CS225569B1 - Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových - Google Patents
Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových Download PDFInfo
- Publication number
- CS225569B1 CS225569B1 CS700982A CS700982A CS225569B1 CS 225569 B1 CS225569 B1 CS 225569B1 CS 700982 A CS700982 A CS 700982A CS 700982 A CS700982 A CS 700982A CS 225569 B1 CS225569 B1 CS 225569B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepine
- dihydrodibenzo
- preparation
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUOMABZEDNHRGY-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 LUOMABZEDNHRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy kyselin
10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin-10-karboxylových obecného vzorce I,
COOH ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chlóru.
Látky vzorce I jsou jednak meziprodukty synthesy dalších farmakologicky účinných látek, jednak mají samy o sobě therapeuticky použitelnou protizánětlivou účinnost. Tak kyselina 10,11-dihydrodibenzo (b,f j thiepin-10-karboxylová (I, R = H) v dávce 200 mg/kg orálně vykazuje statisticky signifikantní inbiční účinnost vůči adjuvantnímu zánětu u krys. Současně je tato látka relativně málo toxická; orální dávka 1 g/kg je letální pro 80 % myší. Kyselina 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-karboxylová (I, R — — Cl) v orální dávce 200 mg/kg statisticky signifikantně inhibuje jak kaolinový, tak i adjuvantní zánět u krys. Je ještě méně toxická než látka předešlá, protože orální dávka 1 g/kg je letální pouze pro 60 % myší.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v úplné hydrolyse nitrilů obecného vzorce II,
ve kterém R značí totéž jako ve vzorci 1. Tuto hydrolysu lze provést buď alkalicky, za použití 50% roztoku hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě varu reakční směsi, nebo kysele, za použití 30 áž 70% vroucí kyseliny sírové.
Látky podle vynálezu jsou látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Jsou to látky krystalické s charakteristickými teplotami tání, jejichž identita byla zajištěna analysami a běžnými spektry. Rovněž výchozí nitrily obecného vzorce II jsou látky nové a jejich příprava je popsána v příkladech provedení.
Příklad 1
10,11-Dihydrodibenzo (b,f) thlepin-10-karboxylová kyselina (I, R = H). Směs 34 g
10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepín-10-karbonltrilu, 50 g hydroxidu draselného a 50 ml ethanolu se vaří 5 h za míchání pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 135 °C. Po ochlazení se zředí 500 ml vody, roztok se promyje chloroformem a okyselí se kyselinou solnou. Vyloučená kyselina se isoluje extrakcí chloroformem. Roztok se vysuší síranem sodným, chloroform se odpaří a zbylá surová kyselina se přečistí krystalisací z benzenu. Získá se ve výtěžku 17,3 g a taje při 126 až 128 °C. Poměrně nízký výtěžek je zaviněn tím, že ; část výchozího nitrilu podléhá jen parciální hydrolyse na amid, který se jako neutrální látka odstraní při vymytí alkalického roztoku chloroformem.
Použitý výchozí 10,ll-dihydrodlbenzo(b,f Jthiepin-lO-karbonitril (II, R = H) je látkou novou, kterou lze připravit ze známého 10-bromdibenzo(b,f Jthiepinu (J. O. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186, 1967] tímto postupem:
Směs 14,8 g 10-bromdibenzo(b,f Jthiepinu, 9,0 g kyanidu měďného a 75 ml dimethylformamidu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se vlije do 300 ml vychlazeného konc. vodného amoniaku. Produkt se extrahuje dichlormethaneiň, extrakt se promyje 2M—HC1 a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje z 25 ml benzenu. Filtrací a zpracováním matečného louhu se získá 10,0 g (83 %) dibenzo-(b,f]thiepin-10-karbO'nitrilu tajícího při 133 až 137 °C, který je dostatečně čistý pro další zpracování. Zcela čistá látka se získá krystalisací, z benzenu a taje při 136 až 137 °C.
K míchanému roztoku 102 g dibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu ve 2,8 1 ethanolu se přikape roztok 49,1 g borohydridu sodného ve 200 ml vody obsahující 1,2 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 4% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 86,2 g (84%) 10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin-10-karbonitrilu tajícího při 91,5 až 93 °C. Rekrystalisací z ethanolu še získá zcela čistá látka s t. t. 95 až 96 °C.
Příklad 2
2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo (b,f Jthiepin-10-karboxylová kyselina (I, R = Cl). Směs
4.3 g 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo-(b,fJthiepln-10-karbonitrilu (II, R = Cl], 30 ml vody a 20 ml kyseliny sírové se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 150 °C. Po částečném ochlazení se zředí vodou, vyloučená pevná látka se přivede do roztoku přídavkem přebytečného teplého 5% roztoku hydroxidu sodného, nerozpuštěný podíl se odfiltruje (1,2 g příslušného amidu, který i v tomto případě vzniká jako vedlejší produkt), alkalický filtrát se okyselí kyselinou solnou a vyloučený žádaný produkt se isoluje filtrací, promyje se vodou, vysuší a krystaluje z benzenu. Získá se 2,8 g látky (61 %) tající při 181,5 až 183,5 °C.
Použitý výchozí 2-chlor-10,ll-dihydrodlbenzo(b,f Jthiepin-10-karbonitril je látkou novou, kterou lze připravit ze známého 10-brom-2-chlordibenzo(b,f Jthiepinu (K. Šindelář a spol., Collect. Czech. Chem. Commuh. 42, 3605, 1977) tímto postupem:
Směs 22,3 g 10-brom-2-chlordibenzo(b,fJthiepinu, 12,5 g kyanidu měďného a 100 ml dimethylformamidu se vaří 4 h pod zpětným chladičem a po částečném ochlazení se vlije do 300 ml konc. vodného amoniaku. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje zředěnou kyselinou solnou a odpaří. Krystalisací zbytku z benzenu a zpracováním matečného louhu se získá 10,8 (58%) surového 2-chlordibenzo (b,f J thiepin-10-karbonitrilu tajícího při 156 až 166 °C, který je dostatečně čistý pro další zpracování. Zceja čistá látka se získá rekrystalisací vzorku z ethanolu, 1.1.161 až 168 °C.
K roztoku 9,2 g předešlého nenasyceného nitrilu v 500 ml ethanolu se přidá roztok
6.4 g borohydridii sodného, ve' 30 ml vody obsahující 3 kapky 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Ethanol se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a směs se extrahuje benzenem. Stáním se z benzenového extraktu vyloučí 0,7 g příslušného amidu tajícího při 222 až 223 σ0. Filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru. Vyloučí se 5,0 g (54 %) žádaného 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu tajícího pří 113,5 až
115,5 °C. Takto získaná látka je dostatečně čistá pro další zpracování. Vzorek zcela čisté substance se získá rekrystalisací z cyklohexanu, 1.1.114,5 až 116 °C.
Claims (3)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinlO-karboxylových obecného vzorce I, cooR ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chlóru, vyznačující se tím, že se 10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin-10-karbonitrily obevného vzorce II, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí hydrolyse.
- 2. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije alkalická hydrolysa, s výhodou 50% roztokem hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě varu reakční směsi.
- 3. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije kyselá hydrolysa, s výhodou 30 až 70% vroucí kyselinou sírovou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS700982A CS225569B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS700982A CS225569B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225569B1 true CS225569B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5418410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS700982A CS225569B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225569B1 (cs) |
-
1982
- 1982-10-01 CS CS700982A patent/CS225569B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2489235A (en) | Synthesis of biotin | |
| US2489232A (en) | Synthesis of biotin | |
| JPS5811850B2 (ja) | １− オキソ −２，２− ジチカン −５− インダニロキシ （ マタハチオ ＃ アルカノイツクアシド | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| EP0056956B1 (de) | Neue Indanyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DD140746A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandinantagonisten | |
| EP0008226B1 (en) | Phenyl-alkanoic acid derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| DE3206885A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CS225569B1 (cs) | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových | |
| CA1238342A (en) | Omega-/2,4-dihalobiphenylyl/oxo alkanoic acids and a process for their preparation | |
| US4118504A (en) | Isoindoline derivatives for treating pain | |
| CH616418A5 (cs) | ||
| HU200996B (en) | Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast) | |
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| CH392483A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux esters d'acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques | |
| CS225568B1 (cs) | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů | |
| CH510009A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren | |
| US3992445A (en) | 5-Formamidomethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Hopkins et al. | α-CYANO-β-ARYLACRYLIC ACIDS | |
| Jacobson et al. | STUDIES IN TETRAZOLE CHEMISTRY. III. SOME REACTIONS OF 1-PHENYL-5-CHLOROMETHYLTETRAZOLE | |
| US2475580A (en) | Keto thiophanes and method of preparing same | |
| FI61865B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-etyl-5-indanaettiksyra | |
| DE3914227A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,7-difluor-9-fluorenon und neue zwischenprodukte |