 〇 4大氣壓），將反應器的内容維持在47-50 °C，並將均質的氣苯加以| 餾。於解除真空後，將反應器加熱至4〇。〇，再加入乙醇 ( 20 7克）及氣苯（235克）’趁攪拌將混合物加熱至8〇它以生成溶液。冷卻至40 °C時’該產物結晶。使反應漸漸減屋 (由0.13至0·03大氣壓），並在40°c下將乙醇蒸餾。解除真空後，於3 · 5小時中，將混合物冷卻至5。〇，並且_再靜置、 0 · 5小時。過濾以獲得產物’以¥氯苯加以清洗，再以冷

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五、發明說明（17) 的水性乙醇，接著以水清洗，於丨3 5 t及真空下乾燥以獲知主要的化合物（407.5克），其產率通常是89%，純度為 95· 5% 〇範例2 製備5-胺基-3-氰基-1〜（2, 6 -二氣—4-三氟甲基苯基）〜4〜三氟甲基硫基吡唑將甲酸鈉（76克，1.11莫耳）加入玻璃反應器中的5 一胺基 -1 -（2, 6 -二氣-4-三氟曱基苯基）〜3 一氰基吡唑一4__基二硫化物（157.5克，0.223莫耳）及二甲基甲醯胺（643克）的

混合物中。於2 bars下以氮氣充填，將反應器密封，再添加二氟甲基溴化物（1 0 1克，〇 · 6 8 2莫耳）。將反應器加熱至 45 C，於1· 5小時中將二氧化硫加入（19· 5克，〇· 3〇4莫

耳），同時，在反應中將溫度維持在43 — 47 t：之間，並且再持續0· 75小時。泡壓使除氣丨.5小時，並且在茂壓後將反應器冷卻至25-30 C達1小時。當内壓到達大氣壓時，以碳酉欠氣鋼及經αΜ刀揮舍的N，N -二曱基曱醯胺處理混合物，並且於減壓下加熱至50-70 t。將殘餘物冷卻至4〇t，並且於2 0-2 5。〇下’趁擾摔緩慢的加入水。將產物過濾，清洗 (熱水）’於1 0 0 C下進行真空乾燥以獲得主要化合物（ 182· 3克）其通常的產率是95%，純度是96· 6%。口範例3 製備5 -胺基1 (2, 6 —氯-4 -三氟甲基苯基）—3_氰基吡唑-4 -基二硫化物將乙腈加入（ 837克）包括5-胺墓一 2, 6一二氣一 4—三a曱

553936 五、發明說明（18) 基苯基）-3 -氰基吡唑（3 6 6. 6克，1. 14莫耳）的氣苯（ 6 2 7. 8 克）溶液中。於減壓下（0 · 5大氣壓），將混合物加熱至 5 0 - 6 4 °C，並且以蒸餾的4 5毫升的乙腈使乾燥。待冷卻至 18 °C，快速的於1分鐘内加入單氯化硫（77克，0. 57莫耳）。提高混合物的溫度至3 5 °C，並且以冷卻的方式維持溫度於3 5 °C至放熱停止，而且再持續0. 3小時。於減壓及 4 0 °C下將混合物加熱以除氣（去除氯化氫），再於常壓及80 °C下加熱1小時。使冷卻至3 0 °C後，加入氨使p Η值為6. 5 -7，冷卻至5 °C，將產物過濾，以氯苯/乙腈清洗，再於真空下，9 5 t中乾燥以獲得主要化合物（3 6 5. 2克），其一般的產率是89.4%，且純度是98.4%。

9iiy|#j£i Μ年\ f月》a 本 i 申請曰期 W· 89121214 類別：0=7。 (以上各欄由本局填註發明專利說明書 553936

_ — 中文製備1-芳基吡唑殺害蟲劑之新穎方法發明名稱英文 NEW PROCESSES FOR PREPARING l-ARYLPYRAZOLE PESTICIDES 姓名 (中文） 1·真-路易斯克拉維 2. 伊莎貝拉佩達 3. 希爾維里巴斯 4. 菲利浦查魯 ' 發明人姓名 (英文） 1· JEAN-LOUIS CLAVEL 2.ISABELLE PELTA 3. SYLVIE LE BARS 4. PHILIPPE CHARREAU 國籍 L法國2.法國3.法國4.法國住、居所 J.考國f普斯市拉布羅賽路 2·法國查西市真迪拉蒙丹尼路30號 3·法國朱赛爾斯市漢米迪西爾斯路 4.法國聖特夫里斯里昂市沙瓦多達利路9號姓名 (名稱） (中文） 1.法商亞芬蒂斯科技公司姓名 (名稱） (英文） l.AVENTIS CROPSCIENCE S. A. 國籍 1.法國 - 申請人住、居所 (事務所^ 1.法國里昂市里尼卡辛道55號代表人姓名 (中文） 1.異-路易斯帕斯代表人姓名 (英文） 1·JEAN-LOUIS PRAS

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553936 五、發明說明（7) R4代表烧基或是齒烧基；且 η代表〇，1或是2;其中該方法句紅 A T L'i - ^ 'Ά r ^ r 1 Ί \ 括在抑制腐姓化合物存在下以二氟過乙酸乳化式（I I )化合物· τ

CF3S

其中R1，R2及W如較佳的，根據本酸與過氧化氫反應過氧化氫處理如前除非特別提及，碳原子（以1-3個為提及，本發明範圍有卜6個碳原子（以經一個或是多個選當 R1 代表 R4S(0)n· 的化合物進行氧化該抑制腐蝕化合上所疋義。 Ϊ::Ϊ三氟過乙酸是在原處由三氟乙述定義的ϋ發明包括以三氟乙酸及 I疋我的式（II)化合物。圍中的，烧基，代表具有卜6個 ”，齒燒基，及’ _基，分除別非代特Λ 1自1個為佳）的直鏈-或是支鏈其 _目鼠’虱及溴的鹵素原子所取代。 ’且二代表0或是i，該方法可能將相應，ί 分別代表1或是2。物叙是蝴酸或是鹼金屬硼酸鹽，如硼

O:\66\66902-911122.ptc 第11頁 553936 案號

I年Μ月》曰修正氨五、發明說明（9) 不需要的硫酸鈉造成廢棄物的問題。目前已知一項新穎的方法可以解決前述的問題，因此可以提供簡單、有效的製備高產率及純度的5 -胺基-1_( 2, 6-二氯-4-三氟曱基苯基）-3 -氰基-4 -三氟甲基亞磺醯基吡唑的方法，另外也提供有效回收三氟乙酸的方法。在該方法中，當判定三氟乙酸與過氧化氫的反應完成時，以二氧化硫將過量的過氧化氫淬滅（或是相當的試劑），添加氯苯後，以蒸餾除去三氟乙酸。通常於減壓下，以共沸蒸餾的方式去除三氟乙酸。然後添加醇，例如甲醇，乙醇或是異丙醇（以乙醇為佳）至殘餘物中，並且加熱至約8 0 °C至生成溶液後，當5-胺基-1-（2,6_二氯-4-三氟甲基苯基）- 3-氰基- 4 -三氟甲基亞磺醯基吡唑結晶時，再冷卻至約40 °C。於4 0 °C下，以減壓方式使醇揮發，將該混合物冷卻至約 0 °c，過濾、後，清洗該產物，並於真空下乾燥。目前氯苯是唯一的已知與混合物相容的工業用溶劑，其沸點較三氟乙酸高，並且可使5 -胺基-1-(2,6 -二氯-4-三氟甲基苯基） - 3 -氰基-4 -三氟曱基亞磺醯基吡唑的結晶是高產率及高品質。所以，根據前述的本發明目的更包括在氧化反應完成時添加氯苯，再以蒸餾法回收三氟乙酸。根據本發明，其提供製備如前述式（I I )化合物的改良方法（B );該方法包括添加二氧化硫至包含式（I I I)二硫化物··

O:\66\66902-911122.ptc 第13頁 553936 案號修正a 89121214 ’士每丨

(111) 年ο月曰

购琴〆^〆 R2、五、發明說明（10)

其中R1，R2及W如前述定義，甲酸鹽，三氟曱基溴化物以及極性溶劑的混合物中。一般，該極性溶劑係選自N，N -二甲基曱醯胺，N，N -二曱基乙醯胺，N_曱基吡咯酮，二甲基亞楓，環楓烷，六曱基磷醯胺以及醚，如1，4 -環氧己烷，四氫呋喃及二甲氧基乙烷。其中以N，N-二甲基曱醯胺，N， N-二曱基乙醯胺，N-甲基吡咯酮，二甲基亞楓或是環楓烷為佳，又以N，N-二曱基甲醯胺為最佳。以下述次序添加來執行本方法的優點是·· i ) 式（II I)二硫化物，甲酸鈉，三氟曱基溴化物以及極性溶劑（N，N -二甲基甲醯胺為佳）的混合物安定，因此可緩慢添加二硫化物而不會產生裂解的危險，所以可提供更方便且安全的方法， i i ) 本新穎方法經驗證其產物的產率高，且二硫化物的轉換高而為有效，而且 i i i ) 可控制二氧化硫的添加速率，因此任何反應增高的溫度及/或壓力可以控制在安全範圍内，所以可以安全

O:\66\66902-911122.ptc 第14頁 553936 案號 91. 11. 22 j^rSL 年月日 89121214 修正圖式簡單說明

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Claims

f#6告本 .8_ a tf4 .9|. ^ 〇把六、申諳鼻利範圍 'TTfJ 八 > 1 . 一種製備式（I )化合物的方法（A) CF3S〇、 ^CN H?N

N R2、

Rl (I) 其中W代表-CR3 ; R1代表iS素，鹵烧基或是ώ烧氧基； R2代表氫或是ii素； R3代表i素； R4代表烧基或是齒烧基；且 η代表0，1或是2 ;其中該方法包括在抑制腐钱化合物硼酸存在下以三氟過乙酸氧化式（I I)化合物： CN

N CF3S H2N R2 Λν

Rl (Η)

O:\66\66902-920506.ptc 第24頁 553936 案號89121214 年f月日修正 Π——- \ - y —-^»*™***—— - 六、申請專利範圍其中R1，R2及W如上所定義。 2 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中的三氟過乙酸係使三氟乙酸與過氧化氫在原處反應產生。 3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中抑制腐蝕化合物的使用量是0.08 - 0.2莫耳當量。 4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中三氟乙酸的使用量是由14-15莫耳當量。 5. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中反應中的過，氧化氫用量是由1.3-1. 5當量。 6. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該反應是在溫度由10-15 °C下進行。 7. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中更包括在氧化反應完成時，將氯苯加入反應混合物中，並以蒸餾法將三氟乙酸回收。 8. —種製備根據申請專利範圍第1項定義之式（I I)化合物的方法（B );該方法包括將二氧化硫加入包括式（I I I)之二硫化物：

O:\66\66902-920506.ptc 第25頁 553936 _案號89121214 +年 < 月日修正_ 六、申請專利範圍其中R1，R2及W如上所定義，甲酸鹽，三氟甲基溴化物及_ 極性溶劑的混合物中；其中該極性溶劑係選自N，N-二甲基曱醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，N -甲基吡咯酮，二甲基亞楓，環楓烷，六曱基磷醯胺以及醚，如1,4 -環氧己烷，四氫咲喃及二曱氧基乙烧。 9.根據申請專利範圍第8項的方法，其中的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。 1 0 .根據申請專利範圍第8或9項的方法，其中在添加二氧化硫的反應溫度是由3 5 - 5 5 °C。 1 1 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中二氧化硫在 0 . 5 - 2小時的時間内添加。 1 2 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中式（I I I)中三氟甲基溴化物：二硫化物的莫耳比率是由3 : 1至5 : 1。 1 3.根據申請專利範圍第8項的方法，其中相對於式 (I I I )的二硫化物，二氧化硫的使用量是由1 . 2 _ 1 . 5莫耳當量 ° 1 4.根據申請專利範圍第8項的方法，其中相對於式 (I I I )的二硫化物，甲酸鹽的使用量是由4 - 6莫耳當量。 1 5.根據申請專利範圍第8項的方法，其中更包括使用所得的式（I I )化合物做為根據申請專利範圍第卜7項中之任一項所定義的方法之起始物。 1 6. —種製備根據申請專利範圍第8項定義之式（I I I )之二硫化物的方法（C);該方法包括在有機溶劑中，將氯化硫（S2 C 12)加入式（I V )化合物溶液中：

O:\66\66902-920506.ptc 第26頁 553936 曰六、申請專利範圍案號89121214 IV年(月修正

(IV) 其中R1，R2及W如根據申請專利範圍第1項所定義；其中該溶劑是選自甲苯、二氯甲烷或是二氯乙烷，或是脂族或是芳族腈，如乙腈，丙腈，甲基戊二腈以及苄腈；或是其混合物，可選擇性的與氯苯相混合。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中的溶劑是乙腈。 1 8.根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中的氯化硫是由99.4-99.9%w/w 的純度。 1 9 .根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中，當以乙腈做為溶劑時，水的含量降低於1 0 0 0 p p m，乙醇的含量低於 1500 ppm，且氨的含量低於100 ppm。 2 0 .根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中氯化硫的添加時間是1 -1 〇分鐘。 2 1 .根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中該混合物的反應溫度於一開始添加氯化硫是由5 - 2 5 °C。 2 2 .根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中更包括將式 (I I I )的=石匕物系屯4匕如下:

O:\66\66902-920506.ptc 第27頁 553936 _案號89121214 月曰修正_ 六、申請專利範圍 a )於減壓下，將包含二硫化物的反應混合物加熱以去· 除氯化氫； b )於常壓下，將所得的除氣反應混合物加熱，再冷卻至約3 0 °C ; c )藉著添加弱鹼調整反應混合物的p Η至6 . 5 - 7 ;而且 d )將混合物冷卻至約5 °C的溫度，並且以過濾的方式將所需的二硫化物分離。 2 3.根據申請專利範圍第1 6項的方法，其中更包括使用所得的式（I I I )之二硫化物做為根據申請專利範圍第9 -1 5 項中任一項所定義的方法之起始物。 2 4 . —種製備式（I )化合物的方法：

其中W代表-CR3 ; R1代表鹵素，_烧基或是鹵烧氧基； R2代表氫或是鹵素； R3代表i素； R4代表烧基或是函烧基；且

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O:\66\66902-920506.ptc 第29頁 553936 _案號 89121214 年G a 修正六、申請專利範圍 CF3S\ ΓΝ

其中R1，R2及W如上所定義；而且 c )於抑制腐蝕化合物，硼酸存在下，將該式（I I )化合物以三氟過乙酸使氧化；其中步驟（a)之有機溶劑是選自甲苯、二氯曱烷或是二氯乙烧，或是脂族或是芳族腈，如乙腈，丙腈，曱基戊二腈以及苄腈；或是其混合物，可選擇性的與氯苯相混合；且其中步驟（b)之極性溶劑係選自N，N -二曱基甲醯胺， N，N-二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯酮，二甲基亞楓，環楓烷，六甲基磷醯胺以及醚，如1，4 -環氧己烷，四氫呋喃及二曱氧基乙烷。 2 5 .根據申請專利範圍第1或2 4項的方法，其中的式（I ) 化合物是： 5 -胺基-1-（2，6 -二氯-4-三氟甲基苯基）- 3 -氰基-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑。 2 6 .根據申請專利範圍第8或2 4項的方法，其中的式（I I )

O:\66\66902-920506.ptc 第30頁 553936 _案號 89121214_IV年 < 月曰__ / 六、申請專利範圍化合物是： 5-胺基-1 -（2, 6 -二氯-4-三氟甲基苯基3 -氰基-4-三氟甲基硫基吡唑。 2 7.根據申請專利範圍第1 6或24項的方法，其中的式（I I I )化合物是： 5 -胺基-1 -（2，6_二氣-4-三氧曱基苯基）- 3 -氰基吼坐 - 4 -基二硫化物。 2 8.根據申請專利範圍第1項的方法，其中： R1代表三氟曱基或是三氟曱氧基； W代表-CR3 ;而且 R2及R3代表氣。

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