KR910007075B1 - 1,4-벤조퀴논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,4-벤조퀴논 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 방법]
본 발명은 신규의 1,4-벤조퀴논 유도체의 제조방법 및 그들 유도체를 활성 성분으로 함유하는 아라키돈산 5-리폭시게나제 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠유도체는 하기의 일반식(1), 일반식(2), 일반식(3) 또는 일반식(4), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
Figure kpo00001
〔상기 식중, R1은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이고, R2은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기 또는 히드록시-저급 알킬기이고, R3는 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기 또는 저급 알카노일옥시기이며, A 및 D는 각각 탄소원자 1∼10의 알킬렌기이고, B는 일반식 -CH=CH-,
Figure kpo00002
, -C≡C- 또는 -CH(OH)-CH(OH)-의 기이고, ℓ 및 m는 각각 0 또는 1이고, E는 일반식
Figure kpo00003
〔식중, R4는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이고, R5는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 카르보닐기, 저급 일킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 일반식-G-C≡C-R7(식중 G는 저급 알킬렌기이고, R7은 저급 알킬기임)의 기 또는 일반식
Figure kpo00004
(식중 L은 저급 알킬렌기이고, R8및 R9는 각각 저급 알콕시기임)의 기이고, R6는 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기 또는 저급 알카노일옥시기임)의 기 또는 일반식
Figure kpo00005
(식중 R10은 수소원자 또는 메틸기임)의 기이며, ℓ가 0일때는 기호 A 및 D로 표시된 1∼10 탄소원자의 알킬렌기중 하나 또는 둘다는 알킬렌쇄 내에 헤테로 원자로서 산소원자, 황원자 또는 일반식 -S-S-의 기를 가질수도 있으나, 단, E가 일반식
Figure kpo00006
의 기일때는 A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이고, ＿ 및 m은 각각 1이며, B는 일반식 -CH=CH-의 기이고, R1은 메톡시기이며, R2은 수소원자이고, R3는 히드록시기이고, 나아가 m이 1일때는 ＿은 0 또는 1이며, m이 0이면 ＿은 0이다. 단, (ⅰ) ＿이 0이면 A 및 D의 알킬렌기내의 탄소원자수의 총합은 1∼12이고, (ⅱ) B가 일반식-C≡C-의 기이면, (a) R1및 R4는 저급 알콕시기이어서는 안되고, (b) R2, R3, R5및 R6는 수소원자이어서는 안되며, (c) A 및 D는 각각 헵타메틸렌기어서는 안되고, (ⅲ) B가 일반식 -CH=CH- 의 기이면, (a) R1및 R4중 어느 하나가 저급 알콕시기일 경우에는 다른 하나는 저급알콕시기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이어서는 안되고, (b) R2및 R5중 어느 하나가 수소원자 또는 저급 알킬기일 경우에는 다른 하나는 수소원자이어서는 안되며, (c) R3및 R6중 어느 하나가 히드록실기, 저급알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기일 경우에는 다른 하나는 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이어서는 안되고, 나아가 (d) A 및 D는 각각 헵타 메틸렌기이어서는 안된다.)
Figure kpo00007
〔상기 식중, R11은 저급 알콕시기 또는 히드록실기이고, R12는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기이고, R13은 수소원자 또는 탄소원자 1∼8의 알킬기이며, M은 탄소원자 1∼10의 알킬렌이고, Q는 일반식 -CH=CH-, -C≡C-,
Figure kpo00008
, 또는 -CH2-CH2-의 기이다. 단, (ⅰ) R11이 저급 알콕시기 또는 히드록실기이고, R12가 히드록실기 또는 수소원자이면, 일반식 -M-Q-R13의 기는 n-펜틸기, 트리데세닐기 또는 운데실기이어서는 안되며, (ⅱ) R11이 저급 알콕시기이고, R12가 히드로실기이면, 일반식 -M-Q-R13의 기는 8-헵타데세닐기 또는 10-펜타데세닐기 이어서는 안된다.〕
Figure kpo00009
〔상기 식중, R1, R2, R3, A, B, D, ℓ, 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, R14및 R15는 각각 수소원자, 메톡시메틸기 또는 저급 알카노일기이고, E1은 일반식
Figure kpo00010
〔식중 R4및 R6는 상기에서 정의한 바와 같으며, R16및 R17은 각각 수소원자, 메톡시메틸기 또는 저급 알카노일기이고, R5a는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알콕시 카르보닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 일반식 -G-C≡C-R7(식중, G는 저급 알킬렌기이고, R7은 저급 알킬기임)의 기, 또는 일반식
Figure kpo00011
〔식중, L, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같고, R18및 R19는 각각 수소원자, 메톡시메틸기 또는 저급 알카노일기임)의 기임〕의 기, 또는 일반식
Figure kpo00012
(식중, R10은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기이다. 단, (ⅰ) ℓ이 0이면, 기호 A 및 D로 표시되는 탄소원자 1∼10의 알킬렌기가 알킬렌쇄 내의 헤테로 원자로서 산소원자, 황원자 또는 일반식 -S-S-의 기를 가질수도 있고, (ⅱ) 기호 E가 일반식
Figure kpo00013
의 기이면, A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이고 ℓ은 1이며, m은 1이고, R1은 메톡시기이고, R2는 수소원자이며, R3는 히드록실기이고, (ⅲ) m이 1이면 ℓ은 0 또는 1이고, m이 0이면 ℓ은 0이고, (ⅳ) ℓ이 0이면 A 및 D의 알킬렌기내의 탄소원자수의 총합은 1∼12이고, (ⅴ) B가 일반식 -C≡C-의 기이면, (a) R1및 R4는 저급 알콕시기이어서는 안되고, (b) R2, R3, R5a및 R6는 수소원자이어서는 안되며, (c) A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이어서는 안되고, (ⅵ) B가 일반식 -CH=CH-의 기이면, (a) R1및 R4중의 어느 하나가 저급 알콕시기인 경우에는 다른 하나는 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이어서는 안되고, (b) R2및 R5a중의 어느 하나가 수소원자 또는 저급 알킬기인 경우에는 다른 하나는 수소원자이어서는 안되고, (c) R3및 R6중 어느 하나가 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기인 경우에는 다른 하나는 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이어서는 안되고, (d) A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이어서는 안된다.〕
Figure kpo00014
〔상기 식중, R11, R12, R13, M 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같으며, R20및 R21은 각각 수소원자 또는 메톡시메틸기이며, 단, (ⅰ) R11이 저급 알콕시기 또는 히드록실기이고, R12가 히드록실기 또는 수소원자이면, 일반식 -M-Q-R13의 기는 n-펜틸기, 트리데세닐기 또는 운데실기이어서는 안되고, (ⅱ) R11이 저급 알콕시기이고, R12가 히드록실기이면, 일반식 -M-Q-R13의 기는 8-헵타데세닐기 또는 10-펜타데세닐기이어서는 안된다.〕
천식은 환자가 기관지 감각 과민성을 갖는 질병이며, 흡입 또는 섭취된 알레르겐 또는 비특성 자극〔예. 한기(algor), 건조(exsication), ersiccation 등〕이 기관지에 작용함으로써 일어나는 기관지 연근의 수축 및 혈관 투과성 및 점액 분비의 증가로 인한 호흡 곤란증의 발생을 특징으로 한다.
현 상태에서는 천식 치료를 위해 약물요법, 공기변화요법, 탈감요법, 심리요법 등과 같은 치료법을 단독적으로 또는 병행하여 수행하고 있지만 효과적인 치료 방법은 아직 설정되어 있지 않다.
각종 천식 방지제중에서 베타-수용체 흥분제, 크산틴 제제, 스테로이드성 제제, 항히스타민제, 화학 조정제 방출 억제제 및 기타가 빈번하게 사용된다. 그러나, 이들 천식 방지제의 작용 대사에 대해서는 상세히 연구되어 있지 않으며, 그들 중 일부는 다음과 같은 것으로 여겨진다. 즉, 베타-수용체 흥분제는 아데니시클라제의 효소 활성을 증가시키고 ATP(아데노신트리포스페이트)를 기관지 확장 활성을 갖는 c-AMP(시클릭 아데노신 모노포스페이트)로 변화시킬 수도 있다. 크산틴 제제는 c-AMP를 기관지 확장 활성이 보다 적은 5'-AMP로 변화시키는 포스포디에스테라제의 효소 활성을 억제함으로써 기관지를 확장시킬수도 있다, 항히스타민제는 H1-수용체 내의 히스타민 활성에 대항함으로써 그 결과 혈장의 히스타민-유도 삼출(渗出)로 인한 기관지 점막의 부종을 완화시킨다.
화학 조정제 방출 억제제는 결합 조직으로부터 방출되는 화학 전도체 물질의 방출을 통제함으로써 천식으로 발작을 억제한다.
상술한 각종 천식 방지제는 장점 및 단점을 가지며 그들 각각 하나로는 충분한 치료 효과를 발휘하지 못한다.
천식 방지제에 대한 연구 과정에서 천식의 주요 병원물질로 여겨지며 아라키돈산 유도체의 하나인 "서서히 반응하는 물질 아나필락시스"(이후에는 "SRS-A"라 명명한다.)가 확인되었다. 〔참고. "KAGAKU-TO-SEIBUTSU(Chemistry Biology) Vol.20, No.11, pp.696∼698(1982) : "TAISHA"(Metabolism), Vol.18, No.4, pp.307∼317(1981) : B. Samuelsson et al., Prostagrandins, Vol 17, No.6, pp.785∼787(June 1979) : R.C.Murphy et al., Froc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.76, pp.4275(1979).〕
"SRS-A"는 천식의 주요 증세인 기관지 점막의 염증 및 부종 및 기관지 연근 수축을 일으킨다〔참고. A.C.Peatfield et al., Brit. J. Pharmac. Vol.77, pp.391∼393(1982) : M.C.Holroyde et al., Agents Actions, Vol. 11, pp.573∼574(1981) : Z. Marom et al., Amet. Rev. Respiratory Diseases, Vol. 126, pp.449(1982)〕.
상기 선행 기술를 고려하면서 천식을 치료하기 위해 천식 방지제에 대해 광범위하게 연구한 결과, 본 발명자들은 "SRS-A"가 아라키돈산으로부터 생합성 되고 상기 생합성 반응은 5-리폭시게나제의 효소 활성에 관련이 있으며, 다시 말해 상기 5-리폭시게나제의 효소 활성을 억제함으로써 "SRS-A"의 형성이 조절될 수 있으며, 그 결과 천식이 치료된다는 이론을 확립하였다. 5-리폭시게나제의 효소 활성을 억제하는 물질을 발견하기 위해 연구한 결과, 본 발명자들은 5-리폭시게나제의 효소 활성 억제제로서 매우 유용한 상술한 일반식(1)∼(4)로 표시되는 신규의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체 및 그들의 제약학적으로 허용되는 염을 발견하였고, 이들 신규의 유도체를 사용함으로써 아라키돈산으로 부터의 "SRS-A"의 형성이 조절되며, 그 결과 "SRS-A" 형성으로 인한 천식, 염증, 알레르기 및 기타와 같은 각종 질병을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체는 독성이 매우 낮으며 대뇌 및 심장 혈류 증진활성 및 대뇌 국소 빈혈방지 활성을 갖고 있으며, 따라서 심장 및 대뇌 대사 활성화제, 심장마비 치료제, 심장 및 대뇌 혈류 증진제 및 서서히 반응하는 알레르기(Ⅳ형 알레르기) 치료용 항 알레르기제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 유용한 약학적 활성을 갖는 일반식(1)∼(4)로 표시되는 신규의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1,4-벤조퀴논 유도체 및/또는 벤젠 유도체를 활성 성분으로 함유하는 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.
일반식(1)∼(4)로 표시되는 본 발명의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체에 있어서 일반식중의 각종치환체를 예를들면 하기와 같다.
할로겐 원자로서는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 원자를 들 수 있다.
저급 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 알킬렌기를 들수 있다.
저급 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸,이소부틸,n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1,2-디메틸부틸, 4-메틸펜틸기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 알킬기를 들수 있다.
저급 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 알콕시기를 들수 있다.
저급 알카노일옥시기로서는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, n-펜타노일옥시, n-헥사노일옥시기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 알카노일옥시기를 들수 있다.
저급 알킬티오기로서는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오, n-헥실티오기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 알킬티오를 들수 있다.
히드록시-저급 알킬기로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼6의 히드록시-저급 알킬기를 들수 있다.
저급 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌. 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 3-에틸펜타메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌기 및 기타와 같은 탄소원자 1∼10의 알킬렌을 들수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로서는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시 카르보닐기 및 기타와 같이 알콕시 분자체 내에 탄소원자 1∼6을 갖는 알콕시카르보닐기를 들수 있다.
본 발명의 1,4-벤조퀴논 유도체 및 벤젠 유도체는 화학적 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그들중 일부는 천연 원료로부터 추출함으로써 역시 얻을 수 있다.
화학적 합성에 의한 제조 방법에는 여러 가지가 있으며 그 예를들면 다음과 같다.
반응 공정식-1 및 반응 공정식-2는 1,4-벤조퀴논 유도체를 얻기 위한 1,4-히드로퀴논의 산화에 관한 반응이다. 먼저, 단량체(7) 및 이합체(5)의 보호기인 메톡시메틸기를 통상의 탈메톡시메틸화 방법으로 제거하여 히드로퀴논 유도체를 수득하며, 구체적으로는 단량체(7) 및 이합체(5)를 적당한 유기 용매 내에서 산과 반응시킴으로써 반응을 수행한다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 기타와 같은 아로올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 기타와 같은 에테르, 시클로헥산, n-헥산 및 기타와 같은 포화 탄화수소, 디클로로 메탄, 아세토니트릴 및 유사물 및 그들의 혼합 용매를 들수 있다. 이 반응에 사용하는 산으로서는 염산, 브롬산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 플루오로 아세트산, 옥살산 및 기타와 같은 유기산, 삼플루오르화 붕소 및 염화 알루미늄과 같은 루이스산 중에서 선택된 이 분야에 공지인산을 예로 들 수 있다. 화합물(5) 또는 화합물(7)에 대한 상기 산의 비율은 화합물(5) 및 (7)중 어느 하나에 대해 최소한 등몰량일 수 있다.
반응은 바람직하게는 아르곤 또는 질소 기체와 같은 불활성 기체 내에서 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로는 실온에서 수행하며 1∼4시간 이 내에 완결시켜도 된다. 그럼으로써 일반식(6) 및 일반식(8)의 1,4-히드로퀴논 유도체가 제조될 수 있다.
그 다음, 반응 공정식-1 및 -2에 제시된 바와 같은 화합물(6) 또는 화합물(8)의 산화반응을 적당한 용매 내에서 수행한다. 이 반응에 사용하는 유기용매로서는 상술한 탈메톡시메틸화에서 사용한 용매를 역시 사용할 수 있다. 산화제로서는 광범위하게 선택할 수 있는 공지의 온화한 산화제, 예를들어 공기, 산소 기체, 이산화 망간 및 기타를 들 수 있다. 산화는 실온 ∼약 60℃, 바람직하게는 실온에서 수행하며, 1∼10시간 동안 수행한다. 그럼으로써 일반식(2)의 단량체 및 일반식(1)의 이합체가 수득된다.
반응 공정식-1
Figure kpo00015
〔상기 식중, R1, R2, R3, A, B, D, E, ℓ , 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, R22는 메톡시메틸기이고, E2는 일반식
Figure kpo00016
〔식중 R4, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같고, R5b는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 일반식 -G-C≡C-R7(식중 G 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기, 또는 일반식
Figure kpo00017
(식중, L, R8, R9및 R22는 상기에서 정의한 바와 같음)의 기이다.〕의 기, 또는 일반식
Figure kpo00018
(식중, R10은 상기에서 정의한 바와 동일)의 기이며, E3은 일반식
Figure kpo00019
〔식중, R4및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고, R5c는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 일반식 -G≡C-R7(식중, G 및 R7은 상기에서 정의한 바와 동일.)의 기, 또는 일반식
Figure kpo00020
(식중, L, R8, 및 R9는 상기에서 정의한 바와 동일)의 기이다.〕의 기, 또는 일반식
Figure kpo00021
(식중, R10은 상기에서 정의한 바와 동일)의 기이다.〕
반응 공정식-2
Figure kpo00022
Figure kpo00023
(상기식중, R11, R12, R13, R22, M 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-1 및-2에 있어서의 출발 물질인 화합물(5) 및 화합물(7)은 신규 화합물이며, 그들은 하기의 반응 공정식에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
반응 공정식-3A
Figure kpo00024
Figure kpo00025
〔상기 식중, R1, R2, R3, A, B, D, ℓ 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, R22는 메톡시메틸기이고, X는 할로겐 원자이며, E2는 일반식
Figure kpo00026
의 기 또는 일반식
Figure kpo00027
(식중, R22, R4, R5 6, R6및 R10은 상기에서 정의한 바와 동일)의 기이다. 〕
반응 공정식-3B
Figure kpo00028
(상기식중, R1, R2, R3, R4, R6, R22, A, B, X, D, ℓ,m, R5b및 R5c는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-3A에 있어서, 화합물(9)와 화합물(10)과의 반응은 염기성 화합물 존재하에 실온 ∼100℃에서 30분∼6시간 동안 적당한 불활성 용매중에서 수행한다. 이 반응에서 사용하는 용매로서는 통상의 용매를 사용할 수 있으며, 예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에티르 및 기타와 같은 에테르 : 시클로헥산, n-헥산 및 기타와 같은 포화 탄화수소 : 메틸렌클로라이드 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 : 아세톤 및 기타와 같은 케톤 : 벤젠 및 기타와 같은 방향족 탄화수소 : 헥사메틸포스포릴트리아미드 및 기타와 같은 극성 용매가 있다. 염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화 칼륨 및 기타와 같은 수산화물 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소 나트륨 및 기타와 같은 탄산염 : 수산화 나트륨, 수소화 칼륨 및 기타와 같은 알칼리 금속 수소화물 : 금속나트륨, 금속 칼륨 및 기타와 같은 알칼리 금속 : 소듐 메틸레이트, 포타슘 에텔레이트 및 기타와 같은 알코올레이트 : 피리딘, 트리에틸아민 및 기타와 같은 아민을 예로 들수 있다. 화합물(10) 및 염기성 화합물의 비율은 화합물(9)의 히드록실기 한개당 최소한 등몰량, 바람직하게는 1∼1.5배 몰량을 사용할 수 있다.
화합물(11)과 화합물(12)와의 반응은 강 염기성 화합물 존재하에 적당한 불활성 용매 내에서 수행한다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 기타와 같은 에테르 : 시클로헥산, n-헥산 및 기타와 같은 포화 탄화수소 암모니아, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 및 기타와 같은 극성 용매를 들 수 있다. 반응은 바람직하게는 화합물(11)을 유기용매중에 용해시킨 다음 용액을 -30∼100℃로 냉각시키고 거기에 강 염기성 화합물을 약 10분∼3시간에 걸쳐 적가하여 화합물(11)의 유기금속 화합물을 수득함으로써 수행한다. 이 반응에 사용하는 강 염기성 화합물로서는 sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, n-부틸리튬-N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 기타와 같은 알킬 금속 염기성 화합물 : 수소화 나트륨과 같은 금속 수소화물 : 금속 나트륨, 금속 리튬 및 기타와 같은 알칼리 금속을 들수 있다. 이들 강 염기성 화합물은 화합물(11)의 양에 대해 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼2배 몰량을 사용할 수 있다. 화합물(12)는 화합물(11)에 대해 최소한 등몰량, 바람직하게는 1.5∼2배 몰량 사용할 수 있으며 반응은 -78℃∼60℃ 바람직하게는 -78℃∼ 실온에서 2∼20시간 동안 고반하면서 수행한다. 이 반응은 요오화 나트륨, 요오드화 칼륨 및 기타와 같은 알칼리 금속 요오드화물 및/또는 헥사메틸포스포릴트리아미드 존재하에서 유리하게 수행될 수 있다.
반응 공정식-3B에 있어서, 화합물(14)와 화합물(10)과의 반응 및 화합물(15)와 화합물(16)과의 반응은 반응 공정식-3A의 화합물(9)와 화합물(10)과의 반응 및 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에서 사용한 것과 유사한 반응 조건하에서 수행한다. 반응 공정식-3A 및 -3B에 의해 화합물(13) 및 화합물(17)이 수득된다.
반응 공정식-4
Figure kpo00029
(상기 식중, R1, R2, R3, R22, A, D, E2및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, B1은 일반식 -C≡C-의 기이다. )
반응 공정식-4에 있어서, 화합물(18)과 화합물(19)와의 반응 및 화합물(18)과 화합물(21)과의 반응은 반응 공정식-3A의 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에서 사용한 것과 유사한 반응 조건하에서 수행할 수 있다. 화합물(20A)와 화합물(20B)와의 반응은 적당한 용매 예를들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 기타와 같은 에테르 : 시클로헥산, n-헥산 및 기타와 같은 포화 탄화수소 : 암모니아, 헥사메틸포스포릴트리아미드 및 기타와 같은 극성 용매 내에서 수행한다. 바람직하게는, 화합물(20B)를 바람직하게는 아르콘 기체와 같은 불활성 기체 기류내에서 무수 유기 용매중에 용해시키고, 용매를 0℃ 이하로 냉각시킨 다음 거기에 강 염기성 화합물을 약 10분∼3시간에 걸쳐 교반하면서 적가함으로써 반응을 수행하여 화합물(20B)의 알칼리 금속 화합물을 수득한다. 이 반응에 사용하는 강 염기성 화합물로서는 화합물(18)로부터 화합물 (20A)를 얻는 반응에서 사용한 강 염기성 화합물중 어느것을 사용하여도 되며 그 사용량도 역시 화합물(20A)를 얻기 위한 반응에서 사용한 양과 유사하다. 그런 다음 수득된 반응 혼합물에 화합물(20A)를 화합물(20B)의 반응 혼합물에 사용한 것과 동일한 유기용매중에 용해시킨 용액을 적가하고, 전체 혼합물을 실온 ∼60℃, 바람직하게는 실온에서 1∼6시간 동안 교반한다. 이 경우 반응 반응계 내에 헥사메틸포스포릴트리아미드 존재하에서 유리하게 수행된다. 그럼으로써 화합물(22)가 수득된다.
화합물(22)를 화합물(23A)와 반응시킴으로써 화합물(23B)를 얻는 반응은 화합물(20A)를 화합물(20B)와 반응시켜서 화합물(22)를 제조하는 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-5
Figure kpo00030
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5b, R6, A, B, D, ℓ,m, R22및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-5에 있어서, 화합물(24)와 화합물(25)와의 반응 및 화합물(26)과 화합물(27)과의 반응은 반응 공정식-3A의 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-6
Figure kpo00031
Figure kpo00032
(상기 식중, R1, R2, R3, A, B, D, ℓ,m 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-6에 있어서, 화합물(28)과 화합물(29)와의 반응은 화합물(29)의 양에 대한 화합물(28) 및 강 염기성 화합물의 양의 비율이 최소한 2배몰량, 바람직하게는 2∼4배 몰량임을 제외하고 반응 공정식-3A의 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 반응 조건과 유사한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-7
Figure kpo00033
(상기 식중, R1, R3, R22, A, D, m 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-7에 있어서, 화합물(31)과 화합물(32)와의 반응은 화합물(32)의 양에 대한 화합물(31) 및 강 염기성 화합물의 양의 비율이 최소한 3배 몰량, 바람직하게는 3∼6배 몰량임을 제외하고 반응 공정식-3A의 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 반응 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-8
Figure kpo00034
Figure kpo00035
(상기 식중, R4, R5b, R6, 및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며, R23및 R24는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다. )
반응 공정식-8에 있어서, 공지의 화합물(34)와 에텔렌옥사이드(35)를 반응시켜서 알코올(36)을 제조하는 반응은 먼저 화합물(34)를 유기용매, 예를들어 테트라히드로푸란, 디에틸에티르 또는 유사물과 같은 에테르 : 시클로헥산, n-헥산 또는 유사물과 같은 포화 탄화수소 : 암모니아, 헥사메틸포스포틸 트리아미드 또는 유사물과 같은 극성 용매중에, 바람직하게는 무수 용기 용매중에 용해시키고, 바람직하게는 용액을 -30∼-100℃로 냉각시킨 다음 거기에 강 염기를 약 10분∼3시간에 걸쳐 적가함으로서 수행하여 화합물(34)의 유기 금속 화합물을 수득한다. 이 반응에 사용하는 강 염기로서는 sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 및 기타와 같은 알킬 금속 : n-부틸리튬-N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민과 같은 알킬 금속염 : 수소화 나트륨, 금속 나트륨, 금속 리튬 및 기타와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 예로 들수 있다. 강염기는 화합물(34)에 대해 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량 ∼2배 몰량 사용한다.
그런 다음, 최소한 등몰량, 바람직하게는 1.5∼2.0배 몰량의 에텔렌옥사이드(35)를 화합물(34)의 유기금속화합물에 가하여 화합물(36)을 수득한다. 이 반응은 실온 ∼60℃, 바람직하게는 실온에서 교반하에 2∼20시간 동안 수행한다.
상술한 반응에 있어서, 반응 속도를 촉진시키면서 화합물(34)에 0.1몰량의 삼플루오르화 붕소-에테르를 첨가함으로써 반응이 유리하게 수행될 수 있다. 나아가, 반응은 반응계 내에 헥사메틸포스포릴 트리아미드를 첨가함으로써 역시 수행될 수 있다.
화합물(34)로부터 화합물(37)을 얻는 반응에 있어서, 화합물(34)로부터 화합물(36)을 얻기 위한 반응에 사용한 에폭시 화합물(35) 대신에 알데히드(34A)를 사용함으로써 알코올(37)을 제조할 수 있다.
반응 공정식-9
Figure kpo00036
(상기 식중, R4, R5b, R6, R22, m, A, D 및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며, R25는 벤질기 또는 트리(저급 알킬) 실릴기이다. 〕
반응 공정식-9에 있어서, 화합물(38)은 할로겐화 에테르 화합물(39)와 반응시켜서 화합물(40)을 얻는 반응은 삼플루오르화 붕소-디에틸에티르를 사용하지 않음을 제외하고 반응 공정식-8에서 화합물(36)을 얻기 위해 화합물(34)의 반응에 사용한 에틸렌옥사이드 대신에 화합물(39)를 사용함으로써 수행할 수 있다.
일반식(40)으로 표시된 화합물 중에서 트리(저급 알킬) 실릴기를 갖는 것을 불활성 용매 내에서, 바람직하게는 아르콘 또는 질소 기체와 같은 불활성 기체 기류하에, 일반적으로는 실온에서 30분∼2시간 동안 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드와 반응시킴으로써 알코올(41)을 수득한다.
테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드의 양은 트리(저급 알킬) 실릴 유도체인 화합물(40)의 양에 대해 1.0∼1.5 몰량이다.
화합물(40)중에서 R25로서 벤질기를 갖는 것을 팔라듐-목탄 또는 유사물과 같은 촉매 존재하에 1기압의 수소 기체하에서 알코올, 에테르, 에스테르와 같은 불활성 용매 내에서 촉매 환원시킴으로써 화합물(41)을 알코올 화합물 형태로 수득할 수 있다.
반응 공정식-10
Figure kpo00037
(상기 식중, R4, R5b, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며, A1은 탄소원자 1∼12의 알킬렌기이다.)
반응 공정식-11
Figure kpo00038
(상기 식중, R4, R5b, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-8, -9 및 -10에서 각각 제조된 알코올(36),(37),(41) 및 (42)을 산화시킴으로써 대응카르보닐 유도체를 얻을 수 있다.
반응 공정식-10에 있어서, 산화는 화합물(42)를 상술한 불활성 용매 내에서 0℃∼실온으로 약 30분 내지 2시간동안 산화제와 반응 시킴으로써 수행한다. 이 반응에 사용하는 산화제로서는 피리디듐 클로로크로메이트 및 기타를 예로 들 수 있다. 화합물(42) 1몰에 대한 산화제의 양은 2∼10배 몰량 일 수 있다. 그럼으로써 대응 알데히드(43)을 제조할 수 있다.
반응 공정식-11은 화합물(44)로부터 대응 벤즈 알데히드(45)를 직접 수득하는 반응이다. 즉, 화합물(44)를 불활성 기체 기류하에 불활성 용매 내에서 강염기와 반응시켜서 화합물(44)의 유기 금속 화합물을 얻은 다음 거기에 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 -30 ∼-100℃에서 2∼6시간동안 반응시킴으로써 벤즈할데히드(45)를 수득할 수 있다. 이 반응은 에틸렌 옥사이드 대신에 DMF을 사용함을 제외하고 반응 공정식-8에서 화합물(34)로부터 화합물(36)을 얻는 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. DMF사용량은 화합물(34) 1몰에 대해 최소한 등몰량, 바람직하게는 1,2∼1.5배몰량 일 수 있다.
반응 공정식-12
Figure kpo00039
(상기 식중, R4, R5b, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며 : n은 0또는 1이고 : R26은 저급 알킬기이며 : A1'은 탄소원자 1∼9의 알킬렌기이다. )
반응 공정식-10 및 -11에서 제조된 카르보닐 화합물을 측쇄의 탄소 원자수를 증가시킬 목적으로 반응 공정식 -12의 방법으로 처리할 수 있다. 이 반응은 탄소사슬에 있어서의 탄소 원자수를 증가시키기 위한 반응의 한 예이므로 이러한 목적에 사용하는 반응은 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를 들어 알데히드(46)을 말론산 에스테르와 반응시키는 방법, 또는 알데히드(46)을 비티히 시약과 반응시키는 방법이 공지이다, 반응 공정식-12는 전자의 방법을 나타낸 것이다. 즉, 화합물(46)을 피리딘, 트리에틸아민 또는 기타와 같은 염기 존재하에 약 실온∼100℃의 온도 조건에서 0.5∼2시간동안 할로겐화 탄화 수소와 같은 불활성 용매 내에서 멜드럼의 산(Meldrum's acid : 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온)과 반응 시킴으로써 화합물(47)을 제조할 수 있다. 화합물(46) 1몰에 대한 멜드럼의 산의 양의 비율은 최소한 등몰량, 바람직하게는 1.2∼1.5배 몰량이다.
제조된 화합물(47)을 메탄올과 같은 알코올 용매내에서 수소화 붕소 나트륨과 같은 환원제와 반응시켜서 탄소-탄소 이중 결합이 환원된 화합물을 수득한다. 그런 다음, 상기 환원 화합물을 구리 가루와 같은 금속 촉매 존재하에 에탄올과 피리딘과 같은 염기성 용매와의 혼합 용매와 같은 알코올 혼합 용매 내에서 약 80∼150℃ 온도 조건으로 5∼15시간동안 가열에 의해 탈카르복실화시킴으로써 그리하여 화합물(48)을 수득한다. 제조된 화합물(48)을 테트라히드로푸란과 같은 상술한 불활성 용매 내에서 수소화 알루미늄 리튬과 같은 환원제와 반응시켜서 알코올(49)를 수득한다.
알코올(49)를 상술한 반응 공정식-10에 기술한 방법과 유사한 방법으로 산화시킴으로써 알데히드로 전환시키고, 유사한 공정을 다시 반복하여 탄소 원자수가 증가된 보다 긴 측쇄를 가진 알코올체를 수득한다.
알코올(50)으로부터 할로겐화물(51)을 수득하는 방법을 하기의 반응 공정식-13에 제시한다.
반응 공정식-13
Figure kpo00040
(상기 식중, R4, R5b, R6, R22및 X는 상기에서 정의한 바와 같고 : A2는 탄소원자 1∼12의 알킬렌기이다.)
반응 공정식-13에 있어서, 알코올(50)을 염기성 화합물 존재하에 0℃∼약 실온에서 5∼10시간 동안 상술한 불활성 용매, 특히 디클로로메탄 또는 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 : 에테르 또는 포화 탄화 수소 용매내에서 할로겐화 알킬술포닐 화합물과 반응시킴으로써 히드록실기가 알킬 술포닐기로 치환된 중간체를 수득한다. 그런 다음 상기 알킬 술포닐화 화합물을 알칼리 금속 할로겐화물과 반응시켜서 할로겐화 화합물(51)을 수득한다. 이 반응에 사용하는 할로겐화 알킬술포닐 화합물로서는 메탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐클로라이드 및 기타와 같은 저급 알칸술포닐 할라이드, 벤젠 술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 기타와 같은 방향족 술포닐 할라이드를 예로들 수 있다. 이 반응에 사용하는 염기로서는 트리에틸아민 또는 기타와 같은 트리-저급 알킬아민 : 또는 피리딘 또는 기타와 같은 방향족 아민을 예로 들 수 있다. 알칼리 금속 할로겐화물로서는 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 기타를 예로 들 수 있다. 화합물(50) 1몰에 대한 할로겐화 알칼술포닐 화합물의 양의 비율은 1.2∼1.5배 몰량이고, 화합물(50) 1몰에 대한 알칼리 금속 할로겐화물의 양의 비율은 1.2∼2.0배 몰량일 수 있다.
반응 공정식-14
Figure kpo00041
(상기 식중, R1, R2, R3, R22, A, D, E2및 E3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-15
Figure kpo00042
(상기 식중, R11, R12, R13, R22및 M은 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-14 및 -15에서 제시한 바와 같이, 화합물 (52), (53), (56) 또는 (57) 각각을 접촉 환원시켜서 화합물 (54), (55), (58) 및 (59)를 얻는 반응은 적당한 촉매 존재하에 유기 용매 내에서 수행 할 수 있다. 이 반응에 사용하는 촉매로서는 출발 물질의 삼중 탄소-탄소 결합을 대응 이중 결합으로 환원시킬 수 있는 공지의 촉매 중에서 광범위하게 선택하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 린드라르 촉매, 팔라듐-바륨술페이트-퀴놀린 촉매 및 기타를 예로들 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올 및 기타와 같은 알코올 : 에틸 아세테이트 및 기타와 같은 아세트산 에스테르 : 및 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 기타와 같은 에테르를 예로들 수 있다.
반응은 대기압하에 0℃∼약 실온에서 수소 기체 기류내에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 반응은 약 1∼6시간 내에 완결된다.
화합물 (52), (54), (56) 또는 (58)의 탈메톡시메틸화는 반응 공정식-1에서 화합물(5)의 탈메톡시메틸화에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-16
Figure kpo00043
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5b, R5c, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며, A3는 탄소원자 1∼11의 알킬렌기이고 : n은 0 또는 1이다.)
반응 공정식-16은 출발 물질로서 화합물(56) 및 (57)을 사용해서 화합물(58)을 제조하는 반응이다. 즉, 반응 공정식-8에서 화합물(34)와 화합물(34A)와의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 화합물(56)을 화합물(57)과 반응 시킴으로써 화합물(58)을 제조할 수 있다.
그런 다음, 제조된 화합물(58)을 산 존재하에 0℃∼실온에서 1∼5시간동안 메틸렌 클로라이드와 같은 상술한 불활성 용매 내에서, 또는 용매 부재하에 환원제와 반응시켜서 히드록시기가 환원 제거되고 동시에 보호기 R22가 제거된 파라히드로퀴논(59)를 수득한다. 이 반응에 사용하는 환원제로서는 트리에틸실란 및 기타를 예시할 수 있다.
반응 공정식-17
Figure kpo00044
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5b, R6및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며 : Y1및 Y2중의 어느 하나는 히드록실기 또는 일반식 -SH의 기이거나, 또는 나머지 하나는 할로겐 원자이며 : A4및 A5는 각각 탄소 원자 1∼10의 알킬렌기이다.)
반응 공정식-17은 출발 물질인 화합물(60) 및 화합물(61)로부터 화합물(62)를 얻는 반응이다. 즉, 염기 존재하에 실온∼120℃ 온도에서 약 0.5∼6시간동안 화합물(60)을 화합물(61)과 반응 시킴으로써 화합물(62)를 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하는 염기로서는 수소화나트륨, 수소화 칼륨, 금속 나트륨, 금속 칼륨 및 기타를 예시할 수 있다. 화합물(60) 1몰에 대한 화합물(61)의 양의 비율은 1.0∼1.2배 몰량이며, 염기의 양은 화합물(60)의 1.0∼1.2배 몰량일 수 있다.
반응 공정식 -18
Figure kpo00045
(상기 식중, R1, R2, R3및 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며 : A6는 탄소원자 1∼6의 알킬렌기이다.)
반응 공정식-18은 출발 물질인 화합물(63)으로 부터 화합물(64) 또는 (65)를 얻기 위한 반응이다.
즉, 화합물(63) 및 술파이드를 에탄올 또는 DMF와 같은 상술한 불활성 용매에 용해시킨 다음 이 용액을 약 실온∼120℃에서 0.5∼6시간동안 반응 시켜서 화합물(64) 및 (65)를 수득한다. 이 반응에 사용하는 술파이드로서는 소듐 술파이드, 포타슘 술파이드 및 기타를 예시할 수 있다. 화합물(63) 1몰에 대해 술파이드를 1몰 사용할 경우에는 모노술파이드 화합물(64)가 주 생성물로 수득될 수 있으며, 한편, 화합물(63) 1몰에 대해 술파이드를 2몰 사용할 경우에는 디술파이드 화합물(65)가 주 생성물로 수득될 수 있다.
나아가, 등몰량의 화합물(63) 및 일반식 E2-D-X (식중, E2, D 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일)으로 표시되는 화합물(63A) 각각을 술파이드와 함께 상기 반응의 조건과 유사한 조건하에서 반응 시킨 다음 반응 생성물을 분리 시킴으로써 대칭 또는 비대칭 형태의 화합물(65)를 각각 수득한다.
반응 공정식-19
Figure kpo00046
(상기 식중, R11, R12, R22, M, R13및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-19에 있어서, 화합물(66)을 화합물(66A)와 반응시켜서 화합물(67)을 제조하는 반응, 화합물(67)을 아세틸렌 화합물(67B)와 반응시켜서 화합물(68)을 제조하는 반응 및 화합물(66)을 아세틸렌 화합물(66B)와 반응시켜서 화합물(68)을 제조하는 반응은 반응 공정식-4에서 사용한 조건과 유사한 조건하에 수행할 수 있다.
반응 공정식-20
Figure kpo00047
(상기 식중, R11,R12, R13, X 및 M은 상기에서 정의한 바와 같고 : Q1은 에틸렌기이다.)
반응 공정식-20에 있어서, 화합물(69)와 화합물(70)와의 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-21
Figure kpo00048
(상기 식중, X는 할로겐 원자이고 : R28, R29, R30, R32, R33및 R34는 각각 저급알킬기이며 : R31은 메틸기 또는 메톡시메틸기이고 : A7은 탄소원자 1∼11의 알킬렌기이다.)
반응 공정식-21에 있어서, 히드로퀴논 유도체(75)와 화합물(75A)와의 반응은 반응 공정식 -3A에서 화합물(9)로부터 화합물로(11)을 제조하는 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 나아가, 화합물(76)과 화합물(77)과의 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에 수행할 수 있다.
반응 공정식-22
Figure kpo00049
반응 공정식-23
Figure kpo00050
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5b, R6, R22, X 및 E2는 상기에서 정의한 바와 같고 : A8은 탄소원자 1∼12의 얄킬렌기이다.)
반응 공정식-22 및 -23에서, 화합물(79) 또는 화합물(85)의 히드록실화 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(11)의 알킬리금속 화합물을 얻기 위한 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있으며, 즉 화합물(79) 또는 화합물(85)를 대응 알칼리 금속 화합물로 전환시키며, 그런 다음 유기 과산 또는 산소기체로 산화시켜서 대응 과산화물을 제조하고, 이 과산화물을 소듐 비술파이트와 같은 환원제로 환원시켜서 수산화물(80) 또는 (86)을 각각 얻는다.
화합물(80)과 화합물(81)과의 반응, 및 화합물(82)와 화합물(83)과의 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(9)와 화합물(10)과의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응 공정식-24
Figure kpo00051
(상기 식중, R35, R36, R37, R38은 각각 저급 알콕시기이고 : A, B, D, ℓ 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응 공정식-24에 있어서, 약 0∼50℃ 온도에서 3∼12시간동안 불활성 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올 또는 기타와 같은 저급 알코올 : 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 기타와 같은 에테르 : 또는 기타용매 내에서 화합물(87)을 암모니아 용액과 반응시킴으로써 화합물(88)을 수득할 수 있다. 화합물(87)에 대한 암모니아 용액의 양의 비율은 4배 몰량 이상일 수 있다.
반응 공정식 -25
Figure kpo00052
(상기 식중, R1, R2, R3,는 상기에서 정의한 바와 같고 : R39는 수소원자 또는 탄소원자 1∼11의 알킬기이다.)
반응 공정식-25에 있어서, 산촉매 존재하에 약 0∼100℃ 온도 조건에서 5분∼12시간동안 상술한 불활성 용매내에서 공지의 화합물(91)을 알데히드(92)와 반응시킴으로써 화합물(91) 2분자가 일반식
Figure kpo00053
의 기를 통해 결합된 화합물(93)을 수득한다.
상기 반응에 사용하는 산촉매로서는 아세트산, 포름산, 옥살산 및 기타와 같은 유기산 : 염산, 질산, 황산 및 기타와 같은 무기산을 예시할 수 있다.
화합물(91) 1몰에 대해 알데히드(92)의 양의 비율은 0.2∼1몰량, 바람직하게는 0.3∼0.5몰량일 수 있고, 산촉매의 양의 비율은 0.1∼1몰량일 수 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발물질 중에서 저급 알콜시기를 갖는 것들은 히드록실기를 부분적으로 또는 완전히 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하는 알킬화제로서는 저급알킬 할라이드, 디-저급알킬 술페이트, 디아조메탄 및 기타를 예시할 수 있다.
디아조메탄을 사용해서 메틸화를 수행할 경우에는 히드록실기를 갖는 화합물을 0℃∼약 실온에서 30분∼2시간동안 불활성 용매, 예를들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 기타와 같은 에테르내에서 디아조메탄과 반응시킬 수 있다. 디아조메탄의 양의 비율은 히드록실기 한 개에 대해 등몰량, 바람직하게는 1∼2배 몰량일 수 있다.
저급알킬 할라이드를 사용해서 알킬화를 수행할 경우에는 통상의 탈히드로할로겐화 반응에 사용하는 조건과 유사한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다. 상기 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(9)와 화합물(10)과의 반응에 사용한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
디-저급알킬 술페이트를 사용해서 알킬화를 수행하는 경우에는 0℃∼약 60℃에서 약 30분∼6시간동안 불활성 용매내에서 디-저급 알킬 술페이트로 반응을 수행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 디-저급 알킬 술페이트로서는 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트, 디-n-프로필 술페이트, 디-n-부틸 술페이트 및 기타를 예시할 수 있다. 디-저급 알킬 술페이트의 양의 비율은 히드록실기 한 개에 대해 등몰량, 바람직하게는 1∼2배의 몰량일 수 있다.
상술한 알킬화 반응을 수행함으로써 히드록실기가 부분적으로 또는 완전히 알킬화된 반응 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 1,4-벤조퀴논환 또는/및 페닐환상에 히드록실기를 갖는 것들은 저급알콕시기를 부분적으로 또는 완전히 탈알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 탈알킬화 반응은 불활성 용매, 예를들어, 메탄올, 에탄올 또는 기타와 같은 알코올 : 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 기타와 같은 에테르 : 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 내에서 산촉매 존재하에 실온∼100℃로 30분∼6시간동안에 수행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 산으로서는 염산, 브롬산, 황산 또는 기타와 같은 무기산 : 삼브롬화 붕소, 삼염화 붕소 및 기타와 같은 루이스산을 예시할 수 있다.
부분적인 탈알킬화의 경우, 특히 루이산 존재하에서는 반응이 바람직하게 수행될 수 있다. 무기산을 사용하는 경우에는 반응시간을 바람직하게 단축시킬 수 있다.
루이스산을 사용하는 경우, 출발 물질내의 알콕시기 한 개에 대한 루이스산의 양은 비율은 0.2∼0.5배 몰량일 수 있다.
상술한 탈알킬화를 수행함으로써 저급알콕시기가 부분적으로 또는 완전히 탈알킬화된 반응 생성물을 수득할 수 있다.
상술한 알킬화 및 탈알킬화는 하나만을 반복해서 또는 병행해서 수행할 수 있다.
나아가, 본 발명의 목적 생성물 및 출발물질 중에서 기호 B 또는 Q로서 일반식 -CH=CH- 또는 -C=C-의 기를 갖는 것들은 환원 반응에 의해 일반식 -CH2CH2-의 기를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 환원은 공지의 환원 반응에서 사용하는 조건과 유사한 조건, 바람직하게는 접촉 환원에서 사용하는 것과 유사한 반응조건하에서 수행할 수 있다. 환원 반응용 촉매로서는 이 분야에 공지인 것들을 광범위하게 선택해서 사용할 수 있으며, 그 예를들면 팔라듐-탄소, 팔라듐, 백금, 라니라켈 및 기타가 있다. 촉매의 양의 비율은 특별히 제한되어 있지는 않으며 촉매량으로 사용한다. 환원은 적당한 용매 내에서 또는 용매없이 수행한다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 및 기타와 같은 저급 알코올 : 에틸 아세테이트 및 기타와 같은 에스테르 : 아세트산 및 기타와 같은 저급 지방산을 예시할 수 있다. 환원은 대개 정상압력∼10기압의 수소 기체하에(바람직하게는 정상 압력하에) 실온∼100℃(바람직하게는 실온)에서 수행하며, 반응은 일반적으로 0.5 내지 5∼6시간 이내에 완결된다.
목적 생성물 및 출발 물질중에서 기호 B 및 Q로서 일반식
Figure kpo00054
의 기를 갖는 것들은 기호 B 및 Q로서 일반식 -CH=CH-의 기를 갖는 대응 화합물을 에폭시드화시킴으로써 제조할 수 있다. 에폭시드화는 과산을 사용해서 수행한다. 상기 에폭시드화에서 사용하는 과산으로서는 이 분야에 공지인 것들 중에서 광범위하게 선택할 수 있으며, 예를들면 과벤조산, m-클로로과벤조산 및 기타와 같은 과벤조산 유도체 : 과초산-트리플루오로과초산 및 기타와 같은 과초산 유도체 : 및 과산화수소 수용액 및 기타를 예시할 수 있다. 유기과산은 출발물질 1몰에 대해 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼약 1.5배 몰량으로 사용한다. 에폭시드화에 사용하는 용매로서는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 : 아세톤 및 기타와 같은 케톤 : 벤젠 : 톨루엔 및 기타와 같은 방향족 탄화수소를 예시할 수 있다. 상술한 에폭시드화는 일반적으로는 -20∼50℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행하며, 반응은 약 1∼20시간 내에 완결한다. 제조된 에폭시 화합물을 가수분해에 의해 글리콜 유도체로 전환시켜서 분자내에 일반식
Figure kpo00055
Figure kpo00056
의 기를 갖는 목적 생성물 및 출발 물질을 제조한다.
에폭시드를 가수분해시켜 글리콜을 얻는데 사용하는 반응 조건을 상술한 반응에 적용시킬 수 있으며, 예를들어 산 존재하에 적당한 용매내에서 가수분해를 수행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 산으로서는 이러한 형태의 가수분해에 사용할 수 있는 산을 들 수 있는데 구체적으로는 과염소산, 염산, 황산 및 기타와 같은 무기산을 예시할 수 있다. 이 반응에 사용하는 산의 양은 구체적으로 제한되어 있지는 않으며 통상적으로 촉매량을 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 페닐환상에 할로겐 원자를 갖는 것들은 페닐환상의 수소원자를 할로겐 원자로 전환시키는 할로겐화 치환 반응에 의해 역시 제조될 수 있다. 상기 할로겐 치환은 강염기와 반응시켜서 대응 유기금속 화합물을 제조한 다음 거기에 할로겐화를 -100∼0℃ 온도 범위에서 3∼14시간동안 반응시킴으로써 불활성 용매내에서 수행할 수 있다. 용매로서는 디옥산, 테트라히드로푸란 및 기타와 같은 에테르 : 시클로헥산, n-헥산 및 기타와 같은 포화 탄화수소 : 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 및 기타와 같은 극성 용매를 예시할 수 있다. 강염기로서는 sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 : n-부틸리튬-N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민 및 기타와 같은 알킬 금속 염기 : 수소화나트륨, 나트륨금속, 리튬금속 및 기타와 같은 알칼리금속 및 알칼리금속 수소화물을 예시할 수 있다. 할로겐화제로서는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오드숙신이미드 및 기타와 같은 N-할로게노숙신이미드를 예시할 수 있다.
할로겐원자 1개를 도입시키는 경우 할로겐화제 및 강염기의 양은 출발 물질에 대해 각각 1∼2배 몰량이다. 2개 이상의 할로겐 원자를 도입시키는 경우에는 1개의 할로겐 원자를 도입시키는 경우와는 달리 2배 몰량 이상의 할로겐화제 및 강염기를 사용할 수도 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 페닐환상에 저급 알킬티오기를 갖는 것들은 페닐환상의 수소원자를 저급 알킬티오기로 치환시킴으로써 역시 제조될 수 있다. 상기 치환은 할로겐화제 대신에 일반식(94), R40-S-S-R40(식중, R40은 저급알킬기이다.)으로 표시되는 화합물을 사용함을 제외하고 상술한 할로겐화 치환 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 페닐환상에 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 것들은 페닐환상의 수소원자를 저급 알콕시카르보닐기로 전환시킴으로써 역시 제조될 수 있다. 상기 반응은 할로겐화제 대신에 일반식 (95),
Figure kpo00057
(식중, R41은 저급 알킬기이고 : X는 상기에서 정의한 바와 같다.)으로 표시되는 화합물을 사용함을 제외하고 상술한 할로겐 치환에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 저급 알카노일옥시기를 갖는 것들은 히드록실기를 저급 알카노일기로 전환시킴으로써 역식 제조될 수 있다. 이 반응은 염기 존재하에 실온∼약 50℃에서 약 1∼10시간동안 저급 알카노일화제와 반응시킴으로써 적당한 불활성 용매, 예를들어 디클로로에탄, 클로로포름 또는 유사물과 같은 할로겐화 탄화수소 : 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 유사물과 같은 에테르 : 피리딘 또는 유사물과 같은 극성 용매중에서 수행할 수있다. 이 반응에 사용하는 염기로서는 탈산성화제로서 사용되는 것들, 예를들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 기타와 같은 3차 아민 : 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨 또는 기타와 같은 염기를 예시할 수 있다. 이 반응에 사용하는 저급 알카노일화제로서는 저급 알카노일할라이드, 저급 알칸산 무수물 및 기타를 예시할 수 있다. 출발 물질내의 히드록실기 1개에 대한 저급 알카노일화제의 양의 비율은 최소한 등몰량, 바람직하게는 1∼3배 몰량 일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 및 출발 물질중에서 페닐환상에 히드록시-저급알킬기를 갖는 것들은 먼저 페닐환상에 수소 원자를 갖는 대응 화합물은 일반식(96), X-Z1-O-Z2(식중, X는 할로겐 원자이고, Z1은 저급 알킬렌기이며 Z2는 보호기이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시킨다음 반응 생성물로부터 보호기를 제거함으로서 역시 제조할 수 있다. 이 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 보호기로서는 테트라히드로피라닐기 및 기타를 예시할 수 있다. 상술한 보호기 제거반응은 반응 공정식-1의 탈메톡시메틸화에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
각종 반응에 사용할 목적으로 상술한 히드록시-저급 알킬기를 갖는 화합물이 어떠한 보호기를 갖고자할때는 상술한 탈메톡시메틸화 반응을 행하지 않을 수도 있으며 그러한 화합물은 목적 반응에 사용하거나, 또는 필요에 따라 또 다른 적당한 보호기가 부가될 수도 있다.
본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 페닐환상에 저급 알킬기를 갖는 것들은 페닐환상에 수소원자를 갖는 대응화합물을 저급 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응 공정식-3A에서 화합물(11)과 화합물(12)와의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
상기 저급 알킬 할리이드 대신에 일반식(97), X-G-C≡C-R7(식중, X, G 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.)으로 표시되는 화합물을 사용하여 상기 반응에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 반응시킴으로써 본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 일반식 -G-C≡C-R7의 기를 갖는 것들을 제조할 수 있다.
나아가, 상기 저급 알킬 할라이드 대신에 하기 일반식(98)로 표시되는 화합물을 사용하여 상기 반응에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 반응시킴으로서 본 발명의 목적 생성물 및 출발 물질중에서 일반식(98-1)의 기를 갖는 것들을 제조할 수 있다.
Figure kpo00058
(상기 식중, X, L, R8, R9및 R22는 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응을 수행함에 있어서, 히드록실기 또는 아미노기를 갖는 화합물을 사용할 때는 히드록실기 또는 아미노기를 먼저 유사 형태의 반응에 일반적으로 사용하는 것과 유사한 보호기로 보호시킬 수도 있으며, 그런 다음 보호된 기로부터 보호기를 제거한다.
히드록실기의 보호기로서는 메톡시메틸기, 테트라히드로 피라닐기, 벤질기, 트리(저급 알킬)실릴기 및 기타을 예시할 수 있고, 나아가 아미노기의 보호기로서는 tert-부톡시 카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 및 기타를 예시할 수 있다.
히드록실기의 보호기로서 메톡시메틸기를 도입시키는 경우에는 반응을 반응 공정식-3A에서 화합물(9)와 화합물(10)과의 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 테트라히드로피라닐기를 도입시키는 경우에는 반응을 적당한 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드 또는 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 : n-헥산과 같은 포화 탄화수소내에서 p-톨루엔술폰산 또는 그의 피리딘염, 또는 앰버리스트 H-15(미합중국 펜실베니아주 필라델피아시 롬 앤드 아스사제 이온교환 수지계열의 상표명)와 같은 강산성 이온 교환 수지 또는 기타 존재하에 실온∼60℃에서 1∼5시간동안 테트라히드로피란을 사용해서 수행할 수 있다. 히드록시기 1몰에 대해 1∼2배 몰량의 테트라히드로피란을 사용함으로써 테트라히드로피라닐기를 도입시킬 수 있다. 벤질기 또는 트리(저급알킬)실릴기를 도입시키는 경우에는 화합물(10) 대신에 벤질 클로라이드 또는 기타와 같은 벤질 할라이드 : 또는 트리(저급알킬)실릴 클로라이드와 같은 트리(저급 알킬)실릴 할라이드를 사용함을 제외하고 반응 공정식-3A에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
아미노기의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 도입시키는 경우에는 0℃∼실온에서 10분∼5시간동안 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 2-tert-부톡시 카르보닐옥시미노-2-페닐아세토니트릴을 첨가함으로써 수산화나트륨 또는 트리에틸아민 존재하에 알코올 또는 기타와 같은 수용성 유기 용매내에서 반응을 수행할 수 있다. 아미노기 1몰에 대해 1∼2배 몰량의 tert-부톡시카르보닐기를 사용함으로써 tert-부톡시 카르보닐기를 도입시킬 수 있다. 벤질옥시카르보닐기를 도입시키는 경우에는 0℃ 실온에서 30분∼5시간동안 벤질 클로로포르메이트를 첨가함으로써 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 존재하에 알코올 또는 기타와 같은 수용성 유기 용매내에서 반응을 수행할 수 있다. 아미노기 1몰에 대해 1∼2배 몰량의 벤질옥시카르보닐기를 사용함으로써 벤질옥시카르보닐기를 도입시킬 수 있다.
메톡시메틸기로 보호된 히드록실기로부터 메톡시메틸기를 제거하는 경우에는 반응을 반응공정식-1 및 -2의 탈메톡시메틸화 반응에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 테트라히드로피라닐기를 제거하는 경우에는 실온∼100℃에서 1∼5시간동안 p-톨루엔술폰산, 초산 또는 기타와 같은 유기산 : 또는 붕산과 같은 무기산 : 앰버리스트 H-15, 도웩스 50W-X8(미합중국 미시간주 미드랜드시 도우 케미칼사제 합성 이온 교환수지계열의 상표명) 또는 기타와 같은 이온교환수지 존재하에 적당한 불활성 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올 또는 기타와 같은 알코올 내에서 반응을 수행할 수 있다. 벤질기 또는 트리(저급알킬)실릴기를 제거하는 경우에는 반응공정식-9에서 탈벤질화 또는 탈트리(저급알킬)실릴화에 사용한 조건과 유사한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기로 보호된 아미노기로부터 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질 옥시카르보닐기를 제거하는 경우에는 실온에서 30분∼1시간동안 약 10배 몰량의 염화수소를 사용해서 불활성 용매, 예를들어 에틸 아세테이트, 벤젠, 에탄올, 초산, 디옥산 또는 기타내에서 반응을 수행하거나 : 또는 실온에서 1시간동안 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 : 또는 실온에서 30분동안 클로로포름 또는 아세토니트릴중에서 트리메틸실릴 요오다이드로 처리함으로써 수행할 수 있다. 벤질옥시카르보닐기를 제거하는 경우에는 반응을 -50℃∼100℃에서 30분∼10시간동안 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙 또는 기타 존재하에 접촉 환원에 의해 유기 용매, 예를들어 알코올 : 또는 암모니아 내에서 수행함으로써 탈벤질옥시카르보닐화를 수행할 수 있다.
식물로부터 단리시킬 수 있는 본 발명의 몇몇 목적 생성물은 하기와 같다. 즉, 3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논 및 5-메톡시-2-히드록시-5-메톡시-3-(시스-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논은 원생지가 일본, 중국 및 기타 나라인 식물 아르디시아 자포니카(Ardisia japonica)(Thunb). 불룸으로부터 추출 및 단리시킬 수 있다.
즉, 아르디시아 자포니카(Thunb.) 불룸의 잎, 줄기, 뿌리 및 열매(바람직하게는 줄기 및 뿌리)를 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 기타와 같은 저급 알코올 : 벤젠, 톨루엔, 크실 또는 기타와 같은 방향족 탄화수소 : 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 기타와 같은 할로겐화 탄화수소 : 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 기타와 같은 에테르 : n-헥산, 시클로 헥산, n-헵탄 또는 기타와 같은 지방족 탄화수소 등의 용매로 추출시키고, 추출물을 감압하에 농축시켜서 1차 추출물을 얻는다. 상술한 목적 화합물을 1차 추출물로부터 단리시키는 방법은 특별히 한정되지 않으며 화합물의 물리 화학적 성질을 응용한 어떤 방법을 사용할 수 있다. 단리는 예를들어 화합물과 불순물 간의 용해도의 차를 이용하는 방법, 활성탄소, XAD-2, 실리카겔과 같은 통상의 흡착제 : 이온교환수지 또는 세파덱스 생성물에 대한 흡착 친화성의 차를 이용하는 방법, 두 액상간의 분배 계수의 차를 이용하는 방법, 또는 이들 방법을 병용함으로써 수행할 수 있다.
더 구체적으로는 1차 추출물을 분배 용매 추출방법에 의해 처리하며, 예를들면 1차 추출물을 메탄올-물 혼합물(1:4부피/부피)와 같은 수용성 유기용매와 물과의 혼합물에 용해시킨 다음 용액을 n-헥산, 벤젠, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, 클로로포름 또는 기타와 같은 용매로 추출시키고, 나아가 생성된 추출물을 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피로 처리한다. 컬럼 크로마토그래피에 사용하는 담체로서는 통상의 분리방법에 사용하는 것 중 어느 하나를 사용할 수 있으며 예를들면 실리카겔, 활성 알루미나, 질산은-실리카겔, 인산칼슘, 활성탄소, 플로리실(Florisil : 미합중국 펜실베니아주 피츠버그 플로리딘사제 분말 마그네시아-실리카겔의 상표명), 마그네시아, 스티렌형 중합체 수지, 도웩스 이온교환수지(미합중국 미시간주 미드랜드 도우 케미칼사제 이온 교환수지 계열의 상표명), 앰버라이트(미합중국 펜실베니아주 필라델피아 롬 앤드 아스사제 이온 교환 수지 계열의 상표명), 이온 교환 셀룰로오즈와 같은 이온 교환 수지, 겔여과 담체 및 기타를 예시할 수 있다.
분리방법에 사용하는 용리액으로서는 n-헥산, 벤젠, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 물, 초산수용액, 염산 수용액 및 기타를 예시할 수 있으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합 용매 형태로 사용할 수 있다. 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제한 후 필요에 따라 침전법, 용매 추출법, 희석법, 재결정법, 고속 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 물방울 역류 분배 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 증류, 겔여과 및 기타와 같은 몇몇 정제 및 단리 방법에 의해 더 정제할 수 있다. 한편, 1차 추출물은 분배 용매 추출을 거치지 않고서 컬럼 크로마토그래피법에 의해 정제 및 단리시킬 수도 있다.
본 발명에 따라, 16-(2-히도록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-1-(2-히드록시-5-메톡시-6-메틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센, 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(3,5-디히드록시-4-메틸페닐)-Z-8-헥사데센 및 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(3,5-디히드록시페닐)-Z-8-헥사데센을 원생지가 일본, 중국 및 기타 나라인 아르디시아시에볼디이 Miq. 로부터 하기의 방법으로 단리시킨다. 즉, 잎, 가지 ,목재, 나무껍질, 뿌리, 근피, 열매, 씨(바람직하게는 잎)을 예를들어 상술한 아르디시아·자포니카(Thunb.) 불룸으로부터의 추출에 사용한 용매로 추출하고, 추출물을 감압하에 농축시켜서 1차 추출물을 수득한다. 그런 다음 1차 추출물을 아르디시아 자포니카(Thunb.) 불룸으로부터의 추출에 사용한 것과 동일한 용매를 사용해서 분배 용매 추출법으로 더 추출하고, 생성된 추출물을 감압하에 농축시켜 2차 추출물을 얻는다. 2차 추출물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이때 사용하는 담체 및 용리액으로서는 아르디시아 자포니카(Thumb.) 불룸으로부터의 정제에 사용한 것들을 역시 사용할 수 있다. 목적화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 필요에 따라 아르디시아 자포니카(Thunb.) 불룸의 추출에서 제시한 몇몇 정제방법으로 더 정제시킬 수도 있다.
본 발명의 목적 화합물 중에서 산성기를 갖는 것들은 염기성 화합물과 함께 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 기타와 같은 금속수산화물 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 기타와 같은 알칼리금속 탄산염, 및 수소 탄산염 : 소듐 메틸레이트, 포타슘 에틸레이트 및 기타와 같은 알칼리 금속 알코올레이트 : 암모니아 : 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 기타와 같은 아민을 예시할 수 있다. 나아가, 본 발명의 목적 화합물 중에서 염기성 기를 갖는 것들은 산과 함께 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 산으로서는 염산, 브롬산, 옥살산, 시트르산, 숙신산 및 기타를 예시할 수 있다.
상술한 단계에서 각각 제조되는 목적 생성물들은 통상의 분리방법에 의해 쉽게 단리 및 정제될 수 있다. 나아가. 활성 성분인 본 발명의 5-리폭시게나제 억제제는 바람직하게는 최종적으로 정제할 수도 있다. 정제 및 단리방법으로서는 용매추출, 희석법, 재결정, 증류, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔-투과 크로마토그래피 및 기타 방법을 예시할 수 있다.
본 발명의 목적 생성물은 충전제, 벌크제, 결합제, 습윤제, 분해제, 계면 활성제, 윤활제 등과 같은 희석제 및 부형제를 사용해서 제조한 일반적으로 허용되는 제약학적 조성물 형태로 사용된다. 이들 본 발명의 제약학적 조성물의 투여 단위형태는 각종 치료 목적에 맞도록 선택하여 변경시킬 수 있다. 제약학적 조성물의 대표적인 형태는 정제, 에어로졸, 환, 분말, 액체, 현탁액, 유액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사액(액체, 현탁액 및 기타) 등을 예시할 수 있다.
정제 형태로 성형시킬 때는 담체로서 이 분야에 공지인 것들을 광범위하게 사용할 수 있으며, 예를들어 락토오즈, 정제 설탕, 염화 나트륨, 글루코오즈, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오즈, 살리실산 및 기타와 같은 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 단순시럽, 글루코오즈 용액, 전분 용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 셀락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 및 기타와 같은 결합제 : 건조전분, 알긴산나트륨, 한천-한천분말, 라미날 리아분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 락토오즈 및 기타와 같은 분해제 : 정제 설탕, 스테아린, 카카오버터, 경화오일 및 기타와 같은 분해 억제제 : 4차 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 및 기타와 같은 흡착 촉진제: 글리세린, 전분 및 기타와 같은 습윤제: 전분, 락토우즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로리드성 살리실산 및 기타와 같은 흡착 촉진제 : 및 정제 활석가루, 스테아르산염, 붕산가루, 폴리에틸렌 글로콜 및 기타와 같은 윤활제를 예시할 수 있다. 필요하다면 나아가 정제를 통상의 코팅막으로 코팅시켜서 예를들어 설탕-코팅 정제, 젤라틴막-코팅정제, 장용막-코팅정제, 막-코팅정제 또는 이중막정제, 다중막 정제 및 기타와 같은 코팅 정제로 만들 수 있다.
환 형태로 성형시킬때는 담체로서 이 분야에서 공지된 것들을 광범위하게 사용할 수 있으며, 예를들어 글루코오즈, 락토오즈, 전분, 카아오 버터, 경화식물유, 카올린, 활성가루 및 기타와 같은 부형제 : 분말 아라비아고무, 분말 트리가칸트고무, 젤라틴, 에탄올 및 기타와 같은 결합제 : 라미날리아, 한천-한천 가루 및 기타와 같은 분해제를 사용할 수 있다.
좌약 형태로 성형시킬때는 예를들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 및 기타와 같은 이 분야에 공지인 담체를 사용할 수 있다.
주사액을 제조하는 경우에는 제조된 용액 및 현탁액을 멸균시키며, 그들이 혈액과 등장일때가 바람직하다. 액체, 유액 및 현탁액 형태로 제조할때는 예를들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 기타와 같은 이 분야에 공지인것들을 광범위하게 사용할 수 있다. 등장 용액을 제조할 경우에는 충분한 양의 염화나트륨, 글루코오즈 또는 글리세린을 첨가해서 용액을 혈액과 등작이 되도록 할 수도 있다. 주사제용 제약학적 조성물은 나아가 필요에 따라 통상의 용해제, 완충용액, 진통제 또는 기타를 함유할 수도 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 필요하다면 착색제, 방부제, 향료 조미제, 감미제 등 및 다른 의약품을 함유할 수도 있다.
에어로졸 형태로 성형시킬때는 분산제, 추진제로서 공지인것들을 광범위하게 이용할 수 있다. 분산제로서는 콩 레시틴, 난황 레시틴 등과 같은 레시틴 : 올레산, 리놀레산, 리놀렌산등과 같은 지방산 : 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노올레이트등과 같은 소르비탄을 예시할 수 있다. 추진제로서는 프레온-11, 프레온-12, 프레온-114(미합중국 델러웨어주 윌밍톤시 이.아이.듀퐁 드 느모르사제 플루오르 카아본 제품계의 상표명)와 같은 통상의 가연성 액화가스 등을 예시할 수 있다.
제약학적 조성물에 활성성분으로서 함유되는 본 발명의 목적 생성물의 양은 구체적으로 한정되어있지 않으며 광범위하게 선택할 수 있고, 일반적으로는 1∼70중량%, 바람직하게는 1∼30중량%로 사용할 수 있다.
상기 제약학적 조성물의 투여 방법은 구체적으로 한정되어 있지 않으며 환자의 나이, 성별등의 조건, 환자의 상태 등에 따라 각각의 투여 형태의 종류에 맞은 적당한 방법으로 투여할 수 있다. 예를들어, 정제, 환, 액체, 현탁액, 유액, 과립 및 캡슐은 경구 투여하고 : 주사제는 단독으로 또는 글루코오즈 용액, 아미노산 용액 등과 같은 통상의 주사액과 혼합한 상태로 정맥내 투여하며 : 필요하다면 주사제를 단독으로 근육내, 피하, 피부내, 또는 복막내 투여하고 : 좌약은 직장으로 투여하며 : 에어로졸은 입 또는 코를 통해 분무하여 기관지로 투여한다.
본 발명의 목적 생성물의 투여량은 투여방법, 환자의 나이, 성별 및 기타조건, 및 증세의 상태에 따라 적당히 선택할 수 있으며, 일반적으로 활성성분은 약 0.005∼10mg, 바람직하게는 0.1∼1mg/kg(체중)/일로 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 좀더 상세히 설명되며, 실시예에서 출발물질로 사용되는 화합물의 제법은 참고예에 제시하고 목적 생성물의 제법은 실시예에 제시한다. 나아가, 제약학적 조성물의 예 및 약학 시험 결과를 제시한다. 그러나 본 발명이 이들 예에 한정되지는 않는다.
참고예 1
10g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-벤젠을 300ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 35ml의 sec-부틸리튬(1.3M-시클로헥산용액)을 적가한다음 30분간 교반한다. 거기에 15ml의 1,5-디브로모펜탄(0.11몰)을 더 가한다음 12g의 요오드화나트륨 및 20ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 가한다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 감압하에 테트라히드로푸란을 제거하고 나머지 잔류물을 1000ml의 벤젠-에테르 혼합 용매(1:1)에 용해시킨다. 유기층을 200ml의 물로 4회, 포화 염화나트륨 수용액으로 4회 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
용매를 감압하에 증발 제거하고 나머지 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 8cm×길이 30cm, 용매 : 에틸 아세테이트 : n-헥산=1:4, "Wakogel C-200")로 처리하여 11.24g의 1-(5-브로모펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠(수율=71.2%)을 수득한다. 유상물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.56(4H,brm), 1.88(2H,brm), 2.65(2H,brt,J=6.8Hz), 3.40(2H,t,J=6.8Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.65(1H,s).
참고예 2
1,5-디브로모펜탄 대신에 1,9-디브로모노난을 사용함을 제외하고 참고예 1에 기재된 방법을 사용하여 1-(9-브로모노닐)-2,5-디메톡실-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 제조한다. 유상물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.2∼1.7(12H,brm), 1.82(2H,brm), 2.70(2H,brt,J=6.9Hz), 3.40(2H,t,J=6.9Hz), 3.53(3H,s), 3.59(3H,s), 3.79(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.64(1H,s).
참고예 3
10g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-벤젠을 500ml의 테트라히드로푸란을 용해시킨 다음 이 용액에 7.01ml(46.44mM)의 N,N',N'-테트라메틸 에틸렌디아민을 가하고 전체 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물에 29.1ml의 n-부틸리튬(1.6M 헥산용액)을 적가한다음 30분간 교반한다. 그런 다음 26.4ml(2.091M 용액)의 에틸렌 옥사이드의 테트라히드로푸란 용액 및 0.5ml의 삼플루오르화 붕소-디에틸에테르(BF3·Et2O)를 가한다. 10분후에 반응장치로부터 드라이아이스-아세톤 욕조를 제거한 다음 2시간 경과후 반응 혼합물을 농축시키고 거기에 500ml의 디에틸 에테르를 가하고, 200ml의 물로 4회, 나아가 200ml의 포화 염화 나트륨 수용액으로 4회 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 6cm×길이 30cm, 용리액 : 에틸 아세테이트 : n-헥산=(2:3), "Wakogel C-200")로 처리하여 8.5g의 1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다. 무색 침상 결정. 융점 : 121∼123℃.
PMR, δppm(CDCl3) : 3.01(3H,t,J=6.0Hz), 3.51(3H,s), 3.58(3H,s), 3.79(3H,s), 3.80(2H,t,J=6.0Hz), 3.82(3H,s), 5.02(2H,s), 5.13(2H,s). 6.65(1H,s).
참고예 4
1.3g(4.3mM)의 1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 15ml의 디클로로메탄에 용해시킨다음 거기에 빙냉각하에 1g의 피리디늄 클로로크로메이트를 가하고 실온에서 10시간동안 교반한다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축시키고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3cm ×길이 15cm, 용리액 : 30% 에틸 아세테이트 : n-헥산, "Wakogel C-200")로 처리하여 1g의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-페닐]아세토알데히드를 수득한다. 무색 유상 물질
PMR, δppm(CDCl3) : 3.49(2H,d,J=2.1Hz), 3.50(3H,s), 3.55(3H,s), 3.76(3H,s), 3.80(3H,s), 5.01(2H,s), 5.17(2H,s), 6.78(1H,s), 9.67(1H,t,J=2.1Hz).
참고예 5
351mg(1.36mM)의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠을 10ml의 테트라히드로푸란과 1ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드와의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액을 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 거기에 1.60ml(1.05M 시클로헥산 용액, 1.68mM)의 sec-부틸리튬을 가하고 30분간 교반한다. 2ml의 테트라히드로푸란 내에 334mg(1.11mM)의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]아세토알데히드를 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 가한다음 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm ×길이 10cm, 용리액 : 40% 에틸아세테이트-n-헥산)로 정제해서 503mg의 1,2-비스[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-페닐]에탄올을 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 2.99(1H,dd,J=8.2,2.5Hz), 3.12(1H,dd,J=8.2,2.5Hz), 3.53(6H,s), 3.55(3H,s), 3.63(3H,s), 3.76(1H,dd,J=2.5,2.0Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 3.90(3H,s), 5.16∼5.00(4H,m), 5.16(4H,br,s), 6.70(1H,s), 6.72(1H,s).
참고예 6
2.7g(9.0mM)의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]아세토알데히드를 80ml의 벤젠에 용해시킨 다음 거기에 1.56g(10.8mM)의 멜드럼산(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온) 및 2.18g(21.6mM)의 트리에틸아민을 가하고 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 100ml의 벤젠을 가하고 200ml의 물로 두 번, 나아가 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척한 다음 벤젠 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 벤젠 용액을 감압하에 농축시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 5cm ×길이 15cm, 용리액 : 30% 에틸아세테이트-헥산, "Wakogel C-200")로 정제시켜 2.9g의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시)페닐]-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에탄을 수득한다. 등황색 무정형 분말 물질.
PMR, δppm(CDC13) :1.77(6H,s), 3.51(3H,s), 3.52(3H,s), 3.76(3H,s), 3.84(3H,s), 4.35(2H,d,J=6.5Hz), 5.03(2H,s), 5.17(2H,s), 6.75(1H,s), 7.82(2H,t,J=6.5Hz).
참고예 7
2.9g의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-(2,2-디메티-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에탄을 90ml의 메탄올과 90ml의 에틸 아세테이트와의 혼합 용매에 용해 시킨 다음 거기에 3g의 수소화 붕소 나트륨을 빙냉각 조건하에 첨가한다.
1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가한다음 200ml의 물로 두번, 나아가 200ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 탈수에틸 아세테이트 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 20ml의 에탄올과 40ml의 피리딘과의 혼합 용매에 용해시킨 다음 거기에 촉매량의 구리 가루를 가하고 오일 욕조내에서 100℃로 가열한 다음 8시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 거기에 300ml의 에틸아세테이트를 가한 다음 용액을 200ml의 묽은 염산 수용액(pH3)으로 2회 세척하고 나아가 200ml의 물로 4회, 200ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 5cm ×길이 15cm, 용리액 : 40% 에틸 아세테이트-n-헥산용액, "Wakogel C-200")로 정제시켜 1.9g의 에틸 4-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]부티레이트를 수득한다. 무색유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.24(3H,t,J=7.8Hz), 1.92(2H,m), 2.37(2H,t,J=8.0Hz) 2.75(2H,t,J=8.0Hz), 3.56(3H,s), 3.58(3H,s), 3.80(6H,s), 4.11(2H,q,J=7.8Hz), 5.02(2H,s), 5.18(2H,s), 6.67(1H,s).
참고예 8
1.9g의 에틸 4-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]부티레이트를 60ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다음, 빙냉각 조건하에서 800mg의 수소화 알루미늄 리튬을 가하고 1시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 20ml의 에틸 아세테이트를 빙냉각 조건하에서 가한다음 감압하에서 농축시킨다. 얻은 잔류물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 200ml의 물로 2회, 200ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜서 얻은 1.43g의 알코올을 빙냉각 조건하에서 30ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 거기에 0.9ml의 트리에틸아민 및 0.4ml의 메틴술폰닐 클로라이드를 가한다음 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응혼합물에 200ml의 디클로로메탄을 가한 다음 물로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜서 1.5g의 4-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]부틸 메탄술포네이트를 수득한다. 무색유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.9∼1.6(4H,m), 2.75(2H,t,J=7.5Hz), 2.97(3H,s), 3.56(3H,s), 3.58(3H,s),3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 4,25(2H,t,J=7.5Hz), 5.01(2H,s), 5,18(2H,s), 6,68(1H,s).
참고예 9
1.5g의 4-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]부틸 메탄술포네이트를 40ml의 아세톤과 4ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드와의 혼합용매에 용해시킨 다음 거기에 2g의 요오드화 나트륨을 가하고, 전체 혼합물을 오일 욕조내에서 70℃로 가열한 다음 1.5시간동안 교반한다. 반응 완결후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다음 거기에 200ml의 디에틸에테르를 가하고 100ml의 물로 2회, 나아가 100ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜 1.3g의 1-(4-요오도부틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다. 무색유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 2.0∼1.6(4H,m), 2.70(2H,t,J=7.8Hz), 3.23(2H,t,J=7.8Hz), 3.56(3H,s), 3.57(3H,s), 3,.80(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6,65(1H,s).
참고예 10
30g(0.116몰)의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠을 1200ml의 무수 테트라히드로푸란 및 300ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드에 용해시키고 아르곤 가스 기류하에 -78℃로 냉각시킨다. 99.4ml(1.2등몰량)의 sec-부틸리튬(1.4M)용액을 적가하고 교반한다. 30분 후, 100ml의 포름알데히드의 무수테트라 히드로푸란용액(1.5배 몰량에 해당하는 5g의 포름알데히드 함유)을 적가하고, 반응혼합물의 온도를 -78℃로부터 실온으로 점차 승온시킨 다음 4시간동안 실온에서 계속 교반한다. 감압하에 테트라히드로푸란을 증발제거하고, 얻은 잔류물에 500ml의 벤젠과 500ml의 디에틸에테르화의 혼합용매를 가한 다음, 유기층을 300ml의 물로 4회, 그 다음 200ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척한다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 5cm ×길이 30cm)로 처리하고, 20% 에틸 아세테이트-n-헥산용액 및 30% 에틸 아세테이트-n-헥산용액으로 차례로 용리시켜서 7.8g의 목적생성물 2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-페닐메탄올을 수득한다. 무색유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 3.10(1H,t,J=7.5Hz), 3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.81(3H,s), 3.87(3H,s), 4.72(2H,d,J=7.5Hz), 5.05(2H,s), 5.18(2H,s), 6.76(1H,s).
참고예 11
5g(0.017몰)의 2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐메탄올을 100ml의 사염화탄소에 용해시킨다음 거기에 9.09g(2배 몰량)의 트리페닐포스핀을 가하고 질소 가스 기류하에 8시간동안 환류시킨다. 반응혼합물에 500ml의 디에틸에테르를 가하고, 생성되는 침전물을 여과 제거한다음 여과액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3.2cm×길이 13.5cm)로 처리하고, 벤젠 및 10% 에틸 아세테이트-벤젠 용액으로 차례로 용리시켜서 4.2g의 목적 생성물 1-클로로메틸-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다. 무색유상물질.
PMR, δppm(CDC13) :3.50(3H,s), 3.60(3H,s), 3.79(3H,s), 3.89(3H,s), 4.72(2H,s), 5.10(2H,s), 5.13(2H,s), 6.75(1H,s).
참고예 12
10g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-벤젠을 500ml의 무수 테트라히드로푸란 및 50ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드에 용해시킨다. 거기에 7ml의 N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌디아민(TMEDA)을 가하고, 아르곤가스 기류하에서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 30ml의 n-부틸리튬(1.6M 용액)을 적가하고 30분간 교반한다. 10ml의 무수 N,N-디메틸포름아디드(DMF)를 가한다음 반응 촉진제로서 0.5ml의 삼플루오르화붕소-디에틸에테르(BF3·Et2O)(47% 에테르 용액)을 가하고 -78℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시킨 다음 감압하에 용매를 증발 제거시키고, 나머지 잔류물에 300ml의 벤젠 및 300ml의 디에틸 에테르를 가한다음, 유기층을 200ml의 물로 4회, 나아가 100ml의 포화염화나트륨 수용액으로 3회 세척한다. 감압하에 유기층을 농축시킨후, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리한다음 20% 에틸 아세테이트-n-헥산으로 용리시켜서 6g의 2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드를 수득한다. 등황색 분말물질.
PMR, δppm(CDC13) : 3.53(3H,s), 3.56(3H,s), 3.84(3H,s), 3.87(3H,s), 5.10(2H,s), 5.20(2H,s), 7.03(1H,s), 10.42(1H,s).
참고예 13
3g(10.48mM)의 2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤즈알데히드를 100ml의 벤젠에 용해시키고 거기에 1.82g(1.2배 당량)의 멜드럼산 및 3ml의 트리에틸아민을 가한다음 실온에서 5시간동안 교반한다. 200ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 50ml의 물로 2회, 그다음 포화염화나트륨 수용액으로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 농축시켜서 4.39g의 1-(2,2-디미틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메콕시)]페닐]메탄을 수득한다. 황색 분말물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.84(6H,s), 3.48(3H,s), 3.53(3H,s), 3.74(3H,s), 3.82(3H,s), 5.06(2H,s), 5.18(2H,s), 6.92(1H,s), 8.46(1H,s).
참고예 14
4.39g의 1-(2,2-디메틸-4,6-디온-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-페닐]메탄올 100ml의 메탄올 및 100ml이 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 0℃로 빙냉각시킨다. 과대량의 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)을 가한다음 교반하여 반응을 1시간내에 완결시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거한 다음 잔류물에 200ml의 에틸 아세테이트를 가하고 유기층을 묽은 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에 농축시켜서 4.07g을 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-메탄을 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.77(3H,s), 1.79(3H,s), 3.49(2H,d,J=6.4Hz), 3.53(3H,s), 3.55(3H,s), 3.80(3H,s), 3.85(3H,s), 4.61(1H,t,J=6.4Hz), 5.10(2H,s), 5.18(2H,s), 6.73(1H,s).
참고예 15
4.07g의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메탄을 20ml의 에탄올 및 40ml의 피리딘에 용해시킨다음 거기에 촉매량의 구리 분말을 가하고 10시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜서 얻은 잔류물에 20ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 묽은 염산, 물, 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 에틸 에스테르인 3.42g의 에틸 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로피오네이트를 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 2.57(2H,brt,J=7.3Hz), 3.02(2H,brt,J=7.3Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.79(6H,s), 4.15(2H,q,J=7.2Hz), 5.03(2H,s), 5.17(2H,s), 6.67(1H,s).
참고예 16
상기에서 수득한 900mg의 에틸 에스테르를 빙냉각 및 질소가스 기류하에 20ml의 무수 테트라히드로 푸란에 용해시키고 거기에 과대량의 수소화 알류미늄 리튬을 교반하면서 가한다. 반응을 4시간내에 완결시킨 다음 에틸 아세테이트를 가해서 반응되지 않은 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 분해시킨다. 나아가 반응 혼합물에 얼음을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 함께 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 700mg의 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-페닐]프로피오닐 알코올을 수득한다. 무색 유상물질.
참고예 17
700mg의 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로피오닐알콜을 아르곤가스 기류하에서 20ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 거기에 0.21ml의 메탄술포닐 클로라이드, 0.3ml의 트리에틸아민을 빙냉각하에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시킨다음 12시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물에 100ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다음 농축시켜서 메실레이트인 700mg의 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 2.04(2H,tt,J=7.6,6.4Hz), 2.81(2H,t,J=7.6Hz), 3.01(3H,s), 3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.80(6H,s), 4.26(2H,t,J=6.4Hz), 5.03(2H,s), 5.18(2H,s), 6.68(1H,s).
참고예 18
상술한 참고예 17에서 제조한 700mg의 메실레이트를 80ml의 아세톤에 용해시키고, 거기에 1g의 요오드화 나트륨을 가한다음 1.5시간동안 환류시킨다. 감압하에 아세톤을 증발 제거하여 얻은 잔류물에 200ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물을 가하고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 다음 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 1.8cm×길이 20cm)로 처리한 다음 20% 에틸 아세테이트-n-헥산 용액으로 용리시켜서 500mg의 1-(3-요오도프로필)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다. 무색 분말물질.
PMR, δppm(CDC13) : 2.11(2H,tt,J=7.1Hz), 2.78(2H,br,t,J=7.7Hz), 3.24(2H,t,J=7.1Hz), 3.53(3H,s), 3.59(3H,s), 3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 5.03(2H,z), 5.17(2H,s), 6.67(1H,z).
참고예 19
50g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-벤젠을 1ℓ의 무수 톨루엔에 용해시킨다음 거기에 250
ml의 헥사 메틸포스포릭 트리아미드 및 43.85ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가하고 전체 혼합물을 아르곤가스 기류하에 -78℃로 냉각시킨다. 182ml의 n-부틸리튬(1.6M 용액)을 반응 혼합물에 적가하고 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃에 방치하고 30분간 교반한다음, 58ml의 1,5-디요오도메탄을 가하고 10∼12시간동안 더 교반한다. 500ml의 벤젠을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다음 무수 황산마그네슘을 탈수시킨다. 감압하에 용매를 증발 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 5cm×길이 30cm)로 처리한다음 n-헥산 및 5% 에틸 아세테이트-n-헥산으로 용리시켜서 40.5g의 1-(5-요오도펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.5∼2.0(6H,m), 2.66(2Hbr,t,J=7Hz), 3.16(2H,t,J=7Hz), 3.50(3H,s), 3.57(3H,s), 3.76(6H,s), 4.99(2H,s), 5.12(2H,s), 6.62(1H,s).
참고예 20
126mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠을 2ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 거기에 0.2ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 가한다음 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 아르곤가스 기류하에서 0.5ml의 sec-부틸리튬을 반응 혼합물에 적하고 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 140mg의 2-브로모에틸 tert-부틸디메틸실릴 에테르 및 70mg의 무수 요오드화 나트륨을 가하고, -78℃에서 4시간동안 교반한다음 실온으로 승온시킨다. 감압하에 용매를 증발 제거하여 수득한 잔류물에 50ml의 벤젠 및 50ml의 디에틸 에테르를 가하고, 유기층을 30ml의 물로 3회 세척한다음 30ml의 포화염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발 제거한다음, 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래프로 처리하고 30% 에틸 아세테이트-n-헥산 혼합용매로 전개시켜 정제함으로써 15.0mg의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에틸 tert-부틸디메틸실릴 에테르를 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 0.03(6H,s), 0.90(9H,s), 2.94(2H,t,J=8.5Hz), 3.53(3H,s), 3.57(3H,s), 3.60(2H,t,J=8.5Hz), 3.76(6H,s), 5.02(2H,s), 5.13(2H,s), 6.67(1H,s).
15.0mg의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에틸 tert-부틸디메틸실릴 에테르를 아르곤가스 기류하에서 2ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 거기에 0.1ml의 테트라히드로푸란용액(1몰의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 함유)를 가하고 30분간 교반하여 보호기 제거 반응을 정량적으로 완결한다. 감압하에 용매를 증발 제거하고 남은 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피로 처리한다음 30% 에틸 아세테이트-n-헥산으로 전개시켜 정제함으로써 9.0mg의 1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 수득한다.
참고예 21
4.81g의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에탄올을 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 거기에 4.2ml의 디이소프로필에틸아민을 가한다음 빙냉각 조건하에서 1.4ml의 메톡시 메틸 클로라이드를 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 50ml의 디클로로메탄을 가하고 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3cm×길이 15cm, Merck, 용리액 : 30% 에틸 아세테이트-n-헥산용액)로 정제시켜서 4.9g의 1-메톡시메톡시-2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)]페닐에탄을 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 3.19(2H,t,J=7.6Hz), 3.32(3H,s), 3.53(3H,s), 3.57(3H,s), 3.75(2H,t,J=7.6Hz), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.71(2H,s), 5.06(2H,s), 5.18(2H,s), 6.72(1H,s).
참고예 22
259mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠을 12ml의 톨루엔과 3ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드와의 혼합 용매에 용해시키고, 거기에 0.303ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가한다음 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 1.34ml의 n-부틸리튬(1.6몰 헥산용액)을 적가하고 20분간 교반한다. 나아가 0.14ml의 디메틸 디술파이드를 적가하고 2시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 30ml의 디에틸 에테르를 가한다음, 유기층을 20ml의 물로 3회, 나아가 20ml의 포화염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액을 감압하에 농축시켜서 얻은 잔류물을 박막 크로마토그래피(두께 2mm, 실리카겔, 용매 : 40% 에틸 아세테이트-n-헥산용액)로 정제시켜 152mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-메틸티오벤젠을 수득한다. 무색 유상물질.
PMR, δppm(CDC13) : 2.46(3H,s), 3.54(3H,s), 3.67(3H.s), 3.82(3H,s), 3.85(3H,s), 5.12(2H,s), 5.19(2H,s), 6.78(1H,s).
참고예 23
5.0g의 1,4-디메톡시-2,5-(디메톡시메톡시)벤젠을 250ml의 테트라히드로푸란과 25ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드와의 혼합 용매에 용해시키고, 거기에 3.5ml의 N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가하고 전체 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕조내에서 -78℃로 냉각시킨다. 15ml의 n-부틸리튬을 가하고 30분 경과후에 반응 혼합물에 산소 가스를 30분간 불어 넣는다. 반응 혼합물을 농축시켜서 얻은 잔류물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 포화 소듐 비술파이트 수용액으로 2회 세척한다음 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 농축시켜서 4.1g의 1,4-디메톡시-2,5-디메톡시메틸옥시-6-히드록시벤젠을 수득한다. 무정형 분말물질.
PMR, δppm(CDC13) : 3.52(3H,s), 3.59(3H,s), 3.80(3H,s), 3.87(3H,s), 5.08(2H,s), 5.19(2H,s), 6.33(1H,s), 6.42(1H,s,OH).
실시예 1
아르디시아 자포니카(Thunb.)블루메(일본)의 근경 2.19kg으로부터 10 ℓ의 메탄올을 사용하여 실온에서 3일동안 3번 추출을 수행한다. 수득된 추출물을 감압하 농축시켜 제1추출물로 145g의 잔류물을 수득한다. 2 ℓ의 메탄올-물(1:4 부피/부피 혼합물)을 제1추출물에 가하고, 수득된 총 혼합물을 1 ℓ의 n-헥산으로 3번 더 추출한다. n-헥산 추출물을 감압하 농축하여 제2추출물로 9.8g의 잔류물을 수득한다. 제2추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분획화하여 5-메톡시-3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논(화합물 A)을 함유한 분획을 수득한다. 화합물 A를 함유한 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔 60"(이.메르크사, 다름슈타트, 독일) : 용리액 : 클로로포름)에 의해 정제한다. 화합물 A를 함유한 조생성물을 고수율 액체 컬럼 크로마토그래피(충전제 : 20%-질산은-실리카겔, 직경 8mm×길이 300mm, 용리액 : n-헥산-에틸 아세테이트(85:15 부피/부피 혼합물), 유속 : 2.5ml/분, 검출 : 290nm에서 검출)에 의해 정제하고, 에탄올-물(1:4 부피/부피 혼합물)로 재결정하여 57.5mg의 5-메톡시-3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논(화합물 A)을 수득한다. 황색 결정.
융점 : 39.5∼41.5℃
IR,
Figure kpo00059
: 2960, 2875, 1680, 1650, 1625, 1605, 1460, 1325, 1220, 1180, 1055, 900, 835cm-1
PMR,
Figure kpo00060
(400MHz) :0.90(3H,t,J=7.3Hz), 1.20∼1.40(16H,m), 2.01(4H,m), 2.43(2H,dt,J=7.8Hz,1.4Hz), 3.82(3H,s), 5.35(2H,m), 5.88(1H,d,J=2.2Hz), 6.48(1H,dt,J=2.2Hz, 1.4Hz).
CMR, (50MHzδ
Figure kpo00061
) : 13.9, 22.4, 27.0, 27.3, 28.0, 28.8, 29.3, 29.6, 29.8, 32.1, 56.2, 107.3, 130.0, 133.1, 147.9, 159.3, 182.2, 187.6.
UV, λ
Figure kpo00062
: 266nm(ε=11,000), 362nm(ε=750).
질량 스펙트럼(C22H34O3) :
계산치 m/z : 346.2507
실측치 m/z : 346.2497
원소분석 :
계산치(%) : C : 76.26, H : 9.89
실측치(%) : C : 76.11, H : 9.95
실시예 2
상기 실시예 1에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분획화하고, 클로로포름-메탄올(20:1 부피/부피 혼합물)로 용출시켜 5-메톡시-2-히드록시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논(화합물 B)를 함유한 분획을 수득한다. 이 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔 60"(이. 메르크사, 다름슈타트, 독일), 용리액 : 클로로포름)에 의해 더 정제한다. 수득된 화합물 B 함유 조생성물을 고수율 액체 크로마토그래피[충전제 : "리크로소르브 PR-2"(이. 메르크사, 다름슈타트, 독일), 직경 8mm×길이 300mm, 용리액 : 메탄올-물-아세트산(75 : 25 : 0.06 부피/부피), 유속 : 4ml/분, 검출 : 280nm에서 검출]에 의해 정제하고, 에탄올-물(4 : 1 부피/부피)로 재결정하여 98mg의 5-메톡시-2-히드록시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 오렌지색 플레이트상 결정.
융점 : 62∼64℃
IR,ν
Figure kpo00063
:3360,2940,2860,1660,1635,1600,1465,1445,1385,1358,1300,1205,1115,1082,1040,1015,970,915,838,760,600,565cm-1
PMR, δ
Figure kpo00064
(400MHz) : 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.20∼1.40(12H,m), 1.45(2H,m),2.01(4H,m), 2.43(H,t,J=7Hz), 3.85(3H,s), 5.34(2H,m), 5.83(1H,s), 7.22(1H,s).
CMR, (50MHzδ
Figure kpo00065
) : 13.9, 22.3, 22.6, 26.9, 27.2, 28.0, 29.16, 29.24, 29.5, 29.7, 31.9, 56.6, 102.2, 119.3, 129.8, 151.5, 161.2, 181.6, 182.8.
UV, λ
Figure kpo00066
: 287nm(ε=17,700), 420nm(ε=500).
질량스펙트럼(C20H30O4) :
계산치 m/z : 334.2143
실측치 m/z : 334.2128
원소분석 :
계산치(%) : C : 71.82, H : 9.04
실측치(%) : C : 71.98, H : 8.95
실시예 3
아르디시아 시에볼디이 Miq.(일본) 1.23kg으로부터 10ι의 메탄올을 사용하여 실온에서 3일동안 3번 추출을 수행한다. 수득된 추출물을 감압하 농축하여 제1추출물로 잔류물을 수득한다. 제1추출물 188g에 2ι의 메탄올-물(1 : 4 부피/부피 혼합물)을 가하고, 2ι의 n-헥산으로 분포 추출을 3번 수행한다. n-헥산층을 제거한 후, 2ι의 벤젠으로 추출을 3번 더 수행한다. 벤젠 추출물을 감압하 농축하여 제2추출물로 37.8g의 잔류물을 수득한다. 제2추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60", (이. 메르크사, 다름슈타트, 독일), 용리액 : 벤젠-에틸 아세테이트(8 : 1 부피 /부피 혼합물)]에 의해 분획화하여 5-메톡시-2-히드록시-3-(Z-8-헵타데세닐)-1,4-벤조퀴논(화합물C)을 함유한 분획을 수득한다. 이 C 화합물을 함유한 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔 60", (이. 메르크사), 용리액 : 클로로포름)에 의해 더 정제하고, 에탄올-물(4 : 1 부피/부피 혼합물)로 재결정하여 80mg의 5-메톡시-2-히드록시-3-(Z-8-헵타데세닐)-1,4-벤조퀴논(화합물 C)을 수득한다. 오렌지색 플레이트 결정.
융점:69.5∼70.5℃.
IR,ν
Figure kpo00067
:3360,2940,2860,1660,1635,1598,1462,1442,1382,1355,1310,1200,1115,1060,915,835,
760,685,600,656cm-1
PMR δ
Figure kpo00068
(400MHz) : 0.88(3H,t,J=6.4Hz), 1.20∼1.40(20H,m), 1.45(2H,m), 2.00(4H,m), 3.86(3H,s), 5.34(2H,m), 5.85(1H,s), 7.26(1H,s).
CMR, (50MHzδ
Figure kpo00069
) : 14.1, 22.8, ,27.4, 28.1, 29.4, 29.6, 29.9, 32.0, 56.7, 102.4 119.6, 130.07, 130.13, 151.8, 161.6, 181.8, 183.1.
UV, λ
Figure kpo00070
: 285nm(ε=25,200), 420nm(ε=600).
질량스펙트럼 (C24H38O4) :
계산치 m/z : 390.2778
실측치 m/z : 390.2777
원소분석 :
계산치 (%) : C : 73.80, H : 9.81
실측치 (%) : C : 73.78, H : 9.90
실시예4
상기 실시예 3에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 분획화에 따라 1-(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(5-메톡시-2-히드록시-6-메틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센(화합물 D)을 함유한 분획을 수득한다. 이 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(흡착제:"실리카겔 100"(이.메르크사), 용리액 : 클로로포름)에 의해 더 정제한다. 이 화합물 D를 함유한 조 분획을 분리 박층 크로마토그래피(흡착제 :"실리카겔 60 F254,"(이.메르크사), 전개제 : 클로로포름)에 의해 정제하고, 벤젠-헥산(4 : 1 부피/부피 혼합물)으로 재결정하여 168.3mg의 1-(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(5-메톡시-2-히드록시-6-메틸1,4-벤조퀴논-3일-)-Z-8-헥사데센(화합물 D)을 수득한다. 오렌지색 분말상 결정.
융점 : 88∼90℃.
IR ν
Figure kpo00071
: 3370, 2950, 2860, 1660, 1630, 1600, 1465, 1445, 1385, 1355, 1290, 1210, 1130, 990, 920, 840, 760, 685, 640, 600, 565cm-1
PMR, δ
Figure kpo00072
(400MHz) : 1.2∼1.4(16H,m), 1.44(4H,m), 1.93(3H,s), 2.00(4H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz), 2.45(2H,t,7.3Hz), 3.86(3H,s), 4.09(3H,s), 5.33(2H,m), 5.84(1H,s), 7.19(2H,bs).
CMR, (50MHzδ
Figure kpo00073
) : 8.0, 22.70, 22.76, 27.3, 28.1, 28.3, 29.4, 29.6, 29.8, 56.7, 61.5, 102.9, 119.1, 119.6, 122.9, 130.1, 151.1, 151.8, 157.6, 161.6, 181.8, 183.1, 183.8, 184.5.
UV,　λ
Figure kpo00074
: 287nm(ε=34,900), 420nmε=800).
질량스펙트럼(C31H42O8) :
계산치 m/z : 542.2878
실측치 m/z : 542.2878
원소분석 :
계산치 (%) : C : 67.61, H : 7.80
실측치 (%) : C : 67.68, H : 7.74
실시예 5
실시예 4에서 수득된 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 100"(이.메르크사), 용리액 : 클로로포름 -메탄올 (50 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 분획화하여 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3일)-16-(4-메틸-3,5-디히드록시페닐)-Z-8-헥사데센을 수득한다. 이 분획을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60 F254" (이. 메르크사), 전개 용매 : 클로로포름- 메탄올(20 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 더 분획화 한다. 수득된 분획을 또 다른 예비 박층 크로마토그래피 [흡착제 : "실리카겔 60 F254"(이. 메르크사), 전개 용매 : 벤질 에틸 아세테이트(5 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 정제하여 131mg의 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(4- 메틸-3,5-디히드록시페닐)-Z-8-헥사데센을 수득한다. 오렌지색 분말상 물질.
융점 : 85∼87℃.
IR, ν
Figure kpo00075
: 3375, 3050, 2950, 2875, 1642, 1618, 1598, 1460, 1440, 1360, 1320, 1210, 1150, 1075, 835, 795, 720, 670cm-1.
PMR, δ
Figure kpo00076
(400MHz) : 1.26∼1.6(20H), 2.00(4H,m), 2.10(3H,s), 2.44(4H,t,J=7.3Hz), 3.85(3H,s), 4.90(2H,brs), 5.33(2H,m), 5.83(1H,s), 6.24(2H,s), 7.25(1H,brs).
CMR, δ
Figure kpo00077
(50MHz) : 7.8, 22.9, 27.5, 28.3, 29.5, 29.8, 30.0, 31.3, 35.8, 56.8, 102.5, 108.0, 108.3, 119.8, 130.2, 142.3, 152.0, 155.1, 161.8, 182.1, 183.3.
질량 스펙트럼 : m/z 498(M+), 483, 177, 169, 168, 163, 151, 138, 137.
질량 스펙트럼(C30H42O6) :
계산치 m/z : 498.2981
실측치 m/z : 498.2972
실시예 6
실시예 4에서 수득된 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[흡착제 :"실리카겔 100"(이. 메르크사), 용리액 : 클로로포름 -메탄올(10 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 분획화 하여 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(3,5-디히드록시페닐)-Z-8-헥사데센을 함유한 분획을 수득한다. 이 분획을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60 F254" (이. 메르크사). 전개 용매 : 클로로포름 메틴올 (20 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 더 분획화 한다. 수득된 분획을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 :"실리카겔 60 F254" (이. 메르크사). 전개 용매 : 벤젠 -에틸 아세테이트(2 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 정제하여 150mg의 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(3,5-디히드록시페닐)-Z-8-헥사데센을 수득한다. 황갈색 오일상 물질.
IR, ν
Figure kpo00078
: 3390, 3050, 2960, 2880, 1642, 1610, 1458, 1385, 1360, 1315, 1215, 1155, 1040, 995, 840, 795, 695cm-1.
PMR, δ
Figure kpo00079
(400MHz) : 1.0∼1.4(20H,m), 1.77(4H,m), 2.18(2H,t,J=7.6Hz), 2.22(2H,t,J=7.3
Hz), 3.60(3H,s), 5.09(2H,m), 5.57(1H,s), 5.90(1H,t,J=2.2Hz), 5.95(2H,d,J=2.2Hz).
CMR, δ
Figure kpo00080
(50MHz) : 22.8, 27.3, 28.1, 29.4, 29.6, 29.8, 31.0, 36.0, 56.8, 100.8, 102.4, 108.3, 119.7, 130.2, 146.2, 152.1,157.1, 161.5, 182.2, 183.2.
질량 스펙트럼 (C29H40O6) :
계산치 m/z : 484.2825
실측치 m/z : 484.2821
실시예 7
303mg의 1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥산을 10ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 5ml의 메틸렌 클로라이드에 100mg의 m-클로로벤조산을 용해시킨 용액을 상기 용액에 가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 100"(이. 메르크사), 용리액 : 벤진-에틸 아세테이트-테트라히드로푸란(5 : 4 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 200mg의 1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4- 벤조퀴논-3-일)-8,9-에톡시 헥사데칸을 수득한다. 황색 분말상 물질.
융점 : 134∼136℃
PMR, δ
Figure kpo00081
(400MHz) : 1.2∼1.5(24H), 2.44(4H,t,J=7.7Hz), 2.89(2H,brs), 3.86(6H,s), 5.83(2H,s), 7.26(중복)
질량 스펙트럼 : m/z 544(M+), 185, 167, 149, 137.
실시예 8
37mg의 1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-에폭시 헥사데칸을 2ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 0.5ml의 5% 과염산 수용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 30ml의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 여러번 세척한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 이 추출물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 :"실리카겔 60 F254" (이. 메르크사), 전개 용매 : 클로로포름-메탄올(85 : 15 부피/부피 혼합물)]에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 12mg의 1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-디히드록시 헥사데칸을 수득한다. 황색 분말상 결정. 융점 : 132∼134℃.
PMR, δ
Figure kpo00082
(400MHz) : 1.2∼1.5(24H), 2.01(2H,brs), 2.44(4H,t,J=7.3Hz), 3.40(2H,brs), 3.86(6H,s), 5.83(2H,s), 7.30(2,Hbrs).
질량 스펙트럼 m/z 562(M+) : 544, 516, 282, 193, 169, 153, 139.
실시예 9
12mg의 1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센을 3ml의 메탄올-디에틸 에테르(1 : 1 부피/부피 혼합물)에 용해시키고, 이 용액에 0.5ml의 2% 디아조메탄 디에틸 에테르 용액을 빙냉 조건하 가한다. 반응 혼합물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60 F254" (이. 메르크사), 전개 용매 : 벤젠-에틸 아세테이트(5 : 1 부피/부피 혼합물)]에 처리하여 10mg의 1,16-비스(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00083
(400MHz) : 1.2∼1.5(20H), 1.99(4H,m), 2.42(4H,t,J=7.5Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.33(2H,m), 5.72(2H,s).
질량 스펙트럼 m/z 556(M+) : 374, 207, 193, 183, 169, 167, 153.
실시예 10
9mg의 1,16-비스(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-시스-8-헥사데센을 1ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이 용액에 8mg의 m-클로로 벤조산을 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하 증발 제거하고, 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60 F254"(이. 메르크사), 전기 용매 : 벤젠-에틸 아세테이트(5 : 1 부피/부피 혼합물)]에의해 정제하여 3mg의 1,16-비스(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-에폭시헥사데칸을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00084
(200MHz) : 1.2∼1.5(24H), 2.43(4H,t,J=7.3Hz), 2.89(2H,m), 3.80(6H,s), 4.05(6H,s), 5.73(2H,s).
질량 스펙트럼 m/z 572(M+) : 207, 193, 183, 169, 167, 153, 139.
실시예 11
36mg의 1-(2-히드록시-5-메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(2-히드록시-5-메톡시-6-메틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센을 10ml의 디에틸 에테르에 용해시키고, 이 용액에 0.5ml의 2% 디아조메탄 디에틸 에테르 용액을 빙냉 조건하 가하여 메틸화를 수행한다. 반응 혼합물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 60 F254"(이. 메르크사), 전기 용매 : 벤젠-에틸 아세테이트(5 : 1 부피/부피 혼합물)]에 처리하여 29mg의 1-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(2,5-디메톡시-6-메틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥산데센을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00085
(400MHz) : 1.2∼1.5(20H,m), 1.91(3H,s), 2.00(4H,brs), 2.39(2H,t,J=7.0Hz), 2.42(2H,t,J=7.6Hz), 3.80(3H,s), 3.98(3H,s), 3.99(3H,s), 4.04(3H,s), 5.33(2H,m), 5.72(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 570(M+) : 197, 183, 167, 153, 147, 123.
실시예 12
25mg의1-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(2,5-디메톡시-6-메틸-1,4-벤조키논-3-일)-Z-8- 헥사데센을 2ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 용액에 30mg의 m-클로로벤조산을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결후 용매를 감압하 증발 제거하고, 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : "실리카겔 F254"(이.메르크사), 전개 용매 : 벤젠 -에틸 아세테이트(5 : 1 부피/부피 혼합물)]에 의해 정제하여 9mg의 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00086
(400MHz) : 1.2∼1.5(24H), 1.91(3H,s), 2.41(4H,m), 2.89(2H,brs), 3.80(3H,s),3.98(3H,s), 3.99(3H,s), 4.04(3H,s), 6.71(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 586(M+) : 568, 221, 207, 197, 183, 167, 153, 137.
실시예 13
4mg의 2-히드록시-5-메톡시-3-(Z-10-펜다데세닐)-1,4-벤조퀴논을 사용하여 실시예 9와 유사한 방법에 의해 4mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논을 제조한다. 황색 오일상 물질.
PMR,δ
Figure kpo00087
(200MHz):0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.2∼1.5(18H), 2.01(4H,m), 2.42(2H,t,J=7.6Hz), 3.80(3H,s), 4.04(3H,s), 5.34(2H,m), 5.72(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 376(M+) : 183, 169, 167, 153, 123.
실시예 14
4mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논을 사용하여 실시예 10과 유사한 방법에 의해 3mg의 1-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-10,11-에폭시 펜타데칸을 제조한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00088
(200MHz) : 0.92(3H,t,J=6.8Hz), 1.2∼1.5(22H), 2.42(2H,t,J=7.0Hz), 2.91(2H,m), 3.81(3H,s), 4.05(3H,s), 5.73(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 392(M+) : 374, 306, 181, 169, 168, 167, 153, 139.
실시예 15
3mg의 2-히드록시-5-메톡시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논을 사용하여 실시예 9와 유사한 방법에 의해 3mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논을 제조한다. 황색 오일상 물질.
PMR,δ
Figure kpo00089
(200MHz):0.86(3H,t,J=7.0Hz),1.2∼1.35(14H),2.01(4H,m), 2.42(2H,t,J=7.3Hz), 3.80(3H,s), 4.04(3H,s), 5.33(2H,m), 5.72(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 348(M+) : 183, 169, 167, 153, 123.
[실시예 16]
3mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논을 사용하여 실시예 10와 유사한 방법에 의해 2mg의 1-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-에폭시트리데칸을 제조한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00090
(400MHz) : 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.2∼1.5(18H), 2.43(2H,t,J=7.3Hz), 2.90(2H,m), 3.80(3H,s), 4.05(3H,s), 5.73(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z 364(M+) : 346, 183, 169, 168, 167, 153, 139.
실시예 17
6mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-8-헵타데세닐)-1,4-벤조퀴논을 사용하여 실시예 10와 유사한 방법에 의해 3mg의 1-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-에폭시헵타데칸을 제조한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δ
Figure kpo00091
(400MHz) : 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 1.2∼1.5(26H), 2.43(2H,t,J=7.3Hz), 2.90(2H,m), 3.81(3H,s), 4.05(3H,s), 5.73(1H,s).
질량 스펙트럼 m/z : 420, 402, 183, 169, 167, 153, 139.
실시예 18
1.0g의 1-메톡시메톡시-2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에탄올 20ml의 톨루엔 및 5ml의 헥사메틸 포스포릭 트리아미드의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 0.52ml의 N,N,N',N',-테트라메틸에틸렌 디아민을 가한 후, 총 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 27ml의 n-부틸 리튬(1.6몰 용액)을 반응 혼합물에 적가한다. 15분후, 12ml의 톨루엔에 1.56g의 1-(5-요오드펜트-1-일)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차로 실온까지 상승시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반한다, 50ml의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3cm× 길이 10cm(메르크), 용리액 : [30% 에틸 아세테이드-n-헥산)에 의해 정제하여 2.1g의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 제조한다. 무정형 분말상 물질.
PMR,δppm(CDCl3):1.7∼1.45(6H,m),2.75∼2.55(4H,m),2.98(2H,t,J=7.0Hz),3.30(3H,s),3.54(3H,s),3.57(3H,s),3.58(3H,s),3.60(3H,s),3.72(2H,t,J=7.0Hz), 3.75(3H,s), 3.79(9H,s), 4.63(2H,s), 5.03(2H,s), 5.05(2H,s), 5.07(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
실시예 19
560mg의1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 20ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 0.15ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 가한후, 총 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 08ml의 n-부틸리튬을 반응 혼합물에 가한다. 15분후, 산소 기체를 반응 혼합물에 약 30분간 불어 넣는다. 반응 혼합물이 온도를 점차 실온까지 상승시키고, 반응 혼합물을 4시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물에 50ml의 에틸아세테이트를 가한 후, 포화 황화 수소 나트륨 수용액으로 두 번 세척하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 한번 더 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 에틸 아세테이트 용액을 농축하여 530mg의 잔류물을 수득하고, 4ml의 메탄올에 용해시킨 후, 이 메탄올 용액에 디아조메탄의 디에틸 에테르 용액을 빙냉 조건하 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 방치한 다음, 농축시킨다. 수득된 잔류물을 예비 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔"(이, 메르크사), 크기 : 20cm×20cm×두께 2mm, 2플레이트 사용, 전개 용매 : 50% 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 처리하여 1-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-([2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 수득한다. 무정형 분말.
PMR,δppm(CDCl3):1.7∼1.4(6H,m),2.7∼2.5(4H,m),2.99(2H,t,J=6.3Hz), 3.31(3H,s), 3.59(6H,s), 3.61(3H,s), 3.62(3H,s), 3.72(2H,t,J=6.3Hz), 3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.83(3H,s), 3.90(3H,s), 4.64(2H,s), 5.04(2H,s), 5.07(2H,s), 5.08(2H,s), 5.09(2H,s).
실시예 20
503mg의1-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-([2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-이소프로판올 (1 : 1) 용액 1ml를 가한후, 총 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 벤젠으로 공비 증류시키고, 8ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 산소기체를 용액에 불어 넣는다. 2시간후 용액을 농축하고, 50ml의 디클로로메탄을 가한 다음. 물 및 포화 염화나트류 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정하여 123mg의 2-[2,5,6-트리메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)-5-[2,5-디메톡시-6-(2-히드록시에틸)-1,4-벤조퀴논-3-일]펜탄을 수득한다. 황색 결정, 융점 : 65∼67℃
PMR,δppm(CDCl3):1.45∼1.3(6H,m),2.45∼2.35(4H,m),2.73(2H,t,J=5.2Hz), 3.72(2H,t,J=5.2Hz), 3.99(3H,s), 4.02(3H,s), 4.03(3H,s), 4.04(3H,s), 4.06(3H,s).
실시예 21
550mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스9메톡시메톡시페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 8ml의 톨루엔 및 2ml의 헥사메틸포스포릭 트리아마이드에 용해시키고, 이 용액에 0.12ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가한 후, 총 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 0,64ml의 n-부틸리튬을 반응 혼합물에 가한다. 15분후, 0.16ml의 n-부틸 요오다이드를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온으로 상승시킨 다음, 4시간 동안 더 교반한다. 50ml의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 10cm, 흡착제 : '실리카겔 60"(이. 메르크사), 전개 용매 : 30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 520mg의 1-[2,5-디메톡시-4-부틸-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.96(3H,t,J=6.8Hz), 1.7∼1.2(10H,m), 2.7∼2.5(6H,m), 2.98(2H,t,J=7.0Hz), 3.30(3H,s), 3.56(3H,s), 3.57(3H,s), 3.58(3H,s), 3.59(3H,s), 3.70(2H,t,J=7.0Hz), 3.76(3H,s), 3.77(6H,s), 3.97(3H,s), 4.62(2H,s), 5.03(2H,s), 5.04(2H,s), 5.07(2H,s).
실시예 22
520mg의 1-[2,5-디메톡시-4-부틸-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1)용액 1ml 가한 후, 총 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 수득된 잔류물을 벤젠으로 공비 증류시키고, 8ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 소량의 탄산 수소나트륨을 가하고, 산소 기체를 용액에 2시간 동안 불어 넣는다. 이 용액을 농축하고, 50ml의 디클로로메탄을 잔류물에 가한 후, 용액을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축시킨다. 이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 10cm, 흡착제 : "실리카겔 60"(이. 메르크사), 전개 용매 : 30% 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 정제하여 231mg의 1-(2,5-디메톡시-6-부틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-5-[2,5-디메톡시-6-(2-히드록시에틸)-1,4-벤조퀴논-3-일]펜탄을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.92(3H,t,J=4.1Hz), 1.5∼1.25(10H,m), 2.40(6H,m), 2.74(2H,t,J=4.3Hz), 3.73(2H,t,J=4.3Hz), 3.97(3H,s), 3.98(3H,s), 3.99(3H,s), 4.40(3H,s).
실시예 23
530mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메틸옥시에틸)페닐]펜탄을 8ml의 톨루엔 및 2ml의 헥사메틸 포스포릭 트리아미드의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 0.11ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 가한 후, 총 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 -78℃로 냉각시키고, 0.62ml의 n-부틸 리튬을 반응 혼합물에 가한다. 15분후, 0.14ml의 에틸클로로포르메이트를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 점차 상승시킨 다음, 5시간동안 더 교반한다. 50ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 물 및 포화 염화나트룸 수용액으로 세척한후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 498mg의 잔류물을 수득한다. 498mg의 이 잔류물을 5ml의 에탄올 및 5ml의 테트라히드로푸란의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-에탄올(1:1)용액 1ml를 가한후, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 벤젠으로 공비 증류시키고, 8ml의 아세토니트릴에 용해시킨 다음. 이 용액에 소량의 Cu4Cl4O2(CH3CN)3를 가하고, 산소 기체를 반응 혼합물에 2시간 동안 불어 넣는다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물에 50ml의 디클로로메탄을 가한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 탈수 및 농축한다. 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔"(이. 메르크사), 크기 20cm×20cm, 두께 2mm 2플레이트를 사용, 전개 용매 : 10 % 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 정체하여 102mg의 1-(2,5-디메톡시-6-에톡시카르비닐)-1,4-벤조퀴논-3-일-5[2,5-디메톡시-6-히드록시에틸)-1,4-벤조퀴논-3-일]펜탄을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δ ppm(CDCl3) : 1.38(3H,t,J=7.1Hz), 1.40(6H,m), 2.41(4H,m), 2.72(2H,t,J=6.8Hz), 3.72(2H,t,J=6.8Hz), 4.00(3H,s), 4.05(6H,s), 4.06(3H,s), 4.37(2H,q,J=7.1Hz).
실시예 24
560mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[즈5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(2-메톡시메톡시)페닐] 펜탄을 20ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 0.15ml의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 가한후, 총 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 0.80ml의 n-부틸 리튬을 반응 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물의 온도를 점차 실온까지 상승시키고, 5시간동안 더 교반한다. 50ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고. 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액을 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 10cm, 흡착제 : "실리카겔"(이. 메르크사), 전개 용매 : 30% 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 정제하여 503mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-메틸티오페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시미톡시)-4-(2-메톡시미톡시에틸)페닐]페탄을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δ ppm(CDCl3) : 1.7∼1.4(6H,m), 2.33(3H,s), 2.7∼2.4(4H,m), 2.93(2H,t,J=8.1Hz), 3.24(3H,s), 3.54(6H,s), 3.57(3H,s), 3.68(3H,s), 3.69(3H,s), 3.70(3H,s), 3.72(3H,s), 4.52(2H,s), 5.01(2H,s), 5.03(4H,s), 5.07(2H,s).
실시예 25
503mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-메틸티오페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시미톡시)-4-(2-메톡시미톡시에틸)페닐]페탄을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 용액 1ml를 가하고, 총 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합믈을 농축한후, 수득된 잔류물을 벤젠으로 공비 증류시키고, 8ml의 메탄올에 용해시킨 다음 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 산소 기체를 용액에 불어넣는다.
이 용액을 농축한 후, 수득된 잔류물을 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 농축한다. 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(흡착제 : "실리카겔" (이. 메르크사), 전개 용매 : 30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 23.6mg의 1-(2,5-디메톡시-6-메틸티오-1,4-벤조퀴논-3-일)-5-[2,5-디메톡시-6-(2-히드록시에틸)-1,4-벤조퀴논-3-일] 펜탄을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δ ppm(CDCl3) : 1.55∼1.4(6H,m), 2.45∼2.3(4H,m), 2.48(3H,s), 2.72(2H,t,J=7.6Hz), 3.70(2H,t,J=7.6Hz), 3.98(6H,s), 4.02(3H,s), 4.06(3H,s).
실시예 26
521mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-히드록시벤젠을 8ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙냉조건하 40mg의 수소화나트륨(오일에 60% 분산)을 가한후, 1ml의 1,3-디요오드 프로판을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서, 14시간동안 교반한다. 50ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 가한 후, 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 10cm. 흡착제 : "실리카겔"(이. 메르크사), 전개 용매 : 20% 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 정제하여 318mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(3-요오드프로폭시)벤젠을 수득한다, 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 2.23(2H,t,J=5.6,7.5Hz), 3.42(2H,t,J=7.5Hz), 3.53(3H,s), 3.60(3H,s), 3.91(3H,s), 3.93(3H,s), 4.13(2H,t,J=5.6Hz), 5.06(2H,s), 5.17(2H,s), 6.55(1H,s).
실시예 27
403mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-히드록시벤젠을 6ml의 디메틸포름아미드에 용해 시키고, 빙냉조건하 소량의 수소화나트륨을 가한 후, 318mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(요오드프로폭시)벤젠을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 14시간동안 교반한다. 50ml의 에틸 아세테이트를 반을 혼합물에 가하고, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 10cm, 흡착제 : "실리카겔"(이. 메르크사), 용리액 : 40% 에틸 아세테이트-n-헥산)에 의해 정제하여 523mg의 3,3-트리메틸렌디옥시-비스[1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 2.17(2H,5중선,J=7.5Hz), 3.52(6H,s), 3.59(6H,s), 3.80(6H,s), 3.81(6H,s), 4.29(4H,t,J=7.5Hz), 5.07(4H,s), 5.18(4H,s), 6.56(2H,s).
실시예 28
523mg의 3,3-트리메틸렌 디옥시-비스[1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 용액 1ml를 가한후, 총 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한후, 수득된 잔류물을 벤젠으로 공비 증류시키고, 8ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 용액에 산소 기체를 2시간동안 불어넣는다. 농축후, 50ml의 디클로로메탄을 수득된 잔류물에 가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액을 농축하고, 메탄올로 재결정하여 231mg의 3,3-트리메틸렌디옥시- 비스(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 결정.
융점 : 114∼145℃
PMR, δppm(CDC13) : 2.22(2H,5중선,J=8.2Hz), 3.79(6H,s), 4.10(6H,s), 4.27(4H,t,J=8.2Hz), 5.73(2H
,s).
실시예 29
100mg의 3,3'-펜타메틸렌-비스(2,5-디아미노-1,4-벤존퀴논)을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수(28%)를 용액에 가한후, 5시간동안 교반한다, 반응 혼합물에 농축하고, 메탄올로 재결정하여 21.3mg의 2,2'-펜타메틸렌-비스(3,6-디아미노-p-벤조퀴논)을 수득한다. 적자색 결정,
융점 : 250℃ 이상.
PMR, δppm(DMSO-d6) : 1.24(6H,m), 2.18(4H,m), 5.25(2H,s).
실시예 30
(1) 5g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠을 140ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 아르곤 기체 기류 조건하 드라이 아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시킨다. 18ml의 2차-부틸 리튬(1.3몰 시클로헥산 용액)을 적가하고 30분간 교반한다.
반응 혼합물에 10g(6.7ml)의 1,7-디브로모헵탄을 적가하고, 반응 혼합물에 6g의 요오드화나트륨 및 10ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 더 가한다. 반응 기구로부터 냉각욕을 제거하고 ,반응 혼합물을 실온에서 12∼14시간동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물을 500ml의 벤젠-디에틸에테르(1:1)혼합 용매에 용해시킨다. 유기층을 100ml의 물로 4번 세척하고, 100ml의 포화 염화나트륨으로 4번 세척한후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발 제거한후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 5cm×길이 30cm, 흡착제 : "와콜-C 200", 전개 및 용출 용매 : 20% 에틸 아세데이트-n-헥산)에 의해 처리하여 6.06g (수율=72%)의 1-브로모-7-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]헵탄을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.2∼1.65(8H,brm), 1.82(2H,brm), 2.67(2H,brt,J=6.9Hz), 3.40(2H,t,J=6.8Hz), 3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.97(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.65(1H,s).
(2) 17ml의 1-헥신에 20ml의 무수 테트라히드로푸란을 가하고, 아르곤 기체 기류 조건하 -78℃ 로 냉각시킨다. 상기의 냉각 용액에 4.7ml의 n-부틸리튬(1.6몰 n-헥산 용액)을 적가하고, 총 혼합물을 30분간 교반한다, 상기 (1)에서 수득된 1-브로모-7-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]헵탄 2.17g을 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 혼합물에 적가하고, 2ml의 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 가하다. 냉각욕을 반응기구로부터 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 계속 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증발 제거하고, 수득된 잔류물에 벤젠-디에틸 에테르(1:1)의 혼합 용매 300ml를 가한후, 유기층을 물로 4번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 4번 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켜 2.2g(거의 약100%)의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]트리데크-8-인을 수득한다 . 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.25∼1.65(14H,brm), 2.12(4H,brm), 2.65(2H,brm,J=7.8Hz), 3.52(3H,s), 3.57(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2H,s), 5.16(2H,s), 6.63(1H,s).
(3) 상기 (2)에서 제조된 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]트리데크-8-인 1g을 10ml의메탄올에 용해시키고, 이 용액에 40mg의 5%-팔라듐-황산바륨-퀴놀린(1:1)을 가하고, 혼합물을 정상 수소 압력하 실온에서 4시간동안 촉매적 환원시킨다.
이 반응을 고수율 액체 크로마토그래피에 의해 추적한다. ODS컬럼, 80%-아세토니트릴-물, 2ml/ 분의 조건하 UV254에서 광학 밀도(OD)를 측정함으로서 반응을 결정한다. 반응 완결후, 촉매를 여거하고, 메탄올을 감압하 증발 제거한다음, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[ "로바" 컬럼 리크로소르브 RP-8, 타입(이. 메르크사)]에 의해 처리하고, 75%-아세토니트릴-물로 5ml/분의 유속으로 용출시켜 Z-이성질체 및 E-이성질체를 각각 수득한다. 무색 오일상 물질 형태의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]트리데크-8-엔(Z-이성질체) 0.65g을 수득한다.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.2∼1.65(14H,brm), 2.01(4H,brm), 2.66(2H,brm,J=7.3Hz),3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 5.34(2H,m), 6.63(1H,s).
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물 500mg을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화수소의 이소프로판올-테트라히드로푸란 혼합 용매 2ml를 가한후, 질소 기체기류 조건하 실온에서 혼합물을 3시간동안 교반한다, 용매를 20℃ 이하의 온도 및 감압하의 욕에서 증발 제거하고, 20ml의 벤젠을 더 가한후, 혼합물을 감압하 농축하여 염화수소를 제거한다. 수득된 잔류물에 20ml의 메탄올을 가하고, 반응 용기를 60℃의 수욕에서 가열하는 동안 이 메탄올 용액에 공기 또는 산소 기체를 1∼2시간동안 불어 넣어 메탄올 용액의 색을 황색으로 변화시킨다. 메탄올을 감압하 증발 제거하여 용액을 농축하고, 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피("실리카겔 TLC, F254" (이. 메르크사), 두께 : 2mm)처리하여 10%-에틸 아세테이드 벤젠으로 전개하고 .에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 오일상 물질 형태의 2,5-디메톡시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논 300mg(수율=75%)을 수득한다, 이 화합물의 물리적 특성은 상기의 실시예 15에서 제조된 화합물과 동일하다.
(5) 1-브로모-7-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]헵탄 대신에 1-브로모-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]헵탄을 사용하는 것을 제외하고는 상술한 실시예 30 (2)와 유사한 방법에 의해 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(6-운데시닐)벤젠을 수득한다, 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.6∼1.35(10H,m), 2.14(4H,brm), 2.67(2H,t,J=8.1Hz), 3.53(3H,s), 3.59(3H,s), 3.79(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.64(1H,s).
(6)상술한 실시예 30 (5)에서 제조된 1,4-디메톡시-2,5-(메톡시메톡시)-3-(6-운데시닐)벤젠을 보호기 제거 및 산화조건하에 처리하는 것을 제외하고는 상술한 실시예 30 (4)와 유사한 방법에 의해 2,5-디메톡시-3-(6-운데시닐)1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.42(10H,brm), 2.13(4H,m), 2.43(2H,t,J=7.3Hz), 3.80(3H,s), 4.05(3H,s), 5.72(1H,s).
(7) 상술한 실시예 30 (2)에서 제조된 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]트리데크-8- 인을 처리하는 것을 제외하고는 상술한 실시예 30 (4)와 유사한 방법에 의해 2,5-디메톡시-3-(8- (트리데시닐)-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.5∼1.25(14H,m), 2.13(4H,m), 2.43(2H,t,J=7.0Hz), 3.80(3H,s), 4.05(3H,s), 5.72(1H,s).
(8) 500mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(Z-6-운데시닐)벤젠을 이소프로판올-테트라히드로푸란의 혼합 용매 10ml에 용해시키고, 실온 및 질소 기체 기류 조건하에 20% 염화수를 함유한 이소프로판올-테트라히드로푸란(1:1)용액 20ml를 가한후, 총 혼합물을 3시간동안 교반한다. 용매를 20℃이하의 수욕에서 감압하 증발 제거한다., 수득된 잔류물에 벤젠 20ml를 가하고 감압하 증발시켜 염화수소를 제거한다. 수득된 잔류물을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 소량의 탄산수소나트륨을 가한후, 혼합물을 산소 기체기류 조건하에 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물의 색이 황색으로 변하면, 용매를 감압하 증발 제거한다.
수득된 잔류물을 분리 실리카겔 박층 크로마토그래피(F254, 두께 : 2mm, 전개 용매 : 10% 에틸 아세테이트-벤젠)에 의해 처리하여 320mg의 2,5-디메톡시-3-(Z-6-운데시닐)1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.35(10H,brm), 2.01(4H,brm), 2.43(2H,brt,J=7.3Hz), 3.80(3H,s), 4.05(3H,s), 5.34(2H,m), 5.72(1H,s).
실시예 31
(1) 1,7-디브로모부탄 대신에 10g(7.4ml)의 1,9-디브로모노난을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30(1)과 유사한 방법에 의해 7.2g(수율=80.2%)의 1-브로모-9-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]노난을 제조한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.2∼1.7(12H,brm), 1.82(2H,brm), 2.70(2H,brt,J=6.9Hz), 3.40(2H,t,J=6.9Hz), 3.53(3H,s), 3.59(3H,s), 3.79(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.64(1H,s).
(2) 1-브로모-7-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]헵탄 대신에 상술한 실시예 31 (1)에서 수득된 1-브로모-9-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]노난 2.31g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30 (2)와 유사한 방법에 의해 2.3g(수율=거의 100%)의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜타데크-10-인을 제조한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.25∼1.65(18H,brm), 2.13(4H,m), 2.65(2H,brt,J=7.8Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2H,s), 5.16(2H,s), 6.63(1H,s).
(3) 상술한 실시예 31 (2)에서 제조된 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜타데크-10-인 1g을 실시예 30 (3)과 유사한 조건하에 촉매적 환원시키고, 수득된 반응생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 고 수율 액체 크로마토그래피에 의해 촉매적 환원을 추적한다. ODS컬럼, 80%-아세토니트릴-물, 2ml/분의 조건하에 UV254에서 광학밀도(OD)를 측정하여 반응을 결정한다. 반응 완결후, 촉매를 여거하고, 메탄올을 감압하 증발 제거한 다음, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피["로바" 컬럼, 리크로소르브 PR-8. 타입 C(이. 메르크사)]에 의해 처리하고, 80%-아세토니트릴-물로 5ml/분의 유속으로 전개 및 용출시켜 0.65g의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜타데크-10-엔(Z-이성질체)을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.2∼1.65(18H,brm), 2.01(4H,brm), 2.66(2H,brt,J=7.3Hz), 3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 5.34(2H,m), 6.64(1H,s).
(4) 상술한 실시예 31 (2)에서 수득된 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜타데크-10- 엔 500mg을 실시예 30 (4)와 유사한 조건하에 처리하여 306mg(수율=76%)의 : 2,5-디메톡시-3- (Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논을 제조한다. 황색 오일상 물질.
이 화합물의 물리적 특성을 상술한 실시예 13에서 제조된 화합물과 동일하다.
(5) 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜타데크-10-인을 보호기의 제거 및 산화 조건하에 처리하는 것을 제외하고는 상술한 실시예 31 (4)와 유사한 방법에 의해 2,5-디메톡시-3-(펜타데니실)-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.5∼1.2(18H,m), 2.13(4H,m), 2.42(2H,t,J=7.3Hz), 3.80(3H,s), 4.05(3H,s), 5.72(1H,s).
[실시예 32]
아르곤 기체 기류조건하 100ml의 무수 테트라히드로푸란을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시키고, 이 용액에 건조 아세틸렌 기체를 1시간 동안 버블시킨다.
이 반응 혼합물에 9.6ml의 n-부틸리튬(1.6M, N-헥산용액)을 적가하고, 총 혼합물을 교반한다. 15 분후, 참고예 1에서 제조된 1-(5-브로모펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠의 무수테트라히드로푸란 용액 10ml를 반응 혼합물에 가하고, 2ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 반응 혼합물에 더 가한 후, 12시간동안 교반하고, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨다. 반응의 진전 상태를 고수율 액체 컬럼 크로마토그래피 (ODS컬럼, 용리액 : 60% 아세토니트릴-물, 유속 : 15ml/분)에 의해 추적한다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물에 400ml의 디에틸에테르-벤젠(1:1)혼합용매를 가한 후, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액의 순으로 4번 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3cm×길이 10cm)에 의해 처리한 다음, 20%-에틸아세테이트-n-헥산으로 용출시켜 1.71g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(6-헵티닐)벤젠을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.4(6H,brm), 1.92(1H,t,J=2.4Hz), 2.19(2H,t,d,J1=7.0Hz, J2=2.4Hz), 2.67(2H,brt,J=7.6Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2H,s), 5.16(2H,s), 6.64(1H,s).
실시예 32와 유사한 방법에 의해 하기 실시예 33 및 34 의 화합물을 제조한다.
실시예 33
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(8-노니빌)벤젠, 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.25(10H,brm), 1.93(1H,t,J=2.6Hz), 2.17(2H,t,d,J1=6.7Hz, J2=2.6Hz), 2.67(2H,brt,J=7.1Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2H,s), 5.17(2H,s), 6.63(1H,s).
실시예 34
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(10-운데시닐)벤젠. 무색오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.25(14H,brm), 1.93(1H,t,J=7.6Hz), 2.17(2H,t,d,J1=6.7Hz, J2=2.6Hz), 2.67(2H,brt,J=7.6Hz), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2H,s), 5.17(2H,s), 6.63(1H,s).
실시예 35
1.61g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(6-헵티닐)벤젠을 40ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 아르곤 기체기류 조건하 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시킨다. 이 냉각용액에 3.42ml의 n-부틸리튬(1.6M, 헥산용액)을 적가하고, 30분간 교반한다. 2.23g의 1-(5-브로모펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 10ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 반응혼합물에 적가한다.
2ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 더 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 12시간동안 실온까지 상승시킨다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물에 400ml의 디에틸에테르-벤젠(1:1)혼합용매를 가한 후, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액의 순으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 탈수시킨다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 처리한 다음, 혼합비를 점차 증가시킨 20%∼50%에틸아세테이트-헥산혼합용매로 용출시켜 2.09g 의 2,2'-(6-도데시닐렌)비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.65∼1.35(12H,brm), 2.14(4H,brm), 2.67(4H,brt,J=7.0Hz), 3.52(6H,s), 3.58(6H,s), 3.78(12H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 와 유사한 방법에 의해 하기 실시예 36 및 37 의 화합물을 각각 제조한다.
실시예 36
2,2'-(8-헥사데시닐렌)비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.25(20H,brm), 2.12(4H,t,J=7.0Hz), 2.66(4H,brt,J=8.1Hz), 3.53(6H,s), 3.58(6H,s), 3.78(12H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.64(2H,s).
실시예 37
2,2'-(10-에이코시닐렌)비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.2(28H,brm), 2.13(4H,t,J=7.0Hz), 2.65(4H,brt,J=8.2Hz), 3.53(6H,s), 3.58(6H,s), 3.78(12H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.64(2H,s).
실시예 38
1g의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠, 40ml의 테트라히드로푸란, 3.57ml의 2차-부틸리튬(1.3M, 시클로헥산 용액), 0.26ml의 1,5-디브로모펜탄, 700mg의 요오드화나트륨 및 2ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 사용하여, 그중에서 1,5-디브로모펜탄의 양을 비교적 작게 사용하는 것을 제외하고는 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 335mg의 2,2'-펜타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6- 비스(메톡시메톡시)벤젠]을 제조한다. 무색 침상 결정.
융점 : 67∼68℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.54(6H,m), 2.67(4H,brt,J=7.3Hz), 3.52(6H,s), 3.57(6H,s), 3.77(6H,s), 3.78(6H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.64(2H,s).
실시예 38과 유사한 방법에 의해 하기 실시예 39∼실시예 44의 화합물을 제조한다.
실시예 39
2,2'-헥시메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 분말상 물질.
융점 : 59∼60℃
PMR,δppm∼(CDCl3):1.43(4H,brm),1.50(4H,brm), 2.65(4H,t,J=7.0Hz), 3.53(6H,s),3.58(6H,s), 3.77(6H,s), 3.78(6H,s), 5.01(4H,s), 5.16(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 40
2,2'-헵타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시]벤젠. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.39(6H,m), 1.55(4H,m), 2.65(4H,brt,J=7.8Hz), 3.53(3H,s), 3.58(3H,s), 3.780(6H,s), 3.786(6H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 41
2,2'-옥타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.3(12H,m), 2.66(4H,t,J=6.9Hz), 3.52(6H,s), 3.58(6H,s), 3.78(12H,s), 5.02(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 42
2,2'-노나메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.25(10H,m), 1.54(4H,m), 2.65(4H,brt,J=7.5Hz), 3.53(6H,s), 3.58(6H,s), 3.784(6H,s), 3.787(6H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 43
2,2'-데카메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.2(16H,m), 2.65(4H,t,J=7.0Hz), 3.53(6H,s), 3.58(6H,s), 3.78(12H,s), 5.02(4H,s), 5.17(4H,s), 6.64(2H,s).
실시예 44
2,2'-도데카메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.2(16H,m), 1.56(4H,m), 2.66(4H,brt,J=7.3Hz), 3.53(6H,s), 3.58(6H,s), 3.79(12H,s), 5.01(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 45
500mg의 2,2'-(6-도데시닐렌)비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시킨다. 반응용기내의 기체를 감압하 탈기시켜 3배의 아르곤 기체로 대치시킨다. 염화수소(20%)의 테트라히드로푸란-이소프로판올 용액 1ml를 반응용기에 가하고, 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간동안 더 가열하여 반응을 완결한다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물에 10ml의 벤젠을 가한 후, 용매를 감압하 증발제거하여 2,2'-(6-도데시닐렌)비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠)을 무색 분말상 물질형태로 제조한다.
실시예 45와 유사한 방법에 의해 하기 실시예 46∼실시예 54의 화합물을 제조한다.
실시예 46
2,2'-(8-헥사데니실렌)비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠). 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.2(20H,brm), 2.12(4H,t,J=7.0Hz), 2.63(4H,brt,J=7.6Hz), 3.74(6H,s), 3.82(6H,s), 5.22(2H,s), 5.29(2H,s), 6.43(2H,s).
실시예 47
2,2'-(10-에이코시닐렌)비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠).
실시예 48
2,2'-펜타메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠). 무색 분말상 물질.
융점 : 152∼153℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.8∼1.2(6H,brm), 2.66(4H,t,J=6.7Hz), 3.74(6H,s), 3.82(6H,s), 5.19(2H,s), 5.25(2H,s), 6.43(2H,s).
실시예 49
2,2'-헥사메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠).
실시예 50
2,2'-헵타메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠).
실시예 51
2,2'-옥사메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠)
실시예 52
2,2'-노나메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠), 무색 분말상 물질.
융점 : 100∼102℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.8∼1.2(14H,brm), 2.63(4H,t,J=7.6Hz), 3.74(6H,s), 3.81(6H,s), 5.35(4H,s), 6.43(2H,s).
실시예 53
2,2'-데카메틸렌비스(1.4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠).
실시예 54
2,2'-도데카메틸렌(1,4-디히도록시-3,6-디메톡시벤젠).
실시예 55
9.8g의 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-(메톡시메톡시)벤젠]을 아르곤 기체기류 조건하에400ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 100ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 가한 후, 총 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시킨다. 29.35ml의 2차-부틸리튬(1.4M, 시클로헥산용액)을 반응 혼합물에 적가하고, 1시간동안 교반한다. 4.3ml의 요오드화 메틸을 적가하고, 총 반응 혼합물에 드라이아이스-아세톤 욕에서 교반하면서 12시간동안 냉각시킨다. 용매를 감압하 증발시켜 반응 혼합물로부터 제거하고, 수득된 잔류물에 2ℓ의 디에틸에테르-벤젠(1:1)혼합용매를 가한 후, 유기층을 물 및 포함염화나트륨 수용액의 순으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 유기층을 농축하여 11g의 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5- 메틸벤젠]을 수득한다. 무색 침상 결정,
융점 : 83∼84℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.4(6H,brm), 2.19(6H,s), 2.61(4H,brt,J=7.0Hz), 3.55(12H,s), 3.70(6H,s), 3.73(6H,s), 5.01(8H,s).
실시예 56
140mg의 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 아르고 기체기류 조건하 5ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 0.5ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 가한 후, 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시킨다. 0.23ml의 2차-부틸리튬(1.4M, 시클로헥산 용액)을 반응혼합물에 적가하고, 1시간동안 교반한다. 0.06ml의 메틸요오다이드를 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하 12시간동안 교반하면서 적가한다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물에 100ml의 디에틸에테르-벤젠(1:1)혼합용매를 가한 후, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 용액을 감압하 농축하여 100mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-메틸-6-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점 : 76∼77℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.8∼1.3(6H,brm), 2.18(3H,s), 2.63(4H,brm), 3.51(3H,s), 3.56(9H,s), 3.70(3H,s), 3.74(3H,s), 3.76(6H,s), 5.02(6H,s), 5.13(2H,s), 6.70(1H,s).
실시예 57
실시예 45와 유사한 방법에 의해 하기의 화합물을 제조한다.
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-디메톡시-5-메틸벤젠]. 무색 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3-DMSO-d6) : 1.7∼1.3(6H,brm), 2.10(6H,s), 2.5(4H,brm), 3.65(6H,s), 3.69(6H,s), 7.20(2H,s), 7.35(2H,s).
실시예 58
1.1g(1.8밀리몰)의 2,2'-(1,5-펜타메틸렌)비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 20ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 헥사메틸포스포틱트리아미드의 혼합용매에 용해시키고, 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃까지 냉각시킨다. 이 냉각용액에 2차-부틸리튬(1.4밀리몰/ml)을 가하고, 1시간동안 교반한다. 에틸렌옥시드(2.1밀리몰/ml)의 테트라히드로푸란 용액 1ml를 가하고, 소량의 삼불화붕소-에테레이트(BF3-OET2)를 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하고, 감압하 농축한다. 수득된 잔류물에 300ml의 벤젠-디에틸에테르(1:1)혼합용매를 가하고, 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 수득된 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(흡착제 : 20g의 실리카겔, 용리액 : 40% 에틸아세테이트-벤젠)에 의해 정제하여 0.6g의 1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-{5-[3,6-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 수득한다. 무정형 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.6(6H,brm), 2.60(4H,t,J=6.0Hz), 2.95(2H,t,J=6.0Hz), 3.52(3H,s), 3.53(6H,s), 3.55(3H,s), 3.76(3H,s), 3.77(6H,s), 3.80(3H,s), 5.01(4H,s), 5.03(4H,s), 6.60(1H,s).
실시예 59
2배량의 2차-부틸리튬 및 5배량의 에틸렌옥시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법에 의해 0.9g의 4,4'-펜타메틸렌비스[1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 수득한다. 무색 침상 결정.
융점 : 68∼70℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.6(6H,brm), 2.50(4H,t,J=6.0Hz), 2.96(4H,t,J=6.0Hz), 3.53(6H,s), 3.54(6H,s), 3.75(6H,s), 3.76(6H,s), 3.79(4H,t,J=6.0Hz), 5.01(4H,s), 5.04(4H,s).
실시예 60
200mg의 2,2'-펜타메틸렌비스-(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠)을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 용액을 60℃에서 가열한 후, 산소기체를 용액에 불어 넣는다. 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 약 1시간동안 반응시킨다. 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 전개제 : 20% 에틸아세테이트-벤젠)에 의해 처리하여 135mg의 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)의 조생성물을 수득한다. 황색 오일상 물질. 이를 에탄올-물로 재결정하여 황색 침상 결정을 수득한다.
융점 : 113∼115℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.35(6H,brm), 2.42(4H,brt,J=7.3Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 60과 유사한 방법에 의해 하기 실시예 61∼실시예 69의 화합물을 제조한다.
실시예 61
2,2'-헥사메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)황색 침상 결정.
융점 : 120∼122℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.5∼1.2(8H,brm), 2.42(4H,t,J=6.8Hz), 3.80(6H,s), 4.05(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 62
2,2'-헥사메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 침상 결정.
융점 : 77∼78℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.5∼1.2(10H,brm), 2.41(4H,t,J=7.3Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 63
2,2'-옥타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 침상 결정.
융점 : 108∼110℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.5∼1.2(12H,brm), 2.42(4H,t,J=6.8Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 64
2,2'-노나메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 프리즘상결정. 융점 : 72∼74℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.5∼1.2(14H,brm), 2.42(4H,t,J=7.6Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 65
2,2'-데카메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.2(16H,m), 2.42(4H,t,J=7.9Hz), 3.80(6H,s), 4.05(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 66
2,2'-도데카메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.5∼1.2(20H,m), 2.42(4H,t,J=7.6Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 67
2,2'-(6-도데시닐렌) 비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.65∼1.2(12H,brm), 2.12(4H,brt,J=6.7Hz), 2.43(4H,brt,J=7.0Hz), 3.79(6H,s), 4.05(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 68
2,2'-(8-헥사데시닐렌) 비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CFCl3) : 1.7∼1.2(20H,brm), 2.12(4H,t,J=7.3Hz), 2.42(4H,t,J=7.3Hz), 3.80(6H,s), 4.05(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 69
2,2'-(10-에이코시닐렌) 비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논). 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.7∼1.2(28H,brm), 2.12(4H,t,J=7.3Hz), 2.42(4H,J=7.3Hz), 3.80(6H,s), 4.04(6
H,s), 5.72(2H,s).
실시예 70
7g의 2,2'-펜타메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시-5-메틸벤젠)을 200ml의 메탄올에 용해시키고, 소량의 탄산수소나트륨을 용액에 가한 후, 혼합물을 60℃에서 가열한다. 산소기체를 2시간동안 불어넣어 반응을 수행하고, 용매를 감압하 증발제거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 10% 에틸아세테이트-n-헥산)에 의해 처리하여 황색 오일상 물질을 수득한다. 이 물질을 에탄올-물로 재결정하여 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 침상 결정, 융점 : 84∼86℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.40(6H,brm), 1.91(6H,s), 2.40(4H,brt,J=7.3Hz), 3.99(12H,s).
실시예 71
426mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-메틸-6-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시페닐]펜틸} 벤젠을 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올에 용해시키고, 질소기체기류 조건하 20% 염화수소의 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 용액 1ml를 가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증발제거하여 무색 분말상 물질을 수득한다. 이 물질을 정제하지 않고 200ml의 메탄올에 용해시키고, 소량의 탄산수소나트륨을 가한 후, 혼합물을 60℃로 가열하고, 산소기체 기류 조건하 2시간동안 교반한다., 용매를 감압하 증발제거하고, 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(용리액: 40% 에틸아세테이트-n-헥산)에 전개하여 262mg 의 2,5-메톡시-3-메틸-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 분말상 물질. 융점 : 48∼49℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.45∼1.25(6H,brm), 1.91(3H,s), 4.39(2H,t,J=7.8Hz), 2.43(2H,t,J=7.8Hz), 3.79(3H,s), 3.98(6H,s), 4.05(3H,s), 5.72(1H,s).
실시예 72
402mg의 4,4'-펜타메틸렌비스[1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 4ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉 조건하 20% 염화수소를 함유한 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 용액 0.8ml을 가한다.
반응 혼합물을 50℃에 수욕에서 교반하면서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물에 10ml의 메탄올 및 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 총 혼합물을 50∼60℃의 수욕에서 가열한 다음, 반응 혼합물에 산소 기체를 5시간 동안 불어 넣는다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과 및 농축하고, 수득된 잔류물을 예비 박층크로마토그래피(실리카겔 플레이트 : 20×20cm, 두께 2mm, 2플레이트 사용, 전개 용매 : 에틸아세테이트 : 벤젠 =1:1)에 의해 처리한 후, 석유 에테르로 재결정하여 305mg의 5,5'-펜타메틸렌 비스[2-(2-히드록시에틸)-3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논]을 수득한다. 황색 침상 결정. 융점 : 97∼99℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.2∼1.5(6H,m), 2.35(4H,brt,J=6.5Hz), 2.68(4H,t,J=7.5Hz), 3.67(4H,t,J=7.5Hz), 3.96(6H,s), 4.00(6H,s).
실시예 73
280mg(1.08밀리몰)의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 5ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃까지 냉각시킨다.
이 냉각 용액에 1.08ml(1.21밀리몰)의 2차-부틸리튬(1.21M, 시클로헥산용액)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 440mg(1.0밀리몰)의 1-(4-요오도부틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 함유한 테트라히드로푸란용액 2ml를 가하고, 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 60ml의 디에틸 에테르를 가한 후, 물로 2번 세척 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2번 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 디에틸에테르 용액을 감압하 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 20cm, 용리액 : 20% 에틸아세테이트-벤젠)에 의해 정제하여 467mg의 2,2'-테트라메틸렌 비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.6∼1.7(4H,m), 2.70(4H,br,t,J=7.5Hz), 3.53(6H,s), 3.57(6H,s), 3.80(6H,s), 3.79(6H,s), 5.00(4H,s), 5.17(4H,s), 6.63(2H,s).
실시예 74
374mg의 1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 3ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙냉조건하 80mg의 수소화나트륨(60% 분산액)을 가한 후, 527mg의 1-(3-요오도프로필)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 함유한 테트라 히드로푸란 용액 2ml를 가한다. 반응 혼합물을 50℃의 오일욕에서 가열한다. 6시간 후, 빙수 및 100ml의 디에틸에테르를 반응 혼합물에 가한다. 에테르층을 50ml의 물로 2번 및 50ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2번 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액을 감압하 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 3cm×길이 15cm, 용리액 : 40% 에틸아세테이트-n-헥산 혼합용매. 흡착제 : "와코겔 C-200")에 의해 정제하여 484mg의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에틸 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(매톡시메톡시)페닐]프로필에테르를 수득한다.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.85(2H,m), 2.73(2H,t,J=6.1Hz), 3.00(2H,t,J=6.2Hz), 3.53(2H,t,J=6.1Hz), 3.54(6H,br,s), 3.58(6H,br,s), 3.59(2H,t,J=6.2Hz), 3.79(9H,br,s), 3.80(3H,s), 5.03(4H,br,d,J=5.1Hz), 5.17(4H,br,s), 6.65(1H,s), 6.67(1H,s).
실시예 75
696mg의 1-히드록시메틸-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙냉조건하 144mg의 수소화나트륨(60% 분산액)을 가한 후, 741mg의 1-클로로메틸-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 함유한 디메틸포름아미드 용액 3ml를 혼합물에 가하고, 총 혼합물을 50∼60℃에서 교반하면서 12시간동안 가열한다. 빙수를 반응혼합물에 가하고, 100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 50ml의 물로 2번 및 50ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이 건조된 추출물을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 15cm, 용리액 : 20% 에틸아세테이트-벤젠 혼합용매, 흡착제 : "와코겔 C-200")에 의해 정제하여 1.2g의 비스{[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]메틸}에테르를 수득한다. 무색분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 3.47(6H,s), 3.53(6H,s), 3.76(6H,s), 3.78(6H,s), 4.65(4H,s), 5.00(4H,s), 5.14(4H,s), 6.71(2H,s).
실시예 76
140mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 4ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 1ml의 헥사메틸포스포릭트리아미드를 가한다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 0.54ml의 2차-부틸리튬(1.2M용액)을 혼합물에 적가한 후, 30분간 교반한다. 350mg의 1-(3-요오도프로필)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 1ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 가하고, 2시간 동안 교반하여 반응을 완결한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 예비 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡착제 : 실리카겔)에 의해 처리한 후, 30% 에틸아세테이트-n-헥산으로 2번 전개하여 169mg의 2,2'-트리메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.83(2H,m), 2.78(4H,br,t,J=7Hz), 3.51(6H,s), 3.56(6H,s), 3.77(12H,s), 4.99(4H,s), 5.15(4H,s), 6.62(2H,s).
실시예 77
300mg(1.25밀리몰)의 황화나트륨(Na2S.9H2O)를 10ml의 에탄올에 용해시키고, 이 용액에 573.7mg의 1-(3-요오도프로필)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 6ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 빙냉 조건하 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 환류 조건하 2시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하 농축한 후, 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피[흡착제 : 실리카겔 60, 두께 : 1mm(이. 메르크사), 전개제 : 메틸아세테이트 : n-헥산=3:7]에 의해 처리하여 290.0mg의 비스{3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필}디설파이드를 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.8∼2.1(4H,m), 2.7∼1.85(8H,m), 3.53(6H,s), 3.59(6H,s), 3.80(12H,s), 5.03(4H,s), 5.18(4H,s), 6.66(2H,s).
실시예 78
60.97mg(0.25밀리몰)의 황화나트륨(Na2S.9H2O)을 2ml의 에탄올에 용해시키고, 빙냉조건하 230.5mg(0.5밀리몰)의 1-(5-요오도펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시) 벤젠을 2ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 환류 조건하 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하 농축하고, 수득된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(흡착제 : 실리카겔 60, 두께 1mm(이. 메르크사), 전개제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=3:7)에 의해 처리하여 156.9mg의 비스{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}설파이드를 수득한다. 무색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.33∼1.73(12H,m), 2.37∼2.80(8H,m), 3.48(6H,s), 3.53(6H,s), 3.76(12H,s), 4.97(4H,s), 5.13(4H,s), 6.61(2H,s).
실시예 79
1.4g의 2,5-디히드록시-1,4-벤조퀴논을 40ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이 용액에 10ml의 아세트산 및 0.2ml의 37% 포르말린 수용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건조 농축하고, 수득된 잔류물을 50ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 과량의 디아조메탄-에테르 용액을 0℃에서 가하여 메틸화하고, 0.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 에틸아세테이트-디클로로메탄(5:95 부피/부피 혼합물)]에 의해 처리하여 조 생성물을 수득한다. 이 조 생성물을 에탄올로 재결정하여 220mg의 2,2'-메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 침상 결정. 융점 : 198∼199℃
PMR, δppm(CDCl3) : 3.62(2H,s), 3.80(6H,s), 4.07(6H,s), 5.73(2H,s).
실시예 80
빙냉조건하, 302mg의 1,2-비스[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에탄올을 5ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 0.4ml의 트리에틸실란을 용액에 가한다. 이 혼합물을 빙냉조건하 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 벤젠을 가하고, 혼합물을 감압하여 처리한다. 수득된 잔류물을 5ml의 메탄올에 용해시키고, 촉매량을 탄산수소나트륨을 가한 후, 산소기체를 반응 혼합물에 불어넣는다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 박층 크로마토그래피[흡착제 : 실리카겔(이. 메르크사), 크기 : 20cm×20cm. 두께 2mm, 2플레이트 사용 전개용매 : 30% 에틸아세테이트-n-헥산]에 의해 처리하여 132mg의 2,2'-에틸렌 비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 2.60(4H,s), 3.58(6H,s), 3.87(6H,s), 5.62(2H,s).
실시예 81
355mg의 2,2'-테트라메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 8ml의 이소프로판올 및 4ml의 테트라히드로푸란의 혼합용매에 용해시키고, 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 혼합용매에 10%(중량/중량)의 염화수소를 용해시킨 용액 1ml를 상기 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 수득된 잔류물에 벤젠을 가한 후, 감압하 더 농축한다. 수득된 잔류물을 5ml의 메탄올에 용해시키고, 촉매량의 탄산수소나트륨을 가한 후, 산소 기체를 불어 넣는다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하 농축한 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(직경 2cm×길이 5cm, 용리액 : 30% 에틸아세테이트-n-헥산 혼합용매, 흡착제 : "와코겔 C-200")에 의해 정제하여 120mg의 2,2'-테트라메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 침상결정. 융점 : 185∼186℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.42(4H,m), 2.43(4H,t,J=7.6Hz), 3.80(6H,s), 4.03(6H,s), 5.72(2H,s).
실시예 82
484mg의 2-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]에틸 3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필에테르를 5ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시키고, 10%(중량)의 염화수소를 테트라히드로푸란 및 이소프로판올(1:1) 혼합물에 용해시킨 용액 1.0m1를 상기 용액에 가한 후, 총 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 벤젠을 가한 후, 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 촉매량의 탄산수소나트륨을 가한 후, 산소기체를 불어 넣는다.
침전된 결정을 디클로로메탄에 용해시키고 여과한다. 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 2cm×길이 5cm, 전개 용매 : 10% 에틸아세테이트-디클로로메탄용액, 흡착제 : "와코겔 C-220")에 의해 정제하여 조생성물을 수득한 후, 에탄올로 재결정하여 243mg의 2-(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)에틸 3-(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)프로필 에테르를 수득한다. 황색침상 결정. 융점 : 129∼130℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.8∼1.5(2H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.73(2H,t,J=7.2Hz), 3.5∼3.3(4H,m), 3.80
(6H,br,s), 4.06(3H,s), 4.07(3H,s), 5.72(1H,s), 5.73(1H,s).
실시예 83
402mg의 비스{[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]메틸} 에테르를 4ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시키고, 10%(중량)의 염화수소를 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 혼합용매에 용해시킨 용액 0.8ml의 상기 용액에 가한 후, 총 혼합물을 40∼50℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물에 벤젠을 가한 후 더 농축한다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 총매량의 염화 제1구리를 가한 후, 산소 기체를 용액에 불어 넣는다. 1시간 후, 용액을 여과하고, 여과액을 감압하 농축한 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 1.5cm×길이 10cm, 용리액 : 20% 에틸아세테이트-벤젠, 흡착제 : "와코겔 C-200")에 의해 처리하여 82mg의 비스[(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)메틸]에테르를 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 3.48(4H,s), 3.51(6H,s), 3.96(6H,s), 5.80(2H,s).
실시예 84
169mg의 2,2'-트리메틸렌 비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 2ml의 테트라히드로푸란 및 2ml의 이소프로판올에 용해시키고, 이 용액에 20%(중량)의 염화수소를 함유한 테트라히드로푸란-이소프로판올(1:1) 용액 0.4ml를 가한 후, 혼합물을 아르곤 기체기류 조건하에 실온에서 1일 동안 교반한다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 수득된 잔류물을 20ml의 메탄올에 용해시킨 후, 소량의 탄산수소나트륨을 이 용액에 가하고, 산소기체를 불어 넣으면서 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 생성 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(두께 1mm, 흡착제 : 실리카겔)에 의해 처리한 후, 에틸아세테이트-n-헥산(1:1) 혼합용매로 전개하여 50mg의 조생성물을 수득한다. 조 생성물을 에탄올로 재결정하여 20.4mg의 2,2'-트리메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 황색 미세 침상 결정. 융점 : 157∼159℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.54(2H,m), 2.47(4H,br,t,J=7.6Hz), 3.80(6H,s), 4.06(6H,s), 5.73(2H,s).
실시예 85
259.7mg의 비스{3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필}디설파이드를 4ml의 테트라히드로푸란 및 4ml의 이소프로판올의 혼합용매에 용해시킨다. 반응용기내의 기체상을 감압 탈기하 아르곤 기체로 3번 대치한다, 20%(중량)의 염화수소를 함유한 테트라히드로푸란-이소프로판올 용액 1ml를 반응용기에 가하고, 반응혼합물을 70℃에서 교반하면서 가열하고, 반응을 약 1시간 내에 완결한다. 용매를 감압하 증발제거하고 5ml의 벤젠을 잔류물에 가한 후, 이 혼합물을 감압하 더 처리하여 연갈색 오일상 물질을 수득한다. 조 생성물을 정제하지 않고 10ml의 메탄올에 용해시키고, 이 용액에 소량의 탄산수소나트륨을 가하고, 산소기체를 실온에서 약 2시간동안 버블시킨다. 용매를 감압하 증발 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 예비 박층 크로마토그래피(두께 : 1mm, 전개용매 : 50% 에틸아세테이트-벤젠)에 의해 처리하여 45.0mg의 비스[3-(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)프로필]디설파이드를 수득한다 . 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.81(6H,m), 2.55(6H,t,J=7.6Hz), 2.69(6H,t,J=7.2Hz), 3.81(6H,s), 4.09(6H,s), 5.74(2H,s).
고분해질량 스펙트럼(C22H26O8S2)
계산치(m/z) : 482.1069
실측치(m/z) : 482.1096
실시예 86
118.0mg(0.17밀리몰)의 비스{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}설파이드를 1ml의 테트라히드로푸란 및 1ml의 이소포로판올 혼합용매에 용해시킨다. 반응용기내의 기체상을 감압 탈기하 아르곤 기체로 3번 대치한다. 20%(중량)의 염화수소를 함유한 테트라히드로푸란-이소프로판올 용액 0.2ml를 반응용기에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 온도를 70℃로 상승시키고, 1시간내에 반응을 완결한다. 용매를 감압하 증발제거하고, 2ml의 벤젠을 잔류물에 가한후, 이 혼합물을 감압하 더 처리하여 연갈색 오일상 생성물을 수득한다. 이 생성물을 정제하지 않고 5ml의 메탄올에 용해시키고, 이 용액을 40℃로 가열한 후, 소량의 탄산소수나트륨을 가하고 산소기체를 버블시킨 다음, 약 1시간내에 반응을 완결한다. 용매를 감압하 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 예비 박층 크로마토그래피(두께 : 1mm, 전개 용매 : 50% 에틸아세테이트-n-헥산)에 의해 처리하여 60.5mg의 비스[5-(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)펜틸]설파이드를 수득한다. 황색 오일상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.9(12H,m), 2.3∼2.6(8H,m), 3.80(6H,s), 4.06(6H,s), 5.68(2H,s).
실시예 87
실시예 79의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 2,2'-메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 용출 시키고, 남아있는 분획을 더 용출 및 농축한다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 150mg의 2,5-디메톡시-3,6-비스(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일메틸)-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 황색 침상결정. 융점 : 219∼219.5℃
PMR, δppm(CDCl3) : 3.56(4H,s), 3.81(6H,s), 3.97(6H,s), 4.03(6H,s), 5.74(2H,s).
실시예 88
실시예 38의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]을 용출시키고, 남아있는 분획을 에틸아세테이트 : n-헥산(=3:7)의 혼합용매로 더 용출하여 35mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3,6-베스{5-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 수득한다. 무색 고상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(12H,m), 2.5∼2.8(8H,m), 3.53(6H,s), 3.57(12H,m), 3.76(6H,s), 3.79(12H,s), 5.02(4H,s), 5.04(4H,s), 5.23(4H,s), 6.65(2H,s).
실시예 89
실시예 81과 유사한 방법에 의해 500mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3,6-베스{5-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 처리하여 메톡시메틸기를 제거하고, 산화한 후, 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 : 5% 에틸아세테이트-디클로로메탄혼합물)에 의해 정제하고, 에탄올로 재결정하여 150mg의 2,5-디메톡시-3,6-비스[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논을 수득한다. 오렌지색 침상 결정. 융점 : 134∼135℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.5(12H,m), 2.3∼2.5(8H,m), 3.81(6H,s), 3.99(6H,s), 4.20(6H,s), 5.73(2H,s).
실시예 90
50mg의 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논)을 5ml의 메탄올-테트라히드로푸란(3:2) 용매에 용해시키고, 이 용액에 1ml의 6N-염산을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 30ml의 물로 희석하고, 15ml의 디에틸에테르로 3번 추출한다. 디에틸에테르층을 함께 합하여 물로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수시킨다. 이 건조된 추출물을 감압하 증발 농축시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[흡착제 : "도요펄 HW40"(도요소다 메뉴펙취링사, 도오꼬, 일본), 전개용매 : 클로로포름-메탄올(1:1)]에 의해 정제하여 5mg의 2,2'-펜타메틸렌비스(3-히드록시-메톡시-1,4-벤조퀴논)을 수득한다. 오렌지색 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.48(6H,m), 2.43(4H,t,J=7.0Hz), 3.85(6H,s), 5.83(2H,s), 7.22(2H,s).
실시예 91
500mg의 2,2'-펜타메틸렌비스(1,4-디히드록시-3,6-디메톡시벤젠)을 아르곤 기체 기류 조건하 40ml의 탈기 디클로로메탄에 현탁시키고, 이 현탁액에 빙냉조건하 0.308ml의 아세틸클로라이드를 가한다. 0.528ml의 디이소프로필에틸아민을 교반하면서 가하고, 반응 혼합물의 온도로 14시간에 걸쳐 실온으로 되돌린다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄층을 물로 세척한 후, 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트-벤젠=1:4)에 의해 정제하여 444mg의 2,2'-펜타메틸렌비스(1,4-디아세톡시-3,6-디메톡시벤젠)을 수득한다. 무색 침상 결정. 융점 : 94.5∼95.0℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.6(6H,m), 2.27(6H,s), 2.30(6H,s), 2.4∼2.6(4H,m), 3.73(12H,s), 6.54(2H,s).
[실시예 92]
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 및 디브로모 펜탄 대신에 202mg의 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]논-4-인 및 322mg의 1-(5-브로모펜틸)-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 38과 유사한 방법에 의해 160mg의 1,4-디메톡시-2,5-비스,(메톡시메톡시)-6-(4-노니닐)-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스9메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 수득한다. 분말상 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.1Hz), 1.35∼1.55(4H,m), 1.55∼1.67(6H,m), 1.67∼1.84(2H,m), 2.15(2H,tt,J=7.12, 2.4Hz), 2.23(2H,tt,J=7.12, 2.4Hz), 2.62(2H,t,J=7.1Hz), 2.69(2H,t,J=7.8Hz), 2.70(2H,t,J=7.8Hz), 3.53(3H,s), 3.568(3H,s), 3.572(3H,s), 3.59(3H,s), 3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 3.788(3H,s), 3.79
0(3H,s), 4.98(2H,s), 4.99(2H,s), 5.08(4H,s), 6.64(1H,s).
실시예 93
1,4-디메톡시-2,5-비스,(메톡시메톡시)-6-(4-노니닐)-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스9메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠을 150mg이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리되고 산화되는 것을 제외하고 실시예 81과 똑같은 방법을 이용하므로써,2,5-디메톡시-3-(4-노니닐)-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-베조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논 72mg을 얻었다. 오렌지색 분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=6.8Hz), 1.2∼1.8(12H,m), 2.1∼2.3(4H,m), 2.3∼2.6(6H,m), 4.01(3H,s), 4.05(3H,s), 4.06(6H,s), 5.73(1H,s).
실시예 94
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 대신에 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]논-4-인 608mg이 사용되는 것을 제외하고 실시예 76과 똑같은 방법을 실시하여 1-4디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-(노니닐)-3-[3-[3,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필]벤젠 523mg을 얻었다. 무색분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.4∼1.5(4H,m), 1.6∼1.9(4H,m), 2.1∼2.3(4H,m), 2.6∼2.9(6H,m), 3.52(3H,s), 3.56(3H,s), 3.57(3H,s), 3.58(3H,s), 3.750(3H,s), 3.752(3H,s), 3.77(3H,s), 3.78(3H,s), 4.99(2H,s), 5.02(2H,s), 5.03(2H,s), 5.16(2H,s), 6.63(1H,s).
실시예 95
1-4디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-(노니닐)-3-{3-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]프로필}벤젠 523mg이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리되고 산화되는 것을 제외하고 실시예 81에서와 똑같은 방법을 이용하여 2,5-디메톡시-3-(4-노니닐)-6-[3-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3일)프로필]-1,4벤조퀴논 108mg을 얻었다. 오렌지색 분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.3∼2.0(8H,m), 2.0∼2.3(4H,m), 2.3∼2.6(6H,m), 3.80(3H,s), 4.00(6H,s), 4.06(3H,s), 5.72(1H,s).
실시예 96
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 10g을 아르곤 가스 유체 조건하에서 무수 톨루엔 20ml에 용해한 후, 이 용액에 헥사메틸포스포릭트리아미드 50ml와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 8.75ml를 가한 다음, 이 혼합물을 드라이아이스-아세톤 혼합욕에서 냉각시켰다. 이 차가운 용액에 n-부탄리튬(1.5M, n-헥산용액)39ml를 적가한 다음 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그 다음, 1-요오도 부탄 8.9ml를 반응 혼합물에 가한 후, 12시간동안 정치시키므로써 실온까지 떨어뜨렸다. 참고예 1과 똑같은 방법을 이용하므로써, 상기 반응 혼합물을 정제하여 3-부틸-1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 8.5g을 얻었다. 무색 기름질 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.3∼1.6(4H,m), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 3.53(3H,s), 3.59(3H,s), 3.79(6H,s), 5.02(2H,s), 5.17(2H,s), 6.64(1H,s).
실시예 97
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 대신에 3-부틸-1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 5g이 사용되는 것을 제외하고 실시예 38과 똑같은 방법을 이용함으로써1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시페닐]펜탈} 6.1g을 얻었다. 무색 고체.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.94(3H,t,J=7.0Hz), 1.3∼1.7(10H,m), 2.6∼2.75(6H,m), 3.53(3H,s), 3.57(3H,s), 3.58(3H,s), 3.59(3H,s), 3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 3.79(6H,s), 5.02(2H,s), 5.05(4H,s), 5.17(2H,s), 6.64
(1H,s).
실시예 98
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시페닐]펜탈}1g이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리되고 산화되는 것을 제외하고 실시예 81과 똑같은 방법을 이용함으로써 2,5-디메톡시-3-부틸-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]1,4-벤조퀴논 200g을 얻었다. 오렌지색 분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.3∼1.5(10H,m), 2.3∼2.5(6H,m), 3.81(3H,s), 3.99(6H,s), 4.06(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 99
아르곤 가스 유체조건하에서,1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시페닐]펜탈} 2g을 무수톨루엔-테트라하이드로 푸란의 혼합용매(4:1) 50ml에 용해한 후, 이 용액에 헥사메틸포스포릭트리아미드 10ml와 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.94ml를 가한 다음. 혼합물 전체를 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하였다. n-부틸-리튬(1,5M, n-헥산용액)4ml를 반응 혼합물에 적가한 다음 30분동안 교반하였다. 다음에 산소 가스를 30분동안 반응 혼합물에 폭기시킨 다음, 반응혼합물의 온도를 4시간동안 방치시킴으로써 실온까지 낮추었다. 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물에 초산에틸 100ml를 가한 후, 초산에틸층을 중아황산나트륨 포화수용액 30ml로 2번, 물 30ml로 한번 세척하고 다시 염화나트륨 포화수용액 30ml로 한번 세척하였다. 초산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축한 다음, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 초산에틸-n-헥산=1:9)에 의해 정제하여1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-히드록시페닐]펜틸}벤젠 1,3g을 얻었다.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.93(3H,t,J=6.5Hz), 1.3∼1.7(10H,m), 2.5∼2.7(6H,m), 3.56(6H,s), 3.57(3H,s), 3.58(3H,s), 3.76(6H,s), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 5.03(4H,s), 5.06(2H,s), 5.08(2H,s), 6.24(1H,s).
실시예 100
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-히드록시페닐]펜틸}벤젠 1.3g을 메탄올 50ml에 용해하고, 이 용액에 과량의 디아조메탄-에테르 용액을 가한 후, 그 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸} 벤젠 1.3g을 얻었다. 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.93(3H,t,J=6.6Hz), 1.3∼1.6(10H,m), 2.5∼2.7(6H,m), 3.56(6H,s), 3.58(3H,s), 3.62(3H,s), 3.76(6H,s), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 3.90(3H,s), 5.05(4H,s), 5.06(2H,s), 5.10(2H,s).
실시예 101
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸} 벤젠 1.3g이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리된 후 산화되는 것을 제외하고 실시예 81과 똑같은 방법을 이용함으로써 2,5-디메톡시-3-부틸-6-[5-(2,3,5-트리메톡시-1,4-벤조퀴논-6-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논 600mg을 얻었다. 적색 분말.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.93(3H,t,J=6.5Hz), 1.3∼1.5(10H,m), 2.3∼2.5(6H,m), 3.97(3H,s), 3.99(9H,s), 4.02(3H,s).
실시예 102
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸} 벤젠 1g이 산소 가스 대신 에틸클로로포름산염 0.3ml와 반응되는 것을 제외하고 실시예 99와 똑같은 방법을 이용함으로써 벤젠 1.3g을 얻었다. 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.95(3H,t,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.4∼1.7(10H,m), 2.5∼2.7(6H,m), 3.53(3H,s), 3.57(3H,s), 3.58(3H,s), 3.59(6H,s), 3.79(6H,s), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.40(2H,q,J=7.0Hz), 5.05(2H,s), 5.06(2H,s), 5.07(2H,s), 5.09(2H,s).
실시예 103
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠대신에 1,1'-펜타메틸렌비스[2,5-디메톡시 -3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠]2g이 산화되고 반응 생성물이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 제외하고 실시예 99와 똑같은 방법을 이용함으로써 벤젠 250mg과 1,1'-펜타메틸렌비스[2,5-디메톡시-4-히드록시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 80mg을 얻었다. 무색 기름 물질.
전자 화합물
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.5∼2.7(4H,m), 3.53(3H,s), 3.55(3H,s), 3.574(3H,s), 3.578(3H,s), 3.60(3H,s), 3.78(3H,s), 3.79(3H,s), 3.85(3H,s), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 5.10(2H,s), 5.17(2H,s), 6.24(1H,s), 6.64(1H,s).
후자 화합물
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.5∼2.7(4H,m), 3.57(6H,s), 3.60(6H,s), 3.79(6H,s), 3.85(6H,s), 5.08(4H,s), 5.10(4H,s), 6.25(2H,s).
실시예 104
1,4-디메톡시-2,5-베스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-[2,5-디메톡시-3,6-베스(메톡시메톡시)-4-히드록시페닐]페탈}벤젠 대신 벤젠 250mg이 메틸화되는 것을 제외하고 실시예 100과 똑같은 방법을 이용함으로써 2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-1{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜탈}벤젠 250mg을 얻었다. 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.7∼2.8(4H,m), 3.53(3H,s), 3.58(6H,s), 3.61(3H,s), 3.791(3H,s), 3.795(3H,s), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.90(3H,s), 5.02(2H,s), 5.08(2H,s), 5.09(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
실시예 105
1,1'-펜타메틸렌-비스[2,5-디메톡시-4-히드록시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 80mg을 사용하는 것을 제외하고 실시예 100와 똑같은 방법을 이용함으로써 1,1'-펜타메틸렌-비스[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 80mg을 얻었다. 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.5∼2.7(4H,m), 3.57(6H,s), 3.60(6H,s), 3.82(6H,s), 3.83(6H,s), 3.90(6H,s), 5.07(4H,s), 5.09(4H,s).
실시예 106
2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-1{5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜탈}벤젠250mg이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리된 후 산화되는 것을 제외하고 실시예 81과 똑같은 방법을 이용함으로써 2,3,5-트리메톡시-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논 50mg을 얻었다. 황색 바늘형 결정체. 융점 : 69 내지 70℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.7(6H,m), 2.3∼2.5(4H,m), 3.81(3H,s), 3.97(3H,s), 3.99(3H,s), 4.02(3H,s), 4.05(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 107
1,1'-펜타메틸렌-비스[2,4,5-트리메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 80mg이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리된 후 산화되는 것을 제외하고 실시예 81과 똑같은 방법을 이용함으로써 2,2'-펜타메틸렌-비스(3,5,6-트리메톡시-1,4-벤조퀴논) 10mg을 얻었다. 황색 바늘형 결정체. 융점 : 108 내지 109℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.6(6H,m), 2.3∼2.5(4H,m), 3.97(6H,s), 3.99(6H,s), 4.02(6H,s).
실시예 108
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 1.51g을 테트라하이드로푸란 40ml와 헥산메틸포스포릭트리아미드 4ml로 된 혼합 용매에 용해한 후, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민 0.55ml를 가하고 모든 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃까지 다시, n-부틸리튬 2.41ml(1.6M, n-헥산용액)을 반응혼합물에 적가한 후 30분동안 교반하였다. 다시, 황화디메틸 0.25ml를 반응 혼합물에 가한 후 철야 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거한 다음, 얻어진 잔류물을 초산 에틸 100ml로 2번 추출한 후, 초산 에틸층을 물 100ml로 2번, 염화나트륨 포화수용액으로 2번 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡수제 : Merck Art 5717 실리카겔, 전개용매 : 20% 초산에틸-n-헥산)에 의해 정제하였다.1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시-4-(메틸티오)페닐]펜탄 572mg 뿐만 아니라 2,2'-펜타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-메틸티오 벤젠] 522mg을 얻었다.
(1) 전자 화합물 : 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.44(3H,s), 2.58∼2.78(4H,m), 3.53(3H,s), 3.58(6H,s), 3.67(3H,s), 3.80(9H,s), 3.83(3H,s), 5.02(2H,s), 5.08(2H,s), 5.13(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
(2) 후자 화합물 : 무색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.45(6H,s), 2.67(4H,t,J=7.3Hz), 3.58(6H,s), 3.68(6H,s), 3.81(6H,s), 3.84(6H,s), 5.09(4H,s), 5.14(4H,s).
실시예 109
(1) 1,4-디메톡시-2,3,5,6-테트라메틸벤젠 308mg(1.59mM)을 무수테트라하이드로푸란 9ml와 헥사메틸포스포릭트리아미드 0.6ml로 된 혼합 용매에 용해시켰다. 다음에, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 0.29ml를 아르곤 대기하에 -30℃까지 냉각하였다. 다시, n-부틸리튬 1.2ml(1.6M, 용액)를 반응 혼합물에 적가한 후 20분 동안 교반하였다. 다시, 1,4-디메톡시-2-(4-요오도 부틸)-3,5,6-트리메틸벤젠 689mg(1.90mM)을 무수테트라하이드로푸란 5ml에 용해하여 얻어진 용액을 반응 혼합물에 가한 다음, 15시간 동안 방치하여 실온으로 하였다. 소량의 물을 반응 혼합물에 가한 후, 감압하에서 증발에 의해 테트라하이드로푸란을 제거하였다, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 30ml에 용해하고, 유기층을 물로 3번 염화나트륨 포화수용액 10ml로 한번 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하여 조 생성물 750mg을 얻었다. 이 조생성물은 정제되지 않고 다음 반응 단계에서 사용되었다.
(2) 상기 반응(1)에서 얻어진 조생성물 750mg을 아세토니트릴-아세톤의 혼합용매(2:5) 35ml에 용해시킨 후 물 15ml를 다시 가한 후 그 용액을 -20℃에서 냉각하였다. 질산암모늄 세륨 1g을 물 5ml에 용해하여 얻어진 수용액 5ml를 상기 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물의 온도를 교반과 동시에 2시간 동안 방치하므로써 -20℃로부터 실온으로 서서히 상승시켰다. 용매를 제거하지 않고, 초산에틸 12ml를 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 물 30ml로 3번 세척하고, 염화나트륨 포화수용액 30ml로 한번 세척한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 초산에틸용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(흡수제 : "실리카겔 60"E.Merck A.G., 두께 : 1mm, 현상제 : 5% 초산에틸-벤젠에 의해 처리하였다. 2,2'-펜타메틸렌비스(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논) 43mg을 얻었다. 명황색 분말. 융점 : 137.5 내지 138℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.32∼1.48(6H,m), 2.01(12H,s), 2.02(6H,s), 2.39∼2.55(4H,m).
실시예 110
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 259ml를 톨루엔 12ml와 헥산메틸포스포릭트리아미드 3ml로 된 혼합용매에 용해한 후, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.303ml를 가한 다음, 그 혼합물을 드라이아이스-아세톤 혼합욕 중에서 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬 1.34ml(1.6M, n-헥산용액)를 반응 혼합물에 적가한 후 20분동안 교반하였다. 다시 이황화 디메틸 0.14ml를 적가한 후, 교반과 동시에 2시간동안 더 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 디에틸 에테르 30ml를 가한 다음, 유기층을 물20ml로 3번 세척한 후, 염화나트륨 포화수용액 20ml로 3번 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 디에틸에테르 추출물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡수제 : 실리카겔, 전개용매 : 40% 초산에틸-n-헥산) 에 의해 정제하였다. 그 결과 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-메틸티오벤젠 152mg을 얻었다. 무색 오일물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 2.46(3H,s), 3.54(3H,s), 3.67(3H,s), 3.82(3H,s), 3.85(3H,s), 5.12(2H,s), 5.19(2
H,s), 6.78(1H,s).
실시예 111
1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(메틸티오)벤젠 150mg을 톨루엔 4ml와 헥사메틸포스포릭트리아미드 4ml로 된 혼합용매에 용해한 후, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.104ml를 가한 다음, 그 혼합물 전체를 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬 0.466ml(1.6M, n-헥산용액)을 적가한 후 30분동안 교반하였다. 다음에, 1-(5-요오도펜트-1-일)-2,5-디메톡시-3.6-비스(메톡시메톡시) 벤젠 269mg을 함유하는 톨루엔 용액 8ml를 적가한후 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후, 디에틸에테르 30ml를 가하고, 유기층을 물 20ml로 3번, 염화나트륨 포화수용액으로 2번 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 디에틸에테르 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 예비된 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡수제 : Merck Art 5715 실리카겔, 전개용매 : 40% 초산에틸-n-헥산)에 의해 정제하였다. 그 결과 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(메틸티오)페닐]펜탄 120mg을 얻었다. 무색 기름물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 이 화합물의 물리적 성질은 서로 다른 방법에 제조된 것으로서 실시예 108에서 얻어진 제 1목적 화합물[화합물(1)]과 똑같다.
실시예 112
1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(메틸티오)페닐]펜탄573mg을 테트라하이드로푸란 5ml와 이소프로판올 5ml로 된 혼합용매에 용해시킨 다음, 그 용액에 20%-염화수소를 함유하는 용액 (테트라하이드로푸란 : 이소프로판올=1:1) 2ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 60℃의 오일 중탕 중에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발제거한 후, 얻어진 잔류물에 벤젠을 가한 다음 공비증류하에 처리하고, 잔류물을 메탄올 10ml에 용해시킨 후 소량의 탄산수소나트륨을 더 가한 다음, 산소가스를 그혼합물에 60℃에서 4시간동안 폭기하였다. 탄산수소나트륨을 여과에 의해 제거한 다음, 수차례의 결정화 조작후 메탄올 용액으로부터 1-(2,5-디메톡시)-1,4-벤조퀴논-3-일-5-(2,5-디메톡시)-6-메틸티오 -1,4-벤조퀴논-3-일)펜탄 204mg을 얻었다. 암적색 분말 결정체. 융점 : 75∼77℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.31∼1.46(6H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz), 2.43(2H,t,J=7.3Hz), 2.50(3H,s), 3.81(3H,s), 4.00(3H,s), 4.06(3H,s), 4.08(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 113
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-(메틸티오)벤젠] 1.0g을 테트라하이드로푸란 10ml와 이소프로판올 10ml로 된 혼합용매에 용해시킨 후, 이 용액에 20%-염화수소를 함유하는 용액 (테트라히드로푸란 : 이소프로판올=1:1) 2ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 65℃의 오일 중탕에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 얻어진 잔류물에 약간의 벤젠을 가하여 공비증류하에 처리한 다음, 얻어진 잔류물을 메탄올 30ml에 용해하고, 소량의 탄산수소나트륨을 더 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반하였다. 탄산수소나트륨을 여과에 의해 제거하고, 메탄올 용액으로부터 수차례의 결정화 단계 후 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-5-메틸티오-1,4-벤조퀴논) 374mg을 얻었다. 암적색 바늘형 결정체.
유점:64~65°C
PMR, δppm(CDCl3) : 1.3∼1.5(6H,m), 2.40(4H,t,J=7.3Hz), 2.50(6H,s), 4.00(6H,s), 4.08(6H,s).
실시예 114
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 998mg을 테트라히드로푸란 30ml와 헥사메틸포스포릭트리아미드 3ml로 된 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 1.03ml를 가한 후, 그 혼합물을 드라이아이스-아세톤 혼합욕에 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬(1.6M, n-헥산용액) 4.56ml를 반응 혼합물에 적가하고 30분동안 교반하였다. 다음에, N-브로모숙신이미드 1.2g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 15ml를 적가한 후 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 용매를 감압하 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 50ml로 2번 추출하고, 디에틸에테르층을 물 50ml로 2번, 염화나트륨 포화수용액 50ml로 2번 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 디에틸에테르 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 예비적인 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡수제 : Merck 5717 실리카겔, 전개용매 : 40% 초산에틸-n-헥산)에 의해 정제하였다. 그 결과 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-브로모페닐]펜탄 155mg뿐만 아니라 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-브로모벤젠] 22mg을 얻었다.
(1) 전자 화합물 : 무색 바늘형 결정체.
융점 : 86.5∼87℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.55∼2.75(4H,m), 3.53(3H,s), 3.58(6H,s), 3.67(2H,s), 5.13(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
(2) 후자 화합물 : 무색 바늘형 결정체.
융점 : 96∼97℃
PMR, δppm(CDCl3) : 1.4∼1.7(6H,m), 2.65(4H,t,J=7.3Hz), 3.58(6H,s), 3.68(6H,s), 3.807(6H,s), 3.812(6H,s), 5.09(4H,s), 5.14(4H,s).
실시예 115
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 1.53g을 테트라히드로푸란 40ml와 헥사메틸포스포릭트리아미드로 된 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.79ml를 가한 다음, 그 혼합물을 드라이아이스-아세톤 혼합욕에 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬(1.6M, n-헥산용액) 3.49ml를 반응 혼합물에 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 다음에, N-요오도숙신이미드 1.18g을 함유하는 테트라히드로푸란용액 15ml를 적가하고 그 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 100ml로 2번 추출하고, 디에틸에테르층을 물 100ml로 2번, 염화나트륨 포화 수용액 100ml를 2번 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 디에틸에테르 추출물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 별도의 박층 크로마토그래피(두께 : 2mm, 흡수제 : Merck 5717 실리카겔, 전개용매 : 초산에틸-디클로로메탄(1:9))에 의해 정제하였다. 그 결과 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-요오도페닐]펜탄685mg 뿐만 아니라2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-요오도벤젠] 575mg을 얻었다.
(1) 전자 화합물 : 무색 바늘형 결정체.
융점 : 79∼80℃
NMR, δppm(CDCl3) : 1.40∼1.70(6H,m), 2.65(2H,t,J=7.2Hz), 2.68(2H,t,J=7.2H), 3.53(3H,s), 3.58(6H,s), 3.69(3H,s), 3.78(6H,s), 3.789(3H,s), 3.794(3H,s), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 5.12(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
(2) 후자 화합물 : 무색 바늘형 결정체.
융점 : 110∼112℃
NMR, δppm(CDCl3) : 1.40∼1.70(6H,m), 2.65(4H,t,J=7.3Hz), 3.58(6H,s), 3.70(6H,s), 3.79(12H,s), 5.08(4H,s), 5.13(4H,s).
실시예 116
(1) 2,2'-펜타메틸렌-비스 1,4-디메톡시-3,6-비스[(메톡시메톡시)벤젠] 555mg(0.95mM)을 무수테트라히드로푸란 22.2ml와 헥사메틸포스포릴트리아미드 4ml로 된 혼합용매에 용해시킨 후, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 0.16ml를 가한 다음, 그 용액을 아르곤 대기하에서 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬(1.6M, 용액) 0.66ml를 반응 혼합물에 적가한 후 20동안 교반하였다. 다음에, 클로로포름산 에틸 0.10ml(1.05mM)를 반응 혼합물에 가한후 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 10시간동안 방치함으로써 실온까지 상승시켰다. 소량의 물을 반응 혼합물에 가한 후 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 60ml에 용해시킨 후 유기층을 물 20ml로 3번, 염화나트륨 포화수용액으로 1번 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 디에틸에테르 용액을 농축하여 조 생성물 557mg을 얻었다. 이 조 생성물을 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용되었다.
(2) 상기 조생성물 557mg을 에탄올-테트라히드로푸란 혼합용매(1:1) 12ml에 용해한 후, 그 용액에 20%-염화수소를 함유하는 에탄올-테트라히드로푸란 혼합물(1:1) 1.2ml를 아르곤 대기하에 실온에서 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 60℃까지 상승시킨 다음 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물에 벤젠 10ml를 가한 다음, 염화수소를 제거하기 위해서 감압하에서 다시 처리하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 15ml에 용해하고, 이 용액에 복합체 Cu4Cl4O2(CH3CN)3(염화제일구리 1g을 산소가스 폭기하에 아세토니트릴 25ml에 가하여 제조된 것)의 아세토니트릴 용액 1.5ml를 가하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 초산에틸 60ml에 용해시킨 후, 유기층을 물 20ml로 3번 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 20ml로 1번 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 용리제로서 벤젠-헥산 혼합물(벤젠의 혼합비는 5%로부터 8%로 점차 변경되었음)을 사용함으로써 처리되었다. 그 결과 2,5-디메톡시-3-에톡시 카르보닐-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논 110mg을 얻었다. 적색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.20∼1.50(6H,m), 1.38(3H,t,J=7.2Hz), 2.31∼2.47(4H,m), 3.81(3H,s), 4.05(3H,s), 4.06(6H,s), 4.38(2H,q,J=7.2Hz), 5.73(1H,s).
실시예 117
1,4-디메톡시-2,5-지스(메톡시메톡시)-6-부틸-3-{5-2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-(에톡시카르보닐)]페닐}벤젠 1.2g이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리된 후, 산화된 것을 제외하고 실시예 116에서와 똑같은 방법에 의해 2,5-디메톡시-3-부틸-6-[5-(2,5-디메톡시-6-에톡시카르보닐]-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸-1,4-벤조퀴논 230mg을 얻었다. 황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 0.92(3H,t,J=6.7Hz), 1.49(3H,t,J=7.3Hz), 1.3∼1.6(10H,m), 2.3∼2.5(4H,m), 2.70(2H,t,J=6.8Hz), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.99(6H,s), 4.46(2H,q,J=7.3Hz).
실시예 118
2,2'-펜타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 3.083g(5.28mM)을 무수테트라히드로푸란 65ml와 헥사메틸포스포릴트리아미드 10.8ml로 된 혼합 용매에 용해시킨 후 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 3.7ml를 가한 다음, 그 혼합물 전체를 아르곤 대기하에서 -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬 15.8ml(1.6M용액)를 반응 혼합물에 적가한 후 90분 동안 교반하였다. 다음에, 클로로포름산에틸 2.37ml(24.9mM)를 반응 혼합물에 가한 후, 그 혼합물 전체를 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 10시간 방치함으로써 실온으로 상승시킨 후, 소량의 물을 가한 다음 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발 제거하였다. 얻어진 잔류물에 0.1N-염산 200ml를 가한 후 디에틸에테르-벤젠의 혼합 용매 80ml(1:1)로 3번 추출하였다. 유기층을 물 50ml로 3번, 탄산수소나트륨 포화 수용액 50ml로 1번 세척한 후, 다시 염화나트륨 포화 수용액 50ml로 1번 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하였다, 유기층을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(흡수제 : 미국, 뉴저지, 몰링크롯트인코오포레이티드에서 제조된 실리카겔과 "Wakogel C-200"의 혼합물 170g)에 의해 처리한후, 벤젠으로 용리시켜 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-(에톡시카르보닐)벤젠] 2g을 얻었다. 명황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.18∼1.76(6H,m), 1.38(6H,t,J=7.5Hz), 2.67(4H,brt,J=8.4Hz), 3.52(6H,s), 3.57(6H,s), 3.80(6H,s), 3.82(6H,s), 4.38(4H,q,J=7.5Hz), 5.03(4H,s), 5.07(4H,s).
실시예 119
2,2'-펜타메틸렌-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-에톡시카르보닐벤젠] 1.781g(2.44mM)을 에탄올-테트라히드로푸란의 혼합용매 36ml(1:1)에 용해시킨 후, 이 용액에 아르곤 대기하에서 20%-염화수소를 함유하는 에탄올-테트라히드로푸란의 혼합용매 5ml(1:1)을 가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물에 벤젠 30ml를 가한 다음, 그 혼합물을 감압하에서 다시 처리하여 염화수소를 제거하였다. 그 결과 얻어진 조생성물 1.762g을 아세토니트릴 70ml에 용해한 후, 이 용액에 복합체 Cu4Cl4O2(CH3CN)3(산소 가스폭기하에 아세토니트릴 25ml중에 염화제일구리 1g을 가하여 제조된 것)의 아세토니트릴 용액 15ml를 가한 다음, 그 반응 혼합물을 산소가스 유체 조건하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 얻어진 잔류물을 초산에틸 120ml에 용해시키고 유기층을 물 40ml로 3번 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액 40ml로 다시 1번 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(직경 : 3.2cm, 흡수제 : "Wakogel C-300" 98g)에 의해 처리한 후 벤젠-초산에틸의 혼합용매(16:1)로 용리시켜 6,6'-펜타메틸렌비스(2,5-디메톡시-3-에톡시카르보닐-1,4-벤조퀴논) 6.04mg을 얻었다. 적색 기름 물질.
PMR, δppm(CDCl3) : 1.10∼1.50(6H,m), 1.38(6H,t,J=7.2Hz), 2.41(4H,brt,J=7.8Hz), 4.05(6H,s), 4.07(6H,s), 4.38(4H,q,J=7.2Hz).
실시예 120
2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)벤젠] 1.169g(2.00mM)을 무수테트라히드로푸란 30ml와 헥사메틸포스포릭트리아미드 5ml로 된 혼합용매에 용해하고, 이 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 0.35ml를 가한 다음 혼합물 전체를 아르곤 대기하에서 -78℃까지 냉각하였다 n-부틸리튬 1.5ml(1.6M 용액)을 반응 혼합물에 적가한 다음 20분 동안 교반하였다. 다음에, N-클로로숙신이미드 321mg(2.40mM)을 무수테트라히드로푸란 10ml에 용해하여 얻어진 용액 10ml를 반응 혼합물에 가한 다음, 반응 혼합물의 온도를 7시간 동안 방치함으로써, -78℃에서 실온까지 점차적으로 상승시킨 다음 소량의 물을 가하고 감압하에서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 60ml에 용해시킨 후 유기층을 물 20ml로 3번 세척한 후 탄산 수소나트륨 포화 수용액으로 1번 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 1번 더 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(흡수제 : 실리카겔 60F254, E.Merck A.G.,두께 : 2mm, 전개용매 : 30% 초산에틸-헥산)에 의해 처리하였다. 그 결과 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-클로로페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜탄 311mg과 2,2-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-클로로벤젠] 145mg을 얻었다.
(1) 전자 화합물 : 1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-클로로페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6- 비스(메톡시메톡시)페닐]펜탄.
황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.40∼1.70(6H,m), 2.55∼2.78(4H,m), 3.53(3H,s), 3.57(6H,s), 3.65(3H,s), 3.79(3H,s), 3.80(6H,s), 3.82(3H,s), 5.02(2H,s), 5.08(2H,s), 5.13(2H,s), 5.18(2H,s), 6.65(1H,s).
(2) 후자 화합물 : 2,2'-펜타메틸렌비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-클로로벤젠]
명황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.41∼1.67(6H,m), 2.58∼2.70(4H,m), 3.58(6H,s), 3.66(6H,s), 3.81(6H,s), 3.83(6H,s), 5.09(4H,s), 5,14(4H,s).
실시예 121
1-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-클로로페닐]-5-[2,5-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)페닐]펜탄 219mg(0.35mM)을 에탄올-테트라히드로푸란 혼합용매(1:1) 5ml에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 수소 20%를 함유하는 에탄올-테트라히드로푸란 혼합 용매(1:1) 0.5ml를 실온에서 아르곤 대기하에 가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물에 벤젠 5ml를 가한 다음 혼합물을 감압하에서 처리하여 염화 수소를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 20ml에 용해시킨 후, Cu4C14O2(CH3CN)3복합체(염화 제일구리 1g을 아세토니트릴 25ml에 산소 가스폭기하에 가하여 제조된 것)의 아세토 니트릴 용액 1.5ml를 가한 다음, 반응 혼합물을 산소 가스 유체 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 얻어진 잔류물을 초산에틸 30ml에 용해시킨 다음, 유기층을 물 10ml로 3번, 염화나트륨 포화 수용액 10ml로 1번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(흡수제 : 실리카겔 60F4, E.Merck A.G., 두께 : 1mm, 전개용매 : 50% 초산에틸-n-헥산)에 의해 처리하여 2,5-디메톡시-3-클로로-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일)펜틸]-1,4-벤조퀴논 107mg을 얻었다. 오렌지색 분말.
융점 : 44.8∼46℃
PMR, δppm(CDC13) : 1.20∼1.64(6H,m), 2.28∼2.50(4H,m), 3.81(3H,s), 4.05(3H,s), 4.06(3H,s), 4.21(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 122
2,2'-펜타메틸렌비스-비스[1,4-디메톡시-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-클로로벤젠] 145mg(0.22mM)을 에탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용매(1:1) 5ml에 용해시키고, 이 용액에 20%의 염화 수소를 함유하는 에탄올-테트라히드로푸란의 혼합물(1:1) 0.5ml를 아르곤 가스 대기하에 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물에 벤젠 5ml를 가한 다음, 그 혼합물을 감압하에서 다시 처리하여 염화수소를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 20ml에 용해시킨 후, 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 20ml에 용해시킨 후, 복합체 Cu4C14O2(CH3CN)3(산소 가스 유체 조건하에서 아세토니트릴 25ml에 염화 제일구리 1g을 가하여 제조된 것)의 아세토니트릴 용액 1.5ml를 가한 다음, 그 반응 혼합물을 산소 가스폭기하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 초산 에틸 30ml에 용해시킨 후, 유기층을 물 10ml로 3번 세척한 다음, 염화 나트륨 포화수용액 10ml로 1번 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(흡수제 : 실리카겔 60F254, E.Merck., 두께 : 1mm, 전개용매 : 30% 초산에틸-헥산)에 의해 처리하였다. 그 결과 6,6'-펜타메틸렌비스(2,5-디메톡시-3-클로로-1,4-벤조퀴논) 67mg을 얻었다. 오렌지색 바늘형 결정체.
융점 : 79.8∼80.0℃
PMR, δppm(CDC13) : 1.28∼1.50(6H,m), 2.32∼2.48(4H,m), 4.06(6H,s), 4.21(6H,s)
실시예 123
(1) 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)벤젠 3.0g을 무수 테트라히드로푸란 500ml에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 가스 대기하에 드라이아이스-아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각하였다. 이 용액에 2차-부틸리튬 10.7ml(1.3M의 시클로헥산 용액)를 가한 후 30분 동안 교반하였다. 다시 1-브로모-4-노닌 3.54g을 적가한 후, 요오드화 나트륨 과 헥사메틸포스포릭 트리아미드 60ml를 반응 혼합물에 가한 다음 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하여 얻어진 잔류물에 벤젠-디에틸에테르의 혼합 용매(1:1) 300ml를 가하였다. 유기층을 물100ml로 4번 세척하고 다시 염화나트륨 포화수용액 100ml로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(직경 : 5.5cm×길이 15.5cm, "Wakagel C-200", 전개 및 용리 용매 : 20% 초산에틸-n-헥산)에 의해 처리하였다. 그 결과 무색 기름 물질 형태로서 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(4-노니닐)벤젠 1.4g을 얻었다.
PMR, δppm(CDC13) : 0.89(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(4H,m), 1.74(2H,m), 2.14(2H,m), 2.22(2H,m), 2.75(2H,brt), 3.52(3H,s), 3.58(3H,s), 3.78(6H,s), 5.01(2HJ,s), 5.16(2H,s), 6.64(1H,s).
(2) 상기 공정(1)에서 제조된 1,4-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)-3-(4-노니닐)벤젠 1.0g이 메톡시메톡시기의 제거를 위해 처리된 후 실시예 30(4)와 유사한 방법에 의해 산화되었다. 그 결과 2,5-디메톡시-3-(4-노니닐)-1,4-벤조퀴논 530mg을 얻었다. 황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDC13) : 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 1.3∼1.5(4H,m), 1.61(2H,m), 2.15(4H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.80(3H,s), 4.07(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 124
실시예 58에서 제조된1-(2-히드록시에틸)-2,5-디메턱시-3,6-비스(메톡시메톡시)-4-{5-[3,6-디메톡시-2,5-비스(메톡시메톡시)페닐]펜틸}벤젠 390mg이 메톡시메틸기의 제거를 위해 처리된 후, 실시예 123과 유사한 방법에 의해 산화되어2,5-디메톡시-3-(2-히드록시에틸)-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-일0펜틸]-1,4-벤조퀴논 92mg을 얻었다. 오렌지색 바늘형 결정체.
융점 : 86∼87℃.
PMR, δppm(CDC13) : 1.3∼1.5(6H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz), 2.43(2H,t,J=7.3Hz), 2.72(2H,t,J=6.5Hz),3.73(2H,t,J=6.5Hz), 3.80(3H,s), 4.00(3H,s), 4.04(3H,s), 4.06(3H,s), 5.73(1H,s).
실시예 125
메틴올 7ml에 용해된 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논) 320mg을 2N-수산화나트륨으로 처리한 다음 90℃에서 30분 동안 가온하였다. 냉각 후, 용액을 6N-염산으로 pH 3까지 조절한 후 초산에틸-에틸 에테르의 혼합 용매(1:1) 150ml로 추출하였다. 유기층을 물로 2번, 염화나트륨 포화 수용액으로 2번 세척한 후 감압하에서 농축하여 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디히드록시-1,4- 벤조퀴논) 203mg을 얻었다. 황색 분말.
PMR, δppm(d6-DMSO) : 1.2∼1.5(6H,m), 2.27(4H,t,J=7.0Hz), 5.78(2H,s), 10.9∼11.4(4H,br).
실시예 126
실시예 125에서 제조된 2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디히드록시-1,4-벤조퀴논) 200mg을 테트라히드로푸란 7ml에 현탁시킨 후 염화 아세틸 5.0ml와 트리에틸아민 6.8ml를 다시 가하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물 50ml에 가한 다음 초산에틸 100ml를 추출하였다. 유기층을 물로 2번, 염화나트륨 포화수용액으로 각각 2번 세착한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 예비적인 박층 크로마토그래피(흡수제 : 실리카겔 60F254, E.Merck A. G, 용매 : 5% 초산에틸-디클로로메탄)에 의해 정제한 후 2,2'-펜타메틸렌-비스(3,6-디아세톡시-1,4-벤조퀴논) 151mg을 얻었다. 황색 분말.
PMR, δppm(CDC13) : 1.2∼1.6(6H,m), 2.34(6H,s), 2.36(6H,s), 2.42(4H,t,J=6.7Hz), 6.55(2H,s).
실시예 127
2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디히드록시-1,4-벤조퀴논)대신에 2,2'-펜타메틸렌비스(3-히드록시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논)이 사용되는 것을 제외하고 실시예 126과 유사한 방법에 의하여 2,2'-펜타메틸렌비스(3-아세톡시-6-메톡시-1,4-벤조퀴논) 4mg을 얻었다. 황색 기름 물질.
PMR, δppm(CDC13) : 1.2∼1.5(6H,m), 2.36(6H,s), 2.41(4H,t,J=7.4Hz), 3.84(6H,s), 5.89(2H,s).
[약학적 실험]
본 1,4-벤조퀴논 유도체와 벤젠 유도체의 약학적 실험 결과는 하기와 같다. 이 실험에서 사용된 실험 화합물들은 다음과 같다.
[표 1]
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
약학 실험-1
본 화합물의 5-리폭시게나제 억제 작용은 "J. Biol. Chem., Vol256, 4156∼4159면(1981, Ibid. Vol. 258, 5754∼5758(1983)의)" 방법에 따라 결정되었다.
(1) 시험 세포의 준비
기니아 피그(하틀리 종)(500∼650g체중)에 3/50 체중 체적의 양으로 2%-카제인 용액을 복강내 투여하였다. 투여한지 14시간 후 피를 내서 살해한 후 헤파린 3U/ml를 함유하는 둘베코(Dulbecco)의 인산염 완충 염수(PBS)로 복강을 세척한 후 삼출 세포를 시료로 취했다. 시료 세포를 둘베코의 PBS(-) 50ml로 2번 세척한 후, 현탁액의 농도를 2.5×107세포/ml로 만들기 위해 염화 칼슘 1mM과 글루코오스 5.5mM을 포함하는 둘베코의 PBS(-)에 현탁시켰다.
(2) 효소 반응
상기 세포 현탁액 0.2ml에 인도메타신 10-5M을 가한 후 30℃에서 2분 동안 배양하였다. 적정 농도의 실험 화합물 각각을 현탁액에 가한 후 2분 동안 더 배양시켰다. 다음에 이오노포어(Ionophore) A 23187(미국, 캘리포니아 샌디애고, 캘비오켐-베링사의 제품)을 현탁액에 가한 후14C-아라키돈산(일본, 아머샴 저팬사의 제품) 10μM을 가한 다음 반응을 실시하였다. 반응 개시 3분후 0.2M 구연산 0.1ml를 가하여 반응을 종결시켰다. 초산 에틸 1.2ml를 반응 혼합물에 가하여 5분 동안 흔들었다. 수성층과 유기층을 분리하기 위해서 3,000rpm에서 5분 동안 반응 혼합물을 원심 분리하였다. 유기층(상층) 1ml를 무수 황산 나트륨으로 채워진 미니-컬럼에 통과시킴으로써 탈수하였다. 탈수된 유기층을 질소 가스 유체 조건하에서 건조하였다. 얻어진 잔류물을 초산 에틸 60μI에 용해시킨 후, 초산 에틸 용액 전체를 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트(ART. 11845 E. Merck A. G.의 제품)에 점적하였다. TLC가 디에틸 에테르 : 석유 에테르 : 초산의 혼합 용매(부피비 50:50:1 )로 실시된 다음, "울트라 필름(Ultrafilm)3H"(LKB 사에 의해 제조된 X-레이 필름에 대한 상표)를 사용함으로써 플레이트 위에서 방사능 대사산물이 검출되었다. 대사산물에 해당하는 각 부분을 떼어내어 섬광 유리병에 놓은 다음, "신틸레이터(Scintilator) ACS-Ⅱ"(일본, 아머샴 저팬사 제품) 5ml를 가한 후 액체 섬광 계측기에 의해 방사능을 측정하였다.
5-리폭시게나제의 억제 작용은 아라키돈산에 대한 메타볼라이트[5-히드록시에이코사 테트라에노산(5-HETE)]으로의 전환 억제율(%)로서 나타낸다. 이 반응계에서 노르디히드로구아이아레트산(NDGA)의 IC50은 1 내지 2μM이다. 결과를 하기 표1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00095
본 화합물들의 히스타민과 SRS-A에 대한 방출 억제 작용을 측정하였다.
숫놈 기니아 피그(하틀리종)(체중 : 약300g)를 [피. 앤더슨 : "Int, Archs. Allergt appln. Immunol., Vol. 64, 249∼258면(1981)]의 방법에 의해 감작하였다. 이와 같이, 시클로포스파미드 30mg/kg을 기니아 피그에 복강내 투여한지 2일 후 수산화 알루미늄 10mg과 함께 오발부민(미국, 몬타나, 세인트 루이스, 시그마 케미칼 컴페니에 의해 제조된 것) 1μg을 복강내 투여하여 기니아 피그를 감작시켰다.
감작시킨지 50일 후, 기니아 피그를 방형 살해하고 폐를 절취하여 타이로드(Tyrode) 용액로 채운 다음, 얼음-냉각 타이로드 용액에 침전시켰다. 맥킬웨인(Mcllwain) 형 조직 절단기에 의해 폐의 선세포 조직을 절단해 내어 2mm2의 폐조각으로 만든 다음, 그 조각을 타이로드 용액으로 세척하였다. 폐조각 400mg을 타이로드 용액에 현탁시킨 후, 이 현탁액을 37℃에서 5분 동안 예비 배양한 다음, 시험 화합물의 디메틸설폭사이드 용액 4μ1, 기준 대조용인 경우는 디메틸 설폭사이드 4μ1만을 현탁액에 가하였다. 5분 후에 100μg/ml의 오발부민 용액 0.4ml를 가하여 SRS-A를 10분 동안 방출하도록 하였다. 현탁액을 얼음 냉각시키고 가아제에 여과시킨 후 여액을 2,000rpm에서 10분 동안 원심분리한 다음 상청액을 수집하였다. 상청액은 생물학적 분석을 실시할 때까지 -80℃의 냉동 상태로 저장되었다.
상청액에 함유된 SRS-A와 히스타미의 양은 기니아 피그의 회장(ileum)을 사용한 생물학적 분석에 의해 측정되었다.
회맹장의 입구로부터 15 내지 25cm에 위치한 회장조각(길이 2∼3cm)을 24시간 굶긴 수놈 기니아 피그(하틀리종)(체중 : 400 내지 600g)로부터 절취해냈다. 유체공기 조건하에 황산아트로핀 10-7M을 함유하는 타이로드 용액 10ml로 채워진 마그누스 튜브중에서 회장조각을 수직으로 매달았다. 회장조각의 등장 수축(isotonic contraction)은 등장력 변환기 "TD-112S"(니흔 코덴사 제품)을 사용함으로써 0.5g의 하중에서 측정되었다. 회장조각의 히스타민으로의 반응이 일정하게 유지된 후 측정을 실시하였다. 히스타민의 작용에 대한 생물학적 분석은 상청액 첨가 30초 후에 나타낸 수축치를 이용함으로써 측정되었다. SRS-A의 생물학적 분석은 피릴아민(시그마 케미칼 컴페니 제품)10-6M존재하에 상청액 첨가한지 2분 후에 나타난 수축치를 이용함으로써 실시되었으며, 폐조각으로부터 방출된 조생성물의 SRS-A표준 곡선과 비교하였다. 그 결과를 하기 표2A와 2B에 나타냈다.
[표 2a]
Figure kpo00096
[표 2b]
Figure kpo00097
Figure kpo00098
약학적 실험-3
쥐의 복강내에서 아나필락시 과민증에 관한 SRS-A 및 히스타민 방출 억제 실험.
생후 6∼7주된 수놈 또는 암놈 쥐(도꼬, 촬스 리버사로부터 분양된 스프라그-돌리 종)을 시험 동물로 사용하였다. 시험 동물을 체중에 따라 한 그룹에 6마리로 구성된 그룹으로 분류하였다. 시험 동물을 밤새 굶겼다. 피.티.오렌지등에 의한 "J. Immunol., Vol 105, 1087∼1095(1970)"의 방법에 따라 실시되었다.
각각 2배로 희석된 쥐의 항-오발부민 혈청 1ml를 각 실험 동물에 복강내 주입하여 쥐를 감작시켰다. 감작시킨지 2시간 후, 오발부민 2mg과 헤파린 나트륨250μg을 함유하는 타이로드 용액 5ml를 실험 동물에 복강내 투여하여 아나필락시 과민증을 우발시켰다. 5분 후에 실험 동물의 머리를 때려 기절시킨 다음 목을 잘라죽였다. 다시 5분 후에 복부 혈액을 복부 구멍에서 수집하였다. 수집된 혈액을 먼저 800rpm으로 나중에 2500rpm으로 4℃에서 원심분리한 다음 상청액을 수집하여 생물학적 분석을 실시할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 실험 화합물을 5%-검 아라빅 수용액에 현탁시킨 후 아나필락시 과민증이 유발되기 3시간 전에 5ml/kg의 양으로 경구 투여하였다. 기준 실험을 위해 5%-검 아라빅 수용액만을 투여하였다.
수집된 복부 혈액에 함유된 SRS-A와 히스타민의 양은 약학 실험-2에서 이용된 방법에 의해 측정되었다.
수집된 복부 혈액의 생물학적 분석은 아트로핀으로 처리된 기기 아피그의 회장을 사용함으로써 실시되었다. 이와 같이 회맹장의 구멍 부분으로부터 15 내지 25cm에 위치한 회장조각(길이 2∼3cm)을 밤새 굶긴 기니아 피그로부터 분리해냈다. 유체 공기 조건하에 황산 아트로핀 10-7M을 함유하는 타이로드 용액 10ml로 채워진 기관욕(organ bath)에 수직으로 회장조각을 매달았다. 회장조각의 등장 수측은 등장 변환기 "TD-112S"(니흔 코덴사 제품)를 사용함으로써 하중 0.5g에서 측정되었다. 측정치를 잉크-인쇄 기록기에 기록하였다.
히스타민으로 인한 수축 반응의 안정화후에 히스타민의 양은 복부 혈액 0.05∼0.4ml의 첨가한지 30초 이내에 나타난 회장조각의 수축을 관찰함으로서 양적으로 측정되었다. 피릴아민(항히스타민제) 10-7M의 존재하에 수집된 혈액 0.2 내지 0.5ml 첨가후에 나타난 수측치를 사용함으로써 SRS-A의 양을 측정하였으며, 수측치는 히스타민 5ng으로 발생된 수축 작용으로서 계산되었다.
이 실험에서 사용된 항오발부민 혈청은 생후 8주된 SD-종 쥐에 오발부민1mg을 근육 주사함으로써 제조된 후, 죽은 보데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis) 2×1010세포에 복강내 주입하여 14일 후에 수집하였다. 이 혈청은 48시간-PCA 반응에서 256배 역가를 나타내고 56℃에서 2시간 동안 처리함으로써 4배 역가로 감소되었다.
히스타민과 SRS-A의 억제율(%)의 결과는 하기 표3에 나타냈다.
[표 3]
Figure kpo00099
의약 조성물의 제조예
정제-1의 제조
실시예 1의 화합물
5-메톡시-3-(Z-10-펜타데세닐)-1,4-벤조퀴논 20mg
전분 130mg
스테아르산 마그네슘 10mg
락토스40mg
200mg
종래의 방법을 이용하여 상기 제제를 함유하는 각 정제를 제조하였다.
정제-2의 제조
실시예 2의 화합물
5-메톡시-2-히드록시-3-(Z-8-트리데세닐)-1,4-벤조퀴논 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-3의 제조
실시예 4의 화합물
1-(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-16-(5-메톡 10mg
시-2-히드록시-6-메틸-1,4-벤조퀴논-3-일)-Z-8-헥사데센
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-4의 제조
실시예 7의 화합물
1,16-비스(5-메톡시-2-히드록시-1,4-벤조퀴논-3-일)-8,9-에 10mg
폭시헥사데칸 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래의 방법을 이용하여 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-5의 제조
실시예 60의 화합물
2.2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논) 20mg
전분 130mg
스테아르산 마그네슘 10mg
락토오스40mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-6의 제조
실시예 62의 화합물
2.2'-헵타메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논) 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-7의 제조
실시예 67의 화합물
2,2'-(6-도데시닐렌) 비스(3,6-디메톡시)-1,4-벤조퀴논 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-8의 제조
실시예 79의 화합물
2,2'-메틸렌비스(3,6-디메톡시)-1,4-벤조퀴논 20mg
전분 130mg
스테아르산 마그네슘 10mg
락토오스40mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-9의 제조
실시예 80의 화합물
2,2'-에틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논) 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
정제-10의 제조
실시예 81의 화합물
2,2'-테트라메틸렌비스(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논) 10mg
전분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오스45mg
200mg
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 정제를 제조하였다.
에어로졸-1의 제조
실시예 70의 화합물
2,2'-펜타메틸렌비스(3,6-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논) 1.0g
소르비탄 모노세스퀼레이트 3.0g
프레온 11 1.5g
프레온 123.5g
9.0g
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 실린더를 제조하였다.
에어로졸-2의 제조
실시예 71의 화합물
2,5'-디메톡시-3-메틸-6-[5-(2,5-디메톡시-1,4-벤조퀴논-3-1.0g일)-펜틸]-1,4-벤조퀴논
올레산 3.0 g
프레온 11 1.25g
프레온 1141.25g
9.0g
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 실린더를 제조하였다.
에어로졸-3의 제조
실시예 82의 화합물
2-(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)-에틸 3-(3,6-디메톡시- 1.0g
1,4-벤조퀴논-2-일) 프로필 에테르
소르비탄 모노세아퀼레이트 3.0g
프레온 11 1.5g
프레온 123.5g
9.0g
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 실린더를 제조하였다.
에어로졸-4의 제조
실시예 83의 화합물
비스[(3,6-디메톡시-1,4-벤조퀴논-2-일)-메틸]에테르 1.0 g
올레산 3.0 g
프레온 11 1.25g
프로온 122.5 g
9.0 g
종래의 방법을 이용함으로써 상기 제제를 함유하는 실린더를 제조하였다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(6)으로 표시되는 페놀 유도체를 산화제로 산화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 1,4-벤조퀴논 유동체의 제조방법.
    Figure kpo00100
    {상기 식중, R1은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 히드록실기, 또는 저급 알카노일옥시기이고 : R2는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기 또는 히드록시-저급 알킬기이고 : R3는 히드록실기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기 또는 저급 알카노일옥시기이며 : A 및 D 는 각각 탄소원자 1∼10의 알킬렌기이고 : B는 일반식 -CH=CH-,
    Figure kpo00101
    , -C≡C-, 또는 -CH(OH)-CH(OH)-의 기이고 :l및 m는 각각 0 또는 1이고 : E는 일반식
    Figure kpo00102
    [식중, R4는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이고, : R5는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-카르보닐기, 저급 알킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 일반식 -G-C≡C-R7(식중 G는 저급 알킬렌기이고 : R7는 저급 알킬기임)의 기 또는 일반식
    Figure kpo00103
    (식중 L은 저급 알킬렌기이고 : R8및 R9는 각각 저급 알콕시기임)의 기이고 : R6는 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기 또는 저급 알카노일옥시기임]의 기 또는 일반식
    Figure kpo00104
    (식중 R10은 수소원자 또는 메틸기임)의 기이며,l가 0일 때는 기호 A 및 D로 표시된 1∼10 탄소원자의 알킬렌기 중 하나 또는 둘다는 알킬렌 쇄내에 헤테로 원자로서 산소원자, 황 원자 또는 일반식 -S-S-의 기를 가질 수도 있으나, 단, E가 일반식
    Figure kpo00105
    의 기일 때는 A 및 D는 각각 헵타 메틸렌기이고l및 m은 각각 1이며 B는 일반식 -CH=CH-의 기이고 R1은 메톡시기이며 R2는 수소원자이고 R3는 히드록실기이고 : 나아가 m이 1일 때는 ℓ은 0 또는 1이며 : m이 0이면 ℓ은 0이다 : 단 (ⅰ)ℓ이 0이면 A 및 D의 알킬렌기내의 탄소원자수의 총합은 1∼12이고 :(ii) B가 일반식 -C≡C-의 기이면, (a) R1및 R4는 저급 알콕시기이어서는 안되고, (b) R2, R3, R5및 R6는 수소원자이어서는 안되며, (c) A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이어서는 안되고,(iii) B가 일반식 -CH=CH-의 기이면, (a) R1및 R4중 어느 하나가 저급 알콕시기일 경우에는 다른 하나는 저급 알콕시기, 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기이어서는 안되고, (b) R2및 R5중 어느 하나가 수소원자 또는 저급 알킬기일 경우에는 다른 하나는 수소원자이어서는 안되며, (c) R3및 R6중 어느 하나가 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 저급 알카노일옥시기일 경우에는 다른 하나는 히드록실기 또는 저급 알카노일옥실기이어서는 안되고, 나아가 (d) A 및 D는 각각 헵타메틸렌기이어서는 안된다.
    Figure kpo00106
    {상기 식중, R1, R2, R3, B, ℓ, D 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며 : E3는 일반식
    Figure kpo00107
    [식중, R4및R6는 상기에서 정의한 바와 같으며 : R5c는 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 히드록시-저급 알킬기, 또는 일반식 -G-C≡C-R7(식중, G 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기, 또는 일반식
    Figure kpo00108
    (식중, L, R8, 및 R9는 상기에서 정의한 바와 같음)의 기이다]의 기이다}
    2. 하기 일반식(8)로 표시되는 페닐 유도체를 산화제로 산화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식로 (2) 표시되는 1,4-벤조퀴논 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00109
    {상기 식중, R11은 저급 알콕시기 또는 히드록실기이고 : R12는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기이고 : R13은 수소원자 또는 탄소원자 1∼8의 알킬기이며 : M은 탄소원자 1∼10의 알킬렌기이고 : Q는 일반식 -CH=CH-, -C≡C-,
    Figure kpo00110
    , 또는 -CH2-CH2-의 기이다 : 단,(i) R11이 저급 알콕시기 또는 히드록실기이고 R12가 히드록실기 또는 수소원자이면, 일반식 -M-Q-R13의 기는 n-펜틸기, 트리데케닐기 또는 운데실기이어서는 안되며,(ii) R11이 저급 알콕시기이고 R12가 히드록실기이면, 일반식 -M-Q-R12의 기는 8-헵타데케닐기 또는 10-펜타데세닐기이어서는 안된다,}
    Figure kpo00111
    (상기 식중, R11, R12, R13, M 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.)
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