JPS6122041A - 1,4−ベンゾキノン誘導体 - Google Patents

1,4−ベンゾキノン誘導体

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JPS6122041A
JPS6122041A JP59143858A JP14385884A JPS6122041A JP S6122041 A JPS6122041 A JP S6122041A JP 59143858 A JP59143858 A JP 59143858A JP 14385884 A JP14385884 A JP 14385884A JP S6122041 A JPS6122041 A JP S6122041A
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JP
Japan
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compound
formula
reaction
bis
lower alkyl
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Hideyuki Iwaki
秀行 岩城
Yoshiyasu Fukuyama
愛保 福山
Kuniaki Matsui
邦昭 松井
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 1翫IE 本発明は、1,4−ベンゾキノン誘導体に関する。
i末艮薯 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激(寒冷、乾燥など)に
よって血管透過性大違、気管支平滑筋収縮、分泌大違等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物”療法、転地療法、減感作療法、
心理療法などの多角的治療法が行なわれているが、未だ
充分な治療効果を奏する方法は確立されていない。
現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。
即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニル′サイクラーゼの
酵素活性を高め、ATRを気管支拡張作用のあるC−A
MPに変化さi0キサンチン剤はC−AMPを気管支拡
張作用のないm′−AMPに変化させるホスホジェステ
ラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。抗
ヒスタミン剤はヒスタミンH1受容体においてヒスタミ
ンと拮抗することにより、血管透過性大違による気管支
粘膜の浮腫、膨張を軽減する。化学伝達物質遊離抑制剤
は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制するこ
とによって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種
抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な治療
効果を奏し得ない現状である。
また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラキド
ン酸誘導体として、喘息の主要な病因物質と考えられて
いた遅反応性アナフィラキシ−物質(Slow rea
cting 5ubstance of anaphy
laxis 。
以下rsR8−AJと略す)が同定されるに至った〔化
学と生物、Vo120.NO,11,696−698(
1982)、代謝、 Voll 8. NO,4゜(1
981)307−317.3 、3 agiuelss
onet   al、  Prostaglandin
s  、  j−二乙、  785(1979) 、R
,C,Murphy et  al、Proc 。
Nat、 Acad 、 Sci、 USA、 76.
4275(1979)参照〕。
この5R8−Aによれば、喘息の主症状である血管透過
性大違による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支平滑筋収
縮などがみられる(A、C。
Peatfield  et  al、、Br、J、 
Pharggacol、、77゜391 (1982)
、M、 C,Ho1royde  etal、、Age
nts  Actions、 11 .573(198
1)  、 Z、  Marom   et   al
、、Am  、  Rev。
Re5pir  Dis、、126.449(1982
)参照〕。
1里旦旦1 本発明者らは、かねてより上記喘息の治療及びそのため
の抗喘息薬につき、鋭意研究゛を重ねてきたが、その過
程において上記5R8−Aが7ラキドン酸から合成され
、その生合成に5−リポキシゲナーゼが関与しており、
該5−リポキシゲナーゼの活性を阻害することkよって
5R8−Aの生成が抑制され、これに起因して喘息の治
療が可能となるとの着想から、上記5−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を有する物質につき研究を進めた。その結果
、下記一般式(1)で表わされる1、4−ベンゾキノン
誘導体が、所望の5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有す
る5−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用であり、その
利用によればアラキドン酸からi:I)SR8−Aの生
成が抑制され、該5R8−Aの生成に起因する各種の疾
患例えば喘息、炎症、アレルギー等が予防及び治療でき
るという新しい知見を得た。
及J」υ」扇 本発明の1,4−ベンゾキノン誘導体は、文献未載の新
規化合物であって、下記一般式(1)で表わされる。
〔式中R1、R3、R4及びR8はそれぞれ低級アルキ
ル基を示す。R2及びR5は水素原子、低級アルキル基
又はヒドロキシ低級アルキル基を示す。AはC5〜C1
2のアルキレン基又は−B−CEC−D−基を示す。こ
こでB及びDはそれぞれ01〜C1のアルキレン基を示
す。〕上記一般式(1)において、低級アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
炭素数1〜6の直鎖又は分校状のアルキル基等を、ヒド
ロキシ低級アルキル基としては例えばヒドロキシメチル
、2−ヒドロキシエチル゛、2−ヒドロキシプロピル、
3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−
ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル基等をそ
れぞれ挙げることができる。05〜C12のフルキレン
基としては主鎖の炭素数が5個以上であるアルキレン基
が挙げられ、具体的にはペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、
デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、3
−メチルペンタメチレン、2゛−、エチルペンタメチレ
ン、3,4−ジメチルへキサメチレン、2.2−ジメチ
ルオクタメチレン基等を例示できる。また01〜Cmの
アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチ
レン、デカメチレン、2−メチルテトラメチレン、3−
エチルペンタメチレン基等を挙げることができる。
上記一般式(1・)で表わされる1、4−ベンゾキノン
誘導体は、アラキドンR5−リポキシゲナーゼ阻害作用
、抗喘息作用等を有し、アラキドン酸5−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤、抗喘息剤として有用である。
本発明の1,4−ベンゾキノン誘導体は、種々の方法に
従い製造されるが、その好ましい一例を示せば以下の通
りである。
反応行程式−I E R 〔式中R1、R3及びBは前記に同じ。R2/は。
水素原子又は低級アルキル基、Xはハロゲン原子、Eは
メトキシメチル基を示す。〕 反応行程式−工によれば、一般式(2)の化合物にジハ
ロゲン化アルキル(3)を作用させ、次いで得られる一
般式(4)の化合物にアセチレンを作用させることによ
り、一般式(5)のアセチレン誘導体が得られる。また
一般式(2)の化合物にモノハロゲン化アルキニル(6
)を作用させることにより、一段階反応で一般式(5)
のアセチレン誘導体を得ることができる。
出発原料として用いられる一般式(2)の化合物、ジハ
ロゲン化アルキル(3)及びモノハロゲン化アルキニル
(6)は、いずれも公知の化合物である。
化合物(2)にジハロゲン化アルキル(3)を作用させ
て化合物(4)を得る反応は、まず化合物(2)を例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
、シクロヘキサン、n−ヘキサン等の飽和炭化水素類、
アンモニア、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶
媒、好ましくは無水有機溶媒に溶解し、好ましくは−3
0〜−100℃に冷却し、次いでこの溶液に強塩基性化
合物を約10分〜3時開裂して滴下することにより、化
合物(2)の有機金属化合物を得る。ここにおいて強塩
基性化合物としては、例えば5ec−ブチルリチウム、
ter’t−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム=N
、N、N’ 、N’ −テトラメチルエチレンジアミン
等のアルキル金属塩基、水素化ナトリウム、ナトリウム
、リチウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ金属化合
物等を挙げることができ、これらは化合物(2)に対し
て少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜2倍モル
程度用いられる。次に上記反応混合物にジハロゲン化ア
ルキル(3)を化合物(2)に対して少なくとも等モル
程度、好ましくは1.5〜2.0倍モル量加えることに
より、化合物(4)が得られる。
該反応は、室温〜60℃程度、好ましくは室温にて2〜
20時間撹拌することにより行なわれる。
この際反応系内にヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等
のアルカリ金属ヨウ化物及び/又はヘキサメチルリン酸
トリアミドを存在させることにより、該反応は有利に進
行し、斯くして化合物(4)が収得される。
゛化合物(4)にアセチレンを作用させることにより一
般式(5)で表わされるアセチレン誘導体導体を得る反
応は、まずアセチレンを例えばテトラヒドロフラン、エ
チルエーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、n−ヘ
キサン等の1和炭化水素類、アンモニア、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の有機溶媒、好ましくは無水有機溶
媒に溶解し、好ましくはアルゴン等の不活性ガス気流中
、O’C以下に冷却し、次いでこの溶液に強塩基性化合
物を約10分〜3時Iil!!シて滴下、撹拌すること
により、アセチレン“のアルカリ金属化物とする。強塩
基性、化合物としては、上記化合物(2)から化合物(
4)を得る反応において用いられる強塩基性化合物をい
ずれも使用でき、またその使用量も同様でよい。次に上
記反応混合物に、上記で得られる化合物(4)を上記と
同様の有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、室温〜60’
C程度、好ましくは室温にて1〜6時間撹拌する。この
際反応系内にヘキサメチルリン酸トリアミドを存在させ
ることにより、該反応は有利に進行し、斯くして化合物
(5)が収得される。
化合物(2)に化合物(6)を作用させて化合物(5)
を得る反応は、化合物(2)に化合物(3)を作用させ
て化合物(4)を得る反応と同様の操作により行なうこ
とができる。。
反応行程式−■ (式中R1、R”’ 、R3、R4、Re 、BlD。
X及びEは前記に同じ。R5/は水素原子又は低級アル
キル基を示す。) 化合物(5)と化合物(1)との反応は、前記化合物(
3)と化合物(4)との反応と同様にして行なわれる。
化合物(8)の脱メトキシメチル化反応は、適当な有機
溶媒中で化合物(8)に酸を作用させて行なわれる。有
機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパツール等のアルコール類゛、テトラヒドロフラン
、エチルエーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、n
−ヘキサン等の飽和炭化水素類、ジクロロメタン、アセ
トニトリル等やこれらの混合溶媒が挙げられる。酸とし
ては、従来公知のものを広く使用でき、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、フルオロ酢酸、シュウ
酸等の有機酸、弗化硼素、塩化アルミニウム等のルイス
酸等を挙げることができ、これらの酸は化合物(8)に
対して′少なくとも等モル量程度用いられる。該反応は
好ましくはアルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス中に
て行なわれる。また該反応は、一般には室温付近にて行
なわれ、1〜4時間程度で完結する。斯くして化合物(
9)が収得される。
化合物(9)を酸化して一般式(1a)の本発明化合物
を得る反応は、適当な有機溶媒中化合物(9)に酸化剤
を作用させることにより行なわれる。有機溶媒としては
上記化合物(8)の脱メトキシメチル化反応に用いられ
る有機溶媒を広く使用できる。酸化剤としては緩和な酸
化剤である限り公知のものを広く使用でき、例えば空気
、酸素、二酸化マンガン等が挙げられる。該反応は、室
温〜60℃程度、好ましくは室温にて1〜10時間程度
で行なわれる。
反応行程式−■ (2)        口0) t) (式中R’ 、R2’ 、R3、R’ 1R5’ 、R
e、X及びEは前記に同じ。A′は05〜C2・のアル
キレン基を示す。) 化合物(2)と化合物(10)との反応は、前記化合物
(5)と化合物(7)との反応と同様にして行なうこと
ができる。また化合物(11)の脱メト・キシメチル化
及びそれに引続く酸化反応は、それぞれ前記化合物(8
)の脱メトキシメチル化、化合物(9)の酸化と同様に
して行ない得る。
反応行程式−■ C式中R’ 、R2′、R3、X、E及’CFA’ は
前記に同じ。〕 化合物(2)と化合物(12)との反応は、化合物(1
2)を化合物(2)1モルに対して通常0.2〜′1モ
ル、好ましくは0.4〜0.5モル使用する以外は、前
記化合物(2)と化合物(3)との反応と同様にして行
ない得る。また化合物(13)の脱メトキシメチル化及
びそれに引続く酸化反応は、それぞれ前記化合物(8)
の脱メトキシメチル化、化合、−$1(9)の酸化と同
様にして行なうことができる。
反応行程式−■ (14)          及び加水分解ネ (ld) (式中R1、R3、R’ 、Re 、X、lびAは前記
に同じ。Yは水酸基の保護基、nは1〜6の整数、R2
“及びR5″は低級アルキル基又はヒドロキシ低級アル
キル基を示す。〕上記反応行程式−■及び■で得られる
化合物′(8)及び(11)のR2′及びR5/が共に
水素原子である化合物(即ち化合物(14))に化合物
(15)を反応させ、次いで得られるR2“及びR5“
が低級アルキル基である化合物(17)を脱メトキシメ
チル化、引続き酸化することにより対応する化合物(1
d)が製造される。また化合物(14)に化合物(16
)を反応させ、次いで常法に従って加水分解し、更に得
られるR2″及びR5″がヒドロキシ低級アルキル基で
ある化合物(17)を脱メトキシメチル化、引続き酸化
゛することにより対応する化合物(1d)が製造される
化合物(14)と化合物(15)又は化合物(16)と
の反応は、塩基性化合物を化合物(15)又は(16)
に対して2倍モル量以上使用する以外は前記化合物(2
)と化合物(3)との反応と同様の条件下に行なうこと
ができる。尚塩基性化合物を化合物(15)又は(16
)に対して等モル量用いて上記と同様に反応を行なえば
、R2“及びR5”のうちの一方が水素原子である一化
合物(17)が製造される。化合物(16)においてY
で示される水酸基の保護基としては、例えば、テトラヒ
ドロピラニル基等を挙げることができる。
さらに化合物(15)にルイス酸存在下、容易に親電子
試薬となり得る低級オキシド、低級ケトン又は低級アル
デヒドを等量以上、好ましくは1〜2等量作用させるこ
とによっても、ヒドロキシ低級アルキル化を行なうこと
ができる。低級オキシドとしては例えばエチレンオキシ
ド等を、低級ケトンとしてはアセトン等を、低級アルデ
ヒドとしてはギ酸、アセトアルデヒド等を例示できる。
上記反応において得られた本発明化合物の単離はカラム
クロマトグラフィー等の通常の分離手段により行なうこ
とができる。分離カラムとしては例えばシリカゲル、活
性アルミナ、硝酸銀シリカゲル、リン酸カルシウム、活
性炭、フ・ロリジル、マグネシア、スチレン系ポリマー
樹脂、ダウエクス(DOWEX)イオン交換樹脂、アン
バーライト(Alberlite)イオン交換樹脂、セ
ルロースイオン交換体等のイオン交′換樹脂、ゲル濾過
用担体゛等を例示できる。溶出液としては適当な溶媒、
例えばn−ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ク
ロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタ
ノール、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液等を単独で、ある
いはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。カラム
クロマトグラフィーで精製後、必要に応じて沈澱法、昇
華法、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、高速液体クロマ
トグラフィー、ガスクロマトグラフィー、液滴向流分配
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留、
ゲル濾過等の分離精製手段を利用することができる。
本発明化合物は通常一般的な医薬製剤の形態で用いられ
る。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは
賦形剤を用いて調製される。
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤
、注射剤(液剤、懸濁剤等)が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム
、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤
、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等
の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
・乳剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公
知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が
例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。注射剤として調製される場合には
、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるの
が好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形
するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化・イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を挙げることができる。
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あ委いはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を訃加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等の他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。
また上記1,4−ベンゾキノン誘導体を噴霧剤の形態に
する際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知の
ものを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチ
ン、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノー
ル酸、リルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、
ソルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示でき
る。
また噴射剤として例えばフレオン11、フレオン12、
フレオン114等の通常不燃性液化ガス・を例示できる
本発明化合物(1)の医薬製剤中に含有されるべき量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中1〜70111%、好ましくは1〜30重
量%である。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、”懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは
腹腔的投与される。坐剤の場合には直腸内投与され、又
噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。
本発明の5−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は、用法
、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により
適宜選択されるが、通常有効成分である一般式(1)の
化合物の量は1日当り体重1kg当り約0.005〜1
0mg、好ましくは0.1〜1履gとするのがよい。
また本発明の一般式(1)の化合物は、低青牲であり、
制ガン作用、生体膜安定化作用、ミトコンドリアの電子
伝達増強作用、ホスホジエスラーゼ阻害作用、降圧作用
、心肥大の阻止作用、脳循環改善作用、脳虚血防護作用
、アドレナリン様作用遮断効果、免疫促進作用、細菌感
染防御作用等を有し、組織代謝賦活剤、降圧剤、心不全
治療剤、脳循環改善剤、鎮痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免
疫調整剤、抗血栓剤、arm感染防御増進剤として高血
圧、脳卒中、心不全、免疫不全等の予防及び治療に有用
である。
実  施  例 以下に参考例、実施例及び薬理試験を示す。
参考例1 ■ 1.4−ジメトキシ−2,5−ビス(メトキシメト
キシ)ベンゼン10aをテトラヒドロフラン30019
に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で一78℃に冷
却する。
5ec−ブチルリチウム(1,3Mシクロヘキサン溶液
)3511Qを滴下し30分間撹拌する。1゜5−ジブ
ロモペンタン1512(0,11モル)を滴下し、次い
でヨウ化ナトリウム12Qとへキサメチルリン酸トリア
ミド2011t1を加える。室温下に12時間撹拌を続
ける。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、ベンゼン
−エーテル(1:1)混合溶媒1000111Qに溶解
する。有機層を水200+110で4回、飽和食塩水2
00w1で4回洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて脱水
する。
溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(φ8CIIl×30CI11展開液酢酸エチル:
n−ヘキサン=1=4、ワコーグルC−200)に付し
、1−(5−ブロモベント−1−イル)−2,5−ジメ
トキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベンゼン1
1.24g(収率71.2%)を得た。以下この化合物
を化合物A1と称する。
化合物A1の物性 性状 無色油状物 PMR6ppm(CDCQ3) 6.65 (IH,s) 5.17 (2H,S) 5.02 (2H,S) 3.78 (6H,s) 3.58  (3H,s) 3.52  (3H1S) 3.40 (2H,t、J=6.8Hz )2.65 
(2H,brt 、J”6.8Hz )1.88  (
2H,brm  ) 1、 56  (4H,br+n  )■ 前記参考例
1の■において1,5−シフブロモペンタンに代えて1
,7−ジブロモへブタン又は1.9−ジブロモノナンを
各々用い同様の方法により各々1−(7−プロモヘブト
ー1−イル)−2,5−ジメトキシ−3′、6−ビス(
メトキシメトキシ)ベンゼン(以下この化合物を化合物
A2と称す)又は1−(9−プロモノニー1−イル)〜
2,5−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ
)ベンゼン(以、下この化合物を化合物A3と称する)
を得る。
化合物A2の物性 性状 無色油状物 PMRδ’ppm(CDCa3) 6.65 (IH,s) 5.17  (2H,s) 5.02  (2H,S) 3.79  (6HS s) 3.58  (3H,s) 3.53  (3H1s) 3.40  (2H1tl J=6.8Hz  )2.
67  (2H1brt  、J=6.9H7)1.8
2  (2H,brm  ) 1 、 2〜1.65  (8HS bri  )化合
物A3の物性 性状 無色油状物 PMRδ plll(CDC(13) 6.64 (1H,s) 5.17 (2H1s) 5.02 (2H1S) 3.79 (6H,S) 3.59 (3H,s) 3.53 (3H,s) 3.40 (2H,t1J=6.9Hz )2.70 
(2H,brt 1J=6.9Hz )1、 82  
(2H,brm  ) 1、 2〜1. 7  (12H,brm  )参考例
2 ■ 無水テトラヒドロフラン10011Q″をアルゴン
気流中、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、これに
乾燥アセチレンガスを1時間通じる。次いでn−ブチル
リチウム(1,6M、n−ヘキサン溶液)9.61Qを
滴下し撹拌する。15分後前記参考例1の■で得た化合
物A1の10鵬無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、
ヘキサメチルリン酸トリアミド2m2を加えて12時間
撹拌を続は室温まで昇温する。反応進行状態は高速液体
カラムクロマトグラフィー(ODSカラム、流出流60
%アセトニトリル−水、流速1.51i11/分)で追
跡する。溶媒を減圧留去、し、エーテル:ベンゼン(1
:1)混合溶媒400菌を加え、有機層を水、飽和食塩
水で順次4回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(φ3xlOc■)に付し、20%酢酸エチル−n−へ
キサンで溶出し、1.710の1.4−ジメトキシ−2
,5−ビス(メトキシメトキシ)−3−(6−ヘプチン
−1−イル)ベンゼンを得る。以下この化合物を化合物
B1と称す。
化合物B1の物性 性状 無色油状物 PMRδppi(CDCe3) 6.64 (IH,sン 5.16 (2H,s) 5.01 (2HSs) 3.78 (6H,s) 3.58 (3H1s) 3.52 (3H,s) 2.67 (2H1brt 、J=7.6Hz )2.
19 (2H,t、d 、J+ =7.0Hz 。
J2 =2.4H2) 1.92 (1)−1,t、J=2.4Hz >1、7
〜1.4 (6H,brm ) ■ 前記参考例2の■と同様の方法により以下の化合物
を得た。
1.4−ジメトキシ−2,5−ビス(メトキシメトキシ
)−3−(8−ノニン−1−イル)ベンゼン 以下この
化合物を化合物B2と称す。
化合物B2の物性 性状 無色油状物 PMRδppwl(CDCe3) 6.63 (1H,s) 5.17 (2H,s) 5.01 (2H,s) 3.78 (6H,s) 3.58 (3H,s) 3.52 (3H,S) 2.67 (2H,brt 、J−7,7H2)2.1
7 (2H,t、d 1J1−6.7Hz 。
J2 =2.6Hz ) 1.93 (1H,t、J−2,6Hz )1、7〜1
.25 (10H,btv )1.4−ジメトキシ−2
,5−ビス(メトキシメトキシ)−3−(10−ウンデ
シン−1−イル)ベンゼン 以下この化合物を化合物B
3と称す。
化合物B3の物性 性状 無色油状物 PMR61)l)Of(CDCe3) 6.63 (IH,s) 5.17 (2H,s) 5.01 (2H1s) 3.78 (6H,s) 3.58 (3H,s) 3.52 (31−1,s) 2.67 (2H,brt 、J=7.6H2)2.1
7 (2H,t、d 、J+ 〜6.7Hz 。
J2 =2.6H2) 1.93 (1H1t、J=7.6Hz )1.7〜1
.25 (14H,brv )参考例3 ■ 前記参考例2の■で得た化合物B+1.61Qを無
水テトラヒドロフラン40−に溶解し、アルゴン気流中
、ドライアイス−アセトン浴中で冷却する。n−ブチル
リチウム(1,6M1ヘキサン溶液)3.42IQを滴
下し撹拌する。30分後に前記参考例1の■で得た化合
物A1の2.230を10−の無水テトラヒドロフラン
に溶解し、滴下撹拌する−。ヘキサメチルリン酸トリア
ミド2−を滴下し、12時間で室温まで温度を上げる。
溶媒を減圧留去し、エーテル:ベンゼン(1:1)混合
溶媒400wIを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、20%酢酸エチル−ヘキサンから50%酢酸
エチル−ヘキサンまで段階的に混合比を増して展開溶出
すると2.2’ −(6−ドデシニレン)ビス〔1,4
−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベン
ゼン)2.09qを得た。以下この化合物を化合物C1
と称す。
化合物C1の物性 性状 無色油状物 PMR6ppm(CDCe3) 6.63 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3、 78  (12H,s) 3.58  (6H,s) 3.52  (6H,s) 2.67  (4H,brt  、J−7,0H2)2
、 14  (4H,bra+  )1 、65〜1.
 35  (12H,brl  )■ 前記参考例3の
■と同様の方法により以下の化合物を得た。
2.2’ −(8−ヘキサデシニレン)ビス〔1゜4−
ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベンゼ
ン〕 以下この化合物を化合物C2と称す。
化合物C2の物性 性状 無色油状物 PMRapp論(CDCQ3) 6.64 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3.78 (12H,s) 3.58 (6H,s) 3.53  (6H,s) 2.66 (4H1brt 、J−8,1Hz  )2
.12  (4H,t、J=7.0Hz  )1 、6
〜1. 25  (’20H,bt+e  )2.2’
 −(10−エイコシニレン)ビス〔1゜4−ジメトキ
シ−〇、6−ビス(メトキシメトキシ)ベンゼン〕 以
下この化合物を化合物C3と称す。
化合物C3の物性 性状 無色油状物 PMRδ ppm(CDC93) 6.64 (281s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3.78 (12H,s) 3.58 (6H1s) 3.53 (6HSs) 2.65 (4H,brt 、J−8,2Hz )2.
13 (48%t、J−7.0H2)1、 6〜1. 
2  (28H,brm  )参考例4 ■ 前記参考例1の■の1,4−ジメトキシ−2゜5−
ビス(メトキシメトキシ)ベンゼン101テトラヒドロ
7ラン4〇四、5ec−ブチルリチウム(1,3Mシク
ロヘキサン溶液)3.57m119.1゜5−ジブロモ
ペンタン0.26mG、ヨード化ナトリウム700mg
、ヘキサメチルリン酸トリアミド2−とし、主に1.5
−ジブロモペンタンの量を低値にした他はほぼ同様の操
作により2.2’ −(1,5−ペンタンジイル)ビス
〔1,4−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキ
シ)ベンゼン)33511Gを得た。
以下この化合物を化合物D1と称す。
化合物D1の物性 性状 無色針状晶 融点 67〜68℃ PMR6ppm(CDCQ3) 6.64 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3.78  (6H,s) 3.77  (6H,S) 3.57  (6H,S) 3.52 (−68,s) 2.67  (4H,brt 1 J−7,3H2)1
.54  (6H,m) ■ 前記参考例4の■と同様にして以下の化合物を得た
2.2’ −(1,6−ヘキサンジイル、ンピス〔1゜
4−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベ
ンゼン) 以下この化合物を化合物D2と称す。
化合物D2の物性 性状 無色粉末 融点 59〜60℃ PMR61)l)l(CDC(13> 6.63 (2H,s) 5.16 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3.78 (6H,s) 3.77 L、6HS s) 3.58 (6HS s) 3.53 (6H,s) 2.65 (4H,t、J−7,OH2)1.50(4
H,brm ) 1、 43 (4H,brs ) 2.2’ −(1,7−へブタンジイル)ビス〔1゜4
−ジメトキシ−3゛、6−ビス(メトキシメトキシ)ベ
ンゼン〕 以下この化合物を化合物D3と称す。
化合物D3の物性 性状 無色油状物 PMR5pps+(CDCa3) 6.63 (2H,”s) 5.17 (4H,S) 5.01 (4H,s) 3.78(・6H,S) 3.78 (6H1S) 3.58 (3H,s) 3.53 (3H,S) 2.65  (4H,brt  、J=7.8Hz  
)1.55  (4H,m) 1.39  (6H,m) 2.2’ −(1,8−オクタンジイル)ビス〔1゜4
−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベン
ゼン) 以下この化合物を化合物D□と称す。
化合物D4の物性 性状 無色油状物 PMRδ ppm(CDCa3) 6.63 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.02 (4H,s) 3.78 (12H,s) 3.58 (6H,s、) 3.52 (6H,s) 2.66 (4H,tlJ−6,9Hz )1.6〜1
.3 (12H,m) 2.2’ −(1,9−ノナンジイル)ビス〔1゜4−
ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベンゼ
ン〕 以下この化合物を化合物D5と称す。
化合物D5の物性 性状 無色油状物 PMRδ l1l)Ill(CDCa3)6.63 (
2H,s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,S) 3.78 (6H,s) 3.78 (6H,s) 3.58 (6H,s) 3.53 (6H,s) 2.65 (4H,brt 、J−7,5Hz )1.
54 (4H,m) 1.4〜1.25 (IOH,m) 2.2’ −(1,10−デカンジイル)ビス〔1゜4
−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベン
ゼン〕 以下この化合物を化合物D6と称す。
化合物D6の物性 性状 無色油状物 PMR6ppm(CDCa3) 6.64 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.02 (4H,s) 3・、78 (12H1s) 3.58 (6H,s) 3.53 (6H,s) 2.65 (4H,t、J−7,0Hz )1.6〜1
.2 (16H,m) 2.2’−(1,12−ドデカンジイル)ビス〔1,4
−ジメトキシ−3,6−ビス(メトキシメトキシ)ベン
ゼン〕 以下この化合物を化合物D7と称す。
化合物D7の物性 性状 無色油状物 PMR6ppm(CDCa3) 6.63 (2H,s) 5.17 (4H,s) 5.01 (4H,s) 3、 79  (12H,s) 3.58  (6H,s) 3.53  (6H,s) 2.66  (4H,brt  1 J=7.3Hz 
 )1.56  (4H,m) 1.4〜1.2  (16H,m) 参考例5 ■ 前記参考例3の■で得た化合物C+5001Bを7
トラヒドロ7ラン5或−イツブロバノール5−の混−合
溶媒に溶解し、反応系内を減圧脱気によりアルゴンガス
置換を3回行なう。塩化水素(20%)−テトラヒドロ
7ランーイソプロパノール溶液111IQを加え室温下
に12時間撹拌した後、更に40℃に昇温し、1時開反
応させ反応を完結し、溶媒を減圧留去後ベンゼン10四
を加え減圧留去すると、無色粉末である2、2’ −(
6−ドデシニレン)ビス(1,4−ジヒドロキシ−3゜
6−シメトキシベンゼン)を得る。以下この化合物を化
合物E1と称す。
■ 前記参考例5の■と同様の方法により化合物C1に
代えて前記参考例3の■で得た化合物C2、化合物C3
を用い以下の化合物を得た。
2.2’ −(8−ヘキサデシニレン)ビス(1゜4−
ジヒドロキシ−3,6−シメトキシベンゼン)以下この
化合物を化合物E2と称す。
化合物E2の物性 性状 無色油状物 PMRδ 1)pal(CDCQ3) 6.43 (2H,s) 5.29 (2H,s) 5.22 (2H,s) 3.82 (6H,s) 3.74 (6)(、s) 2.63 (4H,brt 、J=7.6Hz )2.
12 (4H,t、J=7.0Hz )1 、7〜1.
2 (20H,brm )2.2’ −(10−エイコ
シニレン)ビス(1゜4−ジヒドロキシ−3,6−シメ
トキシベンゼン)以下この化合物を化合物E3と称す。
参考例6 前記参考例5の■と同様の方法により前記参考例4で得
た化合物D1〜重合化D7を用いて以下の化合物を得る
2.2′−ペンタメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ
−3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF
lと称す。
化合物F1の物性 性状 無色粉末 融点 152〜154℃ PMR6ppm(CDCa3) 6.43 (2H,s) 5.25 (2H,S) 5.19 (2H,s) 3.82 (6H,s) 3.74 (6H,s) 2.66 (4H,t、J=6.7Hz >1、8〜1
.2 (6H,brm ) 2.21−へキサメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ
−3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF
2と称す。
2.2′−へブタメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ
−3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF
3と称す。
2.2′−オクタメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ
−3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF
、と称す。
2.2′−ノナメチレンビス(1,4−ジヒドaキシ−
3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF5
と称す。
化合物F5の物性 性状 無色粉末 融点 100〜102℃ PMRδ ppm(CDCQ3) 6.43 (2H,S) 5.35 (4H,s、) 3.81 (6H,s) 3.74 (6H,s) 2.63 (4HSt、J=7.−6Hz )1、8〜
1.2 (14H,bro+ )2.2′−デカメチレ
ンビス(1,4−ジヒドロキシ−3,6−シメトキシベ
ンゼン) 以下この化合物をF6と称す。
2.2′−ドデカメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ
−3,6−シメトキシベンゼン) 以下この化合物をF
7と称す。
参考例7 ■ 前記参考例4の■で得た化合物り、9.8qをアル
ゴン気流中、無水テトラヒト07ラン400III12
に溶解し、この溶液にヘキサメチルリン酸トリアミド1
00讃を加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷却する
。5ec−ブチルリチウム(1,4M、シクロヘキサン
溶液)29.35観を滴下し、1時間撹拌する。次いで
ヨウ化メチル4、31112を滴下し、12時間ドライ
アイス−アセトン浴中で冷却し、撹拌する。溶媒を減圧
留去し、エーテル:ベンゼン(1:1)混合溶媒2Qを
加え、有9111を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物である
2、2′−ペンタメチレンビス(1,4−ジメトキシ−
3,6−ビス(メトキシメトキシ)−5−メチルベンゼ
ン〕11qを得る。以下この化合物を化合物GIと称す
化合物G1の物性 性状 無色針状晶 融点 83〜84℃ PMR6pp■(CDC93) 5.01 (8H,s) 3.73 (6H,s) 3.70 (6H1s) 3.55 (12H,s) 2、61 (4H,brt 、 J=7.0f−1z 
)2.19 (6H,S) 1、 ’7〜1 、4 (6H,bra )■ 前記参
考例4の■で得た化合物D+1401gをアルゴン気流
中、無水テトラヒドロフラン5−に溶解し、この溶液に
ヘキサメチルリン酸トリアミド0.51Qを加え、ドラ
イアイス−アセトン浴中で冷却する。5ec−ブチルリ
チウム(1,4Mシクロ、ヘキサン溶液)0.2319
を滴下し、1時間撹拌する。次いでヨウ化メチル0.o
amoを滴下し、ドライアイス−アセトン浴中で12時
間撹拌する。溶媒を減圧留去しエーテル:ベンゼン(1
:・1)混合wJ媒10011112を加え、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮し、無色油状物である1、4−ジメトキ
シ−2,5−ビス(メトキシメトキシ)−3−メチル−
6−(5−(2,5−ジメトキシ−3゜6−ビス(メト
キシメトキシ)フェニル)ペンチル〕ベンゼン1001
11gを得る。以下この化合物を化合物G2と称す。
化合物G2の物性 性状 無色針状晶 融点 76〜77℃ PMRδ l1l)Ill(CD093)6.70 (
1H,s) 5.13 (2H,’s) 5.02 (6H,s) 3.76 (6H,s) 3.74 (3H,s) 3.70 (3H,s) 3.56  (9H,s) 3.51  (3H,s) 2、 63  (4H,brm  ) 2、 18  (3H,s) 1.8〜1.3  (6H1bra  )参考例8 前記参考例5の■と同様の操作により前記参考例7の■
で得た化合物G1を脱メトキシメチル化し2,2′−ペ
ンタメチレンビス(1,4−ジヒドロキシ−3゜ 6−シメトキシー5−メチルベンゼン)を得た。
以下この化合物を化合物Hと称す。
化合物Hの物性 性状 無色粉末 PMRδ EIpI(CDC1i! 3 0M5Oda
 )7.35 (2H,s) 7.20 (2H,s) 3.69 (6H,s) 3.65 (6H,s) 2、5 (4H,brm ) 2.10  (6H1s) 1. 7〜1. 3  (6H,brm  )参考例9 ■ 前記参考例4の■で得た化合物D11.1Q(1,
811018)をテトラヒドロフラン201I112と
へキサメチルリン酸トリアミド4戒の混合溶媒に溶解し
、ドライアイス−アセトン浴中で一78℃に冷却する。
 5ec−ブチルリチウム(1、4mmole/四)を
加え1時間撹拌する。エチレンオキサイドのテトラヒド
ロフラン溶液1 m (2,1mmole/wJ)を加
え、さらにBFs  0Ei2を少量加える。
−78℃で4時間撹拌し、減圧濃縮後ベンゼン−エーテ
ル(1:1)混合溶媒300−を加え、水、飽和食塩水
で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮する。
濃縮物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル20Q、40%酢酸エチル−ベンゼン)で精製し、
1−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジメトキシ−
3,6−ビス(メトキシメトキシ)−4−(5−(1,
4−ジメトキシ−2,5−ビス(メトキシメトキシ)フ
ェニル)ペンチル〕ベンゼン0.60を得た。
以下この化合物を化合物■1と称す。
化合物11の物性 性状 無定形粉末 PMR6ppm(CDCe3) 6.60 (IH,s) 5.03 (4H,s) 5.01 (4H,S) 3.80 (3HSs) 3.77 (6H,s) 3.76 (3H,s) 3.55 (3H,s) 3.53 (6H,s) 3.52 (3H,s) 2.95 (2H,t、J−6,0Hz )2.60 
(4H,t、J−6,0H2)1、4〜1.6 (6H
,brw ) ■ 前記参考例9の■の5ec−ブチルリチウムを2倍
量、エチレンオキサイドを5倍量用いて同様の操作によ
り4.4′−ペンタメチレンビス〔1−(2−とドロキ
シエチル)−2,5−ジメトキシ−3,6−ビス(メト
キシメトキシ)ベンゼン〕0.9Gを得た。以下この化
合物を化゛巻物■2と称す。
化合物I2の物性 性状 無色針状晶 融点 68〜70℃ PMRδ 1)l)I(CDC(13)5.04 (4
H1S) 5.01 (4H,s) 3.79 (4H1t、J=6.0Hz )3.76 
(6H,s) 3.75 (6)1.s) 3.5.4 (6H1s) 3.53 (6H,s) 2.96 (4H,t、J=6.OH’z )2.50
 (4H,t、J=6.0Hz )1、4〜1.6 (
6H,brs ) 実施例1 ■ 参考例6で得た化合物F+200J)をメタノール
20−に溶解し、60℃に加熱し、酸素を通じる。少量
の重炭酸ナトリウムを加え、約1時間で反応を終了させ
、溶媒を減圧留去し、シリカゲル分取Illクロマ上グ
ラフィー(厚さ2em、展開液20%酢酸エチル−ベン
ゼン)により、黄色油状物の粗2,2′−ペンタメチレ
ンビス(3,6−ジメトキシ−p−ベンゾキノン)13
51(lを得、これをエタノール−水から結晶化して黄
色針状晶を得た。以下この化合物を化合物1aと称す。
化合物■aの物性 性状 黄色針状晶 融点 113〜115℃ PMR61)l)Ilt(CDC93)5.72 (2
H,s) 4.04 (6H,s) 3.80 (6H,s) 2.42 (4H,brt 、J−7,3H2)1、 
35  (6H,brm  ) ■ 前記参考例6で得た化合物F2〜化合物F1を用い
て各々前記実施例1の■と同様の方法により以下の化合
物を得た。
2,2′−へキサメチレンビス(3,6−ジメトキシ−
p−ベンゾキノン) 以下この化合物を化合物Ibと称
す。
化合物Ibの物性 性状 黄色針状晶 融点 120〜122℃ PMR5ppm(CDCa3) 5.72 (2H,s) 4.05 (6H,s) 3.80 (6H,s) 2.42 (4H,t1J=6.8Hz )1、5〜1
.2 (8H,br+++ )2.2′−へブタメチレ
ンビス(3,6−ジメトキシ−p−ベンゾキノン) 以
下この化合物を化合物ICと称す。
化合物icの物性 性状 黄色針状晶 融点 77〜78℃ PMR5ppm(CDCa3) 5.72  (2H,S) 4.04  (6H,s) 3.80 (6HS s) 2.41  (4H,t、J−7,3Hz )1、 5
〜1. 2  (10H,brm  )2.2′−オク
タメチレンビス(3,6−ジメトキシ−p−ベンゾキノ
ン) 以下この化合物を化合物Idと称す。
化合物1dの物性 性状 黄色針状晶 融点 108〜110℃ PMR6ppm(CDCQ 3 ) 5.72 (2H,s) 4.04 (6H,s、) 3.80 (6H,s) 2.42 (4H,t、J−6,8Hz )1、5〜1
 、2 (12H,brm )2.2′−ノナメチレン
ビス(3,6−ジメトキシ−p−ベンゾキノン) 以下
この化合物を化合物1eと称す。
化合物1eの物性 性状 黄色柱状晶 融点 72〜74℃ PMR6pl)If(CDCa3 ) 5.72 (2H,s) 4.04 (6H,s) 3.80 (6HSs) 2.42 (4H,t、J−7,6Hz )1.5〜1
.2 (14H1br+a )2.2′−デカメチレン
ビス(3,6−ジメトキシ−p−ベンゾキノン) 以下
この化合物を化合物Ifと称す。
化合物Ifの物性 性状 黄色油状物 PMR6ppm+(CDCa3) 5.72 (2H,s) 4.05 (6H,s) 3.80 (6H1s) 2.42 (4H,t、J=7.9Hz )1.6〜1
.2  (1681m) 2.2′−ドデカメチレンビス(3,6−ジメトキシ−
p−ベンゾキノン) 以下この化合物を化合物ioと称
す。
化合物IQの物性 性状 黄色油状物 PMR6ppm(CDCa3) 5.72 (2H,s) 4.04 (6H1s) 3.80 (681s) 2.42 (4H1t、J=7.6Hz )1.5〜1
.2 (20H,m) 実施例2 参考例5で得た化合物E1、化合物E2、化合物E3を
各々前記実施例21の■と同様の方法にて酸化し、以下
の化合物を得た。
2.2’ −(6−ドデシニレン)ビス(3,6−ジメ
トキ′シーp−ベンゾキノン) 以下この化合物を化合
物[aと称す。
化合物Iaの物性 性状 黄色油状物 PMRδI)I)l(CDC123) 5.72 (2H,s) 4.05 (6H1s) 3.79 (6H,S) 2.43 (4H1brt 、J=7.0Hz )2、
12 (4H,brt 、 J−6,7Hz >1、6
5〜1 、2 (12,1−1,brn+ )2.2’
 −(8−ヘキサデシニレン)ビス(3゜6−ジメトキ
シ−p−ベンゾキノン) 以下この化合物を化合物ub
と称す。
化合物mbの物性 性状 黄色油状物 PMR61)DI(COCO2) 5.72 (2H,s) 4.05 (6H,S) 3.80 (6H,s) 2.42 (4H,t、J=7.3Hz )2.12 
(4H,t、J=7.3Hz )1.7〜1.2 (2
0H1brm )2.2’ −(10−エイコシニレン
〉ビス(3゜6−ジメトキシ−p−ベンゾキノン) 以
下この化合物を化合物ICと称す。
化合物[Cの物性 性状 黄色油状物 PMR6ppm(CDCe3) 5.72 (2HSs) 4.04 (6H,s) 3.80 (6H,s) 2.42 (4H,t、J=7.3Hz )2.12 
(4H,t、J=7.3Hz )1 、7〜1 、2 
(28H,brm )実施例3 前記参考例8で得た化合物Hを200WtJのメタノー
ルに溶解し、少量の1重炭酸ナトリウムを加え60℃に
加熱する。酸素を通じながら2時間反応させ溶媒を減圧
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液
10%酢酸エチル−〇−ヘキサン)に付し、黄色油状物
として得られる。これをエタノール−水から結晶化させ
、黄色針状晶の2.2′−ペンタメチレンビス(3,6
−シメトキシー5−メチル−p−ベンゾキノン)4.3
60を得た。以下この化合物を化合物■と称す。
化合物■の物性 性状 黄色針状晶 融点 84〜86℃ PMR609m(COCO2) 3.99 (12H,s) 2、40 (4)(、brt 、 J=7.3)1z 
>1.91 (6H,S) 1、40 (6H,brm ) 実施例4 前記参考例7の■で得た化合物G242’6m(lをテ
トラヒドロフラン5111Gとイソプロパツール5II
II2に溶解し、窒素気流中20%塩化水素−テトラヒ
ドロフラン−イソプロパツール(1:1)1mQを加え
、室温で12時間撹拌する。溶媒を減圧留去後熱色粉末
を得る。これを精製することなくメタノール20w12
に溶解し、重炭酸ナトリウム少量を加え60℃に加熱し
、酸素を通じながら2時間撹拌し、溶媒を減圧留去し、
分取薄層クロマトグラフィー(展開液40%酢酸エチル
−〇−ヘキサン)で展開し、黄色粉末である2、5−ジ
メトキシ−3−メチル−6−(5−(2,5−ジメトキ
シ−p−ベンゾキノニル)ペンチル)−p−ベンゾキノ
ン2621I1gを得る。以下この化合物を化合物■と
称す。
化合物■の物性 性状 黄色粉末 融点 48〜49℃ PMR6(lDm(COO(13) 5.72 (IH%s) 4.05 (3H,s) 3.98 (6H,s) 3.79 (3H,s) 2.43 (2H,t、J=7.8Hz )4.39 
(2H,tlJ−7,8Hz )1.91 (3H,s
) 1.45〜1.25 (6H,brm )実施例5 前記参考例9の■で得た化合物t、402n+gをテト
ラヒドロ7ラン4゛或とイソプロパツール4mの混合溶
媒に溶解し、水冷下20%塩化水素(テトラヒドロ7ラ
ンーイソプロパノール(1:1)混合溶媒中)0.8m
12を加え、50℃の水浴で加熱しながら5時間撹拌す
る。aI縮後、ベンゼンを加え濃縮操作を3回行ない、
メタノール10四に溶解後脚酸水素ナトリウムを少量を
加え水浴上50〜60℃に加熱しながら酸素ガスを吹き
込む。
5時間の反応後Pi濃縮し、次に1層クロマトグラフィ
ー(シリカゲル20x20cm、厚さ2IlllIlを
2枚、酢酸エチル:ベンゼン=1:1)を行ない、石油
エーテルで結晶化し、5,5′−ペンタメチレンビス(
2−(2−ヒドロキシエチル)−3゜6−ジメトキシ−
p−ベンゾキノン)30581(]を得る。以下この化
合物を化合物yaと称す。
化合物Vaの物性 性状 黄色針状晶 融点 97〜99℃ PMR5ppm(CDCQ3) 4.00  (6H,s) 3.96  (6H,s) 3.67  (4H,t、J=7.5Hz  )2.6
8  (4H,t、J=7.5Hz  )2.35  
(4H,brt  S J=’6.5Hz  )1.2
〜1.5  (6H,m) 薬理試験I 5−リポキシゲナーゼ阻害剤をJ、Biol。
Chem、、256.4156〜4159、同258゜
5754〜5758に従い調べた。
■ 細胞の調製 ハートレー系モルモット(体重500〜650Q)に2
%カゼインを体重の3150の容量で腹腔内投与し、投
与後14時間後に放血死させ、3U/lll12のヘパ
リンを含むダルベツコリン酸緩衝液(PBS)(−)5
01Qで1!腔内を洗浄して浸lIl@胞を採取する。
細胞を2回ダルベツコp s色(−)で洗浄後、ImM
  CaCQ2.5.5mMグルコースを含むダルベツ
コP 8 S (−)に2.5X107個/Wl12に
なるように懸澗する。
■ 酵素反応 上記細胞懸濁液0.2舖に10’Mインドメサシンを加
え、30℃、2分間インキュベーション後、それぞれの
濃度の供試化合物を加え、さらに2分間インキュベーシ
ョンする。その後10μMionophore  A 
 23187(Calbiochem −B ehri
ng、製)、続いて10μM  14 c−アラキドン
酸(A IerSha11社製)を加え、反応を開始す
る。3分後0.2Mクエン10.111112を加え反
応を停止させ、さらに1.2−の酢酸エチルを加えて5
分間振盪する。有m層と水層を分離するため3000 
rpmで5分間遠心する。上層の有1ll11舗を硫酸
ナトリウムを充填したミニカラムに通して脱水する。脱
水した有機層を窒素気流下で乾固させる。そ0残渣を6
0μQの酢酸エチルに溶解後その全量をTLCプレート
(Merck11845)に適用する。プレートはエチ
ルエーテル二石油エーテル:酢1! (50: 50 
: 1v/v )の溶媒で展開し、XIIフィルム(L
KB製U ltrafilm 3 )()を用いて各代
謝産物の位置を確認する。各画分をかきとり、シンチレ
ーションバイアルに入れ、シンチレーション(AC8−
II。
A IIlersham社製)5講を加え、液体シンチ
レーションカウンターで放射能を測定する。酵素活性は
アラキドン酸の代謝産物〔5−ヒドロキシエイコサテド
ラエノイーツク酸(5−HETE))への生成抑制率(
%)で示す。なおこの反応系でのノルジヒトログアイア
レンチンl1l(NDGA)のIC5゜は1〜2μMで
ある。結果を第1表に示す。
第   1   表 薬理試験■ アンダーソン(Int、 ArChS A11erll
lV appl。
Iuunol、、 64 249−258.1981)
の方法に準じてモルモットを感作した体重3000前後
の雄性ハートレー系モルモットに301MJlのシクロ
フォスフアミドを腹腔内投与しtその2日後に1μQオ
バルプミン(シグマ社製)を10mgの水酸化アルミニ
ウムのゲルと共に腹腔内投与して感作した。
感作50日自転放血死させたモルモットから肺を摘出し
20−のタイロード液で還流後、水冷タイロード液に入
れた。肺尖質をマクイルワイン・ティッシュ−・チョッ
パー(Hcllwain  tissuechoppe
r )を用いて約21角の肺切片とし、水冷タイロード
液で洗浄した。3.6+Qのタイロード液に400+g
oの肺切片を浮遊させ、37℃で5分間ブレインキュベ
ートしてジメチルスルホキシドに溶解した薬液又はコン
トロールの場合には溶媒のみを4μQを加え、5分後に
100μQ/−オバルプミンを0.419加えて10分
間5R8−A′を遊離させた。組織浮遊液を水冷後ガー
ゼで濾過し、2000rE1110分間遠心分゛離して
上溝を採取した。上清はバイオアッセイを行うまで一8
0℃下に凍結保存した。
上清に含まれる5R8−A及びヒスタミン吊をモルモッ
ト回腸片を用いてバイオアッセイした。
−昼夜絶食した体重400〜600aの雄性ハートレー
系モルモットから回盲部の口側15〜25c−の回腸片
(2〜3cm)を橘出し、10−7Mの硫酸アトロビン
を含む10−のタイロード液を満たしたマグナス(Ha
onus) Iに空気通気上懸垂し、0.5g負荷での
等i性収縮をアイソトニック・トランスジューサー(日
本光電社製、TO−1128)で測定した。測定は、ヒ
スタミンに対する反応性が一定してから実施した。
ヒスタミンの場合には、上清添加後30秒間に認められ
る収縮を用いて定量した。また、5R8−Aの場合には
10  Mビリラミン(シグマ社製)存在下において上
清添加後2分間に認められる収縮を肺切片由来の粗5R
8−Aの標準曲線と比較して定量した。
結果を第2表に示す。
第   2   表 薬理試験■ ラット腹腔アナフィラキシ−における5R8−A、ヒス
タミン遊離阻害試駿 6〜7週令の雄あるいは雌スプラング・ダウレー系ラッ
ト(日本チャールズリバー社)を体重に基づき1群6匹
に群分けし、−夜絶食して用いた。
実験はオレンジら(J 、  I mmumol、、 
105.1087〜1095.1970)の方法に従っ
て行なった。
ラット抗オバルブミン血清の2倍希釈液を各々1111
Q/ラツト量を腹腔内注射してラットを感作した。感作
2時間後に2woのオバルブミン及び250μQのヘパ
リンナトリウムを含むタイ、ロード液5IIl12を腹
腔内に投与することによりアナフィラキシ−を惹起した
。5分後にラットを後頭殴打後頭部切開により放血死さ
せ、更に5分経過後ラットの腹壁の切開口から腹腔液を
採取し、採取液を4℃下に800rpm、ついで250
 Orpmにて遠心分離して上清を採取し、バイオアッ
セイを行うまで一80℃下に保存する。薬物は5%アラ
ビアゴム液に懸濁し、5m12/koの割合でアナフィ
ラキシ−惹起3時間前にあらかじめ経口投与した。
コントロールとしては5%アラビアゴム液のみを投与し
た。採取液に含まれるヒスタミン及び5R8−A量は薬
理試験■と同様の方法で測定した。
採取液のバイオアッセイはアトロビン処理したモルモッ
ト回腸を用いて行なった。−夜絶食したモルモットから
回書部の口側15〜25CIの回腸片(2〜3CI)を
摘出し、−10−7M硫酸アトロビンを含む10mのタ
イロード液を満たした32℃のオーガンバス中に空気通
気上懸垂した。
0.50負荷下での等優性収縮をアイソトニック・トラ
ンスジューサー(日本光電気社製 TD−1128>を
用いてインク書き記録計上に記録した。
ヒスタミンによる収縮反応を安定化させたのち、0.0
5〜0.412の採取液を添加後、30秒以内におこる
収縮を見ることによりヒスタミン量を定量した。また1
0−7Mビリラミン(抗ヒスタミン剤)存在下に0.2
〜0.5前の採取液添加後に見られる収縮を5uヒスタ
ミンの収縮活性を1単位(V)として換算して5R8−
Affiを定量した。
尚、本試験に使用した抗血清は8週令のSD系ラットに
11Bオバルブミンを筋肉内注射′し、200億個百日
咳菌死菌を腹腔内注射した後14日目に採取した抗オバ
ルブミン血清であり、48時間PCA反応において25
6倍の力価を示し、56℃、2時間の加熱処理により4
倍以下に力価が低下した。
本試践によって求められたヒスタミン及び5R8−Aの
阻害率を第3表に示す。
第   3   表 製剤例1 化合物Ia           2010デンプン 
         130m!IIマグネシウムステア
レート   10IIg乳   糖         
        40111g計          
       200112常法により1錠中、上記組
成物の錠剤を製造した。
製剤例2 化合物IC101g デンプン          127II1gマグネシ
ウムステアレート   18m!J乳   糖    
             45I1g計      
            20C)+g常法により1錠
中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例3 化合物I[a           10蒙りデンプン
          127t。
マグネシウムステアレート   18Ig乳   糖 
                45mΩ計    
             200+1(I+常法によ
り1、錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例4 化合物m            1.0gソルビタン
モノセスキレート  3.0qフレオン11     
     1.5゜フレオン12         3
.5G計                   9.
 OQ常法により、1ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製
造した。
製造例5 化合物IV            1. Ogオレイ
ンW!            3. OQフレオン1
1        1.25aフレオン12     
    2.5゜フレオン114       1.2
5CJ計                   9.
OQ常法により、1ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造
した。
(以 上)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1、R^3、R^4及びR^6はそれぞれ低
    級アルキル基を示す。R^2及びR^5は水素原子、低
    級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示す。A
    はC_5〜C_1_2のアルキレン基又は−B−C≡C
    −D−基を示す。ここでB及びDはそれぞれC_1〜C
    _1_0のアルキレン基を示す。〕 で表わされる1,4−ベンゾキノン誘導体。
JP59143858A 1984-01-26 1984-07-10 1,4−ベンゾキノン誘導体 Granted JPS6122041A (ja)

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DK34185A DK34185A (da) 1984-01-26 1985-01-25 1,4-benzoquinon-derivater og benzen-derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne derivater
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ES85539878A ES8702330A1 (es) 1984-01-26 1985-01-25 Un procedimiento para preparar un derivado de 1,4-benzoquinona.
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