CS225568B1 - Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů - Google Patents
Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS225568B1 CS225568B1 CS698182A CS698182A CS225568B1 CS 225568 B1 CS225568 B1 CS 225568B1 CS 698182 A CS698182 A CS 698182A CS 698182 A CS698182 A CS 698182A CS 225568 B1 CS225568 B1 CS 225568B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepine
- dihydrodibenzo
- benzene
- carboxamide
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JDGGDOCBPDUPIG-UHFFFAOYSA-N 5-bromobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound BrC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 JDGGDOCBPDUPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Látky vzorce I jsou jednak meziprodukty synthesy neurotropně a psychotropně účinných látek, jednak mají samy o sobě therapeuticky použitelnou protikřečovou účinnost. Tak 10,11-dihydrodibenzo(b,f]thiepin-10-karboxamid (I, R = = H), který byl testován ve formě benzenového solvátu, vykázal protikřečovou účinnost v testu maximálního korneálního elektrošoku u myší při střední účinné dávce PD50 = = 175 mg/kg orálně. Současně je tato látka velmi málo jedovatá, protože při orálním podání myším je až do dávky 1 g/kg zcela netoxické. Další látka podle vynálezu, tj.
2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo (b,f) thiepin-10-karboxamid (I, R == Cl), vykázala protikřečovou účinnost v testu pentetrazolových křečí u myší; PD50 = 640 mg/kg. Také tato látka je při orálním podání myším až do dávky 1 g/kg zcela netoxické. Po obou látkách byla po uvedené vysoké dávce pozorována mírná excitace.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v parciální hydrolyse, resp. hydrataci nitrilů obecného vzorce II,
ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. K této hydrolyse dochází při zahřívání uvedených nitrilů s vodně ethanolickými roztoky alkalických hydroxidů, tj. hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného. Jak je uvedeno v příkladu provedení, uplatňuje se tato hydrolysa již při předchozím stupni synthesy, kterým je redukce nenasycených nitrilů obecného vzorce III,
ve kterém R značí opět totéž jako ve vzorcích I a II, vroucím vodně ethanolickým roztokem borohydridu sodného. Princip je ovšem týž, protože rozkladným produktem borohydridu sodného v použitém prostředí je hydroxid sodný a jde tedy opět o hydrolysu vodně ethanolickým roztokem alkalického hydroxidu.
Látky podle vynálezu jsou látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Jsou to látky krystalické s charakteristickými teplotami tání, jejichž identita byla zajištěna analysami a běžnými spektry. Rovněž výchozí nitrily obecného vzorce II jsou látky nové a jejich příprava je popsána v příkladech provedení. Příklad 1
10,ll-Dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karboxamid (I, R = Hj. K roztoku 9,8 g dibenzo(b,f)thiepin-10-karbonitrilu (III, R = H) ve 300 ml ethanolu se přidá roztok 11,9 g borohydridu sodného v 50 ml vody obsahující 0,25 ml 20% hydroxidu sodného a směs se vaří 11 h pod zpětným chladičem. Ethanol se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Vysušením extraktu síranem hořečnatým a odpařením se získá 10,4 g nehomogenního zbytku, který se krystaluje ze 100 ml benzenu. Získá se 4,41 g (38 %) žádaného amidu ve formě solvátu s; benzenem v poměru 3 : 1, t. t. 169 až 171 °C. Rekrystalisací z benzenu se získá čistá látka tající při 170 až 171 °C. Odpařením matečného louhu se získaná substance extrahuje hexanem a z extraktu se získá krystalisací 1,22 g 10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu (II, R — Hj tajícího při 95 až 96 °C. Zpracováním matečných louhů získaný materiál představuje směs amidu I (R = H] a nitrilu II (R = H), kterou lze zpracovat na čistý amid zahříváním s vodně ethanolickým hydroxidem sodným, jak je to popsáno v příkladu 2.
Použitý výchozí dibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitril je novou látkou, kterou lze připravit ze známého 10-bromdibenzo(b,f)-thiepinu (J. O. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186, 1967) tímto postupem:
Směs 14,8 g 19-bromdibenzo(b,f) thiepinu, 9,0 g kyanidu měďného a 75 ml dimethylformamidu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem Potom se vlije do 300 ml vychlazeného koncentrovaného vodného amoniaku. Produkt se vyextrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje 2M—HC1 a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje z 25 ml benzenu. Filtrací a zpracováním matečného louhu se získá 10,0 g (83%) žádaného produktu tajícího při 133 až 137 °C, který je dostatečně čistý pro další zpracování. Zcela čistá látka se získá krystalisací z benzenu a taje při 136 až 137 °C.
Příklad 2
2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepin-10-karboxamid (I, R = Cl). Směs 20 g 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu (II, R = Cl), 500 ml ethanolu a 50 ml 20% roztoku hydroxidu sodného se vaří 8 h pod zpětným chladičem; Reakční směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti a vyloučený produkt se odsaje, promyje trochou vodného ethanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 16 g (75 %) žádaného amidu s t. t. 221 až 223 °C. Rekrystalisací ze směsi benzenu a ethanolu se získá čistá substance tající při 222 až 223 °C.
Použitý výchozí 2-chIor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitril je novou látkou, kterou lze připravit ze známého 10-brom-2-chlordibenzo(b,f jthiepinu (K. Šindelář a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 3605, 1977 J tímto postupem:
Směs 22,3 g 10-brom-2-chlordibenzo(b,f )thiepinu, 12,5 g kyanidu měďného a 100 ml dlmethylformamidu se vaří 4 h pod zpětným chladičem a po částečném ochlazení se vlije do 300 ml konc. vodného amoniaku. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje zředěnou kyselinou solnou a odpaří. Krystalisací zbytku z benzenu a zpracováním matečného louhu se získá 10,8 (58 %) surového 2-chlordibenzo (b,f) thiepin-10-karbonitrilu (III, R = Cl) tajícího při 156 až 166°C, který je dostatečně čistý pro další 'zpracování. Zcelp čistá látka se získá rekrystalisací vzorku z ethanolu, t. t. 161 až 168 °C.
K roztoku 9,2 g předešlého nenasyceného nitrilu v 500 ml ethanolu se přidá roztok
6,4 g borohydridu sodného ve 30 ml vody obsahující 3 kapky 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Ethanol se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a směs se extrahuje benzenem. Stáním se z benzenového extraktu vyloučí 0,7 g krystalického amidu I (R = C1J tajícího při 222 až 223 °C. Filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru. Vyloučí se 5,0 g (54 %) žádaného 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-karbonitrllu tajícího při 113,5 až 115,5 °C. Takto získaná látka je dostatečně čistá pro další zpracování. Vzorek zcela čisté substance se získá rekrystalisací z cyklohexanu, 1.1. 114,5 až 116 °C.
Claims (1)
- PREDMETZpůsob přípravy 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů obecného vzor- ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru, vyznačující se tím, že se nitrily obecného vzorce II,VYNALEZU ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí hydrolyse zředěnými vodně ethanolickými roztoky alkalických hydroxidů, s výhodou hydroxidu sodného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS698182A CS225568B1 (cs) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS698182A CS225568B1 (cs) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225568B1 true CS225568B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5418087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS698182A CS225568B1 (cs) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225568B1 (cs) |
-
1982
- 1982-09-30 CS CS698182A patent/CS225568B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2733868C2 (de) | Neue 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
| DE2244324A1 (de) | Neue 3-benzoylpropionsaeure mit dreifach substituiertem benzylrest und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| DE10085384B4 (de) | Ein Verfahren für die Herstellung von 6-(2,3-Dichlorphenyl)-1,2,4-triazin -3,5-diamin, im Allgemeinen bekannt als Lamotrigin | |
| CS225568B1 (cs) | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů | |
| DE2365302B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2- amino-nicotino-nitrilen | |
| DE3300522C2 (cs) | ||
| RU2744834C2 (ru) | Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| CH498854A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten | |
| DD273250A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2421541A1 (de) | Cyclisierte benzylidensaeuren | |
| DE3906855A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cytosinen | |
| CH392483A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux esters d'acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques | |
| CS225569B1 (cs) | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových | |
| EP0420815B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Halogenethylthio)-phenylsulfonamiden | |
| DE1802942C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen | |
| EP0087654B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| US2655537A (en) | Disubstituted aminoethylcyclohexanones | |
| US3135751A (en) | Method of preparing diamino-chloro-s-triazine and alkyl derivatives thereof | |
| CS225570B1 (cs) | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí | |
| DE10038020A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Amino-N-phenyl-1,2.4-triazol-3-sulfonamiden |