RS51050B - Postupak za dobijanje derivata 4-trifluorometilsulfinil pirazola - Google Patents

Abstract

Postupak (A) za dobijanje jedinjenja formule (I):u kojoj W predstavlja azot ili -CR3;R1 predstavlja halogen, haloalkil, haloalkoksi, R4S(O)n-ili-SF5;R2 predstavlja vodonik ili halogen;R3 predstavlja halogen;R4 predstavlja alkil ili haloalkil in predstavlja 0,1 ili 2; koji postupak sadrži oksidaciju jedinjenja formule (II):u kojoj su R1, R2 i W isti kao stoje gore definisano, sa trifluoropersirćetnom kiselinom u prisustvu jedinjenja za inhibiranje korozije koje je izabrano od borne kiseline, borata alkalnog metala ili sredstva za hvatanje fluorovodonika.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na poboljšane postupke za dobijanje 1-arilpirazolskih pesticida, kao što je 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazol, koji je poznat kao Fipronil (Pesticide Manual-prev. Priručnik za pesticide, 11. izdanje), kao i intermedijera koji se koriste pri dobijanju 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazola i 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijanopirazol-4~il disulfida.

U objavljenoj evropskoj prijavi patenta br. 295117 je opisano dobijanje 5-amino-1- (2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazola oksidacijom 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3 cijano-4-trifluorometil tiopirazola sa 3-hlorperbenzojevom kiselinom. Poznata je primena trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida (koji obrazuju trifluoropersirćetnu kiselinu in situ) za oksidaciju sulfida u sulfokside i/ili sulfone i ona se generalno može koristiti za oksidaciju sulfida koji imaju manjak elektrona, kao što su trifluorometilsulfidi koji oksidiraju teže od drugih sulfida. Takvi postupci su opisani u literaturi, na primer pri dobijanju izvesnih 1-arilpirazolskih pesticida.

Problem koji se javlja pri dobijanju 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-tirfluorometilsulfinil pirazola oksidacijom 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazola je što se istovremeno obrazuje i odgovarajuće sulfonsko jedinjenje 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-tirfluorometilsulfonil pirazol, koje je teško odstraniti iz sulfoksida. Primenjivano je više različitih oksidanata (uključujući tu između ostalog natrijum vanadat, natrijum volframat, persirćetnu kiselinu, permravlju kiselinu i pertrihlorosirćetnu kiselinu) sa ciljem da se realizuje efikasna i regionalno selektivna oksidacija kojom bi se dobio 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluoromeitlsulfinil pirazol u čistom obliku i koja bi se takođe mogla koristiti i za njegovo dobijanje u industrijskim razmerama. Utvrđeno je da svaki od pomenutih postupaka nije zadovoljavao jedan ili drugi zahtev.

Sada je otkriveno da smeša trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida (trifluoropersirćetna kiselina) daje odlične rezultate kako u pogledu selektivnosti, tako i u pogledu prinosa.

Međutim, pri primeni smeše trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida u industrijskim razmerama javlja se taj problem što dolazi do korozije staklenih obloga industrijskih reaktorskih sudova, koja je brza čak i na temperaturama okoline (obično 300 um/godišnje), dok se na 80°C brzina korozije povećava na oko 1430 um/godišnje. Ova korozija javlja se kao rezultat obrazovanja fluorovodonika i zato sprečava primenu ove smeše reagenasa u takvim sudovima.

Sada je otkriveno da se dodavanjem jedinjenja za inhibiranje korozije, kao što je borna kiselina, reakcionoj smeši sprečava proces korozije i da se brzina korozije smanjuje do nivoa koji je obično manji od 5^m/godišnje.

U objavljenoj evropskoj prijavi patenta br. 0374061 i J-L. Clavel et. al. u J. Chem. Soc. Perkin I, (1992), 3371-3375 je opisano dobijanje 5-amino-l-(2,6-dihloro 4-trifluorometil fenil)-3-cijanopirazol-4-il disulfida i dalja konverzija ovog disulfida u pesticidno aktivni 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazol reakcijom sa trifluorometil bromidom u prisustvu natrijum formata i sumpor dioksida u N,N-dimetilformamiđu, u autoklavu na niskom pritisku (obično oko 13 bara) na 60 °C.

Međutim u industrijskim razmerama ova reakcija je veoma izotermna, što rezultuje sa značajnim povećanjem pritiska u sudu, kao i sa opasnim radnim uslovima koji su u vezi sa time.

Pored toga neophodno je da se trifiuorometil bromid dodaje brzo (generalno u toku 0,5 časova), jer je utvrđeno daje smeša disulfida, natrijum formata, sumpor dioksida i N,N-dimetilformamida nestabilna (što obično dovodi do 55% degradacije u nepoželjne nusprodukte u toku 2 časa na 50°C). Ovaj zahtev za brzim dodavanjem trifiuorometil bromida nije kompatibilan sa egzotermnom prirodom reakcije.

Sa ciljem da se prevaziđu ovi problemi i da se razvije postupak koji bi se mogao koristiti u industrijskim razmerama traženi su drugačiji uslovi.

U gore opisanim postupcima reakcija se izvodila dodavanjem trifiuorometil bromida smeši drugih komponenata. Sada je razvijen novi postupak kod koga je redosled dodavanja drugačiji.

U objavljenoj evropskoj prijavi patenta br. 0374061 je opisano dobijanje 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijanopirazol-4-il disulfida reakcijom 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-tiocijanopirazola sa bazom i dalja konverzija ovog disulfida u pesticidno aktivni 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazol.

U objavljenoj evropskoj prijavi patenta br. 295117 je opisan postupak za dobijanje l-aril-3,5-disupstituisanog pirazol-4-il disulfida hidrolizom odgovarajućih derivata 4-tiocijanatopirazola korišćenjem hlorovodonične kiseline u etanolu ili redukcijom korišćenjem natrijum borohidrida u etanolu ili tretiranjem sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida u uslovima faznog transfera u prisustvu hloroforma i benziltrietilamonijum hlorida.

Dobijanje gore pomenutih intermedijera 5-amino-l-aril-3 cijano-4 tiocijanatopirazola takođe je opisano u objavljenim evropskim patentnim prijavama br. 0374061 i 295117, prema kojima se isti dobijaju tiocijanacijom odgovarajućih derivata 5-amino-l-aril-3-cijanopirazola korišćenjem tiocijanata alkalnih metala ili amonijum tiocijanata u prisustvu broma i metanola na niskoj temperaturi.

Gore pomenuti postupak koji se sastoji od dve faze za dobijanje intermedijera 5-amino-l-aril-cijanopirazol-4-il disulfida od 5-amino-l-aril-cijanopirazola uzrokuje nekoliko problema zbog kojih je njegova primenljivost za korišćenje u industrijskim razmerama ograničena: i) korak tiocijanacije se generalno izvodi na veoma niskim temperaturama,

ii) smeša broma i metanola koja se koristi pri reakciji tiocijanacije može obrazovati eksplozivne smeše,

iii) gore pomenute reakcije uključuju i eksplozivne smeše, i iv) teško je obezbediti potpunu transformaciju u proizvod u obema fazama postupka.

Sa ciljem da se prevaziđu ovi problemi traženi su drugačiji uslovi. Tako opasnost od eksplozije pri reakciji tiocijanacije može biti izbegnuta zamenom metanola sa smešom dihlormetana i vode, međutim, ovaj postupak nije efikasan u industrijskim razmerama.

Alternativno, reakcija tiocijanacije može biti uspešno izvršena korišćenjem tiocijanata alkalnih metala ili amonijum tiocijanata u prisustvu vodonik peroksida i neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, u rastvaraču kao što je alkohol, na primer, metanol. Otkriven je poboljšani postupak za sledeću fazu-hidrolizu koji uključuje korišćenje baze, kao što je hidroksid alkalnih metala, na primer natrijum hidroksid, u prisustvu formaldehida i rastvarača, kao što je vodeni rastvor metanola, međutim, disulfid koji se dobija na ovaj način veoma je praškast i teško ga je filtrirati. Pored toga, sa ciljem da se dobije gore pomenuti disulfid zadovoljavajućeg kvaliteta neophodno je polazni materijal 5-amino-l-aril-3-cijanopirazol podvrći dodatnom prečišćavanju pre nego što isti bude upotrebljen u reakcijama tiocijanacije i hidrolize.

Zbog toga se smatra da gore pomenuti postupak koji se sastoji od dve faze nije efikasan u industrijskim razmerama i da bi znatno prednosniji bio postupak koji se sastoji od jedne faze, a koji ne bi imao ove nedostatke.

Predmetni pronalazak ima za cilj realizaciju poboljšanih ili ekonomičnijih postupaka za dobijanje pesticida.

Prvi cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje podesan postupak za dobijanje 5-amino-l-aril-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazolskih pesticida, koji bi se dobijali i sa visokim prinosom i sa visokom čistoćom.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje postupak za dobijanje 5-armno-l-aril-3-cijancHi-trifluorometilsulfinil pirazolskih pesticida koji je jednostavan i siguran za izvođenje i koji rezultuje sa minimalnom korozijom suda.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje postupak za dobijanje 5-aminc>-l-airl-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazolskih pesticida koji uključuje efikasan postupak regeneracije (rekuperacije) trifluorosirćetne kiseline.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje podesan postupak za dobijanje 5-amino-l-aril-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazolskih pesticida i pesticidnih intermedijera, koji bi se dobijali i sa visokim prinosom i sa visokom čistoćom, sa poboljšanom transformacijom 5-amino-l-aril-3-cijanopirazol-4-il disulfida.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje postupak za dobijanje 5-amino-l-aril-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazolskih pesticida i pesticidnih intermedijera, koji je jednostavan i siguran za izvođenje, koji se vrši na manjim pritiscima i temperaturama i u kome su minimizirane sporedne reakcije.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje podesan postupak za dobijanje pesticidnih intermedijera 5-amino-l-aril-3-cijano-4-il disulfida, koji bi se dobijali i sa visokim prinosom i sa visokom čistoćom.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje postupak koji se sastoji od jedne faze za dobijanje pesticidnih intermedijera 5-amino-l-aril-3-cijanopirazol-4-il disulfida od intermedijera 5-amino-l-aril-3-cijanopirazola.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje postupak za dobijanje 5-amino-l-aril-3-cijanopirazol-4-il disulfidnih pesticidnih intermedijera, koji je jednostavan i siguran za izvođenje, u kome se koriste materijali koji se mogu lako nabaviti, a koji dozvoljava efikasno izolovanje proizvoda i ne zahteva dodatno prečišćavanje 5-amino-l-aril-3-cijanopirazolskog polaznog materijala.

Naredni cilj predmetnog pronalaska je da se realizuje podesan postupak za dobijanje 5-amino-l-aril-3 cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazolskih pesticida, koji postupak se sastoji od tri faze polazeći od 5-amino-l-aril-3 cijanopirazola.

Ovaj i drugi ciljevi pronalaska biće objašnjeni na osnovu narednog opisa i postignuti su u celini ili delimično sa predmetnim pronalaskom.

Prema jednoj karakteristici predmetnog pronalaska realizovan je poboljšani postupak (A) za dobijanje jedinjenja formule (I):

u kojoj W predstavlja azot ili-CR<3>;

R<1>predstavlja halogen, haloalkil (prvenstveno trifiuorometil), haloalkoksi (prvenstveno trifluorometoksi), R<4>S(0)n-, ili-SF5;

R<2>predstavlja vodonik ili halogen (na primer hlor ili brom);

R<3>predstavlja halogen (na primer hlor ili brom);

R<4>predstavlja alkil ili haloalkil; i

n predstavlja 0,1 ili 2; koji postupak sadrži oksidaciju jedinjenja formule (II):

u kojoj su R<1>, R<2>i W isti kao što je gore definisano, sa trifluoropersirćetnom kiselinom u prisustvu jedinjenja za inhibiranje korozije.

U prednosnom primeru izvođenja pronalaska trifluoropersirćetna kiselina se generiše in situ reakcijom trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida. Shodno tome, ovaj primer izvođenja sadrži tretiranje jedinjenja formule (II) kao što je gore definisano sa trifluorosirćetnom kiselinom i vodonik peroksidom.

Ukoliko nije drugačije specifikovano, u predmetnom opisu alkil označava normalni ili razgranati alkilni lanac koji ima od jedan do šest atoma ugljenika (prvenstveno jedan do tri). Ukoliko nije drugačije specifikovano, 'haloalkil' i 'haloalkoksi' su normalni ili razgranati alkilni ili alkoksi lanac, koji shodno tome ima od jedan do šest atoma ugljenika (prvenstveno od jedan do tri) supstituisanih sa jednim ili više atoma halogena koji su izabrani između fluora, hlora i broma.

Kada R<1>predstavlja R<4>S(0)n-i nje 0 ili 1, postupak može dovesti do oksidacije u odgovarajuće jedinjenje u kome je n jednako 1 ili 2, respektivno.

Jedinjenje za inhibiranje korozije je generalno borna kiselina ili borat alkalnih metala, kao što je natrijum borat ili bilo koje sredstvo (agens) za hvatanje fluorovodonika, kao što je silika (silicijum dioksid), eventualno u vidu silika ulja. Prvenstveno jedinjenje za inhibiranje korozije je borna kiselina.

Količina jedinjenja za inhibiranje korozije koje se koristi je generalno 0,08-0,22 molskih ekvivalenata, a prvenstveno oko 0,08-0,1 molskih ekvivalenata.

Količina trifluorosirćetne kiseline koja se koristi je generalno od 14-15 molskih ekvivalenata.

Količina vodonik peroksida utiče na reakciju, pošto njegov višak dovodi do obrazovanja odgovarajućeg sulfona jedinjenja formule (I), dok njegov manjak dovodi do nepotpune transformacije i u oba slučaja se dobija nečist finalni proizvod. Zbog toga je količina vodonik peroksida koji se koristi u reakciji (generalno kao 35%-tni vodeni rastvor) generalno od 1,3-1,5 ekvivalenata, a prednosno oko 1,31-1,35 ekvivalenata i još prednosnije oko 1,33 ekvivalenata.

Reakcija se generalno izvodi na temperaturi od 10-15°C, a prvenstveno na oko 12°C.

Sledeći problem u vezi sa korišćenjem trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida odnosi se na regeneraciju i recikliranje skupe trifluorosirćetne kiseline, koji su esencijalni za izvođenje ekonomski efikasnog postupka. Prema jednom postupku koji je bio razvijen kao pokušaj da se reši ovaj problem, proces u reakcionoj smeši je prekidan sa sumpor dioksidom i deo trifluorosirćetne kiseline je odstranjivan destilacijom. Onda je višak etanola dodavan ostatku da bi se obrazovao etil trifluoroacetat, koji se onda odstranjivao destilacijom. Proizvod je onda kristalizovan iz smeše etanol/voda. Utvrđeno je da ovaj postupak ima dva nedostatka: i) smeša etanol/voda ne obezbeđuje dovoljno čist 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijanc)-4-trifluorometilsulfinil pirazol, i

ii) recikliranje trifluorosirćetne kiseline hidrolizom u kiseloj sredini etil trifluoroacetatom je u industrijskim razmerama kompleksan proces i generiše veliku količinu nepoželjnog natrijum sulfata, zbog čega se javlja problem otpadnih materija.

Sada je otkriven novi proces koji rešava oba ova problema i time je realizovan jednostavan i efikasan postupak za dobijanje 5-amino-l-(2,6-dihIoro-4-trilfuorometil feniI)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazola sa visokim prinosom i čistoćom, a pored toga je realizovan i efikasan postupak za regeneraciju trifluorosirćetne kiseline. Prema ovom postupku, kada se proceni da je reakcija u trifluorosirćetnoj kiselini i vodonik peroksidu završena, višak vodonik peroksida se generalno neutrališe sa sumpor dioksidom (ili ekvivalentnim reagensom), dodaje se hlorobenzen i trifluorosirćetna kiselina se odstranjuje destilacijom. Trifluorosirćetna kiselina se obično odstranjuje azeotropnom destilacijom pod smanjenim pritiskom. Onda se ostatku dodaje alkohol, kao što je metanol, etanol ili izopropanol (prvenstveno etanol) i zagreva se na oko 80°C, sve dok se ne obrazuje rastvor, pa se onda hladi na oko 40°C, kada kristalizuje 5-amino-l- (2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil) -3-cijano-4-trifluorometil-sulfinil pirazol. Alkohol isparava na 40°C pod smanjenim pritiskom, pa se smeša hladi na oko 0°C, filtrira se i proizvod se ispira i suši pod vakuumom. Otkriveno je da je hlorobenzen jedini industrijski rastvarač koji je kompatibilan sa ovom smešom, jer ima tačku ključanja koja je znatno viša od tačke ključanja trifluorosirćetne kiseline i dozvoljava kristalizaciju 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazola sa dobrim prinosom i kvalitetom.

Zbog toga jedan prednosni aspekt postupka prema pronalasku koji je gore opisan dalje sadrži dodavanje hlorobenzena reakcionoj smeši posle završetka reakcije oksidacije i regeneraciju trifluorosirćetne kiseline destilacijom.

Prema narednoj karakteristici predmetnog pronalaska realizovan je poboljšani postupak (B) za dobijanje jedinjenja formule (II) kao što je gore definisano; koji postupak sadrži dodavanje sumpor dioksida smeši koja sadrži disulfid formule 011):

u kojoj su R<1>, R<2>i W isti kao što je gore definisano, soli mravlje kiseline (formata), trifiuorometil bromida i polarnog rastvarača. Polarni rastvarač je generalno izabran između N,N-dimetilformamiđa, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona,

dimetilsulfoksida, sulfolana, heksametilfosforamida i etara, kao što su dioksan, tetrahidrofuran i dimetoksietan. Prednosni su N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metil pirolidinon, dimetilsulfoksid ili sulfolan, a prednosniji je N,N-dimetilformamid.

Prednosti izvođenja postupka sa ovim redosledom dodavanja su:

i) smeša disulfida formule (III), natrijum formata, trifiuorometil bromida i polarnog rastvarača (prvenstveno N,N-dimetilformamida) je stabilna i zato se sumpor dioksid može dodavati sporije i bez opasnosti od degradacije, obezbeđujući time podesniji i sigurniji postupak,

ii) novi postupak je efikasan, a karakterisan je i sa dobrim prinosima proizvoda i sa visokom transformacijom disulfida, i

iii) brzina dodavanja sumpor dioksida može biti kontrolisana, tako da se bilo kakvo povećavanje temperature reakcije i/ili pritiska reakcije može zadržati na sigurnom nivou dozvoljavajući na taj način da se i u industrijskim razmerama reakcije izvode bezbedno (uključujući tu, na primer, i tipične komercijalne reaktore koji imaju zapreminu od 15 m<3>).

Format je generalno so alkalnih metala ili amonijumska so, a prvenstveno natrijum format.

Temperatura reakcije u toku dodavanja sumpor dioksida je generalno od 35-55°C, a prvenstveno od oko 35-50°C i najprednosnije od oko 43-47°C, što dozvoljava efikasnu kontrolu toplote egzotermne reakcije. Ispod 35°C reakcija ima tendenciju da se odvija previše sporo da bi se mogla koristiti kao industrijski proces. Na temperaturama iznad 55°C se smanjuje prinos i kvalitet proizvoda.

Sumpor dioksid se generalno dodaje takvom brzinom da se temperatura održava u okviru gore definisanog opsega. U industrijskim razmerama ovo se generalno izvodi u toku perioda od preko 0,5-2 časa, a prvenstveno u toku 1-1,5 časova. Pokazalo se da je dodatno vreme od oko 1-1,5 časova optimalno za minimizaciju obrazovanja nusprodukata.

Molarni odnos trifiuorometil bromid : disulfid formule (III) je prvenstveno od 3:1 do 5:1. Podesno je da se koristi molarni odnos od oko 3:1.

Količina sumpor dioksida koji se koristi je generalno od 1,2-1,5 molskih ekvivalenata u odnosu na disulfid formule (III), a prvenstveno oko 1,3 molskih ekvivalenata. Kada se koristi samo 1 ekvivalent, prinos proizvoda se smanjuje i transformacija disulfida teži da bude nepotpuna, dok višak sumpor dioksida dovodi do degradacije u toku isparavanja rastvarača pri obradi.

Količina formata koji se koristi je generalno 4-6 molskih ekvivalenata u odnosu na disulfid formule (III), a prvenstveno oko 4,5-5,5 molskih ekvivalenata. Može se vršiti zajedničko smanjenje količine sumpor dioksida i formata, sve dok je odnos sumpor dioksid: disulfid oko 1,2 :1 i odnos format: disulfid oko 4,5 :1.

Korišćenjem postupka prema gornjem opisu pritisak u sudu se generalno lako održava u bezbednom opsegu od 3-6 bara.

Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska realizovan je postupak

(C) za dobijanje disulfida formule (III) kao što je gore definisan; koji postupak sadrži dodavanje sumpor monohlorida (S2CI2) rastvoru jedinjenja formule (TV) u

organskom rastvaraču:

u kojoj su R<1>, R<2>i W isti kao što je napred definisano.

Reakcija se prvenstveno izvodi u rastvaraču koji je izabran između toluena, dihlormetana ili dihloretana ili alifatičnih ili aromatičnih nitrila, kao što su acetonitril, propionitril, metilglutaronitril i benzonitril ili njihovih smeša, a eventualno kao smeša sa hlorobenzenom (koji je prisutan kada se koristi hlorobenzenski rastvor jedinjenja formule (IV) koji se dobija iz prethodne faze postupka). Acetonitril, eventualno u prisustvu hlorobenzena, prednosni je rastvarač za reakciju. Reakcija je veoma osetljiva na dejstvo rastvarača i može biti podesno da se koristi toluen, pošto se toluenski rastvor jedinjenja (TV) može dobiti iz prethodne faze reakcije, a značajna količina monosulfida (V):

generalno se obrazuje kao nusproizvod kada se koriste ovi uslovi. Osim toga, proizvod se veoma sporo filtrira kada se koristi toluen, mada se može obezbediti prihvatljiva brzina filtriranja dodavanjem proporcionalnog udela acetonitrila toluenskom rastvoru. Kada se reakcija izvodi u prednosnom rastvaraču acetonitrilu, smanjuje se količina monosulfidne nečistoće (V) dok je brzina filtriranja proizvoda (III) zadovoljavajuća.

Sumpor monohlorid koji se koristi u procesu generalno ima čistoću od 99,4-99,9%tež./tež.

Kvalitet rastvarača koji se koristi može uticati na reakciju, pošto prisustvo izvesnih nečistoća može uticati na prinos proizvoda (uz obrazovanje jedinjenja (V) kao nusproizvoda). Zato je kada se koristi acetonitril kao rastvarač prednosno da sadržaj vode bude <1000 milionitih delova, sadržaj etanola je <1500 milionitih delova i sadržaj amonijaka je <100 milionitih delova. Takođe je prednosno da se izbegne prisustvo čak i malih količina acetona ili N,N-dimetilformamida u smeši rastvarača, pošto na primer, prisustvo oko 100 milionitih delova acetona u dihlormetanu može imati negativan uticaj na prinos proizvoda.

Redosled dodavanja reagenasa je važna karakteristika reakcije. Tako je veoma važno da se sumpor monohlorid dodaje rastvoru jedinjenja formule (IV)

(bolje nego obrnuto). Kratko vreme dodavanja sumpor monohlorida je prednosna karakteristika postupka. Tako, ako se sumpor monohlorid dodaje u toku 1 minuta, disulfid (III) kristalizuje u toku 15 sekundi posle završetka dodavanja (i pošto svo jedinjenje formule (TV) bude potrošeno). Kada se dodaje u toku perioda od preko 15 minuta, disulfid (III) kristalizuje u toku dodavanja i kao rezultat toga disulfid (III) kristalizuje istovremeno sa preostalim jedinjenjem formule (IV). Ispiranje nečistog proizvoda dobijenog na taj način sa velikim viškom acetonitrila ne omogućava efikasno uklanjanje jedinjenja formule (IV)

koje nije reagovalo. Vreme za dodavanje sumpor monohlorida iznosi prvenstveno od 1-10 minuta, a prednosnije oko 1-5 minuta.

Temperatura reakcije smeše na početku dodavanja sumpor monohlorida prvenstveno je od 5 do 25°C, a prednosnije od oko 10 do 20°C. Ako je temperatura 30°C na početku dodavanja, dobija se niži prinos zbog obrazovanja trisulfida i tetrasulfida kao nusproizvoda. Pošto je reakcija egzotermna, u toku reakcije temperatura se povećava i ona se prvenstveno održava na oko 20 do 35°C.

Molarni odnos jedinjenje formule (IV): sumpor monohlorid koji se koristi u reakciji je generalno od 2 :1 do 2 :1,06, a prvenstveno od oko 2 :1 do oko 2 :1,04. Korišćenje većih viškova sumpor monohlorida rezultuje obrazovanjem povećane količine monosulfidnog nusproizvoda (V). Ako se koristi manji udeo sumpor monohlorida, reakcija se ne nastavlja do svog završetka.

Naredna karakteristika postupka prema pronalasku je metod koji se koristi za prečišćavanje proizvoda. Tako se reakciona smeša koja sadrži disulfid formule (III) prvo degazira da bi se odstranio hlorovodonik, generalno zagrevanjem na oko 40°C, pod smanjenim pritiskom, generalno od oko 0,2 atmosfere. Onda se ona zagreva na oko 80°C u toku 1 časa na atmosferskom pritisku. Posle hlađenja na oko 30°C dodaje se slaba baza (generalno amonijak) da bi se neutralizovao eventualno zaostali hlorovodonik i da bi se dobio pH od oko 6,5-7. Smeša se onda hladi na oko 5°C i proizvod se izoluje filtriranjem. Ovaj postupak omogućava da se dobije disulfid formule (I) sa visokim prinosom i čistoćom jednostavnim procesom koji je podesan za rad u industrijskim razmerama.

U formulama (I), OD, (III) i dV) prednosne su vrednosti i simboli koji slede: R<1>predstavlja haloalkil (prednosno trifiuorometil), haloalkoksi (prednosno trifluorometoksi) ili-SF5;

W predstavlja-CR<3>;

R<2>i R<3>predstavljaju halogen (prvenstveno hlor).

Posebno prednosno jedinjenje formule (I) je: 5-amino-l- (2,6-dihloro-4-trilfuorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazol.

Naročito prednosno jedinjenje formule 01) je: 5-anunchl-(2,6-dihlorc>-4-tirfluorom tiopirazol.

Naročito prednosno jedinjenje formule (III) je: 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijanopirazol-4-il disulfid.

Jedinjenja formule 01), 011) i (TV) su poznata.

Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska postupci (A), (B) i (C) se mogu kombinovati da bi se dobilo jedinjenje formule 0) od jedinjenja formule 0V).

Kada se zajedno kombinuju gore pomenuti postupci (A), (B) i (C) obrazuju naročito korisan i efikasan postupak za dobijanje Fipronila.

Sledeći primeri koji nisu limitirajući ilustruju pronalazak.

Primer 1

Dobijanje 5-animchl-(2>6-6Uhloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometUsulfinil pirazola

Trifluorosirćetna kiselina (1660 g, 14,5 mol) dodata je rastvoru 5-amino-l--(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil tiopirazola (436 g, 1,03 mol) i borne kiseline (5 g, 0,08 mol) koji je mešan u staklenom reaktoru na 12°C. Vodonik peroksid (131,5 g 35% tež./tež., 1,35 mol) je dodavan preko 2 časa, pri čemu je održavana temperatura od 12°C i smeša je držana na ovoj temperaturi u toku narednih 4-5 časova. Kada je transformacija dostigla 97-98% ili kada je količina nepoželjnog 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometil-sulfonil pirazola dostigla 2% (što je određeno HPLC analizom), dodat je sumpor dioksid da bi se neutralizovao eventualno zaostali vodonik peroksid i smeša je održavana na 10-18°C u toku 0,5 časa. Dodat je hlorobenzen (370 g) i smeša je stavljena pod smanjeni pritisak (od 0,17 do 0,04 atmosfere) i zagrevana je do 47-50°C sa azeotropnom destilacijom. Dobijena je homogena frakcija koja je sadržala regenerisanu trifluorosirćetnu kiselinu. U toku destilacije dodata je kontinualno dodatna količina hlorobenzena (1625 g) sa ciljem da se održi konstantna zapremina. Na kraju azeotropne destilacije sadržaj reaktora je održavan na 47-50°C pod smanjenim pritiskom (0,04 atmosfere) i destilovana je homogena frakcija hlorobenzena. Posle eliminisanja vakuuma reaktor je zagrejan do 40°C, dodat je etanol (207 g) i hlorbenzen (235 g), pa je smeša zagrejana do 80° C uz mešanje da bi se dobio rastvor. Hlađenjem na 40°C je kristalizovan proizvod. Reaktor je stavljen pod pritisak koji je progresivno smanjivan (od 0,13 do 0,03 atmosfere) i etanol je destilovan na 40°C. Vakuum je eliminisan i smeša je ohlađena do 5°C u toku 3,5 časova i ostavljena je tako u toku sledećih 0,5 časova. Proizvod je isfiltriran, ispran sa hladnim hlorobenzenom, zatim sa hladnim vodenim rastvorom etanola, pa onda sa vodom i osušen je u vakuumu na 135°C da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku (407,5 g) sa tipičnim prinosom od 89% i čistoćom od 95,5%.

Primer 2

Dobijanje 5-ammo-l-(2,6-(fihloro-4-trifluorometil feiiil)-3-cijano4-trifluorometil tiopirazola

Natrijum format (76 g, 1,11 mol) je dodat smeši 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijanopirazol-4-il disulfida (157,5 g, 0,223 mol) i N,N-dimetilformamida (643 g) u staklenom reaktoru. Posle prečišćavanja sa azotom na 2 bara, reaktor je zapečaćen i dodat je trifuorometil bromid (101 g, 0,682 mol). Reaktor je zagrejan na 45°C i dodavan je sumpor dioksid (19 g, 0,304 mol) preko 1,5 časova i temperatura je održavana između 43°C i 47°C u toku reakcije i u toku narednih 0,75 časova. Pritisak je smanjen da bi se postiglo degaziranje u toku 1,5 časova, sa hlađenjem suda na 25-30°C 1 čas posle smanjenja pritiska. Kada je unutrašnji pritisak dostigao atmosferski pritisak, smeša je tretirana sa natrijum bikarbonatom i parcijalno isparavanim N,N-dimetilformamidom, dok je vršeno zagrevanje na 50-70°C pri smanjenom pritisku. Ostatak je ohlađen na 40°C i polako je dodavan vodi uz mešanje na 20-25°C. Proizvod je filtriran, ispran je (toplom vodom) i osušen u vakuumu na 100°C da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku (182,3 g) sa tipičnim prinosom od 95% i čistoćom od 96,6%.

Primer 3

Dobijanje 5-ainmo-l-(2,6-d1hloro4-trifluorometil fenil)-3-cijanopirazol-4-il disulfida

Acetonitril (837 g) je dodat rastvoru hlorobenzena (627,8 g) koji je sadržao 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijanopirazola (366,6 g, 1,14 mol). Smeša je zagrejana na 50-64°C pod smanjenim pritiskom (0,5 atmosfera) i osušena je destilacijom oko 45 ml acetonitrila. Posle hlađenja na 18°C, brzo je dodavan sumpor monohlorid (77 g, 0,57 mol) preko 1 minut. Temperatura smeše je povećana na 35°C i održavana je na 35°C hlađenjem, sve dok nije prestala egzotermna reakcija i u toku narednih 0,3 časova. Smeša je onda degazirana (da bi se odstranio hlorovodonik) zagrevanjem na 40°C pod smanjenim pritiskom. Posle hlađenja na 30°C, dodat je amonijak da bi se pH podesio na 6,5-7, izvršeno je hlađenje na 5°C i proizvod je isfiltriran, ispran je sa hlorbenzenom/acetonitrilom i osušen je na 95°C pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje prema pronalasku (365,2 g) sa tipičnim prinosom od 89,4% i čistoćom od 98,4%.

Claims (19)

1. Postupak (A) za dobijanje jedinjenja formule (I): u kojoj W predstavlja azot ili -CR<3>; R<1>predstavlja halogen, haloalkil, haloalkoksi, R<4>S(0)n-ili-SF5; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R<3>predstavlja halogen; R<4>predstavlja alkil ili haloalkil i n predstavlja 0,1 ili 2; koji postupak sadrži oksidaciju jedinjenja formule (II): u kojoj su R<1>, R<2>i W isti kao što je gore definisano, sa trifluoropersirćetnom kiselinom u prisustvu jedinjenja za inhibiranje korozije koje je izabrano od borne kiseline, borata alkalnog metala ili sredstva za hvatanje fluorovodonika.

2. Postupak prema zahtevu 1, u kome se trifluoropersirćetna kiselina generiše in situ reakcijom trifluorosirćetne kiseline i vodonik peroksida.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, u kome je jedinjenje za inhibiranje korozije borna kiselina.

4. Postupak prema zahtevu 1, 2 ili 3, u kome količina jedinjenja za inhibiranje korozije koje se koristi iznosi oko 0,08-0,2 molskih ekvivalenata.

5. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome količina trifluorosirćetne kiseline koja se koristi iznosi od 14-15 molskih ekvivalenata.

6. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome količina vodonik peroksida koji se koristi u reakciji iznosi od 1,3-1,5 molskih ekvivalenata.

7. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome se reakcija izvodi na temperaturi od 10-15°C.

8. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje sadrži dodavanje hlorobenzena reakcionoj smeši posle završetka reakcije oksidacije i regeneraciju trifluorosirćetne kiseline destilacijom.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se jedinjenje formule (II) priprema dodavanjem sumpor dioksida u smešu koja sadrži disulfid formule (III): pri čemu su R<1>, R<2>i W isti kao stoje definisano u zahtevu 1, formata, trifiuorometil bromida i polarnog rastvarača.

10. Postupak prema zahtevu 9, u kome je rastvarač N,N-dimetilformamid.

11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10, u kome temperatura reakcije u toku dodavanja sumpor dioksida iznosi od 35-55°C.

12. Postupak prema zahtevu 9, 10 ili 11, u kome se sumpor dioksid dodaje u toku perioda od preko 0,5-2 časa.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 12, u kome molarni odnos trifiuorometil bromid: disulfid formule (III) iznosi od 3 :1 do 5 :1.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 13, u kome količina sumpor dioksida koji se koristi iznosi od 1,2-1,5 molskih ekvivalenata u odnosu na disulfid formule (III).

15. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 14, u kome količina formata koji se koristi u odnosu na disulfid formule (III) iznosi od 4-6 molskih ekvivalenata.

16. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 15, koji dalje sadrži primenu rezultujućeg jedinjenja formule (II) kao polaznog materijala u postupku koji je definisan prema bilo kom do zahteva 1 do 8.

17. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za dobijanje jedinjenja formule (I): pri čemu, W predstavlja azot ili -CR<3>; R<1>predstavlja halogen, haloalkil, haloalkoksi, R<4>S(0)n- ili -SF5; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R<3>predstavlja halogen; R<4>predstavlja alkil ili haloalkil i n predstavlja 0,1 ili 2; naznačen time što ovaj postupak sadrži: (a) dodavanje sumpor monohlorida (S2CI2) rastvoru u organskom rastvaraču jedinjenja formule (IV): pri čemu su R<1>, R<2>i W isti kao stoje gore definisano, da bi se dobio disulfid formule (III): pri čemu su R<1>, R<2>i W isti kao što je gore definisano; (b) dodavanje sumpor dioksida smeši koja sadrži pomenuti disulfid formule (III), formata, trifiuorometil bromida i polarnog rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule (II): pri čemu su R<1>, R<2>i W isti kao što je gore definisano; i (c) oksidaciju pomenutog jedinjenja formule (II) sa trifluoro-persirćetnom kiselinom u prisustvu jedinjenja za inhibiranje korozije koje je izabrano od borne kiseline, borata alkalnog metala ili sredstva za hvatanje fluorovodonika.

18. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili 17, u kome je jedinjenje formule (I): 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil)-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil pirazol.

19. Postupak prema bilo kom od zahteva 9 do 17, u kome je jedinjenje formule (II): 5-amino-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-3-cijano-4-trifluorometii tiopirazol.