PL217865B1

PL217865B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 4-trifluorometylosulfinylopirazolu

Info

Publication number: PL217865B1
Application number: PL389300A
Authority: PL
Inventors: Jean-Louis Clavel; Isabelle Pelta; Bars Sylvie Le; Philippe Charreau
Original assignee: Basf Agro B V Arnhem Nl
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2014-08-29

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-trifluorometylosulfinylopirazolu, a zwłaszcza 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluoro-metylosulfinylopirazolu znanego jako fipronil (Pesticide Manual, 11. wydanie), należących do pestycydów 1-arylopirazolowych.

W europejskim opisie patentowym nr 295117 opisano sposób wytwarzania 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylosulfinylopirazolu drogą utleniania 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylotiopirazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym. Zastosowanie kwasu trifIuorooctowego i nadtlenku wodoru (tworzących kwas trifIuoronadoctowy in situ) do utleniania siarczków do sulfotlenków i/lub sulfonów, jest znane i wykorzystywane zazwyczaj do utleniania siarczków wykazujących niedobór elektronowy, takich jak siarczki trifluorometylowe, które trudniej ulegają utlenianiu niż inne siarczki. Takie procedury zostały przedstawione w literaturze, na przykład przy wytwarzaniu pewnych pestycydów 1-arylopirazoIowych.

Problemem związanym z wytwarzaniem 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu drogą utleniania 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylotiopirazolu jest współwytwarzanie odpowiedniego związku sulfonowego 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylosulfonylopirazolu, który jest trudny do usunięcia z sulfotlenku. Stosowano szereg utleniaczy (w tym między innymi, wanadan sodu, wolframian sodu, kwas nadoctowy, kwas nadmrówkowy i kwas nadtrichlorooctowy) usiłując osiągnąć skuteczne i regioselektywne utlenienie, prowadzące do otrzymania 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylosulfinylopirazolu w czystej postaci, przy czym można je także stosować w sposobach wytwarzania w dużej skali. Stwierdzono, że wszystkie powyżej wymienione sposoby były pod pewnymi względami niezadowalające.

Stwierdzono, że mieszanina kwasu trifIuorooctowego i nadtlenku wodoru (kwas trifIuoronadoctowy) daje bardzo dobre wyniki pod względem selektywności i wydajności.

Jednakże problemem związanym ze stosowaniem mieszaniny kwasu trifluorooctowego i nadtlenku wodoru w dużej skali jest fakt, że prowadzi to do korozji szklanych wykładzin przemysłowych naczyń reakcyjnych, która jest szybka (zazwyczaj 300 μm/rok) nawet w temperaturze otoczenia, podczas gdy w temperaturze 80°C szybkość korozji wzrasta do około 1430 μm/rok. Korozja jest wyn ikiem tworzenia się fluorowodoru, co uniemożliwia stosowanie mieszaniny tych reagentów w takich naczyniach.

W europejskim opisie patentowym nr 0374061 oraz J-L. Clavel i in. w J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 opisano sposób wytwarzania disiarczku 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu i dalszego przeprowadzania tego disiarczku w pestycydowo aktywny 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylotiopirazol drogą reakcji z bromkiem trifluorometylu, w obecności mrówczanu sodu i ditlenku siarki w N,N-dimetyloformamidzie w autoklawie, pod zmniejszonym ciśnieniem (zazwyczaj 1,3 MPa) w temperaturze 60°C.

Jednakże w większej skali reakcja jest bardzo egzotermiczna, co prowadzi do znaczącego wzrostu ciśnienia w naczyniu i związanego z tym ryzyka operacyjnego.

Ponadto konieczne jest szybkie dodanie bromku trifluorometylu (zazwyczaj w ciągu 0,5 godziny), ponieważ mieszanina disiarczku, mrówczanu sodu, ditlenku siarki i N,N-dimetyloformamidu jest nietrwała (zazwyczaj prowadzi do 55% rozpadu na niepożądane produkty uboczne w ciągu 2 godzin, w temperaturze 50°C). Wymóg szybkiego dodania bromku trifluorometylu jest niezgodny z egzotermicznym charakterem reakcji.

W celu przezwyciężenia tych problemów i ulepszenia sposobu, który może być stosowany w dużej skali poszukiwano innych warunków.

W procedurach opisanych powyżej reakcję prowadzono przez dodanie bromku trifluorometylu do mieszaniny innych składników.

W europejskim opisie patentowym EP 0374061 opisano sposób wytwarzania disiarczku 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu drogą reakcji 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-tiocyjanianopirazolu z zasadą, a następnie przeprowadzania disiarczku w pestycydowo aktywny 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylotiopirazol.

W europejskim opisie patentowym EP 295117 opisano sposób wytwarzania disiarczków

1-arylo-3,5-dipodstawionego-pirazol-4-ilu drogą hydrolizy odpowiednich pochodnych 4-tiocyjanianopirazolu z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego w etanolu albo drogą redukcji z zastosowaniem

PL 217 865 B1 borowodorku sodu w etanolu, albo przez podziałanie wodnym roztworem wodorotlenku sodu, w warunkach przenoszenia międzyfazowego, w obecności chloroformu i chlorku benzylotrietyloamoniowego.

Wytwarzanie wyżej wymienionych związków pośrednich 5-amino-1-arylo-3-cyjano-4-tiocyjanianopirazolowych drogą tiocyjanowania odpowiednich pochodnych 5-amino-1-arylo-3-cyjanopirazolu z zastosowaniem metalu alkalicznego lub tiocyjanianu amonu w obecności bromu i metanolu, w niskiej temperaturze opisano również w europejskich opisach patentowych EP 0374061 i EP 295117.

W powyższym dwuetapowym sposobie wytwarzania związków pośrednich, disiarczków 5-amino-1-arylo-3-cyjanopirazol-4-ilu z 5-amino-1-arylo-3-cyjanopirazoli istnieje szereg problemów, ograniczających jego użyteczność do stosowania w dużej skali:

i) etap tiocyjanowania prowadzi się zazwyczaj w bardzo niskiej temperaturze, ii) stosowana w reakcji tiocyjanowania mieszanina bromu i metanolu może tworzyć mieszaniny wybuchowe, iii) powyższe reakcje wymagają mieszanin heterogenicznych, oraz iv) całkowita przemiana w produkt jest trudna do osiągnięcia w obydwu etapach reakcji.

W celu przezwyciężenia tych problemów poszukiwano innych warunków. Tak więc w reakcji tiocyjanowania można uniknąć niebezpieczeństwa wybuchu przez zastąpienie metanolu mieszaniną dichlorometanu i wody, chociaż taka procedura nie jest wydajna w dużej skali.

Reakcję tiocyjanowania można alternatywnie pomyślnie prowadzić stosując metal alkaliczny lub tiocyjanian amonu w obecności nadtlenku wodoru i kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, na przykład metanol. Opracowano ulepszoną procedurę późniejszego etapu hydrolizy, w której stosuje się zasadę, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek sodu, w obecności formaldehydu i rozpuszczalnika, takiego jak wodny roztwór metanolu, jednakże otrzymany tym sposobem disiarczek jest w postaci bardzo drobnego proszku i trudny do odfiltrowania. Ponadto w celu otrzymania powyższego disiarczku o zadowalającej jakości, niezbędne jest poddanie wyjściowego 5-amino-1-arylo-3-cyjanopirazolu dodatkowemu oczyszczaniu przed jego zastosowaniem w reakcjach tiocyjanowania i hydrolizy.

Ze względu na to, że powyższy dwuetapowy sposób jest niewydajny w procesie przemysłowym, pożądany byłby jednoetapowy sposób pozbawiony tych niedogodności.

Pożądane jest opracowanie ulepszonych lub bardziej ekonomicznych sposobów wytwarzania pestycydów.

W szczególności istniała potrzeba opracowania dogodnego sposobu wytwarzania pestycydów 5-amino-1-arylo-3-cyjano-4-trifluorometylosulfinylopirazolowych, które otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości. Sposób powinien być prosty i bezpieczny w realizacji oraz w minimalnym stopniu powodować korozję naczyń reakcyjnych, a ponadto umożliwiać skuteczne odzyskiwanie kwasu trifIuorooctowego.

Poza tym pożądana byłaby możliwość wytwarzania pestycydów 5-amino-1-arylo-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolowych sposobem trójetapowym, w którym jako związki wyjściowe stosuje się 5-amino-1-arylo-3-cyjanopirazole.

Takie wymagania mogły zostać spełnione dzięki sposobowi według wynalazku.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 4-trifIuorometylosulfinylopirazolu o ogólnym wzorze (I)

w którym:

R¹ oznacza atom fluorowca lub fIuorowco(C¹-C6)alkil o 1-3 atomach fluorowca; a 23

R² i R³ niezależnie oznaczają atom fluorowca;

PL 217 865 B1 charakteryzującego się tym, że związek o ogólnym wzorze (II)

2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, utlenia się kwasem trifIuoronadoctowym w obecności inhibitora korozji, stanowiącego środek wiążący fluorowodór, którym jest krzemionka.

Korzystnie kwas trifIuoronadoctowy wytwarza się in situ drogą reakcji kwasu trifIuorooctowego z nadtlenkiem wodoru.

Korzystnie inhibitor korozji stosuje się w ilości 0,08-0,2 równoważnika molowego.

Korzystnie kwas trifIuorooctowy stosuje się w ilości 14-15 równoważników molowych.

Korzystnie w reakcji stosuje się nadtlenek wodoru w ilości 1,3-1,5 równoważnika.

Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 10-15°C.

Korzystnie po zakończeniu reakcji utleniania do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorobenzen i odzyskuje się kwas trifIuorooctowy przez destylację.

2 3

Korzystnie stosuje się związek o wzorze (II), w którym R¹ oznacza trifluorometyl; a R² i R³ oznaczają atomy chloru, z wytworzeniem 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu.

W szczególnej postaci realizacji sposobu według wynalazku stosuje się związek o wzorze (II), otrzymany ze związków o wzorach (IV) i (III) drogą reakcji, przy czym (a) dodaje się monochlorek siarki (S2CI2) do roztworu w rozpuszczalniku organicznym związku o ogólnym wzorze (IV):

2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem disiarczku o ogólnym wzorze (III):

2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie;

PL 217 865 B1 (b) dodaje się ditlenek siarki do mieszaniny zawierającej disiarczek o wzorze (III), sól mrówczanową, bromek trifluorometylu i polarny rozpuszczalnik, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (II):

2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) jest:

5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazol.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) jest:

5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylotiopirazol.

Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (III) jest:

disiarczek 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu.

W szczególności poddaje się reakcji konkretne związki pośrednie, przy czym w związkach 1 2 3 o wzorach (IV), (III) i (II) R¹ oznacza trifIuorometyl; a R² i R³ oznaczają atomy chloru.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że dodatek do mieszaniny reakcyjnej inhibitora korozji, takiego jak krzemionka, hamuje proces korozji i zmniejsza szybkość korozji do poziomu, który jest zazwyczaj mniejszy niż 5 μm/rok.

W niniejszym opisie określenie „fIuorowco(C1-C6)alkil o 1-3 atomach fluorowca” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla (korzystnie od jednego do trzech atomów), podstawiony 1-3 atomami fluorowca wybranymi spośród atomów fluoru, chloru i bromu.

Inhibitor korozji stanowi zwykle krzemionka (ditlenek krzemu), ewentualnie w postaci oleju krzemionkowego. Korzystnie inhibitorem korozji jest sama krzemionka.

Inhibitor korozji stosuje się korzystnie w ilości 0,08-0,22 równoważnika molowego, a zwłaszcza w ilości 0,08-0,1 równoważnika molowego.

W korzystnej postaci realizacji wynalazku kwas trifluoronadoctowy wytwarza się in situ drogą reakcji kwasu trifluorooctowego z nadtlenkiem wodoru. Tak więc związek o wzorze (II) poddaje się działaniu kwasu trifIuorooctowego i nadtlenku wodoru.

Kwas trifIuorooctowy stosuje się korzystnie w ilości 14-15 równoważników molowych.

Ilość stosowanego nadtlenku wodoru wpływa na przebieg reakcji, gdyż nadmiar będzie prowadził do powstawania odpowiedniego sulfonu związku o wzorze (I), podczas gdy niedobór będzie prowadził do niecałkowitej przemiany, a w obu przypadkach do otrzymania zan ieczyszczonego produktu końcowego. Zatem ilość nadtlenku wodoru stosowanego w reakcji (zazwyczaj jako 35% roztwór wodny) wynosi zazwyczaj 1,3-1,5 równoważnika, korzystnie 1,31-1,35 równoważnika, a zwłaszcza 1,33 równoważnika.

Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 10-15°C, a zwłaszcza w temperaturze 12°C.

Problemem związanym ze stosowaniem kwasu trifIuorooctowego i nadtlenku wodoru jest odzyskiwanie i zawracanie drogiego kwasu trifluorooctowego, który jest bardzo ważny dla opłacalnego ekonomicznie prowadzenia procesu. W jednej z procedur, która została opracowana przy rozwiązywaniu tego problemu, mieszaninę reakcyjną zadano ditlenkiem siarki, a część kwasu trifluorooctowego usunięto drogą destylacji. Następnie do pozostałości dodano nadmiar etanolu w celu wytworzenia trifIuorooctanu etylu, który następnie usunięto drogą destylacji. Następnie produkt poddano krystalizacji z mieszaniny etanol/woda. Okazało się, że ten sposób miał dwie wady:

i) mieszanina etanol/woda nie zapewnia wystarczająco czystego 5-amino-1-(2,6-dichloro4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu; oraz

PL 217 865 B1 ii) zawracanie kwasu trifluorooctowego poprzez hydrolizę kwasową trifIuorooctanu etylu w dużej skali jest złożonym procesem i powoduje powstawanie dużych ilości niepożądanego siarczanu sodu, co stwarza problem powstawania odpadów.

Obecnie rozwiązano obydwa te problemy i zapewniono prosty i skuteczny sposób wytwarzania 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinyIopirazolu z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości, a dodatkowo skuteczny sposób odzyskiwania kwasu trifluorooctowego. Zgodnie z tym sposobem, po stwierdzeniu że reakcja przebiegła do końca w kwasie trifIuorooctowym i nadtlenku wodoru, nadmiar nadtlenku wodoru zwykle rozkłada się ditlenkiem siarki (lub równoważnym reagentem), dodaje się chlorobenzen, a kwas trifIuorooctowy usuwa drogą destylacji. Zwykle kwas trifIuorooctowy usuwa się drogą destylacji azeotropowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do pozostałości dodaje się alkohol, taki jak metanol, etanol lub izopropanol (korzystnie etanol) i mieszaninę ogrzewa do temperatury około 80°C aż do powstania roztworu, po czym chłodzi się go do temperatury około 40°C i wówczas krystalizuje 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometyIosulfinylopirazol. Alkohol odparowuje się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę chłodzi się do temperatury około 0°C, filtruje się, a produkt przemywa się i suszy pod próżnią. Stwierdzono, że jedynym przemysłowym rozpuszczalnikiem, który jest zgodny z mieszaniną, jest chlorobenzen, który ma temperaturę wrzenia znacznie wyższą niż kwas trifIuorooctowy i umożliwia krystalizację 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu z dobrą wydajnością i o dobrej jakości .

Zatem korzystna postać wyżej opisanego sposobu według wynalazku obejmuje także dodawanie chlorobenzenu do mieszaniny reakcyjnej po zakończeniu reakcji utleniania i odzyskiwanie kwasu trifluorooctowego przez destylację.

Opisane reakcje można połączyć w celu wytworzenia związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (IV), poprzez związki o wzorach (III) i (II).

Sposób obejmujący kolejne reakcje w połączeniu ze sobą stanowi szczególnie użyteczny i wydajny sposób wytwarzania fipronilu.

Związki o wzorach (II), (III) i (IV) są znane.

Związek wyjściowy o wzorze (II) wytwarza się przez dodawanie ditlenku siarki do mieszaniny 1 2 3 zawierającej di siarczek o wzorze (III), w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, sól mrówczanową, bromek trifIuorometylowy i polarny rozpuszczalnik. Taka kolejność dodawania jest inna niż w znanych rozwiązaniach. Polarny rozpuszczalnik zwykle jest wybrany spośród N,N-dimetyloformamidu, N,N-dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu, dimetylosulfotlenku, sulfolanu, heksametylofosforoamidu i eterów takich jak dioksan, tetrahydrofuran i dimetoksyetan. Korzystny jest N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek lub sulfolan, a zwłaszcza N,N-dimetyloformamid.

Zaletami realizacji sposobu przy tej kolejności dodawania są: i) mieszanina disiarczku o wzorze (III), mrówczanu sodu, bromku trifIuorometylowego i polarnego rozpuszczalnika (korzystnie N,N-dimetyloformamidu) jest trwała i ditlenek siarki można dodawać wolniej bez ryzyka rozpadu, co zapewnia dogodniejszy i bezpieczniejszy sposób, ii) sposób ten jest skuteczny, zapewniając dobrą wydajność produktu i wysoki stopień przemiany disiarczku, oraz iii) szybkość dodawania ditlenku siarki może być kontroIowana tak, aby wzrost temperatury reakcji i/lub ciśnienia mógł być utrzymywany na bezpiecznym poziomie, co umożliwia bezpieczne prowadzenie reakcji w dużej skali (w tym na przykład w typowych reakto₃ rach dostępnych w handlu mających objętość około 15 m³).

Sól mrówczanową stanowi zazwyczaj sól metalu alkalicznego lub sól amonowa, korzystnie mrówczan sodu.

Temperatura reakcji podczas dodawania ditlenku siarki wynosi zazwyczaj 35-55°C, korzystnie około 35-50°C, a zwłaszcza około 43-47°C, co umożliwia skuteczne kontrolowanie ilości ciepła reakcji egzotermicznej. W temperaturze poniżej 35°C reakcja ma tendencję do przebiegania zbyt wolno, aby mogła być użyteczna w procesie przemysłowym. W temperaturze powyżej 55°C wydajność jest obniżona, a jakość produktu pogorszona.

Ditlenek siarki zwykle dodaje się z taką szybkością, że utrzymuje się temperaturę w powyżej określonym zakresie. W dużej skali dodawanie zwykle prowadzi się w ciągu 0,5-2 godzin, korzystnie

PL 217 865 B1 w ciągu około 1-1,5 godziny. Czas dodawania wynoszący około 1-1,5 godziny okazał się być optymalny dla zminimalizowania powstawania produktów ubocznych.

Stosunek molowy bromek trifluorometylo : disiarczek o wzorze (II) wynosi korzystnie od 3:1 do 5:1. Dogodny jest stosunek molowy 3:1.

Ilość użytego ditlenku siarki wynosi zazwyczaj 1,2-1,5 równoważnika molowego względem disiarczku o wzorze (III), a korzystnie 1,3 równoważnika molowego. W przypadku użycia tylko 1 równoważnika wydajność produktu jest obniżona, a przemiana disiarczku jest niecałkowita, podczas gdy nadmiar ditlenku siarki prowadzi do rozpadu podczas odparowywania rozpuszczalnika w trakcie obróbki.

Ilość użytej soli mrówczanowej wynosi zwykle 4-6 równoważników molowych względem disiarczku o wzorze (III), korzystnie 4,5-5,5 równoważnika molowego. Łącznie można zmniejszać ilość ditlenku siarki i soli mrówczanowej dopóki stosunek ditlenek siarki : disiarczek wynosi 1,2:1, a stosunek sól mrówczanowa : disiarczek wynosi 4,5:1.

Zastosowanie sposobu opisanego powyżej zazwyczaj pozwala na łatwiejsze utrzymywanie ciśnienia w naczyniu w bezpiecznym zakresie 0,3-0,6 MPa.

Związek pośredni, disiarczek o wzorze (III) wytwarza się przez dodawanie monochlorku siarki 1 2 3 (S2CI2) do roztworu w rozpuszczalniku organicznym związku o wzorze (IV), w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie.

Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym spośród toluenu, dichlorometanu lub dichloroetanu, albo alifatycznego lub aromatycznego nitrylu, takiego jak acetonitryl, propionitryl, metyloglutaronitryl i benzonitryl; oraz ich mieszanin, ewentualnie w mieszaninie z chlorobenzenem (który jest obecny, gdy stosuje się roztwór chlorobenzenowy związku o wzorze (IV) otrzymany z wcześniejszego etapu reakcji). Korzystnym rozpuszczalnikiem w reakcji jest acetonitryl ewentualnie w obecności chlorobenzenu. Reakcja jest bardzo wrażliwa na wpływ rozpuszczalnika i chociaż może być dogodne stosowanie toluenu, ponieważ roztwór toluenowy związku (IV) może być dostępny z wcześniejszego etapu reakcji, to jednak zwykle powstają znaczne ilości monosiarczku o wzorze (V) jako produktu ubocznego, gdy stosuje się te warunki.

Ponadto gdy stosuje się toluen, produkt odfiltrowuje się bardzo wolno, chociaż można osiągnąć akceptowalną szybkość filtracji przez dodanie odpowiedniej ilości acetonitrylu do roztworu toluenu. Gdy prowadzi się reakcję w korzystnym rozpuszczalniku jakim jest acetonitryl, ilość zanieczyszczeń monosiarczkiem o wzorze (V) zmniejsza się, a szybkość filtracji przy wydzielaniu produktu (III) jest zadowalająca.

Zazwyczaj stosuje się monochlorek siarki o czystości 99,4-99,9% wagowych.

Jakość stosowanego rozpuszczalnika może wpływać na przebieg reakcji, ponieważ obecność pewnych zanieczyszczeń może mieć wpływ na wydajność produktu (z powstawaniem związku o wzorze (V) jako produktu ubocznego). Tak więc jeżeli acetonitryl stosuje się jako rozpuszczalnik, korzystne jest aby zawartość wody była <1000 ppm, zawartość etanolu <1500 ppm, a zawartość amoniaku <100 ppm. Korzystne jest także unikanie obecności nawet małych ilości acetonu lub N,N-dimetyloformamidu w mieszaninie rozpuszczalników, ponieważ na przykład obecność około 100 ppm acetonu w dichlorometanie może mieć niekorzystny wpływ na wydajność produktu.

Kolejność dodawania reagentów ma istotne znaczenie przy prowadzeniu reakcji. Ważne jest więc, aby dodawać monochlorek siarki do roztworu związku o wzorze (IV) (raczej w takiej niż odwrotnej kolejności). Korzystny jest krótki czas dodawania monochlorku siarki. Jeżeli monochlorek siarki dodaje się w ciągu 1 minuty, disiarczek o wzorze (III) krystalizuje w około 15 sekund po zakończeniu

PL 217 865 B1 dodawania (i cały związek o wzorze (IV) zostaje zużyty). Gdy czas dodawania jest dłuższy niż 15 minut, disiarczek o wzorze (III) krystalizuje w trakcie dodawania i wskutek tego disiarczek o wzorze (III) współkrystalizuje z pozostałym związkiem o wzorze (IV). Przemywanie tak zanieczyszczonego produktu z użyciem dużego nadmiaru acetonitrylu nie wpływa na usuwanie nieprzereagowanego związku o wzorze (IV). Korzystnie czas dodawania monochlorku siarki wynosi 1-10 minut, a korzystniej około 1-5 minut.

Temperatura reakcji mieszaniny na początku dodawania monochlorku siarki wynosi korzystnie od 5°C do 25°C, a korzystniej od około 10°C do 20°C. W przypadku gdy ta temperatura wynosi 30°C na początku dodawania, uzyskuje się niższą wydajność ze względu na powstawanie trisiarczkowych i tetrasiarczkowych produktów ubocznych. Ponieważ reakcja jest reakcją egzotermiczną i temperatura wzrasta w trakcie reakcji, korzystnie utrzymuje się ją w granicach od około 20°C do 35°C.

Stosowany w reakcji stosunek molowy związek o wzorze (IV) : monochlorek siarki wynosi zwykle od 2:1 do 2:1,06, a korzystnie od około 2:1 do około 2:1,04. Zastosowanie większego nadmiaru monochlorku siarki powoduje powstawanie zwiększonej ilości monosiarczkowych produktów ubocznych o wzorze (V). Gdy stosuje się niższy udział monochlorku siarki reakcja nie przebiega do końca.

Otrzymany produkt reakcji następnie poddaje się oczyszczaniu. I tak mieszaninę reakcyjną zawierającą disiarczek o wzorze (III) najpierw odgazowuje się w celu usunięcia chlorowodoru, zwykle przez ogrzewanie w temperaturze około 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, zazwyczaj około 20,26 kPa. Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze około 80°C 20 przez 1 godzinę pod ciśnieniem atmosferycznym. Po ochłodzeniu do około 30°C dodaje się słabą zasadę (zazwyczaj amoniak) w celu zobojętnienia jakiejkolwiek pozostałości chlorowodoru i osiągnięcia pH około 6,5-7. Mieszaninę następnie chłodzi się do około 5°C i produkt wyodrębnia się przez filtrację. Sposób ten umożliwia otrzymywanie disiarczku o wzorze (I) z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości, przy zastosowaniu prostej procedury dogodnej do prowadzenia w dużej skali.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu

Do roztworu 5-aitiino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylotiopirazolu (436 g, 1,03 mola) i kwasu borowego (5 g, 0,08 mola), w szklanym reaktorze, w temperaturze 12°C, w trakcie mieszania dodano kwas 5 trifluorooctowy (1660 g, 14,5 mola). W ciągu 2 godzin dodano nadtlenek wodoru (131,5 g 35% wag., 1,35 mola) utrzymując temperaturę 12°C i mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez dalsze 4-5 godzin. Gdy stopień przemiany osiągnął 97-98% lub ilość niepożądanego 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifluorometylosulfonylopirazolu osiągnęła 2% (jak stwierdzono na podstawie analizy metodą HPLC), dodano ditlenek siarki w celu rozłożenia pozostałości nadtlenku wodoru i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 10-18°C przez 0,5 godziny. Dodano chlorobenzen (370 g) i mieszaninę umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem (17,22-4,05 kPa) i ogrzewano do temperatury 47-50°C z destylacją azeotropową. Otrzymano jednorodną frakcję zawierającą odzyskany kwas trifluorooctowy. Podczas destylacji dodawano w sposób ciągły dodatkowy chlorobenzen (1625 g) dla utrzymania stałej objętości. Przy końcu destylacji azeotropowej zawartość reaktora utrzymywano w temperaturze 47-50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (4,05 kPa) i oddestylowano jednorodną frakcję chlorobenzenu. Po podwyższeniu ciśnienia reaktor ogrzano do temperatury 40°C, dodano etanol (207 g) i 25 chlorobenzen (235 g) i mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C w trakcie mieszania, z wytworzeniem roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury 40°C produkt wykrystalizował. Reaktor umieszczono pod stopniowo zmniejszającym się ciśnieniem (13,17-3,04 kPa) i oddestylowano etanol w temperaturze 40°C. Następnie podwyższono ciśnienie i mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C W ciągu 3,5 godziny i pozostawiono na dalsze 0,5 godziny. Produkt odsączono, przemyto zimnym chlorobenzenem, zimnym wodnym roztworem etanolu, a następnie wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 135°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (407,5 g) z typową wydajnością 89% i o czystości 95,5%.

W podobny sposób otrzymano związek tytułowy z użyciem krzemionki zamiast kwasu borowego jako inhibitora korozji.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-4-trifIuorometylotiopirazolu

Do mieszaniny disiarczku 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu (157,5 g, 0,223 mola) i N,N-dimetyloformamidu (643 g) w szklanym reaktorze dodano mrówczan sodu

PL 217 865 B1 (76 g, 1,11 mola). Po przepuszczeniu azotu pod ciśnieniem 0,2 MPa reaktor szczelnie zamknięto i dodano bromek trifluorometylu (101 g, 0,682 mola). Reaktor ogrzano do temperatury 45°C i dodano ditlenek siarki (19,5 g, 0,304 mola) w ciągu 1,5 godziny i utrzymywano w czasie reakcji temperaturę w zakresie 43-47°C oraz przez następne 0,75 godziny. Zmniejszono ciśnienie w celu odgazowania przez 1,5 godziny, chłodząc naczynie do temperatury 25-30°C, 1 godzinę po zmniejszeniu ciśnienia. Gdy ciśnienie wewnętrzne osiągnęło ciśnienie atmosferyczne mieszaninę potraktowano wodorowęglanem sodu i częściowo odparowano N,N-dimetyloformamid podczas ogrzewania do temperatury 50-70°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ochłodzono do temperatury 40°C i powoli dodano do wody w trakcie mieszania w temperaturze 20-25°C. Produkt odsączono, przemyto (gorącą wodą) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 100°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (182,3 g) z typową wydajnością 95% i o czystości 96,6%.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie disiarczku 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifIuorometylofenylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu

Do roztworu chlorobenzenowego (627,8 g) zawierającego 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjanopirazol (366,6 g, 1,14 mola) dodano acetonitryl (837 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50-64°C pod zmniejszonym ciśnieniem (50,66 kPa) i wysuszono przez oddestylowanie około 45 ml acetonitrylu. Po ochłodzeniu do temperatury 18°C dodano bardzo szybko w ciągu 1 minuty monochlorek siarki (77 g, 0,57 mola). Temperatura mieszaniny wzrosła do 35°C i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 35°C przez chłodzenie aż do zakończenia reakcji egzotermicznej i przez następne 0,3 godziny. Mieszaninę następnie odgazowano (w celu usunięcia chlorowodoru) przez ogrzewanie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym. Po ochłodzeniu do temperatury 30°C dodano amoniak w celu doprowadzenia odczynu do pH 6,5-7, mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C i produkt odsączono, przemyto chlorobenzenem/acetonitrylem i wysuszono w temperaturze 95°C pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (365,2 g) z typową wydajnością 89,4% i o czystości 98,4%.

Claims

1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-trifIuorometylosulfinylopirazolu o ogólnym wzorze (I) w którym:

₁

R¹ oznacza atom fluorowca lub fIuorowco(C1-C6)alkil o 1-3 atomach fluorowca; a 23

R² i R³ niezależnie oznaczają atom fluorowca;

znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II):

PL 217 865 B1

1 2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, utlenia się kwasem trifIuoronadoctowym w obecności inhibitora korozji, stanowiącego środek wiążący fluorowodór, którym jest krzemionka.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas trifIuoronadoctowy wytwarza się in situ drogą reakcji kwasu trifIuorooctowego z nadtlenkiem wodoru.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że inhibitor korozji stosuje się w ilości 0,08-0,2 równoważnika molowego.

4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że kwas trifluorooctowy stosuje się w ilości 14-15 równoważników molowych.

5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że w reakcji stosuje się nadtlenek wodoru w ilości 1,3-1,5 równoważnika.

6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 10-15°C.

7. Sposób według zastrz. 1-6, znamienny tym, że ponadto po zakończeniu reakcji utleniania do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorobenzenu i odzyskuje się kwas trifluorooctowy przez destylację.

8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym 1 2 3

R¹ oznacza trifluorometyl; R² i R³ oznaczają atomy chloru, z wytworzeniem 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylosulfinylopirazolu.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), otrzymany ze związków o wzorach (IV) i (III) drogą reakcji, w których:

(a) dodaje się monochlorek siarki (S2CI2) do roztworu w rozpuszczalniku organicznym związku o ogólnym wzorze (IV):

1 2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem disiarczku o ogólnym wzorze (III):

1 2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie;

(b) dodaje się ditlenek siarki do mieszaniny zawierającej disiarczek o wzorze (III), sól mrówczanową, bromek trifluorometylu i polarny rozpuszczalnik, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (II):

PL 217 865 B1

1 2 3 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze (I) jest:

11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że związkiem o wzorze (II) jest:

5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjano-4-trifIuorometylotiopirazol.

12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że związkiem o wzorze (III) jest: disiarczek 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-cyjanopirazol-4-ilu.

₁

13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w związkach o wzorach (IV), (III) i (II) R¹ oz23 nacza trifIuorometyl; a R² i R³ oznaczają atomy chloru.