JPS61109714A

JPS61109714A - アラキドン酸５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤

Info

Publication number: JPS61109714A
Application number: JP59230683A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Iwaki; 秀行岩城; Yoshiyasu Fukuyama; 愛保福山; Kuniaki Matsui; 邦昭松井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-10-31
Filing date: 1984-10-31
Publication date: 1986-05-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１五旦１本発明は、特定の新Ｉ１．４−ベンゾキノン誘導体を有
効成分とするアラキドンＷＩ５−リポキシゲナーゼ阻害
剤に関する。

１１蓋１喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性７′１：選、気管支事情筋収縮、分泌
六進等を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、
該喘息の治療法としては薬物！！法、転地療法、減感作
療法、心理療法などの多角的治療法が行なわれているが
、未だ充分な治療効果を奏する方法は確立されていない
。

現在抗喘息−としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。

即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵
素活性を高め、ＡＴＰを気管支拡張作用のあるｃ−ＡＭ
Ｐに変化させる。キサンチン剤はＣ−ＡＭＰを気管支拡
張作用のない５’　−ＡＭＰに変化させるホスホジェス
テラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。

抗ヒスタミン剤はヒスタミンＨ１受容体においてヒスタ
ミンと拮抗することにより、血管透過性大違による気管
支粘膜の浮腫、膨張を軽減する。化学伝達物質遊離抑制
剤は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制！る
ことによって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各
種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも、尚充分な
治療効果を奏し得ないのが現状である。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラキド
ンｍ誘導体として、喘息の主要な病因物質と考えられて
いた遅反応性アナフィラキシ−物質（Ｓ　ｌｏｗ　ｒｅ
ａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈ
ｙｌａｘｉｓ　１淑下ｒｓＲ８−ＡＪと略す）が同定さ
れるに至った（化学と生物、Ｖｏ１２０．Ｎｏ、１１，
６９６−６９８（１９８２）、代謝、　Ｖｏｊｌ　ａ、
　ＮＯ，４゜（１９８１）３０７−３１７、Ｂ　、　Ｓ
　ａｍｕｅｌｓｓｏｎａｔ　　ａｌ、　Ｐｒｏｓｔａａ
ｌａｎｄＩｎｓ　、　１７．７８５（１９７９）　、　
Ｒ，Ｃ，Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　　ａｌ、　Ｐｒｏｃ　。

Ｎａｔ、　Ａｃａｄ　、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７６．
４２７５（１−９７９）参照〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性大違による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支平滑筋収
縮などがみられる（Ａ、Ｃ。

Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　　ａｔ　　ａｌ、、Ｂｒ、Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、７７゜３９１　（１９８２）、
Ｍ、　Ｃ，Ｈｏ１ｒｏｙｄｅ　　ａｔａｌ、、Ａａｅｎ
ｔｓ　　　Ａｃｔｉｏｎｓ、　　エユ　、５７３（１９
８１）　　、　Ｚ、　　Ｍａｒｏｍ　　　ｅｔ　　　ａ
ｌ、、Ａｍ　　、　　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ　　Ｄｉｓ、、１２６，４４９（１９８２
）参照）。

１夾王１本発明者らは、上記現状に鑑み、かねてより喘息の治療
及びそのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきた
が、その過程において上記５Ｒ８−Ａがアラキドン酸か
ら合成され、その生合成に５−リポキシゲナーゼが開与
しており、該５−リポキシゲナーゼの活性を阻害するこ
とによって５Ｒ８−Ａの生成が抑制され、これに起因し
て喘息の治療が可能となるとの着想から、上記５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を進めた
。その結果、下記一般式（１）で表わされるある種の１
．４−ベンゾキノン誘導体が、所望の５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有する５−リポキシゲナーゼｍｓ剤とし
て有用であり、その利用によればアラキドン酸からの５
Ｒ８−Ａ（Ｑ生成が抑制され、ｌ１ｌｔＳＲ８−Ａの生
成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症、アレルギー
等が予防及び治療できるという新しい知見を得た。

本発明は、一般式〔式中、Ｒ曾、Ｒ”　、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同−
又は異なって、低級アルキル基を、Ａは低級アルキレン
基又は−８−Ｙ−Ｄ−基を示す。ここで８及びＯは、そ
れぞれ同−又は異なって、低級アルキレン基を、Ｙは酸
素原子、イオウ原子又は−５−Ｓ−基を示す、但し、Ａ
が低級アルキレン基を示す場合、その主鎖の炭素数は５
個以上であつＣはならない。ンで表わされる１、４−ベンゾキノン誘導体からなる群か
ら選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有するこ
とを特徴とするアラキドン１５−リポキシゲナーゼ阻害
剤に係る。

上記一般式（１）において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を、低級アルキ
レン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレ
ン、２−エチルテトラメチレン、３−メチルペンタメチ
レン、２−エチルトリメチレン基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖のフルキレン基を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる１、４−ベンゾキノン誘
導体は、文献未載の新規化合物であって、アラキドン１
１５−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗喘息作用等を有し
、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗喘息剤
として有用である。

本発明の有効成分である一般式（１）の１，４−ベンゾ
キノン誘導体は、種々の方法に従い製造されるが、その
好ましい一例を示せば以下の通りである。

反応行程式工〔式中、Ｒ１〜Ｒム及びＡは前記に同じ。〕即ち、反応
行程式１に従い、化合物（２）を不活性溶媒に溶解し、
触媒及び酸化剤の存在下、室温にて２〜６時間程度反応
させ化合物（１）を得る。

該反応において使用される不活性溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール■、シクロヘキ
サン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水・索類、四塩
化炭素、ジクロルメタン、クロルエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げる
ことができ、触媒としては炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を例示で
き、酸化剤としては、酸素ガス、二酸化マンガン等を例
示できる。

反応行程式Ｉ（１−ａ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は前記に同じ。）上記反応行程式■において化合物（３）の水酸基を低級
アルコキシ基とする反応は、例えば低級アルキルハライ
ド、ジ低級アルキル硫酸、ジアゾメタン等をアルキル化
試薬として用いることにょり実施できる。

ジアゾメタンを用いて実施する場合、適当な前記不活性
溶媒中０℃〜交温程度の温度条件にてジアゾメタンを３
０分〜２時間程度作用させることにより化合物（１）に
含まれる化合物（１−ａ）を得る。化合物（３）１モル
に対するジアゾメタンの使用量としては４モル量以上程
度、好ましくは４〜８モル量とするのがよい。

低級アルキルハライドを用いて実施する場合は、塩基性
化合物の存在下通常の脱ハロゲン化水素反応にて化合物
（１−ａ）を得ることができる。

ジ低級アルキル硫酸を用いて実施する場合は、前記不活
性溶媒中０〜６０℃程度の温度条件下にてジ低級アルキ
ルＶＩＡＷｉを３０分〜６時間程度反応させることによ
り、化合物（１−ａ）を得ることができる。該反応にお
いてジ低級アルキル硫酸としては、例えば硫酸ジメチル
、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、硫酸ジ−ｎ−
ブチル等を挙げることができ、化合物（３）に対するジ
低級アルキル硫酸の使用量は４倍モル量以上程度、好ま
しくは６〜８倍モル量とするのがよい。

化合物（１−ａ）のうち、Ｒ１−Ｒ１の低級アルキル基
のすべてが同じではないものの製造は、例えば次の如く
である。即ち、化合物（１〜ａ）を、メタノール等のア
ルコール溶媒中、含水ｆｉｒｍ、例えば１Ｎ−塩酸を触
媒量加え、室８Ｉ〜６０℃程度の温度条件下に反応せし
めてＲ２、Ｒ３−Ｈの化合物′を得る。この化合物に対
し、前記反応行程式■と同様にアルキル化反応を行い、
Ｒ２、Ｒ３≠Ｒ１、ＲＡの化合物を得ることができる。

また、化合物（１−ａ）の選択的脱アルキル化反応は、
メチレンクロリド等の不活性ハロゲン化炭化水素溶媒中
、三臭化ホウ素、あるいは三塩化ホウ素を作用させても
行うことができる。更に上記脱アルキル化反応において
、稀酸を用いる場合は反応時間を短くし、また三臭化ホ
ウ素あるいは三塩化ホウ素を作用させる場合は、試薬の
使用量を０．２〜０．５モル等量とすることにより、Ｒ
２あるいはＲ３のいずれか一方を選択的に脱離すること
ができる。かくして得られた化合物を再度アルキル化反
応し、Ｒ雷−ＲＡ　、　Ｒａ≠Ｒ３の化合物（１−ａ＞
を得る。また上記選択的脱アルキル化反応において副生
ずるＲ１−低級アルキル、Ｒ２−Ｒ３−Ｒ’−Ｈの化合
物に対し、アルキル化反応、脱アルキル化反応を捏返す
ことにより、Ｒ１≠Ｒ２≠Ｒ３≠Ｒ１の化合物（１−８
）を得ることができる。

斯くして化合物（１−ａ）を得ることができる。

反応行程式■ ６式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕反応行程式■は、反応行程式■の出発物質（３）の合成
法であり、公知化合物である化合物（４）に前記不活性
溶媒中０〜６０℃程度の温度条件下された化合物（３）
が得られる。

該反応において使用される酸触媒としては、例えば酢酸
、ａｉａ、シュウ酸等の有機酸、塩酸、硝酸、硫酸等の
無機酸を挙げることができる。

化合物（４）１モルに対するアルデヒド類の使用割合は
０．２〜１モル量程度、好ましくは０．３〜０．５モル
量とするのがよく、化合物（４）１モル量に対する酸触
媒の使用割合は０．１〜１モル量程度とするのがよい。

反応行程式■ ｙ〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒｅ及びＲ７は各
々水素原子又は低級アルキル基を示す。　Ｅは、メトキ
シメチル基を示す。〕反応行程式■は、化合物（１）製造の中間体であるアル
コール体の製造法である。

公知化合物である化合物（５）にエチレンオキシドを作
・用させて化合物（６）を得る反応は、まず化合物（５
）を例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化
水素類、アンモニア、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒に溶解し、好まし
くは−３０〜−１００℃に冷却し、次いでこの溶液に強
塩基性化合物を約１０分〜３時闇程度を要して滴下する
ことにより、化合物（５）の有機金属化合物を得る。こ
こに於て強塩基性化合物としては、例えば５ｅｃ−ブチ
ルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウム−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチルエチレ
ンジアミン等のアルキル金属塩、水素化ナトリウム、ナ
トリウム、リチウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ
金属化合物等を挙げることができ、これらは化合物（５
）に対して少な（とも等モル程度、好ましくは等モル〜
２倍モル程度用いられる。次に上記反応混合物にエチレ
ンオキシドを化合物（５）に対して少なくとも等モル程
度、好ましくは１．５〜２．０倍モル量加えることによ
り、化合物（６）が得られる。

該反応は、室！ｌ〜６０℃程度、好ましくは空温にて２
〜２０時間程度撹拌することにより行′なわれる。

上記反応において、化合物（５）に対して０．１倍モル
量の三フッ化ホウ素−エーテルを添加することにより、
該反応は、より速やかに進行する。また、ヘキサメチル
リン酸トリアミドを添加して反応を行うことも出来る。

化合物（５）から化合物（７）を得る方法は、前記化合
物（５）から化合物（６）を得る反応においてエポキシ
化合物をアルデヒド化合物に代えて行なうことによりア
ルコール体である化合物（７）を得る。

反応行程式Ｖ（式中、Ｒ雷、Ｒ２及びＥは前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を、Ｒ・はベンジル基又はトリ低級アルキルシ□リ
ル基を、Ｑは低級アルキル基を示す。）反応行程式Ｖに
おいて、化合物（５）にハロゲン化エーテル化合物（８
）を作用させて化合物（９）を得る反応は、反応行程式
■における化合物（５）から化合物（６）を得る反応に
おいてエチレンオキシドに代えて、化合物（８）を用い
、三フッ化ホウ素−エーテルを用いない他は同様にして
行なうことができる。

斯くして得られた化合物（９）の内Ｒ・がトリ低級アル
キルシリル基を示す化合物を前記不活性溶媒中、好まし
くはアルゴン、チッ素等の不活性ガス雰囲気中、通常室
部にて３０分〜２時ｆｉｌｌ！！度、テトラ−ｎ−プチ
ルアンモニウムフルオリド等を作用させ脱トリ低級アル
キルシリル反応を行なうことにより、アルコール体化合
物（１０）を得る。

化合物（９）の内のトリ低級アルキルシリル体１モルに
対するテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等の
使用割合としては１．０〜１，５モル量程度とするのが
よい。

化合物（９）の内、Ｒ８がベンジル基を示す化合物は、
例えばアルコール類、エーテル類、エステル類等の不活
性溶媒中、パラジウム−炭素等の触媒存在下、−気圧の
水素ガスを用いて接触還元を行うことにより、アルコー
ル体化合物（１０）を得る。

斯くして得られた化合物（１ｏ）を、前記不活性溶媒特
にジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素、エーテル類
、飽和炭化水素類等の溶媒中塩基性化合物の存在下、ハ
ロゲン化アルキルスルホニル類をＯ℃〜至温程度にて５
〜１０ｆｆｉｌ！ｉｔ程度反応させることにより水酸基
がアルキルスルホニル化された化合物を得る。この化合
物にハロゲン化アルカリ金属を作用させてハロゲン化化
合物（１１）を得る。該反応においてハロゲン化アルキ
ルスルホニル類としては、例えばメタンスルホニルクロ
リド、エタンスルホニルプロミド等の低級アルカンスル
ホニルハライド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド等の芳香族スルホニルハライ
ド等を挙げることができる。

塩基性化合物としては例えばトリエチルアミン等のトリ
低級アルキルアミン類あるいはピリジン等の芳香族アミ
ン類を挙げることができる。

へロゲン化アルカリ金８塩としては、例えばヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム、塩化リチウム
等を挙げることができる。

化合物（１０）１モルに対するハロゲン化アルキルスル
ホニル類の使用割合としては１．２〜１．５モルｍ程度
とするのがよく、ハロゲン化アルカリ金罠塩の使用割合
としては１．２〜２．０モル舟程度とするのがよい。

反応行程式■で製造された化合ｆ）　（６）及び（７）
も、反応行程式Ｖの化合物（１０）から化合物（１１）
とする反応と同様の条件で反応させて対応するハロゲン
化化合物とすることができる。

かくして製造されたアルコール化合物（１０）を、下記
反応行程式■により酸化してアルデヒド体を製造できる
。

反応行程式■ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＥは前記に同じ。Ｑ′は炭素数
が１〜５のアルキレン基を示す。Ｑ、は０又は１を示す
。〕反応行程式■において、酸化反応はメチレンクロリド等
の前記不活性溶媒中化合物（１２）に〇℃〜室温程度に
て酸化剤を、３０分〜２時間程度作用きせることにより
行なわれる。

上記反応において用いられる酸化剤としては、例えばビ
リジニムクロロクロメート等を挙げることができる。化
合物（１２）１モルに対する酸化剤の使用割合としては
２〜１０モル量程度とするのがよい。

斯くしてアルデヒド体（１３）を得ることができる。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＥは前記に同じ。）反応行程式
■は、化合物（５）から直接にベンズアルデヒド化合物
（１４）を得る反応である。

化合物（５）に、不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下、
強塩基性化合物を作用させて化合物（５）の有機金属化
合物とし、次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルＡ７ミド（ＤＭ
Ｆ）！−３０〜−１００’ＣＩＣて２〜６時ＷＪ！！ｉ
！度反応させることにより、化合物（１４）を得る。該
反応は、化合物（５）から化合物（６）を得る反応にお
いてエチレンオキシドに代えてＤＭＦを使用して同様の
操作により、得ることができる。

化合物（５）１モル量に対するＤＭＦの使用量としては
等モル量以上、好ましくは１．２〜１．５モル量とする
のがよい。

反応行程式■ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＥは前記に同じ、Ｒ９は低級ア
ルキル曇を示す。Ｑ＃は炭素数１〜４のフルキレン基を
示す。ｍはＯ又は１を示す。〕上記反応行程式■は、ア
ルデヒド体（１５）の増炭反応の１例であ゛る。増炭反
応は、通常−用いられる反応の何れを用いてもよ（、例
えばアルデヒド（１５）にマロン酸エステル類を作用さ
せる方法、あるいはウイテツヒ試薬（Ｍｊｔｔｆａ）を
作用させる方法等がある。反応行程式■は、マロン酸エ
ステル類を作用させる方法を示している。

即ち、化合物（１５）に、ハロゲン化炭化水素等の前記
不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基性
化合物の存在下、メルドラム酸を室２１〜１００℃程度
のＩ１１条件下０．５〜２時間程度反応させることによ
り、化合物（１６）を得る。

該反応において化合物（１５）１モルに対するメルドラ
ム酸の使用割合は等モル以上程度、好ましくは１．２〜
１．５モル量とするのがよい。

上記で得られた化合物（１６）にメタノール等のアルコ
ール溶媒中水素化ホウ素ナトリウム、アルミニウムヒド
リド等の還元剤を作用させ、二重結合が還元された化合
物を得る。次いでこの還元化合物をエタノール等のアル
コール溶媒とピリジン等Ｏ塩基性溶媒の混合ｗ媒中銅粉
等の金属触媒存在下に８０〜１５０℃程度の温度範囲内
で５〜１５時間程時間熱することにより、脱炭酸した化
合物（１７）を得る。

化合物（１７）にテトラヒドロフラン等の前記不活性溶
媒中、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を作用さ
せることにより、１級アルコールである化合物（１８）
を得る。

アルコール化合物（１８）を前記反応行程式■と同様に
酸化してアルデヒド化合物とし、次いで再度同様の操作
に付すことにより、より鎖の長いアルコール化合物を得
ることができる。又、化合物（１８）を反応行程式Ｖの
化合物（１０）から化合物（１１）への反応と同様の条
件下に反応させることにより、対応するハロゲン化化合
物を製造することができる。

反応行程式■ Ｃ式中Ｒ１〜Ｒ’　、Ｑ、Ｑ及びＥは前記に同じ。〕反
応行程式■は、化合物（５）と（１９）を出発物質とし
て化合物（２１）を製造する反応である。即ち、化合物
（１９）と化合物（５）を、反応行程式■と同様の反応
条件により反応させて化合物（２０）を得ることができ
る。次いで、化合物（２０）をメチレンクロリド等の前
記不活性溶媒又は無溶媒中、酸及び還元剤の存在下０’
Ｃ〜室温程度にて１〜５時間程度反応させ、水酸基が還
元的に除去され、同時に保護基Ｅが脱離したバラヒト０
キノン化合物（２１）を得る。

上記で使用される還元剤としては、トリエチルシラン等
を例示できる。

反応行程式Ｘ？　　　　　　？〔式中Ｒ１〜Ｒ’　、Ｘ、Ｅ及びＱは前記に同じ。〕反
応行程式Ｘは、化合物（２２）と（２３）を出発物質と
して化合物（２５）を得る反応である。

即ち、化合物（２２）及び公知化合物（２３）とを、前
記反応行程式■において化合物（５）から化合物（６）
を得る反応と同様の方法により、化合物（２３）を有機
金５化合物とした後エチレンオキシドに代えてハロゲン
化化合物（２２）を作用させることにより化合物（２４
）を得る。化合物（２４）にアルゴン等の不活性ガス雰
囲気下、テトラヒドロフラン等のエーテル類とイソプロ
パツール等のアルコール類の混合溶媒中、塩化水素等の
酸を室温〜５０℃程度にて４〜１２時間程度　。

作用させることにより、バラヒドロキノン化合物（２５
）を得る。

反応行程式ＸＩＥ（２７）〔式中、Ｒ１〜Ｒ’、ＱｌＥ及びＸは前記に同じ。

Ｇは低級アルキレン基を示す。）反応行程式ＸＩは、化合物（２２）と（２６）を出発物
質として化合物（２８）を得る反応である。

即ち、化合物（２２）及び化合物（２６）を、塩基性化
合物の存在下室部〜１２０’Ｃ程度の温度条件下、０．
５〜６時間程度反応させることにより、エーテル化合物
（２７）を得る。該反応において用いられる塩基性化合
物としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
、金属ナトリウム、金属カリウム等を挙げることができ
る。化合物（２２）１モルに対する化合物（２６）の使
用割合は、１．０〜１．２モル量程度とするのがよく、
塩基性化合物の使用割合は１．０〜１．２モル量程度と
するのがよい。かくして得られる化合物（２７）を前記
反応行程式Ｘの化合物（２４）から化合物（２５）の製
造と同様の反応条件下に反応させて、化合物（２８）を
得る。

反応行程式ＸＩ υ 〔式中Ｒ１〜Ｒム、Ｅ、Ｑ及びＸは前記に同じ。〕反応
行程式ＸＩ［は、化合物（２２）を出発物質として化合
物（３１）又は（３２）を得る反応である。

即ち、化合物（２２）を、硫化物をエタノール、ＤＭＦ
等の前記不活性溶媒に溶解した溶液に、加え室ｍ〜１２
０℃程度で、０．５〜６時間程度反応させると、化合物
（２９）及び化合物（３０）を得ることができる。該反
応において、硫化物としては、硫化ナトリウム、硫化カ
リウム等が例示できる。化合物（２２）１モルに対し、
硫化物の使用割合を約１モル最熱度とすることによりス
ルフィド化合物（２９）が主生成物として得られ、硫化
物の使用割合を約２モル量程度とすることによりジスル
フィド化合物（３０）が主生成物として得られる。更に
化合物（２２）及びこれとは基Ｑが異なる化合物（２２
’　）を各々等モル量使用することにより、Ｑのアルキ
レンの異なる非対称化合物が生成する。

斯くして製造される化合物（２９）及び化合物（３０）
又は非対称化合物（２９’　）及び（３０’　）を前記
反応行程式Ｘの化合物（２４）から化合物（２５）の製
造と同様の反応条件下に反応させて、各々化合物（３１
）及び（３２）又は非対称化合物（３１’　）及び（３
２’　）を得ることができる。

反応行程式■〜Ｘ■の各生成物を反応行程式１に従って
反応させることにより、目的の一般式（１）の化合物が
得られる。

上記夫々の行程での生成化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離ＩＩ製することができ、また本発明のアラ
キドン酸５−リポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分である
一般式（１）の化合物は、最終的に精製されるのが好ま
しい。かかる分離手段としては、例えばｒｆＪ＊抽出法
、希釈法、再結晶法、吸着クロマトグラフィー、イオン
交操クロマトグラフィー、分子ふるいクロマトグラフィ
ー等を挙げることができる。

一般式（１）の化合物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製する場合の分離カラムとしては、例えばシリカゲ
ル、活性アルミナ、硝酸銀シリカゲル、リン酸カルシウ
ム、活性炭、７０リジル、マグネシア、スチレン系ポリ
マー樹脂、ダウエクス（ＤＯＷＥＸ）イオン交換樹脂、
アンバーライト（Ａｉｂｅｒｌｉｔｅ）イオン交換樹脂
、セルロースイオン交換体等のイオン交換樹脂、ゲル濾
適用担体等を挙げることができる。溶出液としては適当
な溶媒、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエー
テル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ア
セトン、メタノール、エタノール、水、酢酸水溶液、塩
酸水溶液等を単独で、あるいはこれらの混合溶媒等を挙
げることができる。カラムクロマトグラフィーで精製俵
、必要に応じて沈澱法、昇華法、溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマト
グラフィー、液滴向流分配クロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー、蒸留、ゲル濾過等の分離精製手段を
利用することができる。

一般式（１）の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、重量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いてＦＪ製される。この医薬製剤
としては各種の形態が冶１１！目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、ＦＪｌｎ剤、乳剤、散剤
、液剤、ｆｉ渦剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、平削、
注射剤（液剤、！！門剤等）が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水
、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液
、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、
ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の
崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩
、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を挙
げることができる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、謁溶被
錠、フイルムコーティング錠あるいは二ｍ錠、多層錠と
することができる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等を挙
げることができる。

平削の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール
、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることが
できる。

注射剤として４裂される用台には、液剤及び懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる
。

なお、この場合等偏性の溶°液をｍａするに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等の他の添加剤を医薬製剤
中に含有せしめてもよい。

また一般式（１）の化合物を噴霧剤の形態にする際には
、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン、卵黄レ
シチン等のレシチン類、オレイン酸、リノール酸、リル
ン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタン
モノオレート等のソルビタン類等を挙げることができる
。また噴射剤として例えばフレオン１１、フレオン１２
、フレオン１１４等の通常不燃性液化ガスを挙げること
ができる。

一般式（１）の化合物の医Ｐ５製剤中に含有されるべき
量としては、特に限定されず広範囲に適宜゛選択される
が、通常医薬製剤中１〜７０世ｍ％、好ましくは１〜３
０ｆｉｍ％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各［Ｊ剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、ｎ粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。平削の場合には直腸内投与され、又噴
霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。

本発明の７ラキドン１１５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患
の程度等により適宜選択されるが、・通常有効成分であ
る一般式（１）の化合物の量は１日当り体１１ｋａ当り
約０．００５〜１０−ｇ、好ましくは０．１〜１■すと
するのがよい。

また本発明の有効成分である一般式（１）の化合物は、
制ガン作用をも有しており、制ガン剤としても有用であ
る。さらに一般式（１）の化合物は、低毒性であり、ま
た、生体膜安定化作用、ミトコンドリアの電子伝達作用
、ホスホジエ・ステラーゼ阻害作用、降圧作用、心肥大
の阻止作用、脳循環改善作用、脳虚血防護作用、アドレ
ナリン様作用遮断効果、免疫促進作用、細菌感染防御作
用等を有し、組織代謝賦活剤、降圧剤、心不全治療剤、
脳循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免疫調整剤
、抗血栓剤、四国感染防御増進剤として高血圧、Ｉ！ｉ
Ｊ卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療に有用であ
る。

実　　施　　例以下に参考例、実筋例、薬理試験及び製剤例を挙げる。

参考例１１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン１０ｇをテトラヒドロフラン５００にに溶解
し、Ｎ、Ｎ’　−テトラメチルエチ１、ｔ＞ジアミン７
．０１ｗ＋Ｑ　（４６，４４ｍＭ）を加えてドライアイ
ス−アセトン浴中で一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（１，６ＭヘキサンｍＦ＆＞２９．１ｍＧを滴下
し３０分撹拌シタ。エチレンオキシドのテトラヒドロフ
ラン溶液２６．４１１１Ｑ（２，０９１モル溶液）と三
フッ化ホウ素−エチルエーテル（ＢＦｓ　・０Ｅｊ２）
０．５−を加え、１０分後にドライアイス−アセトン浴
を除去した。２時間後濃縮し、エーテル５００鋪を加え
水２００ｍ１で４回、飽和食塩水２００ｍ１で４回洗浄
し、硫酸マグネシウムを加えて脱水した。溶媒を減圧留
去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（直径６　ｃ
ｍｘ長さ３Ｑｃｍ、展開液酢酸エチル／ｎ−ヘキサン溶
液−２：３、「ワコーゲルＣ−２００Ｊ　）に付し８．
５ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメト
キシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼンを得
た。

性状；無色針状晶融点＝１２１〜１２３℃ ＰＭＲ，δｐｐｍ　（ＣＤＣＱｓ　）：６．６５　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．１３　（２Ｈ，ｓ）、５．０２　（２Ｈ，ｓ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）、３．８０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ　）、３．７９
　（３Ｈ，ｓ）、３．５８　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５１　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．０１　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ　　）参考例
２前記参考ｆ！１１で得た１−（２−ヒドロキシエチル）
−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキ
シ）ベンゼン１．３ａ　（４，３ｍＭ）をメチレンクロ
リド１５１１１ＱにＷＩＩＬ、、水冷下ピリジニウムク
ロロクロメート１ｇを加え、室温で１０時間撹拌した。

ｔｒｓｙＡ後、炉液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー（直径３　ＣＩＸ長さ１５ｃｍ１展間液３０
％酢酸エチル−ヘキサン溶液、「ワコーゲルＣ−２００
Ｊ　）に付し２−　（２，５−ジメトキシ−３，６−・
ビス（メトキシメトキシ）フェニル〕アセトアルデヒド
１ｇを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ，δｐｐｍ　（ＣＤＣ９ｓ　）；９．６７　（１
Ｈ，ｔ、Ｊ−２，１Ｈｚ　）、６．７８　　（ＩＨ，ｓ
）　　、５．１７　　（２Ｈ，Ｓ）　、５．０１　　（２Ｈ，ｓ）　、３．８０　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．７６　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５５　　（３Ｈ，ｓ）　、３．５０　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．４９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ　　）参考例
３１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン３５１ｓａ（１，３６ｍＭ）をテトラヒドロ
７ラン１０−とヘキサメチルリン酸トリアミド１１Ｑの
混合溶媒に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で−・７
８℃に冷却した。　５ｅｃ−プチルリチウ’、ｉ、ａｏ
ｓｏ　（１，０５Ｍシクロヘキサン５液、１．６８ｍＭ
）を加え、３０分撹拌しｒ：。２−　（２，５−ジメト
キシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル〕ア
セトアルデヒド３３４ｍｏ（１，１１，ｍＭ）をテトラ
ヒトＯフラン２四に溶解した溶液を加え、８時間撹拌し
た。

減圧Ｗ１１！！後、シリカゲルクロマトグラフィー（直
径２　ｃａｘ長さｌ０ＣＩ、ＩＶｇ間液４Ｏ％酢酸エチ
ル−ヘキサン溶液）により精製し、１．２−ビス（２゜
５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フ
ェニル）エタノール５０．３１ｏを得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣ９３）：６．７２　（ＩＨ，ｓ）、６．７０　（ＩＨ，ｓ）、５、１６　（４Ｈ，ｂｒ、３）、５．１６〜５．００　＜４８．ｍ）、３．９０　（３Ｈ，ｓ）、３．８２　（３Ｈ，Ｓ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、３．８０　（３Ｈ，Ｓ）、３．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２゜５，２．０Ｈｚ　）
、３．６３　　（３Ｈ，ｓ）　、３．５５　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５３　　（６Ｈ，ｓ）、３．１２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２，２，５Ｈｚ　）
２．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２，２，５Ｈｚ　　
）参考例４前記参考例２で得た２−（２，５−ジメトキシ−３，６
−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアルデヒ
ド２．７Ｇ　（９，０ｍＭ）をベンゼン８０１１Ｑに溶
解し、メルドラム１１．５６Ｇ（１０，８ｍＭ）とトリ
エチルアミン２．１８Ｇｌ（２１，６ｍＭ）を加え、１
２時間、空温で撹拌した。ベンゼンｉｏｏ＊を加え、水
２００＋１１１２で２回、飽和食塩水で２回洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルク
ロマドグ５フイー（直径５　ＣＩＸ長＊１５ｃｍ、展開
溶１３０％酢酸エチルーヘキサン溶液、［ワコーゲルＣ
−２００Ｊ　）で精製し２．５−ジメトキシ−３，６−
ビス（メトキシメトキシ）フェニル　２．２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−４，６−シオンー５−イリデン
　メタン２．９ｇを得た。

性状：ｖｌ黄色無定形粉末ＰＭＲ，δｌ）ｐｍ　（ＣＤＣ９３）ニア、８２　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）、６．７５　＜ＩＨ，ｓ）
、５．１７　（２Ｈ，ｓ）、５．０３　（２Ｈ，ｓ）、４．３５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）、３．８４
　（３Ｈ，ｓ）、３．７６　（３Ｈ，ｓ）、３．５２　（３Ｈ，ｓ）、３．５１　（３Ｈ，ｓ）、１．７７　（６Ｈ，ｓ）参考例５前記参考例４で得た２、５−ジメトキシ−３゜６−ビス
（メトキシメトキシ）フェニル　２．２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４，６−シオンー５−イリデン　メ
タン２．９ｇをメタノール９０−と酢酸エチル９０−の
混合溶媒に溶解し、水冷下水酸化ホウ素ナトリウム３Ｑ
を加えた。１時間後、減圧濃縮し、酢酸エチル３００Ｉ
Ｉｍ２を加え、水２００−で２回、飽和食塩水２００ｍ
１で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
して得られた残漬を、エタノール２０−ととリジン４０
１１Ｇの混合溶媒に溶解し、触媒量の銅粉末を加え、オ
イルバス中で１００℃に加熱して、８時間撹拌した。減
圧濃縮後、酢酸エチル３００四を加え、ｐＨ３の希塩酸
水溶液２００−で２回、水２００ＩＩ２で４回、飽和食
塩水２００四で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（直径５
ｃｍｘ長さ１５ｃ転展開溶媒４０％酢酸エチル−ヘキサ
ン溶液、［ワコーゲルＣ−２００Ｊ　）で精製し、４−
〔２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキ
シ）フェニルコブチル酸エチル１．９９を得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣＲ３）：６．６７　（ＩＨ，ｓ）、５．１８　（２Ｈ，ｓ）、５．０２　（２Ｈ，ｓ）、４．１１　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）、３．８０
　（６Ｈ，ｓ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ）、３．５６　（３Ｈ，ｓ）、２．７５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８，０Ｈ２）、２．３７　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８，０Ｈｚ　）、１．９２　（２Ｈ，
ｍ）、１．２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）参考例６４−　（２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシ
メトキシ）フェニル）ブチル酸エチル１．９ｇをテトラ
ヒドロフラン６０鵬に溶解し、水冷下水素化アルミニウ
ムリチウム８００１０を加え、１時間撹拌した。氷冷上
酢酸エチル２０纜を加え、減圧濃縮した。酢酸エチル３
００１１１１Ｇを加え、水２００曽で２回、飽和食塩水
２００戒で２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮して得られたアルコール体化合物１．４３０をジ
クロルメタン３０ＩＩ１１２に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミン０．９１１Ｑと塩化メタンスルホン１１０．４
１１１２を加え、室温で５時間撹拌した。ジクロルメタ
ン２００ｍ１を加え、水２００ｍで２回、飽和食塩水２
００１１１１１２で２回洗、浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮して、メタンスルホン１２４−　（
２゜５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）フェニルコブチル１．５ｇを得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ，δｐｐｍ（ＣＤＣ１２３）：６．６８　（１Ｈ，ｓ）、５．１８　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．０１　　（２Ｈ，ｓ）　　、４．２５　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　　）　　、
３．８０　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．７９　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５８　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５６　　（３Ｈ，ｓ）　　、２．９７　　（３Ｈ，ｓ）　　、２．７５　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　　）　　、
１．９〜１．６（４Ｈ，ｍ＞　　、ＩＩ考例７前記参考例６で得たメタンスルホン酸４−（２゜５−ジ
メトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル
コブチル１．５ｇをアセトン４０舗とへキサメチルリン
酸トリアミド４−の混合ｍ媒にｗＪ解し、ヨウ化ナトリ
ウム２ｇを加え、オイルバスで７０℃に加熱して、１．
５時間撹拌した。

濾過後、減圧濃縮して、エーテル２００請を加え、水１
００１１２で２回、飽和食塩水１００１１１２で２回洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧！！縮して、
１−（４−ヨードブチ−１−イル）−２，５−ジメトキ
シ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン１．３
ｇを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ，δｐｐｍ（ＣＤＣＱｓ　）：６．６５　（ＩＨ，Ｓ）、５．１７　（２Ｈ，ｓ）、５．０２　（２Ｈ，ｓ）、３．８０　（６Ｈ，ｓ）、３．５７　（３Ｈ，ｓ）、３．５６　（３Ｈ，ｓ）、３．２３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　＞、２．７０
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ　）、２．０〜１．６　
（４Ｈ，ｍ）参考例８１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン２８０ｍｇ（１，０８ｍＭ）をテトラヒドロ
７ラン５四とヘキサメチルリン酸トリアミド１１！！Ｑ
の混合溶媒に１ｊＵし、ドライアイス−アセトン浴で一
７８℃に冷却し、５ｅｃ−ブチルリチウム（１，２１Ｍ
シクロヘキサン溶液）１．０８ｍ（１，２１ｍＭ）を加
え、３０分撹拌後、１−（４−ヨードブチ−１−イル）
−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキ
シ）ベンゼン４４Ｃ）＋ｏ（１，０ｍＭ）のテトラヒド
ロフラン溶液２ＩＩＩ２を加え、１２時間撹拌した。減
圧ｍｔｉ後、エーテル６０鯨を加え、水４０−で２回、
飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した
。厩圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー　（直径
２ＣａＸ長さ２０Ｃｍ、ｌｉ開１１ｆ！に２０％酢酸エ
チル−ベンゼン溶媒）により精製し、２．２′−テトラ
メチレンビス（１，４−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼン）４６７ｍｇを得た。

性状；無色油状物質ＰＭＲ，δｐｐｍ　（ＣＤＣＩ２３　）：６．６３　（
２Ｈ，ｓ）、５．１７　（４Ｈ，ｓ）、５．００　（４Ｈ，ｓ）、３．７９　（６Ｈ，ｓ）。

３．８０　（６Ｈ，ｓ）、３．５７　（６Ｈ，ｓ）、３．５３　（６Ｈ，ｓ）、２．７０　（４Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）、１
．７〜１．６　（４Ｈ，ｍ）参考例９前記参考例１で得た１−（２−ヒドロキシエチル）−２
，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）
ベンゼン３７４ｍｏをジメチルホルムアミド３−に溶解
し、水冷下水素化ナトリウム（６０％分散）８０ｍａを
加え、続いて１−（３−ヨードプロビー１−イル）−２
，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）
ベンゼン）５２７ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２Ｗｔ
Ｊを加え、オイルバスで５０℃に加熱した。６時間後、
氷水とエーテル１００ｄを加えた。エーテル庖は水５０
戒で２回、飽和食塩水５０１Ｉ１２で２回洗浄後、Ｈ駿
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（直径３　ｃｍＸ長さ１５Ｃ１，展開溶
媒４０％酢散エチルーヘキサン溶液、「ワコーゲルＣ−
２００Ｊ　）により精製し、２−〔２，５−ジメトキシ
−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル〕エチル
　３−（２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキジメトキシ）フェニル〕プロピル　エーテル４８４１！
ｌグを得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣＱ　３）：６．６７　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．６５　（１Ｈ，ｓ）、５、　１７　　（４Ｈ，ｂｒ、ｓ）、５．０３　（４Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ−５，１Ｈｚ　）、３
．８０　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．７９　　（９Ｈ，ｂｒ、ｓ）　　、３．５９　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−６，２Ｈｚ　）、３．５８　　（６Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）　　、３．５４　　（６Ｈ，ｂｒ、ｓ）　　、
３．５３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，１Ｈｚ　）、３．００
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，２Ｈｚ　）、２．７３　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−６，１Ｈｚ　）、１．８５　　（２Ｈ，ｍ）参考例１０１−ヒドロキシメチル−２，５−ジメトキシ−３，６−
ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン６９６ｍｇをジメチ
ルホルムアミド１ｏｌＩ１１２に溶解し、水冷下水素化
ナトリウム（６０％分散）１４４１ｇを加え、続いて１
−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（
メトキシメトキシ）ベンゼン）７４１１Ｇのジメチルホ
ルムアミド溶液３輔を加えて、５０〜６０℃に加熱し、
１２時Ｗ！ｌ撹拌した。氷水を加えこれを酢酸エチル１
００１１Ｉ１２で抽出した。酢酸エチル層を、水５０Ｗ
ｆＪで２回、飽和食塩水５０−で２回洗浄後、！１ｉＩ
Ｉ酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフ−１’　−（直１２ｃｍＸ長す１５ｃａ＋
、　ＲｒＭｍ＊２０％酢酸エチル−ベンゼン溶媒、［ワ
コーゲルＣ−２００」）により精製し、ビス（１，４−
ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニ
ル）メチル　エーテル１．２０を得た。

性状：無色無定形粉末ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣ＋１３）：６．７１　（２
Ｈ，ｓ）、５．１４　（４Ｈ，ｓ）、５．００　（４Ｈ，ｓ）、４．６５　（４Ｈ，ｓ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）、３．７６　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．５３　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．４７　　（３Ｈ，ｓ）参考例１１１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン３０Ｇ＋　（０，１１６モル）を無水テトラ
ヒドロフラン１２００１１！Ｑ、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド３００ｒ１２に溶解し、アルゴン気流下−７８
℃に冷却した。次いで５ｅｃ−ブチルリチウム（１，４
Ｍ溶液）９９．４−（１，２当量）を滴下し、撹拌を続
けた。３０分後、ホルムアルデヒドの無水テトラヒドロ
フラン溶液１００１ｔ１２（ホルムアルデヒド約５０．
１．５当量を含有）を滴下し、−７８℃から徐々に室温
まで昇温し、次いで室温中４時間撹拌を続けた。テトラ
ヒドロフランを減圧除去し、ベンゼン５０〇四、エーテ
ル５００−の混合溶媒に溶解し、有機層を３００−の水
で４回水洗し、次いで飽和食塩水２００ｍ１２で３回洗
浄した。減圧＊縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（直径５　ｃｇ＋Ｘ長さ３０Ｃ１）にかけ、２０％
次いで３０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶液で溶出して
、目的化合物２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メト
キシメトキシ）フェニルメタノールを１７．８ｇ得た。

性状：無色油状物Ｐ　Ｍ　Ｒ、δｐｐｍ　（ＣＤＣ１２３）；３．１０　
（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ　）、３．５３　（３Ｈ，
ｓ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、３．８７　（３Ｈ，ｓ）、４．７２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　）、５　０５
　（２Ｈ，ｓ）、５、　　ＩＣ３（２Ｈ，ｓ）、６．７ｆ：Ｌ　（１Ｈ，ｓ）参考例１２２．５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）フェニルメタノール５Ｑ　（０，０１７モル）を四塩
化炭素１００Ｉ１１２に溶解し、トリフェニルホスフィ
ン９．０９ｏ　（２当量）を加え、窒素、気流下に加熱
還流を８時間続けた。反応混合物にエーテル５００１１
２を加え、生成・する沈澱を炉別し、炉液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（直径３．２Ｃ冒×長
さ１３．５ｃｍ）にかけ、ベンゼン、次いで１０％酢酸
エチル−ベンゼンで溶出して目的化合物１−り９０メチ
ル−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼン４．２ｇを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ，δｐｐｍ　（ＣＤＣＱ３）：３．５０　（３Ｈ，ｓ）、３．６０　（３Ｈ，ｓ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．８９　（３Ｈ，Ｓ）、４、　７２　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．１０　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．１３　　（２Ｈ，ｓ）　、６．７５　　（ＩＨ，ｓ）参考例１３１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン１０Ｑを無水テトラヒドロフラン５００１！
！９、ヘキサメチルリン駿トリアミド５０−（溶解した
。次いで、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミン（ＴＭＥＤＡ）７−を加え、アルゴン気流下
に一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ
溶液）３０１１１Ｇを滴下し、３０分間撹拌した。次い
で、無水Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ｉｏ−を加え、さ
らに反応促進剤としてＢＦｓ　・Ｅｌ：２０（４７％エ
ーテル？１１）０．５１１２を加え、−７８℃にて２時
間撹拌を続けた。室温まで昇温し、溶媒を減圧除去し、
ベンゼン３００ｍ？、エーテル３００ｍＧを加え、その
有機層を２００−の水で４回、飽和食塩水１００ｍＩで
３回洗浄した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけ、２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶
液で溶出し、２．５−ジメトキシ−３，６−ビス（メト
キシメトキシ）ベンズアルデヒド６Ｑを得た。

性状；淡黄色粉末ＰＭＲ，６０９ｍ　（ＣＤＣ１２ｓ　）；３．５３　（
３Ｈ，ｓ）、３．５６　（３Ｈ，ｓ）、３．８４　（３Ｈ，ｓ）、３．８７　（３８，８）、５．１０　（２Ｈ，ｓ）、５．２０　（２Ｈ，ｓ）、７．０３　（ＩＨ，ｓ）、１０．４２　（ＩＨ，ｓ）参考例１４２．５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）ベンズアルデヒド３Ｑ　（１０，４８ｍｇ＋ｏｌｅ　
）をベンゼン１００ｍＧに？２１Ｆ解し、次いでメルｔ
’５ムｆｆ１１．８２Ｑ　（１，２当ｆｆ１）　Ｊ：、
、トリエチルアミン３１１１１ｉを加えて堅演中５時間
撹拌した。

酢酸エチル２００式を加え、有機層を５０１１１９の水
で２回、飽和食塩水５０ＷＱで３回洗浄した。硫酸ナト
リウム上で脱水し、濃縮して１−　（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−４，６−シオンー５−イリデン
）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼン４．３９０を得た。

性状；黄色粉末ＰＭＲ，６ｐｐｍ（ＣＤＣ１２３）：　　　　　　　　
　＋１．８４　（６Ｈ，Ｓ）、　　　　　　　　　　　
　１３．４−８　（３Ｈ，Ｓ）、　　　　　　　　　　
　　　１３．５３　（３Ｈ，ｓ）、　　　　　　　　　
　　　　：３．７４　（３Ｈ，ｓ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）、５．０６　（２Ｈ，ｓ）、５．１８　（２Ｈ，ｓ）、６．９２　（ＩＨ，ｓ）、８．４６　（ＩＨ，ｓ）参考例１５、前記参考例１４で得た１−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキサン−４，６−シオンー５−イリデン）−２
，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）
ベンゼン４．３９０をメタノール１００−と酢酸エチル
１００ｍとに溶解し、０℃に氷冷した。次いで、大過剰
のＮａＢＨｔを１宜加えて撹拌し、１時間で反応を終了
した。溶菌を減圧除去し、酢酸エチル２００−を加え、
有ＩＩＮを希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後ｉ
ａｍナトリウム上で脱水し、減圧上濃縮して２゜５−ジ
メトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキン）フェニル
　２，２−ジメチル−１，３−ジオ−サン−４，６−シ
オンー５−イル　メタンを４．０７ｇ得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ，δｌ）ｐｍ　（ＣＤＣ１２３）：１．７７　（
３Ｈ，Ｓ）、１．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ　）、３．５３
　（３Ｈ，ｓ）、３．５５　（３Ｈ，ｓ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、３．８５　（３Ｈ，ｓ）、４．６１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−６，４Ｈｚ　）、５．１０
　（２Ｈ，ｓ）、５．１８　（２Ｈ，ｓ）、６．７３　（ＩＨ，ｓ）参考例１６前記参考例１５において得た２、５−ジメトキシ−３，
６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル２．２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−４゜６−シオンー５−イル　
メタン４．０７ｏをエタノール２０−、ピリジン４０−
に溶解し、銅粉を触媒量加えて１０時間還流した。反応
液を濾過し、−液を減圧上濃縮後、酢酸エチル２００−
を加えた。有機層を希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、＊＊ナトリウム上で脱水し、減圧上濃縮してエチル
エステル体である３−（２，５−ジメトキシ−３，６−
ビス（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオン酸エチ
ル３．４２ａを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ１６ｐＤｍ　（ＣＤＣ（！ｓ　）：１．２５　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ　）、２．５７　（２Ｈ，ｂ
ｒｔ　、Ｊ−７，３Ｈｚ　）、３．０２　（２Ｈ，ｂｒ
ｔ　、Ｊ−７，３Ｈ２）、３．５２　（３Ｈ，ｓ）、３．５８　（３Ｈ，ｓ）、３．７９　（６Ｈ，ｓ）、４．１５　（２Ｈ，、Ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ　）、５．０
３　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、　１　７　　（２Ｈ，ｓ）　　、６．６７　　（ＩＨ，ｓ）参考例１７前記参考例１６で得たエチルエステル体９００Ｑを無水
テトラヒドロフラン２０ｓ２に：溶解し、水冷、窒素気
流下に大３ｉ剰のＬｉＡ＋２Ｈムを分解し、さらに氷を
加えたのち酢酸エチルで抽出した。有１１１’！！！を
集め、＊＊ナトリウム上で脱水し、減圧濃縮してアルコ
ール体である３−（２，５−ジメトキシ−３，６−ビス
（メトキシメトキシ）フェニル）プロピオニルアルコー
ルを７００１１１９得た。

性状；無色油状物参考例１８前記参考例１７で得たアルコール体７００１ｇを無水メ
チレンクロリド２０ＷＩＱにｍ解し、アルゴン気流中、
メタンスルホニルクロリド０．２１ｍ１、トリエチルア
ミン０．３ｍ２を水冷下に加えた。室温に昇温し、１２
時間撹拌を続けた後、酢酸エチルｉｏｏｍを加え、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄したあと濃縮して、メシル化
物であるメタンスルホン１１３−（２，５−ジメトキシ
−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）プロピ
ルを７００ｍｇ得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ，６ＤＤｍ　（ＣＤＣ９３）：２．０４　（’２Ｈ，ｔｔ、Ｊ−７．６，６．４Ｈ２）
、２．８１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）、３．０
１　（３Ｈ，ｓ）、３．５３　（３Ｈ，ｓ）、３．５８　（３Ｈ，Ｓ）、３．８０　（６Ｈ，ｓ）、４．２６　（２８，ｔ、Ｊ−６，４Ｈｚ　）、５．０３
　（２）１．ｓ）、５．１８　（２Ｈ，ｓ）、６．６８　（ＩＨ，ｓ）参考例１９前記参考例１８で得たメシル化物である７００１ｇをア
セトン８０−に溶解し、ヨウ化ナトリウム１ｇを加えて
１．５時間３１！流した。アセトンを減圧除去し、酢酸
エチル２００１１２と水５〇−を加えて溶解し、有ｔｌ
Ｂはさらに水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した。反
応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（直径
１．８ｃｍｘ長さ２０ＣＩ）にかけ、２０％酢酸エチル
−〇−ヘキサン溶液で溶出して１−（３−ヨードプロピ
−１−イル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼンを５００１１２得た。

性状；無色粉末ＰＭＲ，δｐｐｍ　（ＣＤＣＩ２３　）：２．１１　（
２Ｈ，ｔｔ、Ｊ−７，７，７，ＩＨ２）、２．７８　（
２Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ−７，７Ｈｚ　）、３．２４　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ　）、３．５３　（３Ｈ，ｓ）
、３．５９　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．７９　　（３Ｈ，ｓ）、３．８０　　（３Ｈ，ｆ３＞　、５．０３　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．１７　　（２Ｈ，ｓ）　　、６．６７　　（ＩＨ，ｓ）参考例２０１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン１４０ｍａを無水テトラヒドロ７ラン４−に
溶解し、ヘキサメチルリン酸トリアミド１−を加えた。

−７８℃に冷却し、５ｅｃ−ブチルリチウム（１，２Ｍ
ｌ液）０．５４−を滴下し、３０分間撹拌した。次いで
、１−（３−ヨードプロピ−１−イル）−２，５−ジメ
トキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン３
５０ｍａを無水テトラヒドロフラン１−に溶解した溶液
を加え撹拌を続けた。２時間で反応を終了し、反応混合
物を減圧下に濃縮して分取薄層クロマトグラフィー（厚
さ２１ｍ、シリカゲル）にのせ、３０％酢酸エチル−ｎ
−へキサン溶液で２回展開した。目的化合物２．２’−
トリメチレンビス（１，４−ジメトキシ−３，６−ビス
（メトキシメトキシ）ベンごン）を１６９■ｑ得た。

性状；無色油状物ＰＭＲ，δｐＥ）ｍ　（ＣＤＣ１２３）：１．８３　（
２Ｈ，ｍ）、２．７８　（４Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ−７Ｈ２）、３．５１
　（６Ｈ，ｓ）、３．５６　（６Ｈ，Ｓ）、３．７７　（１２Ｈ，ｓ）、４．９９　（４Ｈ，Ｓ）、５．１５　（４Ｈ，ｓ）’、６．６２　（２Ｈ，ｓ）参考例２１１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン５（ｌを無水トルエン１Ｑに溶解し、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド２５０ｍ１２とＮ、Ｎ、Ｎ’　
、Ｎ’　−テトラメチルエチレンジアミン４３．８５−
を加え、アルゴン気流下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチ
ルリチウム（１，６Ｍｌ１液）　１８２１２ヲ滴下１．
［拌シタ。

−７８℃に保ち、１０〜１２時間撹拌を続けた。

反応液にベンゼン５００−を加え、有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水したのち
溶媒を減圧除去した。次いで、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（直径５　ｃｍ＋ｘ長さ３０Ｃ１）にかけ
、ｎ−ヘキサン、次いで５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で溶出させて１−（５−ヨードベント−１−イル）−２
，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）
ベンゼン４０．５０を得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣ＋２３　）：１３．５〜２
．０　（６Ｈ，ｍ）、２、　６６　（２Ｈ，ｂｒ、ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ　）、
３．１６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）、３．５０　
　（３Ｈ，ｓ）　、３．５７　　（３Ｈ，ｓ）　、３．７６　　（６Ｈ，ｓ）　　、４．９９　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、　１２　　（２Ｈ，ｓ）　　、６．６２　　（ＩＨ，ｓ）ｆ＃考例２２硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２０，３００１！１ｇ
、１．２５ｕ＋ｏｌ）をエタノール１０ｍに溶解し、前
記参考例１９で得た１−（３−ヨードプロピ−１−イル
）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）ベンゼン５７３．７−〇（１，３ｍｍ＋ｏｆ）を
エタノール６−に溶解した溶液を水冷下加えた。２０分
間室温で撹拌し、さらに還流下２時間撹拌した。藻却慢
減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル６０、厚さ１１
１１、メルク社製、展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン−３
ニア）に付し、３，３′−ビス（２，５−ジメトキシ−
３゜６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）プロピル
ジスルフィド２９０．Ｏｓｏを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ，δＥ）ｐｍ　（ＣＤＣ１２ａ　）：１．８〜２
．１　（４Ｈ，ｍ）、２．７〜１．８５　（８Ｈ，ｍ）、３．５３　（６Ｈ，ｓ）、３．５９　（６Ｈ，ｓ）、３．８０　（１２Ｈ，ｓ）、５．０３　（４Ｈ，ｓ）、５．１８　（４Ｈ，ｓ）、６．６６　（２Ｈ，ｓ）参考例２３硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ　・９Ｈ２０゜６０．９７−
も、０．２５１１０１）をエタノール２−に溶解した。

水冷下参考例２１で得た１−（５−ヨードベント−１−
イル）−２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシ
メトキシ）ベンゼン２３０、５１０（０，５Ｉｌ１ｍｏ
ｆ）をエタノール２１１１２に溶解した溶液を滴下し・
た。この反応液を２０分分間法下撹拌した。冷却後減圧
上濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル６０、厚さ１■、メ
ルク社製、展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン−３＝７）に
付し、５．５′−ビス（２，５−ジメトキシ−３，６−
ビス（メトキシメトキシ）フェニル）ペンチルスルフィ
ド１５６．９１（＋を得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ１δｐＤｍ　（ＣＤＣ（１３）：１．３３〜１．
７３　（１２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．８０　（８Ｈ，
ｍ）、３．４８　（６Ｈ，ｓ）、３．５３　（６Ｈ，ｓ）、３．７６　（１２Ｈ，ｓ）、４．９７　（４Ｈ，ｓ）、５．１３　　（４Ｈ，ｓ）　、６．６１　　（２Ｈ，ｓ）参考例２４１．４−ジメトキシ−２，５−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン１２６１Ｇを無水テトラヒドロフラン２１１
１１Ｑに溶解し、ヘキサメチルリン酸トリアミド０．２
ｍ１２を加え、ドライアイス−アセトン浴中で一７８℃
に冷却した。アルゴン気流下に、５ｅｃ−ブチルリチウ
ム０．５−を滴下し、撹拌した。

３０分撹拌したあと、２−プロモエヂル　ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル１４０ｍ！Ｊと無水ヨウ化
ナトリウム７０■σを加え、−７８℃で４時間撹拌を続
けたあと室温まで昇温した。溶媒を減圧除去し、ベンゼ
ン５０１ｇとエーテル５０Ｉ１１２を加え、有機層を水
３０−で３回、飽和食塩水３０−で３回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で脱水したあと溶媒を減圧除去した。生成
物はシリカゲル分取ＴＬＣにかけ、３０％酢酸エチル−
〇−へキサン混合溶媒で展開してｙＩ製し、２−　（２
，５−ジメチル−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フ
ェニル）−エチル　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル１５．０＋ｏを得た。

性状：無色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＯＣＯ２）：６．６７　（ＩＨ，ｓ）、５．１３　（２Ｈ，ｓ）、５．０２　（２Ｈ，ｓ）、３．７６　（６Ｈ，ｓ）、３．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８，５Ｈｚ　）、３．５７
　（３Ｈ，ｓ）、３．５３　（３Ｈ，ｓ）、２．９４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８，５Ｈ２）、０．９０　
（９Ｈ，ｓ）、０．０３　（６Ｈ，５）２−　（２，５−ジメチル−３，６−ビス（メトキシメ
トキシ）フェニル）−エチル　ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル１５．Ｏｗａを無水テトラヒドロフラ
ン２１１１２に溶解し、アルゴン気流下、室温にて、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１モルテ
トラヒドロフラン溶液０．１−を加えて３０分間撹拌す
ると、定量的に脱保護基反応が完了した。溶媒を減圧下
に除去し、シリカゲル分取ＴＬＣにかけ３０％酢酸エチ
ル−ｎ、−ヘキサンで展ｌＦｉＩｗＩ製して、参考例１
で例示した化合物１−（２−ヒドロキシエチル）−２，
５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）ベ
ンゼン９．０１０を得た。

実施例１２．５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン１．４９
をテトラヒドロフラン４０ｍＧに溶解し、ざらに酢ａｉ
ｏＩｉ２と３７％ホルマリン水溶液０．２−を加え室温
で一夜撹拌した。

反応液は減圧下、濃縮乾固後、テトラヒドロフラン５０
−に溶解し、ジアゾメタン−エーテル溶液を過剰に加え
０℃で０．５時間撹拌を行いメチル化した。次いで、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル−ジクロロメタン（５：　９５ｖ／ｖ））に付し、粗
生成物を得た。

これをエタノールで再結晶して、２．２′−メチレンビ
ス（３，６−シメトキシーパラーペンゾキノン）２２０
ｍ＋２を得た。以下、この化合物を化合物Ａと称す。

性状二黄色針状品融点；１９８〜１９９℃ ＰＭＲ１δｐＥ）ｍ　＜ＣＯＣＯ２）；３．６２　（２
Ｈ，ｓ）、３．８０　（６Ｈ，ｓ）、４．０７　（６Ｈ，ｓ）、５．７３　（２Ｈ，ｓ）実施例２１．２−ビス（２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メ
トキシメトキシ）フェニル）エタノール３０２１Ｇを氷
冷下三フッ化酢１５１１１１２に溶解し、トリエチルシ
ラン０．４＋１１１１を加え、水冷下２時間撹拌した。

減圧濃縮後、ベンゼンを加えて減圧濃縮した。残渣をメ
タノール５１１１ＱにＷＩＷｉシ、触媒量の炭酸水素ナ
トリウムを加え、酵素ガスを溶液中に吹き込んだ。２時
間後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。これを薄層クロマ
トグラフィー（シリカゲルプレート、メルク社製、２０
ＣＩＸ２０Ｃ■、厚さ２１Ｌ２枚、展開溶媒３０％酢酸
エチル−ヘキサン溶液）でｍ製し、２．２′−エチレン
ビス（３゜６−シメトキシーパラーペンゾキノン）１３
２ｍ（＋を得た。以下、この化合物を化合物Ｂと称す。

性状：黄色油状物ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣ１２ｓ　）：５．６２　（
２Ｈ，ｓ）、３．８７　（８Ｈ，ｓ）、３．５８　（６Ｈ，ｓ）、２．６０　（４Ｈ，ｓ）実施例３前記参考例８で１７た２、２′−テトラメチレンビス（
１，４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン）３５５１ｇをテトラヒドロフラン８−とイ
ソプロパツール４ｍ！２の混合溶媒に？？ｙ解し、塩酸
溶液１．２四（１０％塩酸−テトラヒドロ７ランーイソ
プロバノール溶液）を加え、室）ｎで１２時間撹拌した
。減圧濃縮し、ベンゼンを加えて減圧＃！縮した。この
残渣をメタノール５四に溶解し、触ｔｓｆｆｌの炭酸水
素ナトリウムを加えて、酸素ガスを吹き込んだ。２時間
後、濾過して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（直径２　ＣＩＸ長す５ｃｍ、　ｌ１ｌｔｔｌ
ｌ＊３０％ｉＮ！エチルーヘキサン溶液、「ワコーゲル
Ｃ−２００Ｊ　）によりｆｉ！ＪＬ、エタノールから結
晶化させ、２゜２′−テトラメチレンビス（３，６−シ
メトキシーバラーペンゾキノン）１２０ｓａを得た。以
下、この化合物を化合物Ｃと称す。

性状；黄色針状晶 ―点：１８５〜１８６℃ ＰＭＲ，６９０ｍ　（ＣＤＣＧ３）：５．７２　（２Ｈ，ｓ）、４．０３　（６Ｈ，ｓ）、３．８０　（６Ｈ，ｓ）、２．４３　（４Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６８，ｚ　）、１．４
２　（４Ｈ，ｍ）実施例４前記参考例（９）で得た２−（２，５−ジメトキシ−３
，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）エチル　３
−（２，５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル）プロピルエーテル４８４■ａをテトラ
ヒドロフラン５−とイソプロパツール５ｍの混合溶媒に
溶解し、塩酸溶液１ｍ（１０％塩酸−テトラヒドロ７ラ
ンーイソプロパノール溶液）を旭え室温で１４時間撹拌
した。減圧濃縮後、ベンゼンを加え減圧濃縮した。

残渣をメタノール１０四に溶解し、触媒ｍの炭酸水素ナ
トリウムを加え、酸素ガスを吹き込んだ。

析出した結晶をジクロルメタンを加えて溶解して濾過し
た。炉液をＷＡＰＮシてシリカゲルクロマトグラフィー
（直径２Ｃ■Ｘ長さ５　ｃｍ、展開溶媒１０％酢酸エチ
ルージク０ルメタン溶液、「ワコーゲルＣ−２００Ｊ　
）により精製し、エタノールから結晶化させて２−　（
３，６−シメトキシーバラーペンゾキノンーラーイル）
エチル　３−　（３，６−シメトキシーバラーペンゾキ
ノンー２−イル）プロピル　エーテル２４３ｍＱを得た
。以下、この化合物を化合物りと称す。

性状；黄色針状晶融点；１２９〜１３０℃ ＰＭＲ１δｐｐｍ　（ＣＤＣ（１３）：５．７３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．７２　（ＩＨ，ｓ）、４．０７　（３Ｈ，ｓ）、４、Ｇ６　（３Ｈ，ｓ）、３、８０　（６）１．　ｂｒ、ｓ）、３．５〜３．３　（４Ｈ，ｍ）、２．７３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ　）、２．４８
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）、１．８〜１．５　
（２Ｈ，ｍ）実施例５前記参考例１ｏで得たビス（１，４−ジメトキシ−３，
６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）メチル　エー
テル４０２１Ｇをテトラヒドロフラン４或とイソプロパ
ツール４ＷｔＪの混合溶媒に溶解し、塩ｍ溶液０．８ｍ
（１０％塩酸−テトラヒドロフラン−イソプロパツール
Ｗａｇ）を加え、４０〜５０℃に加熱して４時間撹拌し
た。減圧ｍ縮後、ベンゼンを加えて濃縮した。残渣をＣ
ＨｓＣＮに溶解し、触媒量の塩化第一銅を加えて、酸素
ガスを吹き込んだ。１時間後、？遇し減圧濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（直径１．５ｃｍｘ長さ１０ｃｍ
、展開溶媒２０％酢酸エチル−ベンゼン溶液、「ワコー
ゲルＣ−２００Ｊ　”）にかけ、ビス（３，６−シメト
キシーパラーベンゾキノニルメチル）エーテル８２ｏを
得た。以下、この化合物を化合物Ｅと称す。

性状：黄色油状物ＰＭＲ，、δｐｐｍ　（ＣＤＣＱ３　）：５．８０　（
２Ｈ，ｓ）、３．９６　（６Ｈ，ｓ）、３．５１　（６Ｈ，ｓ）、３．４８　（４Ｈ，ｓ）実ｍＦｓ６前記参考例２０で得た２、２’　−トリメチレンビス（
１，４−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ
）ベンゼン）１６９窮Ｏをテトラヒドロフラン２１１Ｇ
、イソプロパツール２−に溶解し、塩化水素２０％を含
有するテトラヒドロ７ランーイソプロバノール（１：Ｉ
ＮＩ液０．４１Ｑを加えて室温下、アルゴン気流中で１
日撹拌した。溶媒を減圧下除去し、メタノール２０１！
！１２に溶解して微量のＮａＨＣＯ＠を加え、酸素ガス
を通じながら至瀉下３０分撹拌した。溶媒を減圧下除去
し、分取ＴＬＣ（厚さ１■、シリカゲル）にのせ、酢酸
エチル−〇−ヘキサン（１：１）で展開して粗製物５０
１ｇを得た。これをエタノールから結晶化させて黄色結
晶である２、２’　−トリメチレンビス（３，６−シメ
トキシーバラーペンゾキノン）２０．４ｉ＋ｇを得た。

以下、この化合物を化合物Ｆと称す。性状：黄色微針状
晶融点：１５７〜１５９℃ ＰＭＲ，６００ｍ　（ＣＤＣ＋２３　）：１．５４　（
２Ｈ，ｍ）、２．４７　（４Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）、３
．８０　（６Ｈ，ｓ）、４．０６　（６Ｈ，ｓ）、５．７３　（２Ｈ，ｓ）実施例７前記参考例２２において得られた３、３１−ビス（２，
５−ジメトキシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フ
ェニル）プロピルジスルフィド２５９．７ｓｏをテトラ
ヒドロフラン４ｍ−イソプロパツール４−の混合溶媒に
溶解し、゛反応系内を減圧脱気によりアルゴンガスＩＩ
Ｉを３回行なった。

塩化水素（２０％）−テトラヒドロ７ランーイソプロパ
ノール溶液１−を加え、７０℃に加温撹拌し、約１時間
で反応は終了した。溶媒を減圧留去後ベンゼン５１１を
加え減圧留去し、淡褐色の油状物を得た。この油状物を
精製することなくメタノール１０Ｉ！Ｉ１２に溶解し、
室温上酸素を通じた。少量の重炭酸ナトリウムを加え、
約２時間で反応を終了させ、溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィー（厚さ１　ｓｎ、展ｎ
液５０％酢酸エチルーベンゼン）により３．３′−ビス
（３゜６−シメトキシーバラーペンゾキノニル）プロピ
ルジスルフィドを４５．０−〇得た。以下、この化合物
を化合物Ｇと称す。

性状：黄色油状物ＰＭＲ１δＤｐｍ　（ＣＤＣＱｓ　）：１．８１　（６
Ｈ，ｍ）、２．５５　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ　）、２．６９
　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ　）、３．８１　（６Ｈ
，ｓ）、４．０９　（６Ｈ，ｓ）、５．７４　（２Ｈ，ｓ）高分解能質量分析（Ｃ２２Ｈ２ｓ　Ｏｓ　８２　＞実測
値（ｍ／ｚ）　　４８２．１０９６理論値（ｍ／ｚ）　
　４８２．１０６９実施例８前記参考例２３で得た５、５′−ビス（２，５−ジメト
キシ−３，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）ペ
ンチルスルフィド１１８．０１１０（０，１７ｍｇ＋ｏ
ｌ）をテトラヒト０７ランｌｌｌｌ９−イツブロバノー
ル１舖の混合溶媒に溶解し、反応系内を減圧脱気により
アルゴンガス置換を３回行なった。塩化水素（２０％）
−テトラヒドロ７ランーイソプロパノール溶液０．２１
１１１２を加え、室温下に１時間撹拌した後、更に７０
℃に昇温し、１時間反応させ反応を完結した。溶媒を減
圧留去後ベンゼン２＋１０を加え減圧留去し、淡褐色油
状の反応物を得た。この反応物を精製することなくメタ
ノール５ｗ！：Ｊに溶解し、４０℃に加熱し、酸素を通
じた。少量の重炭酸ナトリウムを加え、約１時間で反応
を終了させ、溶媒を減圧留去し、シリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィー（厚さ１■■、ｍ開披５０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）により５．５’　−ビス（３，６−シメ
トキシーバラーペンゾキノニル）ペンチルスルフィド６
０．５ｓａを得た。以下、この化合物を化合物Ｈと称す
。

性状：黄色油状物ＰＭＲ，６９０ｍ　（ＣＤＣｇｉｓ　）：１．３〜１．
９　（１２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．６　（８Ｈ，ｍ）、３．８０　（６Ｈ，ｓ）、４．０６　（６Ｈ，ｓ）、５．６８　（２Ｈ，ｓ）薬理試験アンダーソン（Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ　Ａｌｌｅｒｇｙ
　ａｐｐｌ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　６４　２４９−２５８．１９８１
）の方法に準じてモルモットを感作した体１１３０（１
前後の雄性ハートレー系モルモットに３０１Ｍ　ｋｇの
シクロフォスフアミドを腹腔的投与してその２日後に１
μＱオバルプミン（シグマ社製）を１０１９の水酸化ア
ルミニウムのゲルと共に腹腔的投与して感作した。

感作５０日１に放血列させたモルモットから肺を摘出し
２０−のタイロード液で還流後、水冷タイロード液に入
れた。肺実質をマクイルワイン・ティッシュ−やチョッ
パー（ＩｆｃＩｌｗａｉｎ　　ｔｉｓｓｕｅｃｈｏｐｌ
）ｅｒ　）を用いて約２１１角の肺切片とし、水冷タイ
ロード液で洗浄した。３．６１Ｑ・のタイロード液に４
００１９の肺切片を浮遊させ、３７℃で５分間ブレイン
キュベートしてジメチルスルホキシドに溶解したＲ液又
はコントロールの場合にはｍｔｓのみを４μＱを加え、
５分後に１００μＱ／１１１オバルプミンを０．４ｍ加
えて１０分１１ｓＲ８−Ａを遊離させた。Ｗｉ織浮遊液
を氷冷後ガーゼで濾過し、２００Ｏｒｐｍ　、１０分間
遠心分離して上清を採取した。上清はバイオアッセイを
行うまで一８０℃下に凍結保存した。

上清に含まれる５Ｒ８−Ａｆｌｌはモルモット回島片を
用いてバイオアッセイした。

一昼夜給食した体重４００〜６００ｇの雄性ハートレー
系モルモットから回臼部の口側１５〜２５ＣＩの回轟片
（２〜３ｃｍ）を摘出し、１０−’Ｍの硫酸アトロビン
を含む１０ｍＱのタイロード液を潜たしたマグナス（Ｈ
ａｇｎｕｓ）管に空気通気下！！垂し、０．５Ｑ負荷で
の等優性収縮をアイソトニック・トランスデユーサ−（
日本光電社製、ＴＯ−１１２８）で測定した。測定は、
ヒスタミンに対する反応性が一定してから実施し１０−
６Ｍピリラミン（シグマ社製）存在下において上清添加
後２分間に認められる収縮を肺切片由来の粗５Ｒ８−Ａ
の標準曲線と比較して定量した。

結果を第１表に示す。

尚、比較のため、ノルジヒトログアイアレンチンＩ　（
ＮＤＧＡ）３０μＭ１ｍ度の５Ｒ８−Ａ阻止率を示す。

第１表に示すように本発明化合物は低濃度で強い５Ｒ８
−Ａ阻止率を示す。

製剤例１化合物Ａ　　　　　　　　　　　２０ｍｇデンプン　　
　　　　　　　　１３０１Ｇマグネシウムステアレート
　　　１０ｍａ乳　　　Ｍ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４０１０計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２００１９常法により１錠中、上記組成物の錠
剤を製造した。

製剤例２化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　１０１０デンプン　
　　　　　　　　　１２７１Ｇマグネシウムステアレー
ト　　　１８ｍａ乳　　　晧　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４５Ｉ９計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２００１１２常法により１錠中、上記組成物の
錠剤を製造した。

製剤例３化合物Ｃ１０■９デンプン　　　　　　　　　　１２７１ｇマグネシウム
ステアレート１８ｍｇ５ｍｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　　２００１９常法
により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例４化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　１．　Ｏａミソルビ
タンモノセスキレート　３．０Ｑフレオン１１　　　　
　　　　　１．５Ｇフレオン１２　　　　　　　　　３
．５計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．　
ＯＱ常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造
した。

製造例５化合物Ｅ　　　　　　　　　　　１．０ｇオレイン１！
　　　　　　　　　　　　３．　ＯＱスフレン１１　　
　　　　　　１．２５ａフレオン１２　　　　　　　　
　２．５Ｇｌフレオン１１４　　　　　　　１．２５ｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．　　（
１常法により、１ボンベ中上記粗成物の噴霧剤を製造し
た。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞ
れ同一又は異なつて、低級アルキル基を、Ａは低級アル
キレン基又は−Ｂ−Ｙ−Ｄ−基を示す。ここでＢ及びＤは、それぞれ同一又は異なつて、低級ア
ルキレン基を、Ｙは酸素原子、イオウ原子又は−Ｓ−Ｓ
−基を示す。但し、Ａが低級アルキレン基を示す場合、
その主鎖の炭素数は５個以上であつてはならない。〕で表わされる１，４−ベンゾキノン誘導体からなる群か
ら選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有するこ
とを特徴とするアラキドン酸５−リボキシゲナーゼ阻害
剤。