JP3345082B2 - オキシアルキン、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤の製造方法 - Google Patents
オキシアルキン、これを含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤の製造方法Info
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- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化１３】
【０００３】の新規オキシアルキン、この化合物を含有
する薬剤、並びにこの化合物及び薬剤の製造方法に関す
る。
する薬剤、並びにこの化合物及び薬剤の製造方法に関す
る。
【０００４】
【従来の技術】多飽和高級脂肪酸、たとえばアラキドン
酸はヒト及び哺乳類の物質代謝で基質として生理学上及
び病態生理学上重要なエコサノイド、たとえばプロスタ
グランジン及びロイコトリエンの酵素で触媒される形成
に関して使用される。その際プロスタグランジンの形成
を酵素シクロオキシゲナーゼによって、ロイコトリエン
形成を酵素５- リポキシゲナーゼによって導く。
酸はヒト及び哺乳類の物質代謝で基質として生理学上及
び病態生理学上重要なエコサノイド、たとえばプロスタ
グランジン及びロイコトリエンの酵素で触媒される形成
に関して使用される。その際プロスタグランジンの形成
を酵素シクロオキシゲナーゼによって、ロイコトリエン
形成を酵素５- リポキシゲナーゼによって導く。
【０００５】プロスタグランジンは多数の所望される作
用を生体中で発揮すると同時に、ロイコトリエンが生命
に危険のある状況の発生で、たとえばアナフラキシ- 又
は敗血症ショック、しかもまたアレルギー性反応、気管
支収縮及び喘息で重要な役割を果すことはしられてい
る。ロイコトリエンと関係がある望まれない多くの作用
によって、過去に於て化学的に及び物質代謝的に安定な
物質を使用する努力が払われている。この物質は生体内
でのプロスタグランジン形成に影響を及ぼさず同時に可
能な限り選択的にリポキシゲナーゼを阻止し、所望され
ないロイコトリエンの形成を妨害する。たとえばアセト
ヒドロキサム酸化合物であり、これはリポキシゲナーゼ
を著しく、シクロオキシゲナーゼをほんの僅か阻害す
る。このことはタテソン(Tateson) 等の方法、Brit. J.
Pharmacol. ９４，５２８（１９８８）から公知であ
る。
用を生体中で発揮すると同時に、ロイコトリエンが生命
に危険のある状況の発生で、たとえばアナフラキシ- 又
は敗血症ショック、しかもまたアレルギー性反応、気管
支収縮及び喘息で重要な役割を果すことはしられてい
る。ロイコトリエンと関係がある望まれない多くの作用
によって、過去に於て化学的に及び物質代謝的に安定な
物質を使用する努力が払われている。この物質は生体内
でのプロスタグランジン形成に影響を及ぼさず同時に可
能な限り選択的にリポキシゲナーゼを阻止し、所望され
ないロイコトリエンの形成を妨害する。たとえばアセト
ヒドロキサム酸化合物であり、これはリポキシゲナーゼ
を著しく、シクロオキシゲナーゼをほんの僅か阻害す
る。このことはタテソン(Tateson) 等の方法、Brit. J.
Pharmacol. ９４，５２８（１９８８）から公知であ
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、特定の毒
物学的に危険のない、化学的に及び物質代謝上安定なオ
キシアルキンがシクロオキシゲナーゼ活性に影響を与え
ることなく５- リポキシゲナーゼ又は５- 及び１２- リ
ポキシゲナーゼを阻害することを見い出した。
物学的に危険のない、化学的に及び物質代謝上安定なオ
キシアルキンがシクロオキシゲナーゼ活性に影響を与え
ることなく５- リポキシゲナーゼ又は５- 及び１２- リ
ポキシゲナーゼを阻害することを見い出した。
【０００７】
【問題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物として又
は光学的活性形で一般式Ｉ
は、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物として又
は光学的活性形で一般式Ｉ
【０００８】
【化１４】
【０００９】〔式中、メタ- 又はパラ- 位の置換基Ｙ
【００１０】
【化１５】
【００１１】（式中、Ｒ1 はＣＨ3 又はＮＨ2 、Ｒ2 は
Ｈ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ
3 を示す。）で表わされる基を示し、Ａｒは基
Ｈ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ
3 を示す。）で表わされる基を示し、Ａｒは基
【００１２】
【化１６】
【００１３】から選ばれた芳香族残基を示し、但し置換
基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ1-6-アルコキ
シを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3-アルキル
又はＣＦ3 である。〕のオキシアルキンに関する。
基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ1-6-アルコキ
シを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3-アルキル
又はＣＦ3 である。〕のオキシアルキンに関する。
【００１４】芳香族残基Ａｒがピリジル基を示す場合、
それは２- 、３- 又は４- ピリジル基であり、Ａｒがナ
フチル基を示す場合、それは１- 又は２- ナフチル基で
ある。
それは２- 、３- 又は４- ピリジル基であり、Ａｒがナ
フチル基を示す場合、それは１- 又は２- ナフチル基で
ある。
【００１５】一般式Ｉの化合物（式中Ｒ2 はＨである）
及び特にＲ3 がＨである化合物が好ましい。Ａｒがフエ
ニル基である場合、置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は
異なっていてよい。これらの置換基の夫々はＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ又はＯＣＨ3 であるのが好ましい。Ａｒがフエニル
基、置換Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも１個は水素原子
であるオキシアルキンが好ましい。Ａｒが非置換のフエ
ニル基又は４- フルオロフエニル基であるオキシアルキ
ンが特に好ましい。Ａｒが２- 又は３- チエニル基を示
す場合、Ｒ7 は水素であるのが好ましい。たとえばＮ-
ヒドロキシ -Ｎ-〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フエニ
ル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセトア
ミド及びＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ
-３-(４-フルオルフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕尿素が、特に適する化合物である。
及び特にＲ3 がＨである化合物が好ましい。Ａｒがフエ
ニル基である場合、置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は
異なっていてよい。これらの置換基の夫々はＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ又はＯＣＨ3 であるのが好ましい。Ａｒがフエニル
基、置換Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも１個は水素原子
であるオキシアルキンが好ましい。Ａｒが非置換のフエ
ニル基又は４- フルオロフエニル基であるオキシアルキ
ンが特に好ましい。Ａｒが２- 又は３- チエニル基を示
す場合、Ｒ7 は水素であるのが好ましい。たとえばＮ-
ヒドロキシ -Ｎ-〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フエニ
ル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセトア
ミド及びＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ
-３-(４-フルオルフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕尿素が、特に適する化合物である。
【００１６】本発明によるオキシアルキンは、選択的に
５- リポキシゲナーゼ又は選択的に５- 及び１２- リポ
キシゲナーゼを阻害する。一方でシクロオキシゲナーゼ
の活性は同一濃度で左右されない。これから生じる、薬
理学的に最も有効なアラキドン酸代謝物５- ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５- ＨＥＴＥ）、１２- ＨＥＴ
Ｅ、５Ｓ、１２Ｓ- ジ- ＨＥＴＥ、ロイコトリエン、た
とえばＬＴＢ4 、ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 の形
成阻害は、本発明による化合物に多くの生理学的に価値
ある性質、たとえば、抗アナフラキシー- 、抗喘息- 、
抗アレルギー-、抗炎症- 、血圧降下- 、輸血促進（冠
状及び脳循環血行）並びに抗乾癬作用を付与する。更に
本発明による化合物は白血球凝集及び白血球血栓の形成
を減少させる。本発明による一般式Ｉの化合物は化学的
かつ物質代謝的に治療使用に関して安定でかつ貯蔵可能
であるので、これは薬剤として、たとえば抗アレルギー
剤、抗アナフラキシー剤、抗炎症剤、抗喘息剤、抗高血
圧剤として、抗血栓剤として使用するのに、虚血性心筋
梗塞の予防又は治療及び（又は）冠状及び（又は）脳血
管障害の処置のための剤として及び（又は）メタスター
ゼ形成の阻害剤として適する。
５- リポキシゲナーゼ又は選択的に５- 及び１２- リポ
キシゲナーゼを阻害する。一方でシクロオキシゲナーゼ
の活性は同一濃度で左右されない。これから生じる、薬
理学的に最も有効なアラキドン酸代謝物５- ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５- ＨＥＴＥ）、１２- ＨＥＴ
Ｅ、５Ｓ、１２Ｓ- ジ- ＨＥＴＥ、ロイコトリエン、た
とえばＬＴＢ4 、ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 の形
成阻害は、本発明による化合物に多くの生理学的に価値
ある性質、たとえば、抗アナフラキシー- 、抗喘息- 、
抗アレルギー-、抗炎症- 、血圧降下- 、輸血促進（冠
状及び脳循環血行）並びに抗乾癬作用を付与する。更に
本発明による化合物は白血球凝集及び白血球血栓の形成
を減少させる。本発明による一般式Ｉの化合物は化学的
かつ物質代謝的に治療使用に関して安定でかつ貯蔵可能
であるので、これは薬剤として、たとえば抗アレルギー
剤、抗アナフラキシー剤、抗炎症剤、抗喘息剤、抗高血
圧剤として、抗血栓剤として使用するのに、虚血性心筋
梗塞の予防又は治療及び（又は）冠状及び（又は）脳血
管障害の処置のための剤として及び（又は）メタスター
ゼ形成の阻害剤として適する。
【００１７】一般式Ｉオキシアルキンは毒物学上危険が
ないので、これをそのまま適する薬学的調製物の形でヒ
ト及び動物に投与することができる。したがってもう１
つの本発明の対象は、有効物質として少なくとも１個の
一般式Ｉの少なくとも１個を含有する薬剤である。
ないので、これをそのまま適する薬学的調製物の形でヒ
ト及び動物に投与することができる。したがってもう１
つの本発明の対象は、有効物質として少なくとも１個の
一般式Ｉの少なくとも１個を含有する薬剤である。
【００１８】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に無関係に変化
する。このファクターを考慮して、単一投薬量につき有
効物質含有量は一般に０．０１〜１０００ｍｇであり、
この際経口投与のための調製物形態は有効物質１〜１０
００ｍｇ非経口適用のための製剤形は有効物質０．１〜
１０００ｍｇ、局所及び吸入適用のための製剤形は有効
物質０．０１〜１００ｍｇを含有することができる。
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に無関係に変化
する。このファクターを考慮して、単一投薬量につき有
効物質含有量は一般に０．０１〜１０００ｍｇであり、
この際経口投与のための調製物形態は有効物質１〜１０
００ｍｇ非経口適用のための製剤形は有効物質０．１〜
１０００ｍｇ、局所及び吸入適用のための製剤形は有効
物質０．０１〜１００ｍｇを含有することができる。
【００１９】本発明の化合物の多くの予防又は治療適用
に局所及び特に経口適用可能な調製物形、たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、軟膏、滴剤、液剤及びシ
ロップ、しかもまた坐剤並びに経皮適用製剤、たとえば
有効物質をデポ剤の形で溶解された形で又は場合により
皮膚浸透を促進する剤を含有する軟膏が適する。これら
の経口、直腸又は経皮的に使用可能な調製物形態を、こ
れから有効物質をゆっくり遊離し、比較的長い時間間
隔、たとえば２４時間にわたって有効物質の患者への均
一供給を保証する様に製造するのが有利である。
に局所及び特に経口適用可能な調製物形、たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、軟膏、滴剤、液剤及びシ
ロップ、しかもまた坐剤並びに経皮適用製剤、たとえば
有効物質をデポ剤の形で溶解された形で又は場合により
皮膚浸透を促進する剤を含有する軟膏が適する。これら
の経口、直腸又は経皮的に使用可能な調製物形態を、こ
れから有効物質をゆっくり遊離し、比較的長い時間間
隔、たとえば２４時間にわたって有効物質の患者への均
一供給を保証する様に製造するのが有利である。
【００２０】非経口適用に、更に溶剤、懸濁又は容易に
元に戻る乾燥調製物の形の薬剤が適する。スプレーは鼻
腔内又は吸入適用に適する。すべての前記薬学的調製物
は、それ自体公知であり、一般式Ｉのオキシアルキンが
化学的に安定であるので、これらの調製物形態へのこの
導入は当業者にとって問題とならない。これらの薬剤の
本発明による製造で、当然のことながら通常の注意を払
って助剤、たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味
覚矯正剤、結合剤及び錠剤砕解剤の選択が優先され、特
に非経口に適用すべき調製物形態の製造で安定性に及び
これらが液状形である場合に限り等張性に注意しなけれ
ばならない。
元に戻る乾燥調製物の形の薬剤が適する。スプレーは鼻
腔内又は吸入適用に適する。すべての前記薬学的調製物
は、それ自体公知であり、一般式Ｉのオキシアルキンが
化学的に安定であるので、これらの調製物形態へのこの
導入は当業者にとって問題とならない。これらの薬剤の
本発明による製造で、当然のことながら通常の注意を払
って助剤、たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味
覚矯正剤、結合剤及び錠剤砕解剤の選択が優先され、特
に非経口に適用すべき調製物形態の製造で安定性に及び
これらが液状形である場合に限り等張性に注意しなけれ
ばならない。
【００２１】更に本発明の対象は、一般式Ｉ
【００２２】
【化１７】
【００２３】〔式中、メタ- 又はパラ- 位の置換基Ｙ
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ1 はＣＨ3 又はＮＨ2 、Ｒ2 は
Ｈ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ
3 を示す。）で表わされる基を示し、Ａｒは基
Ｈ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ
3 を示す。）で表わされる基を示し、Ａｒは基
【００２６】
【化１９】
【００２７】から選ばれた芳香族残基を示し、但し置換
基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ1-6-アルコキ
シを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3-アルキル
又はＣＦ3 である。〕のオキシアルキンを製造するにあ
たり、一般式ＩＩ Ａｒ−Ｃ≡ＣＨ （式中Ａｒは上述の意味を有する。）のアルキンと、塩
基の存在下に一般式ＩＩＩ
基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ1-6-アルコキ
シを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3-アルキル
又はＣＦ3 である。〕のオキシアルキンを製造するにあ
たり、一般式ＩＩ Ａｒ−Ｃ≡ＣＨ （式中Ａｒは上述の意味を有する。）のアルキンと、塩
基の存在下に一般式ＩＩＩ
【００２８】
【化２０】
【００２９】（式中Ｒ8 はＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 ある
いは２つのＲ8-基が一緒になってエチレン基を示す。）
の部分的に保護されたテレフタル- 又はイソフタルアル
デヒドとを反応させて一般式ＩＶ
いは２つのＲ8-基が一緒になってエチレン基を示す。）
の部分的に保護されたテレフタル- 又はイソフタルアル
デヒドとを反応させて一般式ＩＶ
【００３０】
【化２１】
【００３１】（式中Ｒ8 は上述の意味を有する。）のア
セタールとなし、このアセタールを酸で水含有溶剤中で
一般式Ｖ
セタールとなし、このアセタールを酸で水含有溶剤中で
一般式Ｖ
【００３２】
【化２２】
【００３３】のヒドロキシアルデヒドに変え、次いでこ
のヒドロキシアルデヒドから一般式ＶＩ
のヒドロキシアルデヒドから一般式ＶＩ
【００３４】
【化２３】
【００３５】（式中Ｒ2 は上述の意味を有する。）のオ
キシムを製造し、その際一般式Ｖのヒドロキシアルデヒ
ドを直接ヒドロキシルアミン又はその塩で塩基の存在下
に一般式ＶＩのオキシムに変えるか又は一般式Ｖのヒド
ロキシアルデヒドのアルコール性プロトンをグリニャー
ル試剤に対して不活性な、酸で離脱しうる基に代え、次
いでメチルマグネシウムハロゲニドと水不含求核性溶剤
中で反応させ、得られた第二アルコールを酸化剤で酸化
し、ケト化合物となし、これをグリニャール試剤に対し
て不活性な基の酸による離脱によって一般式Ｖａ
キシムを製造し、その際一般式Ｖのヒドロキシアルデヒ
ドを直接ヒドロキシルアミン又はその塩で塩基の存在下
に一般式ＶＩのオキシムに変えるか又は一般式Ｖのヒド
ロキシアルデヒドのアルコール性プロトンをグリニャー
ル試剤に対して不活性な、酸で離脱しうる基に代え、次
いでメチルマグネシウムハロゲニドと水不含求核性溶剤
中で反応させ、得られた第二アルコールを酸化剤で酸化
し、ケト化合物となし、これをグリニャール試剤に対し
て不活性な基の酸による離脱によって一般式Ｖａ
【００３６】
【化２４】
【００３７】のケト化合物に変え、これからヒドロキシ
ルアミン又はその塩の１つと塩基の存在下に反応させて
一般式ＶＩのオキシムを製造し、次いで得られたオキシ
ムをホウ素含有還元剤で酸及び度合いによりＣ1-3-アル
キルアルコールの存在下に還元して、一般式ＶＩＩ
ルアミン又はその塩の１つと塩基の存在下に反応させて
一般式ＶＩのオキシムを製造し、次いで得られたオキシ
ムをホウ素含有還元剤で酸及び度合いによりＣ1-3-アル
キルアルコールの存在下に還元して、一般式ＶＩＩ
【００３８】
【化２５】
【００３９】（式中Ｒ9 はＨ又はＣ1-3-アルキルを示
す。）のヒドロキシルアミンとなし、得られたヒドロキ
シルアミンを、 Ａ．トリメチルシリルイソシアナート又はアルカリシア
ナートと反応させ、次いで加水分解して又はホスゲンと
反応させ、次いでアミノリシスして、あるいは Ｂ．アセチル化剤と反応させ、次いで窒素原子のＯ- ア
セチル基を選択的塩基性加水分解又はアルコールリシス
して、及び場合によりプロパルギル性ＯＣＯＣＨ3-基を
ＯＨ- 基に転位して、一般式Ｉのオキシアルキンへ変え
る、上記一般式Ｉの化合物の製造方法である。
す。）のヒドロキシルアミンとなし、得られたヒドロキ
シルアミンを、 Ａ．トリメチルシリルイソシアナート又はアルカリシア
ナートと反応させ、次いで加水分解して又はホスゲンと
反応させ、次いでアミノリシスして、あるいは Ｂ．アセチル化剤と反応させ、次いで窒素原子のＯ- ア
セチル基を選択的塩基性加水分解又はアルコールリシス
して、及び場合によりプロパルギル性ＯＣＯＣＨ3-基を
ＯＨ- 基に転位して、一般式Ｉのオキシアルキンへ変え
る、上記一般式Ｉの化合物の製造方法である。
【００４０】一般式Ｖのアセタールを、公知方法で製造
することができる。この際一般式ＩＩのアルキンを−７
５℃〜＋２５℃で水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレン- 及
び（又は）ジエチレングリコールジメチルエーテル中
で、先ず強塩基、たとえばｎ- ブチルリチウム又はグリ
ニャール試薬で、次いでアルキンの使用量に対して１〜
１．１モルの部分的に保護されたテレフタル- 又はイソ
フタルアルデヒド、たとえばテレフタルアルデヒドモノ
ジメチルアセタール又は -モノジエチルアセタール又は
イソフタルアルデヒドモノジメチルアセタール又は -モ
ノジエチルアセタールと反応させる。得られたアセター
ルと酸、たとえば塩酸又はｐ- トルオールスルホン酸の
ピリジニウム塩とを水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえ
ばメタノール、エタノール及び（又は）テトラヒドロフ
ラン中で０℃〜５０℃で反応させることによって一般式
Ｖのヒドロキシアルデヒドを入手することができる。
することができる。この際一般式ＩＩのアルキンを−７
５℃〜＋２５℃で水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレン- 及
び（又は）ジエチレングリコールジメチルエーテル中
で、先ず強塩基、たとえばｎ- ブチルリチウム又はグリ
ニャール試薬で、次いでアルキンの使用量に対して１〜
１．１モルの部分的に保護されたテレフタル- 又はイソ
フタルアルデヒド、たとえばテレフタルアルデヒドモノ
ジメチルアセタール又は -モノジエチルアセタール又は
イソフタルアルデヒドモノジメチルアセタール又は -モ
ノジエチルアセタールと反応させる。得られたアセター
ルと酸、たとえば塩酸又はｐ- トルオールスルホン酸の
ピリジニウム塩とを水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえ
ばメタノール、エタノール及び（又は）テトラヒドロフ
ラン中で０℃〜５０℃で反応させることによって一般式
Ｖのヒドロキシアルデヒドを入手することができる。
【００４１】一般式Ｉのオキシアルキン（式中Ｒ2 はＣ
Ｈ3 を示す。）の製造に、先ず一般式Ｖのヒドロキシア
ルデヒドのアルコール性プロトンをグリニャール試薬に
対して不活性な、酸によって離脱しうる基、たとえばテ
トラヒドロピラニル- 、ｔ．- ブチルジフエニルシリル
- 、ｔ．- ブチルジメチルシリル- 、イソプロピルジメ
チルシリル- 、トリエチルシリル- 又はトリメチルシリ
ル基で置き代え、次いでアルデヒドをメチルマグネシウ
ムヨーダイド、 -ブロミド又は -クロリドで水不含、求
核性溶剤又は溶剤混合物──これは活性な水素原子を含
有しない──、たとえばテトラヒドロフラン、エチレン
グリコールジメチルエーテル及び（又は）ジエチルエー
テル中で、０℃〜５０℃の温度で、対応する第二アルコ
ールに変える。第二アルコールを、たとえばＳＯ3-ピリ
ジン錯体でジメチルスルホキシド(J. Am. Chem. Soc.８
９，５５０５（１９６７））、褐石(J. Org. Chem.２
６，２９７２（１９６１））、ピリジニウムジクロマー
ト(Tetrahedron Lett.１９７９，３９９）、ピリジニウ
ムクロロクロマート(Tetrahedron Lett.１９７５，２６
４７）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジメチルス
ルホキシド／ピリジニウムトリフルオルアセタート(J.
Am. Chem. Soc.８７，５６６１（１９６５））又はオキ
ザリルクロリド／ジメチルスルホキシド(J. Org. Chem.
４３，２４８０（１９７８））中で酸化し、次いでグリ
ニャール試薬に対して不活な基を酸、たとえば塩酸又は
ｐ- トルオールスルホン酸、ピリジニウム塩で、アルコ
ール不含、水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル及び（又は）酢酸エチ
ルエステル中で２０℃〜７０℃の温度で離脱して、一般
式Ｖａ
Ｈ3 を示す。）の製造に、先ず一般式Ｖのヒドロキシア
ルデヒドのアルコール性プロトンをグリニャール試薬に
対して不活性な、酸によって離脱しうる基、たとえばテ
トラヒドロピラニル- 、ｔ．- ブチルジフエニルシリル
- 、ｔ．- ブチルジメチルシリル- 、イソプロピルジメ
チルシリル- 、トリエチルシリル- 又はトリメチルシリ
ル基で置き代え、次いでアルデヒドをメチルマグネシウ
ムヨーダイド、 -ブロミド又は -クロリドで水不含、求
核性溶剤又は溶剤混合物──これは活性な水素原子を含
有しない──、たとえばテトラヒドロフラン、エチレン
グリコールジメチルエーテル及び（又は）ジエチルエー
テル中で、０℃〜５０℃の温度で、対応する第二アルコ
ールに変える。第二アルコールを、たとえばＳＯ3-ピリ
ジン錯体でジメチルスルホキシド(J. Am. Chem. Soc.８
９，５５０５（１９６７））、褐石(J. Org. Chem.２
６，２９７２（１９６１））、ピリジニウムジクロマー
ト(Tetrahedron Lett.１９７９，３９９）、ピリジニウ
ムクロロクロマート(Tetrahedron Lett.１９７５，２６
４７）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジメチルス
ルホキシド／ピリジニウムトリフルオルアセタート(J.
Am. Chem. Soc.８７，５６６１（１９６５））又はオキ
ザリルクロリド／ジメチルスルホキシド(J. Org. Chem.
４３，２４８０（１９７８））中で酸化し、次いでグリ
ニャール試薬に対して不活な基を酸、たとえば塩酸又は
ｐ- トルオールスルホン酸、ピリジニウム塩で、アルコ
ール不含、水不含溶剤又は溶剤混合物、たとえばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル及び（又は）酢酸エチ
ルエステル中で２０℃〜７０℃の温度で離脱して、一般
式Ｖａ
【００４２】
【化２６】
【００４３】のケト化合物を製造する。このケト化合物
から一般式ＶＩのオキシムを、公知方法で１．２〜２モ
ルヒドロキシルアミン及び（又は）その塩、たとえばヒ
ドロキシルアンモニウムクロリドと極性溶剤又は溶剤混
合物、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン又はこの溶剤の水性混合物中で塩基、たとえばピ
リジン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム又は -ナトリウ
ムの存在下に、１５℃〜６０℃の温度で反応させて得る
ことができる。
から一般式ＶＩのオキシムを、公知方法で１．２〜２モ
ルヒドロキシルアミン及び（又は）その塩、たとえばヒ
ドロキシルアンモニウムクロリドと極性溶剤又は溶剤混
合物、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン又はこの溶剤の水性混合物中で塩基、たとえばピ
リジン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム又は -ナトリウ
ムの存在下に、１５℃〜６０℃の温度で反応させて得る
ことができる。
【００４４】好ましい一般式Ｉのオキシアルキン（式中
基Ｒ2 はＨを示す。）を製造するために、一般式Ｖのヒ
ドロキシアルデヒドを直ちにヒドロキシアミン及び（又
は）その塩で上記条件下に一般式ＶＩのオキシムに変え
る。
基Ｒ2 はＨを示す。）を製造するために、一般式Ｖのヒ
ドロキシアルデヒドを直ちにヒドロキシアミン及び（又
は）その塩で上記条件下に一般式ＶＩのオキシムに変え
る。
【００４５】一般式ＶＩのオキシムを、好ましくはホウ
化水素又はボラン- アミン- 錯体、たとえばナトリウム
シアノボルヒドリドにより酢酸又はメタノール性、エタ
ノール性、プロパノール性及び（又は）イソプロパノー
ル性塩酸中で２０〜６０℃の温度であるいはボラン- ピ
リジン- 錯体により１又は数種の溶剤、たとえばテトラ
ヒドロフラン、メタノール及び（又は）エタノール中
で、塩酸の存在下に約０〜２０℃の温度で還元して一般
式ＶＩＩのヒドロキシルアミンとなす(J. B. サマース
等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８８））。酸
性アルコール性媒体中での還元の間、同時にプロパギル
性ヒドロキシ基をエーテル化する。しかし還元をＣ1-3-
アルキルアルコールの不在下に実施するのが好ましい。
化水素又はボラン- アミン- 錯体、たとえばナトリウム
シアノボルヒドリドにより酢酸又はメタノール性、エタ
ノール性、プロパノール性及び（又は）イソプロパノー
ル性塩酸中で２０〜６０℃の温度であるいはボラン- ピ
リジン- 錯体により１又は数種の溶剤、たとえばテトラ
ヒドロフラン、メタノール及び（又は）エタノール中
で、塩酸の存在下に約０〜２０℃の温度で還元して一般
式ＶＩＩのヒドロキシルアミンとなす(J. B. サマース
等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８８））。酸
性アルコール性媒体中での還元の間、同時にプロパギル
性ヒドロキシ基をエーテル化する。しかし還元をＣ1-3-
アルキルアルコールの不在下に実施するのが好ましい。
【００４６】一般式Ｉのオキシアルキン（式中Ｒ1 はＮ
Ｈ2 を示す。）を製造するために、一般式ＶＩＩのヒド
ロキシルアミンを、公知方法で前もって単離した後、
１．１〜２モルトリメチルシリルイソシアナートと不活
性溶剤又は溶剤混合物、たとえば環状エーテル、たとえ
ばテトラヒドロフラン及び（又は）１，４- ジオキサン
中で、２０℃と使用される溶剤の沸騰温度の間の温度で
反応させ、次いで中間に形成される添加生成物を、たと
えば飽和塩化アンモニウム- 又は -ナトリウム溶液で加
水分解する。本発明による化合物の製造のための他の可
能性は、一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミンを、場合に
より前もって単離することなくシアン化カリウム又は -
ナトリウムと酸性溶液中で反応させることにある。更に
一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミンを、場合により前も
って単離することなく、ホスゲンと酸結合剤、たとえば
炭酸ナトリウム又は -カリウムの存在下に反応させ、次
いでアンモニア又はアンモニアを生じる化合物、たとえ
ば炭酸アンモニウムで処理して、一般式Ｉのオキシアル
キンに変えることができる。
Ｈ2 を示す。）を製造するために、一般式ＶＩＩのヒド
ロキシルアミンを、公知方法で前もって単離した後、
１．１〜２モルトリメチルシリルイソシアナートと不活
性溶剤又は溶剤混合物、たとえば環状エーテル、たとえ
ばテトラヒドロフラン及び（又は）１，４- ジオキサン
中で、２０℃と使用される溶剤の沸騰温度の間の温度で
反応させ、次いで中間に形成される添加生成物を、たと
えば飽和塩化アンモニウム- 又は -ナトリウム溶液で加
水分解する。本発明による化合物の製造のための他の可
能性は、一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミンを、場合に
より前もって単離することなくシアン化カリウム又は -
ナトリウムと酸性溶液中で反応させることにある。更に
一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミンを、場合により前も
って単離することなく、ホスゲンと酸結合剤、たとえば
炭酸ナトリウム又は -カリウムの存在下に反応させ、次
いでアンモニア又はアンモニアを生じる化合物、たとえ
ば炭酸アンモニウムで処理して、一般式Ｉのオキシアル
キンに変えることができる。
【００４７】一般式Ｉのオキシアルキン（式中基Ｒ1 は
ＣＨ3 を示す。）を、一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミ
ンから製造することができる。この際ヒドロキシルアミ
ンを場合により前もって単離することなく、２．２〜１
０モルアセチル化剤、好ましくは無水酢酸、酢酸クロリ
ド及び（又は）酢酸エチルエステルと場合により塩基、
たとえばピリジン又はトリエチルアミンの使用下に、溶
剤、たとえばトルオールの存在下に反応させる。得られ
たアセチル化化合物から、窒素原子のＯ- アセチル基を
選択的塩基性加水分解又はアルコールリシスして及び場
合によりプロパルギル性ＯＣＯＣＨ3-基をＯＨ- 基に場
合により水含有溶剤又は溶剤混合物、たとえばメタノー
ル、エタノール及び（又は）テトラヒドロフラン中で２
０〜６０℃の温度で転位させて、一般式Ｉのオキシアル
キンを入手することができる。加溶媒分解のために、塩
基として水酸化リチウム、 -ナトリウム又は -カリウ
ム、炭酸ナトリウム又は -カリウム又は炭酸水素ナトリ
ウムを、場合により水性溶液の形で使用する(J. B.ソマ
ース等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８
８））。
ＣＨ3 を示す。）を、一般式ＶＩＩのヒドロキシルアミ
ンから製造することができる。この際ヒドロキシルアミ
ンを場合により前もって単離することなく、２．２〜１
０モルアセチル化剤、好ましくは無水酢酸、酢酸クロリ
ド及び（又は）酢酸エチルエステルと場合により塩基、
たとえばピリジン又はトリエチルアミンの使用下に、溶
剤、たとえばトルオールの存在下に反応させる。得られ
たアセチル化化合物から、窒素原子のＯ- アセチル基を
選択的塩基性加水分解又はアルコールリシスして及び場
合によりプロパルギル性ＯＣＯＣＨ3-基をＯＨ- 基に場
合により水含有溶剤又は溶剤混合物、たとえばメタノー
ル、エタノール及び（又は）テトラヒドロフラン中で２
０〜６０℃の温度で転位させて、一般式Ｉのオキシアル
キンを入手することができる。加溶媒分解のために、塩
基として水酸化リチウム、 -ナトリウム又は -カリウ
ム、炭酸ナトリウム又は -カリウム又は炭酸水素ナトリ
ウムを、場合により水性溶液の形で使用する(J. B.ソマ
ース等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８
８））。
【００４８】一般式Ｉのオキシアルキン──これはラセ
ミ化合物として又はジアステレオマー混合物として存在
する──を、たとえばクロマトグラフィー処理によって
場合によりキラール助剤、たとえばトリベンゾイルセル
ロースの使用下に対掌体又はジアステレオマーに変える
ことができる。
ミ化合物として又はジアステレオマー混合物として存在
する──を、たとえばクロマトグラフィー処理によって
場合によりキラール助剤、たとえばトリベンゾイルセル
ロースの使用下に対掌体又はジアステレオマーに変える
ことができる。
【００４９】
【実施例】すべての温度は未修正である。1Ｈ- ＮＭＲ-
スペクトルを、３００ＭＨｚでブルカー社のＡＣ３０
０装置で測定する。スペクトル分析共鳴データの化学変
化をｐｐｍで記載する。
スペクトルを、３００ＭＨｚでブルカー社のＡＣ３０
０装置で測定する。スペクトル分析共鳴データの化学変
化をｐｐｍで記載する。
【００５０】カラムクロマトグラフィー分離に対する固
定相として、０．０４０〜０．０６３ｍｍの粒子の大き
さを有するシリカゲル６０（Ｅ．メルク社、ダルムシュ
タット）を使用する。
定相として、０．０４０〜０．０６３ｍｍの粒子の大き
さを有するシリカゲル６０（Ｅ．メルク社、ダルムシュ
タット）を使用する。
【００５１】クロマトグラフィー分離に対する展開剤の
混合割合は容量／容量で記載する。溶剤混合物の混合割
合は、容量／容量で記載する。 〔例１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド ｎ- ブチルリチウム１７８．８ｍｌ（ｎ- ヘキサン中の
１．６モル溶液）を、−７０℃で窒素雰囲気中で無水テ
トラヒドロフラン６００ｍｌ中のフエニルアセチレン３
１．６ｍｌに滴下する。水分の除外下−７０℃で１時間
撹拌後、混合物に−７０℃で無水テトラヒドロフラン６
００ｍｌ中でテレフタルアルデヒドモノジエチルアセタ
ール５７．４ｍｌを加え、更に１時間この温度で撹拌す
る。次いで反応混合物を飽和食塩溶液５００ｍｌに加
え、３回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。硫酸マグネシウムを介して乾燥し、乾燥剤を分離し
た後、酢酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０Ｐ
ａで蒸留する。黄色油状物として１-(４- ジエトキシメ
チルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
オール８９ｇが得られる。
混合割合は容量／容量で記載する。溶剤混合物の混合割
合は、容量／容量で記載する。 〔例１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド ｎ- ブチルリチウム１７８．８ｍｌ（ｎ- ヘキサン中の
１．６モル溶液）を、−７０℃で窒素雰囲気中で無水テ
トラヒドロフラン６００ｍｌ中のフエニルアセチレン３
１．６ｍｌに滴下する。水分の除外下−７０℃で１時間
撹拌後、混合物に−７０℃で無水テトラヒドロフラン６
００ｍｌ中でテレフタルアルデヒドモノジエチルアセタ
ール５７．４ｍｌを加え、更に１時間この温度で撹拌す
る。次いで反応混合物を飽和食塩溶液５００ｍｌに加
え、３回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。硫酸マグネシウムを介して乾燥し、乾燥剤を分離し
た後、酢酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０Ｐ
ａで蒸留する。黄色油状物として１-(４- ジエトキシメ
チルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
オール８９ｇが得られる。
【００５２】１．８ｌテトラヒドロフラン／水９：１中
に溶解された１-(４- ジエトキシメチルフエニル)-３-
フエニル- プロプ -２- イン -１- オール１８５ｇに、
３０ｇ ｐ- トルオールスルホン酸（ピリジニウム塩）
を加え、１５時間２０℃で（室温）で撹拌する。飽和炭
酸水素ナトリウム溶液５００ｍｌの添加後、有機相を分
離し、水性相を２回夫々２００ｍｌの酢酸エチルエステ
ルで洗滌する。一緒にされた有機相を、硫酸マグネシウ
ムを介して乾燥する。乾燥剤の分離後、酢酸エチルエス
テルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。黄色
油状物として１-(４- ホルミルフエニル)-３- フエニル
- プロプ -２- イン -１- オール１３１ｇが得られ、次
いでこれをヒドロキシルアンモニウムクロリド５７．９
ｇ及び炭酸ナトリウム４４ｇと一緒に１５時間２０℃で
テトラヒドロフラン／水４：１１ｌ中で撹拌する。その
後飽和食塩溶液５００ｍｌを加える。反応混合物を、３
回、夫々２００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出し、一
緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
乾燥剤を濾過して分離後、４０℃及び２．７・１０3 Ｐ
ａじ蒸発する。無色固体としてオキシム１-(４- ヒドロ
キシイミノメチルフエニル)-３-(フエニル- プロプ -２
- イン -１- オール、syn ／anti- 混合物が得られる。
に溶解された１-(４- ジエトキシメチルフエニル)-３-
フエニル- プロプ -２- イン -１- オール１８５ｇに、
３０ｇ ｐ- トルオールスルホン酸（ピリジニウム塩）
を加え、１５時間２０℃で（室温）で撹拌する。飽和炭
酸水素ナトリウム溶液５００ｍｌの添加後、有機相を分
離し、水性相を２回夫々２００ｍｌの酢酸エチルエステ
ルで洗滌する。一緒にされた有機相を、硫酸マグネシウ
ムを介して乾燥する。乾燥剤の分離後、酢酸エチルエス
テルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。黄色
油状物として１-(４- ホルミルフエニル)-３- フエニル
- プロプ -２- イン -１- オール１３１ｇが得られ、次
いでこれをヒドロキシルアンモニウムクロリド５７．９
ｇ及び炭酸ナトリウム４４ｇと一緒に１５時間２０℃で
テトラヒドロフラン／水４：１１ｌ中で撹拌する。その
後飽和食塩溶液５００ｍｌを加える。反応混合物を、３
回、夫々２００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出し、一
緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、
乾燥剤を濾過して分離後、４０℃及び２．７・１０3 Ｐ
ａじ蒸発する。無色固体としてオキシム１-(４- ヒドロ
キシイミノメチルフエニル)-３-(フエニル- プロプ -２
- イン -１- オール、syn ／anti- 混合物が得られる。
【００５３】得られたオキシム１０ｇを、テトラヒドロ
フラン１４０ｍｌ中に溶解し、０℃でボラン- ピリジン
- 錯体を加える。１５分間の撹拌後、０℃で濃塩酸２０
ｍｌを加える。０℃で１時間撹拌後、混合物に撹拌下で
水１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム１２．８ｇを加え、こ
の際水性相のｐＨ- 値を８．５に上げる。有機相の分離
後、水性相を酢酸エチルエステルで洗滌する。次いで一
緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥す
る。乾燥剤の分離後、酢酸エチルエステルを４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。黄色油状物としてヒド
ロキシルアミン１-(４- ヒドロキシアミノメチルフエニ
ル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- オール１
０．６ｇが得られる。
フラン１４０ｍｌ中に溶解し、０℃でボラン- ピリジン
- 錯体を加える。１５分間の撹拌後、０℃で濃塩酸２０
ｍｌを加える。０℃で１時間撹拌後、混合物に撹拌下で
水１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム１２．８ｇを加え、こ
の際水性相のｐＨ- 値を８．５に上げる。有機相の分離
後、水性相を酢酸エチルエステルで洗滌する。次いで一
緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥す
る。乾燥剤の分離後、酢酸エチルエステルを４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。黄色油状物としてヒド
ロキシルアミン１-(４- ヒドロキシアミノメチルフエニ
ル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- オール１
０．６ｇが得られる。
【００５４】トルオール８５０ｍｌ中に前段階により製
造されたヒドロキシルアミン１１８ｇを含有する溶液
に、５℃で無水酢酸２５０ｍｌ及びピリジン２００ｍｌ
を滴下する。５℃で１５分間の撹拌、次いで２０℃で１
５時間の撹拌後、反応混合物を冷却下で水３ｌ中の濃塩
酸１５０ｍｌに加える。有機相の分離後、水性相を２回
夫々５００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出する。一緒
にされた有機相を飽和食塩溶液２５０ｍｌで洗滌し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥する。乾燥剤の分離後、酢
酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで蒸
留する。黄色油状物としてＮ- アセトキシ -Ｎ- 〔４-
〔１- アセトキシ -３- フエニル- プロプ-２- イン -
１- イル〕ベンジル〕アセトアミド１５７ｇが得られ
る。
造されたヒドロキシルアミン１１８ｇを含有する溶液
に、５℃で無水酢酸２５０ｍｌ及びピリジン２００ｍｌ
を滴下する。５℃で１５分間の撹拌、次いで２０℃で１
５時間の撹拌後、反応混合物を冷却下で水３ｌ中の濃塩
酸１５０ｍｌに加える。有機相の分離後、水性相を２回
夫々５００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出する。一緒
にされた有機相を飽和食塩溶液２５０ｍｌで洗滌し、硫
酸マグネシウムを介して乾燥する。乾燥剤の分離後、酢
酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで蒸
留する。黄色油状物としてＮ- アセトキシ -Ｎ- 〔４-
〔１- アセトキシ -３- フエニル- プロプ-２- イン -
１- イル〕ベンジル〕アセトアミド１５７ｇが得られ
る。
【００５５】テトラヒドロフラン１ｌ中に溶解された、
前段階で製造されたアセチル化アセトアミド１４０ｇ
に、２０℃で２モルメタノール性水酸化リチウム溶液１
ｌを加え、１５時間撹拌する。次いで反応混合物を水１
ｌに加え、１０重量％塩酸５００ｍｌの添加によって
５．５のｐＨ- 値に調整する。有機相の分離後、水性相
を２回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。一緒にされた有機相を、飽和食塩溶液２００ｍｌで
洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。乾燥剤の
分離後、酢酸エチルエステルを、４０℃及び２．７・１
０3 Ｐａで蒸留する。油状残留物１２０ｇが得られ、こ
れを酢酸エチルエステル１ｌ中に溶解する。次いでこの
溶液にヘキサン１ｌを加え、３０分間撹拌し、濾過す
る。濾液から、ヘキサン１ｌの添加後、無色結晶性ラセ
ミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド５６ｇ；融点１２１〜１２３℃が得られ
る。
前段階で製造されたアセチル化アセトアミド１４０ｇ
に、２０℃で２モルメタノール性水酸化リチウム溶液１
ｌを加え、１５時間撹拌する。次いで反応混合物を水１
ｌに加え、１０重量％塩酸５００ｍｌの添加によって
５．５のｐＨ- 値に調整する。有機相の分離後、水性相
を２回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。一緒にされた有機相を、飽和食塩溶液２００ｍｌで
洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。乾燥剤の
分離後、酢酸エチルエステルを、４０℃及び２．７・１
０3 Ｐａで蒸留する。油状残留物１２０ｇが得られ、こ
れを酢酸エチルエステル１ｌ中に溶解する。次いでこの
溶液にヘキサン１ｌを加え、３０分間撹拌し、濾過す
る。濾液から、ヘキサン１ｌの添加後、無色結晶性ラセ
ミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド５６ｇ；融点１２１〜１２３℃が得られ
る。
【００５６】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０４（ｓ，３Ｈ）；
４．７６（ｓ，２Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ）；５．６
３（ｄ，３Ｈｚ，一Ｈ）；７．３０−７．４４（ｍ，７
Ｈ）；７．５７（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．４３（ｓ，
１Ｈ） 〔例２〕 （ｔ)-Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -
３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 例１に従って得られたラセミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- ヒドロキシ-３- フエニル- プロプ -２-
イン -１- イル〕ベンジル〕アセトアミドを、トリベン
ゾイルセルロース（リーデルデハーン；１０−２０μ
ｍ）でメタノール／水９０：１０を用いてクロマトグラ
フィー分離をする。 〔α〕21 D ：１．８０o （Ｃ＝０．０６モル／１メタノ
ール） 融点：１１２o 〜１１５℃ 〔例３〕 （−)-Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -
３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 例１に従って得られたラセミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- ヒドロキシ-３- フエニル- プロプ- イン
-１- イル〕ベンジル〕アセトアミドを、例２中に記載
された条件下でクロマトグラフィー分離する。 〔α〕21 D ：−１．９０o （Ｃ＝０．０５モル／１メタ
ノール） 融点：１１７o 〜１１９℃ 〔例４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- アセトキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド 例１に従って製造されたメタノール１８０ｍｌ及び水２
０ｍｌから混合物に溶解されたＮ- アセトキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- アセトキシ -３- フエニル- プロプ-２-
イン -１- イル〕ベンジル〕アセトアミド３８ｇに炭酸
水素ナトリウム０．８４ｇを加え、７時間２０℃で撹拌
する。次いで反応混合物を飽和食塩溶液５００ｍｌに加
え、３回夫々５０ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。一緒にされた有機相を、飽和食塩溶液５ｍｌで洗滌
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、乾燥剤を濾過に
より分離後、４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで酢酸エチ
ルエステルを蒸留する。残留物３．３ｇが得られ、これ
をトルオール／メタノール／酢酸４．７：０．３：０．
０２５でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物とし
てＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- アセトキシ -３-
フエニル- プロプ -２-イン -１- イル〕ベンジル〕ア
セトアミド２．９ｇが得られる。
４．７６（ｓ，２Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ）；５．６
３（ｄ，３Ｈｚ，一Ｈ）；７．３０−７．４４（ｍ，７
Ｈ）；７．５７（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．４３（ｓ，
１Ｈ） 〔例２〕 （ｔ)-Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -
３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 例１に従って得られたラセミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- ヒドロキシ-３- フエニル- プロプ -２-
イン -１- イル〕ベンジル〕アセトアミドを、トリベン
ゾイルセルロース（リーデルデハーン；１０−２０μ
ｍ）でメタノール／水９０：１０を用いてクロマトグラ
フィー分離をする。 〔α〕21 D ：１．８０o （Ｃ＝０．０６モル／１メタノ
ール） 融点：１１２o 〜１１５℃ 〔例３〕 （−)-Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -
３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 例１に従って得られたラセミ性Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- ヒドロキシ-３- フエニル- プロプ- イン
-１- イル〕ベンジル〕アセトアミドを、例２中に記載
された条件下でクロマトグラフィー分離する。 〔α〕21 D ：−１．９０o （Ｃ＝０．０５モル／１メタ
ノール） 融点：１１７o 〜１１９℃ 〔例４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- アセトキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド 例１に従って製造されたメタノール１８０ｍｌ及び水２
０ｍｌから混合物に溶解されたＮ- アセトキシ -Ｎ-
〔４- 〔１- アセトキシ -３- フエニル- プロプ-２-
イン -１- イル〕ベンジル〕アセトアミド３８ｇに炭酸
水素ナトリウム０．８４ｇを加え、７時間２０℃で撹拌
する。次いで反応混合物を飽和食塩溶液５００ｍｌに加
え、３回夫々５０ｍｌの酢酸エチルエステルで振出す
る。一緒にされた有機相を、飽和食塩溶液５ｍｌで洗滌
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、乾燥剤を濾過に
より分離後、４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで酢酸エチ
ルエステルを蒸留する。残留物３．３ｇが得られ、これ
をトルオール／メタノール／酢酸４．７：０．３：０．
０２５でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物とし
てＮ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- アセトキシ -３-
フエニル- プロプ -２-イン -１- イル〕ベンジル〕ア
セトアミド２．９ｇが得られる。
【００５７】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０７（ｓ，３Ｈ）；
２．１０（ｓ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．６
４（ｓ，１Ｈ）；７．３４−７．５８（ｍ，９Ｈ）；
９．９０（ｓ，１Ｈ） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン-１- イル〕ベンジル〕アセト
アミド エタノール１２０ｍｌ中に溶解された例１に従って製造
されたオキシム１-(４- ヒドロキシイミノメチルフエニ
ル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- オール、共
／非- 混合物、５ｇに０℃でホウ素- ピリジン錯体８ｍ
ｌを、次いで２０重量％エタノール性塩酸１２ｍｌを加
える。その後反応混合物を、１時間０℃で及び２時間２
０℃で撹拌する。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液１．２ｌに加え、３回夫々４００ｍｌの酢酸
エチルエステルで振出する。一緒にされた有機相を、硫
酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで溶剤を蒸留する。残留物（８．１
ｇ）をジクロルメタン／メタノール４．７：０．３でク
ロマトグラフィー分離する。無色油状物として１-(４-
ヒドロキシアミノメチルフエニル)-３- フエニル -１-
エトシキ- プロプ -２- イン２．３ｇが得られ、これを
例１に記載された条件下でＮ- アセトキシ -Ｎ- 〔４-
〔１- エトキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン- １
- イル〕ベンジル〕アセトアミド、次いで黄色油状物Ｎ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３- フエニ
ル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセトア
ミドに変える。
２．１０（ｓ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．６
４（ｓ，１Ｈ）；７．３４−７．５８（ｍ，９Ｈ）；
９．９０（ｓ，１Ｈ） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン-１- イル〕ベンジル〕アセト
アミド エタノール１２０ｍｌ中に溶解された例１に従って製造
されたオキシム１-(４- ヒドロキシイミノメチルフエニ
ル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- オール、共
／非- 混合物、５ｇに０℃でホウ素- ピリジン錯体８ｍ
ｌを、次いで２０重量％エタノール性塩酸１２ｍｌを加
える。その後反応混合物を、１時間０℃で及び２時間２
０℃で撹拌する。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液１．２ｌに加え、３回夫々４００ｍｌの酢酸
エチルエステルで振出する。一緒にされた有機相を、硫
酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで溶剤を蒸留する。残留物（８．１
ｇ）をジクロルメタン／メタノール４．７：０．３でク
ロマトグラフィー分離する。無色油状物として１-(４-
ヒドロキシアミノメチルフエニル)-３- フエニル -１-
エトシキ- プロプ -２- イン２．３ｇが得られ、これを
例１に記載された条件下でＮ- アセトキシ -Ｎ- 〔４-
〔１- エトキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン- １
- イル〕ベンジル〕アセトアミド、次いで黄色油状物Ｎ
- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３- フエニ
ル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセトア
ミドに変える。
【００５８】1Ｈ- ＮＭＲ：１．１９（ｔ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．５２−３．５７
（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．
７０（ｓ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２４−
７．５１（ｍ，９Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ） 〔例６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- ヒドロキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕
エチル〕アセトアミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解された例１
に従って製造された１-(４- ホルミルフエニル)-３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- オール１０ｇを２０℃
でトリメチルクロルシラン８．７ｍｌ及びトリエチルア
ミン９．４ｍｌに加え、１５分間撹拌する。次いで反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ及び飽
和食塩溶液２００ｍｌに加え、３回夫々５０ｍｌの酢酸
エチルエステルで振出する。一緒にされた有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで洗滌し、炭酸カリウ
ムを介して乾燥し、濾過し、４０℃及び２．７・１０3
Ｐａで酢酸エチルエステルを蒸留する。油状残留物を、
ヘキサン／酢酸エチルエステル４．５：０．５でクロマ
トグラフィー分離する。黄色油状物として１-(４-ホル
ミルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
トリメチルシリルエーテル１２ｇが得られる。
Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．５２−３．５７
（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．
７０（ｓ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２４−
７．５１（ｍ，９Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ） 〔例６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- ヒドロキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕
エチル〕アセトアミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解された例１
に従って製造された１-(４- ホルミルフエニル)-３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- オール１０ｇを２０℃
でトリメチルクロルシラン８．７ｍｌ及びトリエチルア
ミン９．４ｍｌに加え、１５分間撹拌する。次いで反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ及び飽
和食塩溶液２００ｍｌに加え、３回夫々５０ｍｌの酢酸
エチルエステルで振出する。一緒にされた有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで洗滌し、炭酸カリウ
ムを介して乾燥し、濾過し、４０℃及び２．７・１０3
Ｐａで酢酸エチルエステルを蒸留する。油状残留物を、
ヘキサン／酢酸エチルエステル４．５：０．５でクロマ
トグラフィー分離する。黄色油状物として１-(４-ホル
ミルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
トリメチルシリルエーテル１２ｇが得られる。
【００５９】無水ジエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解さ
れたこのシリルエーテル５．７５ｇを、２０℃で、無水
ジエチルエーテル９０ｍｌ中のマグネシウムチップ４５
０ｍｇ及びヨウ化メチル２．６Ｇから製造されたメチル
マグネシウムヨーダイドの溶液に滴下する。２０℃で３
０分間撹拌後、反応混合物に、飽和食塩溶液１００ｍｌ
及び０．１モル水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え、
濾過土を介して濾過する。固形残留物をジエチルエーテ
ル５０ｍｌで洗滌し、洗滌液体と濾液を一緒にする。有
機相の分離後、水性相をジエチルエーテルで洗滌する。
一緒にされた有機相を、炭酸カリウムを介して乾燥し、
乾燥剤を濾過によって分離後、ジエチルエーテルを４０
℃及び２．７／１０3 Ｐａで蒸留する。得られた油状残
留物（５．５３ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチルエステル
４：１でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物とし
て１- 〔４- 〔１- ヒドロキシエチル〕フエニル〕- ３
-フエニル- プロプ -２- イン -１- トリメチルシリル
エーテル２．４８ｇが得られ、これをジメチルスルホキ
シド１５．５ｍｌ中に溶解し、これに２０℃でトリエチ
ルアミン１３．２ｍｌ及び三酸化イオウ／ピリジン錯体
を加える。２０℃で４５分間撹拌後、反応混合物に冷却
下に１モル塩酸９０ｍｌ及び飽和食塩溶液９０ｍｌを加
え、５分間撹拌し、次いで３回夫々５０ｍｌの酢酸エチ
ルエステルで振出する。一緒にされた有機相を硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥する。乾燥剤を濾過によって分離
後、酢酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐ
ａで蒸留する。黄色油状物２．６２ｇが得られ、これを
酢酸エチルエステル１０ｍｌ中に溶解し、１モル塩酸５
ｍｌの添加後１５時間２０℃で撹拌する。次いで有機相
を分離し、水性相を酢酸エチルエステルで洗滌する。一
緒にされた有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥
し、乾燥剤の分離後、酢酸エチルエステルを４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。油状残留物（２．４２
ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチルエステル３．５：１．５
でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物として１-
〔４- 〔１- オキシエチル〕フエニル〕- ３- フエニル
- プロプ -２- イン -１- オール５５０ｍｇが得られ
る。これを例１に記載した条件下に次々とオキシム、ヒ
ドロキシルアミン、アセチル化されたアセトアミド、最
後にＮ-ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- ヒドロキシ
-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニ
ル〕エチル〕アセトアミド、ジアステレオマー混合物に
変える。
れたこのシリルエーテル５．７５ｇを、２０℃で、無水
ジエチルエーテル９０ｍｌ中のマグネシウムチップ４５
０ｍｇ及びヨウ化メチル２．６Ｇから製造されたメチル
マグネシウムヨーダイドの溶液に滴下する。２０℃で３
０分間撹拌後、反応混合物に、飽和食塩溶液１００ｍｌ
及び０．１モル水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え、
濾過土を介して濾過する。固形残留物をジエチルエーテ
ル５０ｍｌで洗滌し、洗滌液体と濾液を一緒にする。有
機相の分離後、水性相をジエチルエーテルで洗滌する。
一緒にされた有機相を、炭酸カリウムを介して乾燥し、
乾燥剤を濾過によって分離後、ジエチルエーテルを４０
℃及び２．７／１０3 Ｐａで蒸留する。得られた油状残
留物（５．５３ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチルエステル
４：１でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物とし
て１- 〔４- 〔１- ヒドロキシエチル〕フエニル〕- ３
-フエニル- プロプ -２- イン -１- トリメチルシリル
エーテル２．４８ｇが得られ、これをジメチルスルホキ
シド１５．５ｍｌ中に溶解し、これに２０℃でトリエチ
ルアミン１３．２ｍｌ及び三酸化イオウ／ピリジン錯体
を加える。２０℃で４５分間撹拌後、反応混合物に冷却
下に１モル塩酸９０ｍｌ及び飽和食塩溶液９０ｍｌを加
え、５分間撹拌し、次いで３回夫々５０ｍｌの酢酸エチ
ルエステルで振出する。一緒にされた有機相を硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥する。乾燥剤を濾過によって分離
後、酢酸エチルエステルを４０℃及び２．７・１０3 Ｐ
ａで蒸留する。黄色油状物２．６２ｇが得られ、これを
酢酸エチルエステル１０ｍｌ中に溶解し、１モル塩酸５
ｍｌの添加後１５時間２０℃で撹拌する。次いで有機相
を分離し、水性相を酢酸エチルエステルで洗滌する。一
緒にされた有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥
し、乾燥剤の分離後、酢酸エチルエステルを４０℃及び
２．７・１０3 Ｐａで蒸留する。油状残留物（２．４２
ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチルエステル３．５：１．５
でクロマトグラフィー分離する。黄色油状物として１-
〔４- 〔１- オキシエチル〕フエニル〕- ３- フエニル
- プロプ -２- イン -１- オール５５０ｍｇが得られ
る。これを例１に記載した条件下に次々とオキシム、ヒ
ドロキシルアミン、アセチル化されたアセトアミド、最
後にＮ-ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- ヒドロキシ
-３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニ
ル〕エチル〕アセトアミド、ジアステレオマー混合物に
変える。
【００６０】1Ｈ- ＮＭＲ：１．４８（ｄ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；
５．６５−５．６８（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．５４
（ｍ，９Ｈ） 〔例７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- アセトキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕
エチル〕アセトアミド 例６に従って製造されたアセイル化アセトアミドＮ- ア
セトキシ -Ｎ- 〔１-〔４-(１- アセトキシ -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕エチ
ル〕アセトアミドを、例４に記載された条件下でジアス
テレオマー混合物Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１
- アセトキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
イル）フエニル〕エチル〕アセトアミドに変える。
Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；
５．６５−５．６８（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．５４
（ｍ，９Ｈ） 〔例７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１- アセトキシ -３
- フエニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕
エチル〕アセトアミド 例６に従って製造されたアセイル化アセトアミドＮ- ア
セトキシ -Ｎ- 〔１-〔４-(１- アセトキシ -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン -１- イル）フエニル〕エチ
ル〕アセトアミドを、例４に記載された条件下でジアス
テレオマー混合物Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１- 〔４-(１
- アセトキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン -１-
イル）フエニル〕エチル〕アセトアミドに変える。
【００６１】1Ｈ- ＮＭＲ： １．４７（ｄ，７Ｈｚ，３Ｈ）；２．０３（ｓ，３
Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）：５．６３−５．６６
（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）； ７．４５−７．５６（ｍ，９Ｈ）；９．５８（ｓ，１
Ｈ） 〔例８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕尿素 例１に従って製造されたヒドロキシアミン１-(４- ヒド
ロキシアミノメチルフエニル)-３- フエニル- プロプ -
２- イン -１- オール１１．４ｇを、テトラヒドロフラ
ン２００ｍｌ中に溶解し、これにトリメチルシリルイソ
シアナート７．７ｍｌを加え、１時間還流下に加熱す
る。２０℃に冷却後、反応混合物を飽和食塩溶液１ｌに
加え、３回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出
する。一緒にされた有機相を、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥し、濾過し、４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで酢
酸エチルエステルを蒸留する。残留物（１０．４ｇ）
を、ヘキサン／イソプロパノール／酢酸４：１：０．０
１でクロマトグラフィー分離し、次いでヘキサンアセト
ンから再結晶する。Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１-
ヒドロキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕尿素１．５ｇ（１４５〜１４６℃で分
解）が得られる。
Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）：５．６３−５．６６
（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）； ７．４５−７．５６（ｍ，９Ｈ）；９．５８（ｓ，１
Ｈ） 〔例８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕尿素 例１に従って製造されたヒドロキシアミン１-(４- ヒド
ロキシアミノメチルフエニル)-３- フエニル- プロプ -
２- イン -１- オール１１．４ｇを、テトラヒドロフラ
ン２００ｍｌ中に溶解し、これにトリメチルシリルイソ
シアナート７．７ｍｌを加え、１時間還流下に加熱す
る。２０℃に冷却後、反応混合物を飽和食塩溶液１ｌに
加え、３回夫々３００ｍｌの酢酸エチルエステルで振出
する。一緒にされた有機相を、硫酸マグネシウムを介し
て乾燥し、濾過し、４０℃及び２．７・１０3 Ｐａで酢
酸エチルエステルを蒸留する。残留物（１０．４ｇ）
を、ヘキサン／イソプロパノール／酢酸４：１：０．０
１でクロマトグラフィー分離し、次いでヘキサンアセト
ンから再結晶する。Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１-
ヒドロキシ -３- フエニル- プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕尿素１．５ｇ（１４５〜１４６℃で分
解）が得られる。
【００６２】1Ｈ- ＮＭＲ：４．５６（ｓ，２Ｈ）；
５．５９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．３７（ｓ，２Ｈ）；７．３０−７．５
１（ｍ，９Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ） 〔例９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- クロルフエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を、例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に２- クロルフエニルアセチレンを使用する。
５．５９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．３７（ｓ，２Ｈ）；７．３０−７．５
１（ｍ，９Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ） 〔例９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- クロルフエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を、例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に２- クロルフエニルアセチレンを使用する。
【００６３】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）；６．２
３（ｓ，１Ｈ）；７．１１−７．５８（ｍ，８Ｈ）；
９．９６（ｓ，一Ｈ） 〔例１０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を、例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に３- クロルフエニルアセチレンを使用する。
４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）；６．２
３（ｓ，１Ｈ）；７．１１−７．５８（ｍ，８Ｈ）；
９．９６（ｓ，一Ｈ） 〔例１０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を、例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に３- クロルフエニルアセチレンを使用する。
【００６４】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
４．６９（Ｓ，２Ｈ）；５．６０（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，６Ｈ）；
９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
４- クロルフエニルアセチレンを使用する。
４．６９（Ｓ，２Ｈ）；５．６０（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，６Ｈ）；
９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
４- クロルフエニルアセチレンを使用する。
【００６５】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４
５（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- フルオルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、４- フルオルフエニルアセチレンを使用する。
４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４
５（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- フルオルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、４- フルオルフエニルアセチレンを使用する。
【００６６】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０７（ｓ，３Ｈ）；
４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．２０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，
９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．
４９−７．５５（ｍ，４Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例１３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(メ
トキシフエニル）プロプ-２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３- メトキシフエニルアセチレンを使用する。
４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．２０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，
９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．
４９−７．５５（ｍ，４Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例１３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(メ
トキシフエニル）プロプ-２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３- メトキシフエニルアセチレンを使用する。
【００６７】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．５
９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．９３−７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．２５−
７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ） 〔例１４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３，４- ジメトキシフエニルアセチレンを使用す
る。
３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；５．５
９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．９３−７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．２５−
７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ） 〔例１４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３，４- ジメトキシフエニルアセチレンを使用す
る。
【００６８】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．６
８（ｓ，２Ｈ）；５．５６（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
０８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０−７．０２（ｍ，
３Ｈ）；７．２７（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(１
- ナフチル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
１- ナフチルアセチレンを使用する。
３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．６
８（ｓ，２Ｈ）；５．５６（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
０８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０−７．０２（ｍ，
３Ｈ）；７．２７（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ） 〔例１５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(１
- ナフチル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
１- ナフチルアセチレンを使用する。
【００６９】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０６（ｓ，３Ｈ）；
４．７２（ｓ，２Ｈ）；５．７７（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３１（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；８．
２７（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例１６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- チエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、２- チエニルフエニルアセチレンを使用する。 融点：１２５〜１２６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０４（ｓ，３Ｈ）；４，６８（ｓ，
２Ｈ）；５．６０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８
（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，４Ｈｚ，１
Ｈ）；７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．４７
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，５Ｈｚ，１
Ｈ）；９．８４（ｓ，１Ｈ） 〔例１７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３- チエニルアセチレンを使用する。 融点：１２６〜１２９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，
２Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１
Ｈ）；７．１５（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．
５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈｚ，
１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例１８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３- ピリジルアセチレンを使用する。 融点：１４５〜１４６℃ ２．０４（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；５．６
２（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；７．２８（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８−７．
４３（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．８６（ｄｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，１
Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，
１Ｈ） 〔例１９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド 製造を例１と同様に行う。テレフタルアルデヒドモノジ
エチルアセタールの代りにイソフタルアルデヒドモノジ
エチルアセタールを使用する。 融点：１０４℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．７１（ｓ，
２Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｓ，１
Ｈ）；７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３２−
７．４６（ｍ，８Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例２０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３- チエニルフエニルアセチレンを、テレフタルア
ルデヒドモノジエチルアセタールの代わりにイソフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールを使用する。 融点：１３３℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｓ，
２Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１
Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，７Ｈｚ，
１Ｈ）；７．３４（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２−
７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．６０（ｍ，１
Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ，
１Ｈ） 〔例２１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３，４- ジメトキシフエニルアセチレンを、テレフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールの代りにイソフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールを使用する。
４．７２（ｓ，２Ｈ）；５．７７（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３１（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；８．
２７（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例１６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- チエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、２- チエニルフエニルアセチレンを使用する。 融点：１２５〜１２６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０４（ｓ，３Ｈ）；４，６８（ｓ，
２Ｈ）；５．６０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８
（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，４Ｈｚ，１
Ｈ）；７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．４７
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，５Ｈｚ，１
Ｈ）；９．８４（ｓ，１Ｈ） 〔例１７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３- チエニルアセチレンを使用する。 融点：１２６〜１２９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，
２Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；６．１３（ｓ，１
Ｈ）；７．１５（ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，
８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．
５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈｚ，
１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例１８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３- ピリジルアセチレンを使用する。 融点：１４５〜１４６℃ ２．０４（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；５．６
２（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；７．２８（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８−７．
４３（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．８６（ｄｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，１
Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，
１Ｈ） 〔例１９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕アセ
トアミド 製造を例１と同様に行う。テレフタルアルデヒドモノジ
エチルアセタールの代りにイソフタルアルデヒドモノジ
エチルアセタールを使用する。 融点：１０４℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．７１（ｓ，
２Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｓ，１
Ｈ）；７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３２−
７．４６（ｍ，８Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例２０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代り
に、３- チエニルフエニルアセチレンを、テレフタルア
ルデヒドモノジエチルアセタールの代わりにイソフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールを使用する。 融点：１３３℃1 Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｓ，
２Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１
Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，７Ｈｚ，
１Ｈ）；７．３４（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２−
７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５７−７．６０（ｍ，１
Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ，
１Ｈ） 〔例２１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例１と同様に行う。フエニルアセチレンの代りに
３，４- ジメトキシフエニルアセチレンを、テレフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールの代りにイソフタル
アルデヒドモノジエチルアセタールを使用する。
【００７０】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；
３．７７（ｓ，６Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．６
０（ｓ，１Ｈ）；６．１２（ｓ，１Ｈ）；６．９１−
７．０４（ｍ，３Ｈ）；７．２０−７．２２（ｍ，１
Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．４４−
７．４７（ｍ，２Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例２２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 例１と同様に、２- クロルフエニルアセチレンから出発
し、対応するヒドロキシルアミンを製造し、これを例８
に従って上記尿素に変える。 融点：１３４〜１３６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．６５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３８（ｓ，２Ｈ）；７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ）；
７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ）；９．３８（ｓ，１
Ｈ） 〔例２３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。２- クロルフエニルアセチ
レンの代りに３- クロルフエニルアセチレンを使用す
る。 融点：１１８−１１９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５４（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３６（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．３６−７．５０（ｍ，６Ｈ）；９．３６（ｓ，１
Ｈ） 〔例２４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして４- クロル
フエニルアセチレンを使用する。 融点：１４０〜１４４℃ ４．５２（ｓ，２Ｈ）；５．５７（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１５（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，
２Ｈ）；７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−
７．４８（ｍ，６Ｈ）；９．３５（Ｓ，１Ｈ） 〔例２５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- フルオルフエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして４- クロル
フエニルアセチレンを使用する。 融点：１３６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．５７（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３７（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，９Ｈｚ，２Ｈ）；
７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７−７．５３
（ｍ，４Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 得られたラセミ性尿素を、トリベンゾイルセルロース
（リーデルデハーン；１０−２０μｍ）でメタノール／
水８０：２０でクロマトグラフィー分離して、その対掌
体に分離する。保持時間は２７．４分及び３４．５分で
ある。
３．７７（ｓ，６Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．６
０（ｓ，１Ｈ）；６．１２（ｓ，１Ｈ）；６．９１−
７．０４（ｍ，３Ｈ）；７．２０−７．２２（ｍ，１
Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．４４−
７．４７（ｍ，２Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ） 〔例２２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 例１と同様に、２- クロルフエニルアセチレンから出発
し、対応するヒドロキシルアミンを製造し、これを例８
に従って上記尿素に変える。 融点：１３４〜１３６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．６５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３８（ｓ，２Ｈ）；７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ）；
７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ）；９．３８（ｓ，１
Ｈ） 〔例２３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。２- クロルフエニルアセチ
レンの代りに３- クロルフエニルアセチレンを使用す
る。 融点：１１８−１１９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５４（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３６（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．３６−７．５０（ｍ，６Ｈ）；９．３６（ｓ，１
Ｈ） 〔例２４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- クロルフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベン
ジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして４- クロル
フエニルアセチレンを使用する。 融点：１４０〜１４４℃ ４．５２（ｓ，２Ｈ）；５．５７（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ）；６．１５（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，
２Ｈ）；７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−
７．４８（ｍ，６Ｈ）；９．３５（Ｓ，１Ｈ） 〔例２５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- フルオルフエニル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして４- クロル
フエニルアセチレンを使用する。 融点：１３６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．５７（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３７（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，９Ｈｚ，２Ｈ）；
７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７−７．５３
（ｍ，４Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 得られたラセミ性尿素を、トリベンゾイルセルロース
（リーデルデハーン；１０−２０μｍ）でメタノール／
水８０：２０でクロマトグラフィー分離して、その対掌
体に分離する。保持時間は２７．４分及び３４．５分で
ある。
【００７１】〔例２６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- メトキシフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして３- メトキ
シフエニルアセチレンを使用する。
- メトキシフエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベ
ンジル〕尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして３- メトキ
シフエニルアセチレンを使用する。
【００７２】1Ｈ- ＮＭＲ：３．６６（Ｓ，３Ｈ）；
４．４７（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，２Ｈ）；５．５
５（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄｄ，２Ｈｚ，８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，８Ｈｚ，
１Ｈ）；７．１２（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ） 〔例２７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして２- チエニ
ルアセチレンを使用する。
４．４７（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，２Ｈ）；５．５
５（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄｄ，２Ｈｚ，８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，８Ｈｚ，
１Ｈ）；７．１２（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ） 〔例２７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして２- チエニ
ルアセチレンを使用する。
【００７３】1Ｈ- ＮＭＲ：４．５４（ｓ，２Ｈ）；
５．６１（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｄｄ，
２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ）；
７．４６（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５８
（ｍ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例２８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして３- チエニ
ルアセチレンを使用する。 融点：１１７〜１１９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３５（ｓ，２Ｈ）；７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ）；
７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，８Ｈ
ｚ，２Ｈ）；７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．７
４−７．７５（ｍ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 〔例２９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕尿素 例１と同様に、ヒドロキシルアミン１-(３- ヒドロキシ
アミノメチルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イ
ン -１- オールを製造する。テレフタルアルデヒドモノ
ジエチルアセタールの代りに、イソフタルアルデヒドモ
ノジエチルアセタールを使用する。次いで得られたヒド
ロキシルアミンを、例８に従って上記尿素に変える。 融点：１４４〜１４６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３５（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．４９（ｍ，９Ｈ）；
９．３８（ｓ，１Ｈ） 〔例３０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２９と同様に行う。アルキンとして３- チエニ
ルアセチレンを使用する。 融点：１５１℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
５５（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈｚ，５Ｈｚ，
１Ｈ）；７．２２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２
（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，８Ｈｚ，１
Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；
７．７６（ｍ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕尿素 製造を例２９と同様に行う。アルキンとして３，４- ジ
メトキシフエニルアセチレンを使用する。 融点：１４６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，
３Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５
（ｓ，２Ｈ）；６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．
０２（ｄｄ，２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，
８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，８ｈｚ，１Ｈ）；７．
４２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；
９．３８（ｓ，１Ｈ） 〔例３２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- １- 〔４-(１- ヒドロキシ -３-
フエニル- プロプ -２-イン -１- イル) フエニル〕エ
チル〕尿素 例６に従って製造されたヒドロキシルアミン１- 〔４-
〔１- ヒドロキシアミノエチル〕フエニル〕 -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン -１- オールを、例８と同様に
上記ジアステレオマー尿素に変える。
５．６１（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｄｄ，
２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ）；
７．４６（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５８
（ｍ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例２８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２２と同様に行う。アルキンとして３- チエニ
ルアセチレンを使用する。 融点：１１７〜１１９℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３５（ｓ，２Ｈ）；７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ）；
７．３０（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，８Ｈ
ｚ，２Ｈ）；７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．７
４−７．７５（ｍ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 〔例２９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３- フ
エニル- プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕尿素 例１と同様に、ヒドロキシルアミン１-(３- ヒドロキシ
アミノメチルフエニル)-３- フエニル- プロプ -２- イ
ン -１- オールを製造する。テレフタルアルデヒドモノ
ジエチルアセタールの代りに、イソフタルアルデヒドモ
ノジエチルアセタールを使用する。次いで得られたヒド
ロキシルアミンを、例８に従って上記尿素に変える。 融点：１４４〜１４６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
３５（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．４９（ｍ，９Ｈ）；
９．３８（ｓ，１Ｈ） 〔例３０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- チエニル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例２９と同様に行う。アルキンとして３- チエニ
ルアセチレンを使用する。 融点：１５１℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，
６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．
５５（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈｚ，５Ｈｚ，
１Ｈ）；７．２２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２
（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，８Ｈｚ，１
Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；
７．７６（ｍ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-
(３，４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１-
イル〕ベンジル〕尿素 製造を例２９と同様に行う。アルキンとして３，４- ジ
メトキシフエニルアセチレンを使用する。 融点：１４６℃1 Ｈ- ＮＭＲ：３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，
３Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５
（ｓ，２Ｈ）；６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．
０２（ｄｄ，２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，
８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，８ｈｚ，１Ｈ）；７．
４２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；
９．３８（ｓ，１Ｈ） 〔例３２〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- １- 〔４-(１- ヒドロキシ -３-
フエニル- プロプ -２-イン -１- イル) フエニル〕エ
チル〕尿素 例６に従って製造されたヒドロキシルアミン１- 〔４-
〔１- ヒドロキシアミノエチル〕フエニル〕 -３- フエ
ニル- プロプ -２- イン -１- オールを、例８と同様に
上記ジアステレオマー尿素に変える。
【００７４】1Ｈ- ＮＭＲ：１．４２（ｄ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；５．３３（ｑ，７Ｈｚ，
１Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，２
Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，９Ｈ） 〔例３３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３-(３，
４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例５と同様に行う。アルキンとして３，４- ジメ
トキシフエニルアセチレンを使用する。
Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；５．３３（ｑ，７Ｈｚ，
１Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，２
Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，９Ｈ） 〔例３３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３-(３，
４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕アセトアミド 製造を例５と同様に行う。アルキンとして３，４- ジメ
トキシフエニルアセチレンを使用する。
【００７５】1Ｈ- ＮＭＲ：１．１８（ｔ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．５８
（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ，７Ｈ）；４．
７０（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，１Ｈ）；６．９２
（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．０４（ｄｄ，８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）；７．
３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例３４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３-(３，
４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕アセトアミド ３，４- ジメトキシフエニルアセチレンから出発して例
5 と同様に製造されたヒドロキシルアミン１- 〔４- ヒ
ドロキシアミノメチルフエニル〕 -３-(３，４- ジメト
キシフエニル)-１- エトキシ- プロプ -２- インを、例
８と同様に上記尿素に変える。
Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．５８
（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ，７Ｈ）；４．
７０（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，１Ｈ）；６．９２
（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．０４（ｄｄ，８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）；７．
３１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，８Ｈｚ，２
Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ） 〔例３４〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３-(３，
４- ジメトキシフエニル) プロプ -２- イン -１- イ
ル〕ベンジル〕アセトアミド ３，４- ジメトキシフエニルアセチレンから出発して例
5 と同様に製造されたヒドロキシルアミン１- 〔４- ヒ
ドロキシアミノメチルフエニル〕 -３-(３，４- ジメト
キシフエニル)-１- エトキシ- プロプ -２- インを、例
８と同様に上記尿素に変える。
【００７６】1Ｈ- ＮＭＲ：１．１８（ｔ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；３．７４−３．８５（ｍ，８Ｈ）；４．５４
（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，
２Ｈ）；６．９２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９
（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，２Ｈｚ，８ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）
Ｈ）；３．７４−３．８５（ｍ，８Ｈ）；４．５４
（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，
２Ｈ）；６．９２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９
（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，２Ｈｚ，８ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７
（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）
【００７７】
【例３５】 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- エトキシ -３-(２-
チエニル) プロプ -２-イン -１- イル〕ベンジル〕尿
素 製造を例３４と同様に行う。アルキンとして２- チエニ
ルアセチレンを使用する。
チエニル) プロプ -２-イン -１- イル〕ベンジル〕尿
素 製造を例３４と同様に行う。アルキンとして２- チエニ
ルアセチレンを使用する。
【００７８】1Ｈ- ＮＭＲ：１．２０（ｔ，７Ｈｚ，３
Ｈ）；３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６６−
３．７４（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；５．５
０（ｓ，１Ｈ）；６．３８（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ
ｄ，２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．４０
（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６
３−７．６５（ｍ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ） 〔例３６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕尿素 ３- ピリジンアセチレンから出発して例１と同様に対応
するヒドロキシルアミンを製造する。これを例８に従っ
て上記尿素に変える。 融点：１４５℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．６２（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，５．９Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；７．２９−７．５５
（ｍ，５Ｈ）；７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）；８．
５３−８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 〔例３７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。テレフタルアルデヒドモノ
ジエチルアセタールの代りにイソフタルアルデヒドモノ
エチルアセタールを使用する。 融点：１５３℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５５（Ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，７．５Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２２−７．４９
（ｍ，５Ｈ）；７．８６（Ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；
８．５４（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１
Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。アルキンとして４- ピリジ
ルアセチレンを使用する。
Ｈ）；３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６６−
３．７４（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；５．５
０（ｓ，１Ｈ）；６．３８（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ
ｄ，２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．４０
（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６
３−７．６５（ｍ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ） 〔例３６〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジ
ル〕尿素 ３- ピリジンアセチレンから出発して例１と同様に対応
するヒドロキシルアミンを製造する。これを例８に従っ
て上記尿素に変える。 融点：１４５℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５３（ｓ，２Ｈ）；５．６２（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，５．９Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３５（ｓ，２Ｈ）；７．２９−７．５５
（ｍ，５Ｈ）；７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）；８．
５３−８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ） 〔例３７〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔３- 〔１- ヒドロキシ -３-(３
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。テレフタルアルデヒドモノ
ジエチルアセタールの代りにイソフタルアルデヒドモノ
エチルアセタールを使用する。 融点：１５３℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５５（Ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，７．５Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２２−７．４９
（ｍ，５Ｈ）；７．８６（Ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；
８．５４（ｄ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１
Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３８〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(４
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。アルキンとして４- ピリジ
ルアセチレンを使用する。
【００７９】1Ｈ- ＮＭＲ：４．５２（ｓ，２Ｈ）；
５．６３（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，２Ｈ）；７．３０
（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，１．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．
５６（ｄ，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。アルキンとして２- ピリジ
ルアセチレンを使用する。 融点：１４０〜１４２℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５２（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，５．９Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２９−７．３８
（ｍ，３Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．
７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ） 〔例４０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３７と同様に行う。アルキンとして２- ピリジ
ルアセチレンを使用する。 融点：１０８℃1 ＨＮＭＲ：４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，５．８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．５２
（ｍ，６Ｈ）；７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ）；８．
５４（ｄ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例４１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。アルキンとして２- ピリジル
アセチレンを使用する。
５．６３（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，２Ｈ）；７．３０
（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，１．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．
５６（ｄ，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例３９〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル) プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３６と同様に行う。アルキンとして２- ピリジ
ルアセチレンを使用する。 融点：１４０〜１４２℃1 Ｈ- ＮＭＲ：４．５２（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，５．９Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２９−７．３８
（ｍ，３Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．
７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，４．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ） 〔例４０〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
尿素 製造を例３７と同様に行う。アルキンとして２- ピリジ
ルアセチレンを使用する。 融点：１０８℃1 ＨＮＭＲ：４．５５（ｓ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，
５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，５．８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．３４（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．５２
（ｍ，６Ｈ）；７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ）；８．
５４（ｄ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ） 〔例４１〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔４- 〔１- ヒドロキシ -３-(２
- ピリジル）プロプ -２- イン -１- イル〕ベンジル〕
アセトアミド 製造を例１と同様に行う。アルキンとして２- ピリジル
アセチレンを使用する。
【００８０】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０４（ｓ，３Ｈ）；
４．６８（ｓ，２Ｈ）；５．６２（ｄ，５．８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．２３（ｄ，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７−
７．４９（ｍ，６Ｈ）；７．７６−７．８８（ｍ，１
Ｈ）；８．５４（Ｄ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８５
（ｓ，１Ｈ）
４．６８（ｓ，２Ｈ）；５．６２（ｄ，５．８Ｈｚ，１
Ｈ）；６．２３（ｄ，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７−
７．４９（ｍ，６Ｈ）；７．７６−７．８８（ｍ，１
Ｈ）；８．５４（Ｄ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．８５
（ｓ，１Ｈ）
【００８１】
【生物学的試験】すべて記載するＩＣ50- 値は、絶対値
である。ＲＰ- ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラ
フィーを示す。
である。ＲＰ- ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラ
フィーを示す。
【００８２】薄層クロマトグラフィー分離に関する固定
相としてＥ．メルク社（ダルムシュタット）のシリカゲ
ルＳｉ６０を使用する。ＨＥＴＥはヒドロキシエイコサ
テトラエン酸を示す。５- リポキシゲナーゼの阻害 １．無傷のＲＢＬ -１- 細胞中で５- リポキシゲナーゼ
の阻害 リポキシゲナーゼ阻害の測定のために、ラットの塩基好
性白血病白血球（ＲＢＬ -１- 細胞）を試験管内で増殖
し、培地を遠心分離し、０．０５モルリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ- 値７．４）で洗滌し、次いでｍｌにつき１
×１０7 細胞の細胞数に調製する。これらの細胞懸濁液
それぞれ１ｍｌを、ヨードメタシン（１０μｍｏｌ／
ｌ）、塩化カルシウム（２ｍｍｏｌ／ｌ）並びに本発明
の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）か又は溶剤
（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシド）で室
温（２０℃）で３分間予備培養し、次いで放射性標識さ
れたアラキドン酸（２０μｍｏｌ／ｌ）及びカルシウム
イオノホアＡ２３１８７（２０μｍｏｌ／ｌで１０分間
培養する。氷酢酸２０μｌの添加による反応の停止後、
反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出し、展開混合物
を用いて薄層クロマトグラフィーで分離する（ヤクシッ
ク(Jakshik) 等、Biochem. Biophys. Res.Commun. １０
２，６２４（１９８１））。
相としてＥ．メルク社（ダルムシュタット）のシリカゲ
ルＳｉ６０を使用する。ＨＥＴＥはヒドロキシエイコサ
テトラエン酸を示す。５- リポキシゲナーゼの阻害 １．無傷のＲＢＬ -１- 細胞中で５- リポキシゲナーゼ
の阻害 リポキシゲナーゼ阻害の測定のために、ラットの塩基好
性白血病白血球（ＲＢＬ -１- 細胞）を試験管内で増殖
し、培地を遠心分離し、０．０５モルリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ- 値７．４）で洗滌し、次いでｍｌにつき１
×１０7 細胞の細胞数に調製する。これらの細胞懸濁液
それぞれ１ｍｌを、ヨードメタシン（１０μｍｏｌ／
ｌ）、塩化カルシウム（２ｍｍｏｌ／ｌ）並びに本発明
の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）か又は溶剤
（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシド）で室
温（２０℃）で３分間予備培養し、次いで放射性標識さ
れたアラキドン酸（２０μｍｏｌ／ｌ）及びカルシウム
イオノホアＡ２３１８７（２０μｍｏｌ／ｌで１０分間
培養する。氷酢酸２０μｌの添加による反応の停止後、
反応生成物を酢酸エチルエステルで抽出し、展開混合物
を用いて薄層クロマトグラフィーで分離する（ヤクシッ
ク(Jakshik) 等、Biochem. Biophys. Res.Commun. １０
２，６２４（１９８１））。
【００８３】種々のアラキドン酸代謝物質の放射能分布
を、ＴＬＣ- 線状分析によって測定する。本発明の化合
物の不在並びに本発明の化合物の種々の濃度の存在下で
５-リポキシゲナーゼ生成物の百分率形成割合から、図
式上半対数図表によりＩＣ50- 値、すなわち５- リポキ
シゲナーゼの５０％阻害をひき起こす濃度を測定する。
その結果を次表にまとめて示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ５ ２ ４ ３ ５ ４ ４ ５ ４ ８ ７ ９ ４ １０ ４ １１ ８ １３ ３ １５ ３ １６ ３ １７ ５ １９ ３ ２２ ４ ２３ ４ ２４ ３ ２５ ３ ２６ ４ ２７ ３ ２８ ４ ２９ ４ ３３ ５ ３５ ３ ２．ＲＢＬ- １- 細胞から細胞不含５- リポキシゲナー
ゼの阻害 細胞不含５- リポキシゲナーゼを、ＲＢＬ -１- 細胞均
一物の上澄み液１０．０００ｘｇ中でポーラログラフで
測定する（Ｈ．ハーランド(Haurand) 及びＬ．フローへ
(Flohe')、Biol. Chem. Hoppe-Seyler ３６９，１３３
〜１４２（１９８８））。アラキドン酸（７５μｍｏｌ
／ｌ）、アデノシントリホスフアート（４ｍｍｏｌ／
ｌ）、還元されたグルタチオン（４ｍｍｏｌ／ｌ）で並
びに本発明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）又
は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）で３５℃で５分間予備培養した後、５- リポキシゲ
ナーゼ反応を塩化カルシウム（３ｍｍｏｌ／ｌ）の添加
によって開始し、同時に記録する。
を、ＴＬＣ- 線状分析によって測定する。本発明の化合
物の不在並びに本発明の化合物の種々の濃度の存在下で
５-リポキシゲナーゼ生成物の百分率形成割合から、図
式上半対数図表によりＩＣ50- 値、すなわち５- リポキ
シゲナーゼの５０％阻害をひき起こす濃度を測定する。
その結果を次表にまとめて示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ５ ２ ４ ３ ５ ４ ４ ５ ４ ８ ７ ９ ４ １０ ４ １１ ８ １３ ３ １５ ３ １６ ３ １７ ５ １９ ３ ２２ ４ ２３ ４ ２４ ３ ２５ ３ ２６ ４ ２７ ３ ２８ ４ ２９ ４ ３３ ５ ３５ ３ ２．ＲＢＬ- １- 細胞から細胞不含５- リポキシゲナー
ゼの阻害 細胞不含５- リポキシゲナーゼを、ＲＢＬ -１- 細胞均
一物の上澄み液１０．０００ｘｇ中でポーラログラフで
測定する（Ｈ．ハーランド(Haurand) 及びＬ．フローへ
(Flohe')、Biol. Chem. Hoppe-Seyler ３６９，１３３
〜１４２（１９８８））。アラキドン酸（７５μｍｏｌ
／ｌ）、アデノシントリホスフアート（４ｍｍｏｌ／
ｌ）、還元されたグルタチオン（４ｍｍｏｌ／ｌ）で並
びに本発明の化合物（０．１〜１００μｍｏｌ／ｌ）又
は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）で３５℃で５分間予備培養した後、５- リポキシゲ
ナーゼ反応を塩化カルシウム（３ｍｍｏｌ／ｌ）の添加
によって開始し、同時に記録する。
【００８４】５- リポキシゲナーゼ- 活性を、塩化カル
シウム添加前又はその後のｐＯ2-減少の差から決定す
る。ラグ- 相(lag) に於て、ラグ相後の反応の出発速度
を測定し、ラグ相の持続時間を付加的なパラメーターと
して測定する。試験される物質は、約２０〜６０秒の３
〜５０μｍｏｌ／ｌラグ相の濃度範囲で示す。
シウム添加前又はその後のｐＯ2-減少の差から決定す
る。ラグ- 相(lag) に於て、ラグ相後の反応の出発速度
を測定し、ラグ相の持続時間を付加的なパラメーターと
して測定する。試験される物質は、約２０〜６０秒の３
〜５０μｍｏｌ／ｌラグ相の濃度範囲で示す。
【００８５】測定されたＩＣ50- 値を、次表にまとめて
示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ５ ４ ９ ５ ５ ６ ８ ８ ８ １３ ３ １５ ７ １６ ６ ２０ ７ ２２ ８ ２５ ３ ３３ ６ ３５ ５ ３．ヒト多核形白血球のＦＭＬ／メチルチオラート- 誘
発されたロイコトリエン - 合成の阻害 ヒト- 顆粒球を、デキストラン- 沈殿及びパーコル- 画
線遠心によって単離し、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝された
塩溶液）で細胞数１×１０7 ／ｍｌに調製する。細胞
を、３７℃で２分間本発明の化合物又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に並びに２分間メルチオラート（４０μｍｏｌ
／ｌ）と共に予備培養し、次いで１５分間ＦＭＬＰ（ホ
ルミル- メチオニル- ロイシル- フエニルアラニン；１
０-7モル／ｌ）で培養する。アラキドン酸代謝物質を、
固相- 抽出後ＲＰ- ＨＰＬＣによって分析し、定量化す
る（Ｍ．ハーランド及びＬ．フローヘ、Biochem. Pharm
acol. ３８，２１２９〜２１５- ＨＥＴＥ、ＬＴＢ4 、
６- トランス- ＬＴＢ4-異性体、２０- ＯＨ- ＬＴＢ 4
及び２０- ＣＯＯＨ- ＬＴＢ4 。
示す： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 ＩＣ50- 値 （μｍｏｌａｒ） １ ５ ４ ９ ５ ５ ６ ８ ８ ８ １３ ３ １５ ７ １６ ６ ２０ ７ ２２ ８ ２５ ３ ３３ ６ ３５ ５ ３．ヒト多核形白血球のＦＭＬ／メチルチオラート- 誘
発されたロイコトリエン - 合成の阻害 ヒト- 顆粒球を、デキストラン- 沈殿及びパーコル- 画
線遠心によって単離し、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝された
塩溶液）で細胞数１×１０7 ／ｍｌに調製する。細胞
を、３７℃で２分間本発明の化合物又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に並びに２分間メルチオラート（４０μｍｏｌ
／ｌ）と共に予備培養し、次いで１５分間ＦＭＬＰ（ホ
ルミル- メチオニル- ロイシル- フエニルアラニン；１
０-7モル／ｌ）で培養する。アラキドン酸代謝物質を、
固相- 抽出後ＲＰ- ＨＰＬＣによって分析し、定量化す
る（Ｍ．ハーランド及びＬ．フローヘ、Biochem. Pharm
acol. ３８，２１２９〜２１５- ＨＥＴＥ、ＬＴＢ4 、
６- トランス- ＬＴＢ4-異性体、２０- ＯＨ- ＬＴＢ 4
及び２０- ＣＯＯＨ- ＬＴＢ4 。
【００８６】阻害作用の可逆性を調べるために、細胞を
５分間、３７℃で本発明の化合物と又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に培養し、５分間３００ｘｇで遠心分離し、Ｈ
ＢＳＳ ２ｍｌ中に再懸濁する。次いで細胞を２分間３
７℃でメルチオラート（４０μｍｏｌ／ｌ）出予備培養
し、１５分間ＦＭＬＰ（１０-7ｍｏｌ／ｌ）で培養す
る。
５分間、３７℃で本発明の化合物と又はコントロールと
して溶剤（エタノール及び（又は）ジメチルスルホキシ
ド）と共に培養し、５分間３００ｘｇで遠心分離し、Ｈ
ＢＳＳ ２ｍｌ中に再懸濁する。次いで細胞を２分間３
７℃でメルチオラート（４０μｍｏｌ／ｌ）出予備培養
し、１５分間ＦＭＬＰ（１０-7ｍｏｌ／ｌ）で培養す
る。
【００８７】このテストモデル中に測定された例１に従
って製造された本発明の化合物の可逆性阻害作用は、Ｉ
Ｃ50＝２μｍｏｌである。 ４．経口投与によるラット全血中で５- リポキシゲナー
ゼ阻害 ５- リポキシゲナーゼ阻害剤として本発明の化合物の生
体内- 利用性の特質を確認するために、タートソン等に
よって Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９８
８）に記載されたテストモデルを使用する。これに雄性
ラット（種ウスター）に本発明の化合物を経口投与す
る。本発明の化合物の投与夫々１時間後、動物に致死の
ＣＯ2-麻酔後抗凝血薬としてヘパリンの添加下に全血を
取り出す。全血の一部を、水浴中で３７℃で３０分間カ
ルシウムイオノホアＡ２３１８７で最終濃度１５μｇ／
ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離し、細胞
不含プラズマの一部部分でラジオイムノアッセイ“ＲＩ
Ａ”によりロイコトリエンＢ4（ｉＬＴＢ4)- 含有量
（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ、アメルシャム社）を測定す
る。ＴＢ4-標準濃度の標準曲線を用いて算出する。本発
明の化合物で処理された動物に平行して、賦形剤溶液で
経口的に処理された動物夫々をコントロールグループと
して産出する。このコントロールグループのラットプラ
ズマのｉＬＴＢ4-含有量からの平均値は、１００％- 値
として使用される。本発明の化合物の投与後の生体外ｉ
ＬＴＢ4-合成活性（％）は、本発明の化合物で処理され
たグループｎｇ１００をかけることによって計算され
る。夫々の阻害（％）は、これから％- 活性１００を引
き算して求められる。投薬量２１．５ｍｇ／ｋｇの経口
投与で、本発明の化合物に関して下記表にまとめて示さ
れた阻害値が生じる： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 阻害（％） １ ９３ ８ ６５ １０ ７５ １１ ９５（１０ｍｇ／ｋｇで） １５ ７１ １７ ７７ ２２ ８３（１０ｍｇ／ｋｇで）１２- リポキシゲナーゼの阻害 １．ヒト多核形白血球及び血小板のＦＭＬＲ／メチルチ
オラート- 誘発された１２- ＨＥＴＥ- 及び５Ｓ，１２
Ｓ- ジＨＥＴＥ- 合成阻害 ヒト顆粒球と血小板の共培養を、ＦＭＬＰ／メルチオラ
ート- 誘発されたロイコトリエン合成と同様に調べる。
評価のために付加的に１２- ＨＥＴＥ及び５Ｓ，１２Ｓ
- ジヒドロキシ- ＨＥＴＥ 五Ｓ，１２Ｓ- ジＨＥＴＥ
を含める。例１に従って製造された本発明の化合物の阻
害作用は、ＩＣ50＝５μｍｏｌである。 ２．切断された、ヒト血小板ホモジナート中での１２-
リポキシゲナーゼの阻害 ヒト- 血小板を、３・１０9 ／ｍｌの細胞数に調整し、
窒素でガス処理し、冷却下に氷中で超音波で超音波をか
ける。次いでホモジナートを１００００ｘｇで１５分間
遠心分離し、還元されたグルタチオン（３ｍｍｏｌ／
ｌ）を加える。夫々１ｍｌの１００００ｘｇ上澄み液を
本発明による化合物又はエタノールと共に２５℃で４分
間、次いで１- 14Ｃ- 標識されたアラキドン酸（４０μ
ｍｏｌ／ｌ）と共に７．５分間培養する。更に培養混合
物にインドメタシン（１０μｍｏｌ／ｌ）を加える。反
応を酢酸の添加によって終了し、アラキドン酸代謝物質
を酢酸エチルエステルで抽出し、薄層クロマトグラフィ
ーで分析する。ＴＬＣ- 線状- 分析器による評価は、14
Ｃ- 標識された分画の百分率分布に基づく。ＩＣ50-値
を半対数図表からグラフにより測定する。
って製造された本発明の化合物の可逆性阻害作用は、Ｉ
Ｃ50＝２μｍｏｌである。 ４．経口投与によるラット全血中で５- リポキシゲナー
ゼ阻害 ５- リポキシゲナーゼ阻害剤として本発明の化合物の生
体内- 利用性の特質を確認するために、タートソン等に
よって Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９８
８）に記載されたテストモデルを使用する。これに雄性
ラット（種ウスター）に本発明の化合物を経口投与す
る。本発明の化合物の投与夫々１時間後、動物に致死の
ＣＯ2-麻酔後抗凝血薬としてヘパリンの添加下に全血を
取り出す。全血の一部を、水浴中で３７℃で３０分間カ
ルシウムイオノホアＡ２３１８７で最終濃度１５μｇ／
ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離し、細胞
不含プラズマの一部部分でラジオイムノアッセイ“ＲＩ
Ａ”によりロイコトリエンＢ4（ｉＬＴＢ4)- 含有量
（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ、アメルシャム社）を測定す
る。ＴＢ4-標準濃度の標準曲線を用いて算出する。本発
明の化合物で処理された動物に平行して、賦形剤溶液で
経口的に処理された動物夫々をコントロールグループと
して産出する。このコントロールグループのラットプラ
ズマのｉＬＴＢ4-含有量からの平均値は、１００％- 値
として使用される。本発明の化合物の投与後の生体外ｉ
ＬＴＢ4-合成活性（％）は、本発明の化合物で処理され
たグループｎｇ１００をかけることによって計算され
る。夫々の阻害（％）は、これから％- 活性１００を引
き算して求められる。投薬量２１．５ｍｇ／ｋｇの経口
投与で、本発明の化合物に関して下記表にまとめて示さ
れた阻害値が生じる： 表 下記例に従って製造された本発明の化合物 阻害（％） １ ９３ ８ ６５ １０ ７５ １１ ９５（１０ｍｇ／ｋｇで） １５ ７１ １７ ７７ ２２ ８３（１０ｍｇ／ｋｇで）１２- リポキシゲナーゼの阻害 １．ヒト多核形白血球及び血小板のＦＭＬＲ／メチルチ
オラート- 誘発された１２- ＨＥＴＥ- 及び５Ｓ，１２
Ｓ- ジＨＥＴＥ- 合成阻害 ヒト顆粒球と血小板の共培養を、ＦＭＬＰ／メルチオラ
ート- 誘発されたロイコトリエン合成と同様に調べる。
評価のために付加的に１２- ＨＥＴＥ及び５Ｓ，１２Ｓ
- ジヒドロキシ- ＨＥＴＥ 五Ｓ，１２Ｓ- ジＨＥＴＥ
を含める。例１に従って製造された本発明の化合物の阻
害作用は、ＩＣ50＝５μｍｏｌである。 ２．切断された、ヒト血小板ホモジナート中での１２-
リポキシゲナーゼの阻害 ヒト- 血小板を、３・１０9 ／ｍｌの細胞数に調整し、
窒素でガス処理し、冷却下に氷中で超音波で超音波をか
ける。次いでホモジナートを１００００ｘｇで１５分間
遠心分離し、還元されたグルタチオン（３ｍｍｏｌ／
ｌ）を加える。夫々１ｍｌの１００００ｘｇ上澄み液を
本発明による化合物又はエタノールと共に２５℃で４分
間、次いで１- 14Ｃ- 標識されたアラキドン酸（４０μ
ｍｏｌ／ｌ）と共に７．５分間培養する。更に培養混合
物にインドメタシン（１０μｍｏｌ／ｌ）を加える。反
応を酢酸の添加によって終了し、アラキドン酸代謝物質
を酢酸エチルエステルで抽出し、薄層クロマトグラフィ
ーで分析する。ＴＬＣ- 線状- 分析器による評価は、14
Ｃ- 標識された分画の百分率分布に基づく。ＩＣ50-値
を半対数図表からグラフにより測定する。
【００８８】例１に従って製造された本発明による化合
物の１２- リポキシゲナーゼ阻害は、ＩＣ50＝１μｍｏ
ｌである。 ３．ヒト全血中の１２- リポキシゲナーゼの阻害 ヘパリン化されたヒト全血の一部３ｍｌを、５分間本発
明による化合物又はジメチルスルホキシドと共に３８℃
で予備培養する。次いで細胞結合された１２-リポキシ
ゲナーゼをカルシウムイオホアＡ２３１８７（１５μｇ
／ｍｌ血液）の添加によって活性化する。３７℃で３０
分の培養、次いで遠心分離後、細胞不含血しょうが得ら
れる。血しょうｍｌあたりエタノール２ｍｌの添加によ
って血しょうたん白質が沈殿し、これを次いで遠心分離
段階によって分離する。水で１０容量％のエタノール含
有率に希釈された上澄液から、オクタデシルカラムの固
相抽出によって１２ＨＥＴＥを１２- リポキシゲナーゼ
生成物として更に富化する。メタノール性溶出液を、蒸
発乾固後１４容量％メタノール中に取り、ＨＰＬＣ- 分
析で１２- ＨＥＴＥ- 含有率を調べる。
物の１２- リポキシゲナーゼ阻害は、ＩＣ50＝１μｍｏ
ｌである。 ３．ヒト全血中の１２- リポキシゲナーゼの阻害 ヘパリン化されたヒト全血の一部３ｍｌを、５分間本発
明による化合物又はジメチルスルホキシドと共に３８℃
で予備培養する。次いで細胞結合された１２-リポキシ
ゲナーゼをカルシウムイオホアＡ２３１８７（１５μｇ
／ｍｌ血液）の添加によって活性化する。３７℃で３０
分の培養、次いで遠心分離後、細胞不含血しょうが得ら
れる。血しょうｍｌあたりエタノール２ｍｌの添加によ
って血しょうたん白質が沈殿し、これを次いで遠心分離
段階によって分離する。水で１０容量％のエタノール含
有率に希釈された上澄液から、オクタデシルカラムの固
相抽出によって１２ＨＥＴＥを１２- リポキシゲナーゼ
生成物として更に富化する。メタノール性溶出液を、蒸
発乾固後１４容量％メタノール中に取り、ＨＰＬＣ- 分
析で１２- ＨＥＴＥ- 含有率を調べる。
【００８９】例１，８及び１６に従って製造された化合
物のＩＣ50- 値は、２，４及び３μｍｏｌである。シクロオキシゲナーゼの阻害 羊精のうミクロソーム（緩衝剤ｍｌにつきたん白質８０
μｇ；５９ｍｍｏｌリン酸カリウム塩、ｐＨ７．４）
を、一部１ｍｌ中で室温（２０℃）で１５分間アラキド
ン酸（２０μｍｏｌ／ｌ：１５００００ｄｐｍ；１- 14
Ｃ）と並びに本発明による化合物（０．１〜１００μｍ
ｏｌ／ｌ）又は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と共に培養する。酢酸の添加及び酢酸エ
チルエステルでの抽出後、アラキドン酸代謝物を薄層ク
ロマトグラフィーによってプロスタグランジン- 及びア
ラキドン酸分画に分離する。ＴＬＣ- 線状- 分析による
評価は、14Ｃ- 標識された分画の百分率分布の測定に基
づく。例１，４，８，１８，２０，２２，２３，２５
（ラセミ体及び対掌体）、２６，２８−３１及び３５に
従って製造された本発明の化合物のＩＣ50- 値は、＞５
００μｍｏｌであり、これはシクロオキシゲナーゼ阻害
が全く存在しないことを意味する。モルモットに於けるアレルゲン- 誘発された気管支収縮
（コンゼット- レスラー） 本発明の化合物の抗喘息作用を、麻酔された、クラーレ
麻酔された及び受動的呼吸するモルモットでテストす
る。喘息反応を引き起すために、動物を受動的にＩｇＥ
- 含有抗- オボアルブミン- 血清（０．２ｍｌ腹腔内）
で感作する。４８時間後、アナフィラキシ- 気管支収縮
を、アレルゲンとしてオボアルブミン０．２ｍｇ／ｋｇ
の静脈内注射投与によって引き起こす。その後すぐに発
生する気管支収縮を、コンゼット(Konzett) 及びレスラ
ー(Rossler) による変法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Exp. Path. Pharm.１９５，７１〜７４（１９４０））
に従って気管支内圧力上昇に基づいて１５分間にわたっ
て測定する。ヒスタミン、セロトニン及び交感性修正に
よって引き起される作用を（アレルゲンオボアルブミン
によって気管支収縮の発生５分前に）メピラミン２．１
５ｍｇ／ｋｇ、プロプラノール４６．４μｇ／ｋｇ、ア
トロピン４．６４ＭＧ／ｋｇ及びメチセルギト１ｍｇ／
ｋｇで動物を静脈内前処理して除去する。本発明の化合
物を、経口投与でアレルゲン投与１時間前に投与する。
コントロール試験（本発明の化合物の投与なし）に対し
て測定された、本発明の化合物の投与に際する気管支収
縮の減少は、そのＥＤ40- 値、すなわちその硬化のある
投薬量──この際、気管支収縮は平均約４０％で阻害さ
れる──の形で次表中にまとめて示す： 表 例に従って製造された本発明の化合物 ＥＤ40- 値 （ｍｇ／ｋｇ） １ １７ ３ ９ ２３ １８ ２５ １０ ２６ １７ ２８ １７
物のＩＣ50- 値は、２，４及び３μｍｏｌである。シクロオキシゲナーゼの阻害 羊精のうミクロソーム（緩衝剤ｍｌにつきたん白質８０
μｇ；５９ｍｍｏｌリン酸カリウム塩、ｐＨ７．４）
を、一部１ｍｌ中で室温（２０℃）で１５分間アラキド
ン酸（２０μｍｏｌ／ｌ：１５００００ｄｐｍ；１- 14
Ｃ）と並びに本発明による化合物（０．１〜１００μｍ
ｏｌ／ｌ）又は溶剤（エタノール及び（又は）ジメチル
スルホキシド）と共に培養する。酢酸の添加及び酢酸エ
チルエステルでの抽出後、アラキドン酸代謝物を薄層ク
ロマトグラフィーによってプロスタグランジン- 及びア
ラキドン酸分画に分離する。ＴＬＣ- 線状- 分析による
評価は、14Ｃ- 標識された分画の百分率分布の測定に基
づく。例１，４，８，１８，２０，２２，２３，２５
（ラセミ体及び対掌体）、２６，２８−３１及び３５に
従って製造された本発明の化合物のＩＣ50- 値は、＞５
００μｍｏｌであり、これはシクロオキシゲナーゼ阻害
が全く存在しないことを意味する。モルモットに於けるアレルゲン- 誘発された気管支収縮
（コンゼット- レスラー） 本発明の化合物の抗喘息作用を、麻酔された、クラーレ
麻酔された及び受動的呼吸するモルモットでテストす
る。喘息反応を引き起すために、動物を受動的にＩｇＥ
- 含有抗- オボアルブミン- 血清（０．２ｍｌ腹腔内）
で感作する。４８時間後、アナフィラキシ- 気管支収縮
を、アレルゲンとしてオボアルブミン０．２ｍｇ／ｋｇ
の静脈内注射投与によって引き起こす。その後すぐに発
生する気管支収縮を、コンゼット(Konzett) 及びレスラ
ー(Rossler) による変法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Exp. Path. Pharm.１９５，７１〜７４（１９４０））
に従って気管支内圧力上昇に基づいて１５分間にわたっ
て測定する。ヒスタミン、セロトニン及び交感性修正に
よって引き起される作用を（アレルゲンオボアルブミン
によって気管支収縮の発生５分前に）メピラミン２．１
５ｍｇ／ｋｇ、プロプラノール４６．４μｇ／ｋｇ、ア
トロピン４．６４ＭＧ／ｋｇ及びメチセルギト１ｍｇ／
ｋｇで動物を静脈内前処理して除去する。本発明の化合
物を、経口投与でアレルゲン投与１時間前に投与する。
コントロール試験（本発明の化合物の投与なし）に対し
て測定された、本発明の化合物の投与に際する気管支収
縮の減少は、そのＥＤ40- 値、すなわちその硬化のある
投薬量──この際、気管支収縮は平均約４０％で阻害さ
れる──の形で次表中にまとめて示す： 表 例に従って製造された本発明の化合物 ＥＤ40- 値 （ｍｇ／ｋｇ） １ １７ ３ ９ ２３ １８ ２５ １０ ２６ １７ ２８ １７
【００９０】
【発明の効果】本発明の化合物は、毒性のない化合物で
あって、シクロゲナーゼ活性に影響なく５- リポキシゲ
ナーゼ又は５- 及び１２- リポキシゲナーゼを阻害する
ことができる。
あって、シクロゲナーゼ活性に影響なく５- リポキシゲ
ナーゼ又は５- 及び１２- リポキシゲナーゼを阻害する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 275/24 Ｃ０７Ｃ 275/24 Ｃ０７Ｄ 213/42 Ｃ０７Ｄ 213/42 333/20 333/20 (72)発明者 ウエルナー・エングルベルガー ドイツ連邦共和国、シユト−ルベルク、 ルードルフストラーセ、15 (72)発明者 コルネリア・ガイスト ドイツ連邦共和国、アーヒエン、アダル ベルトシユタインウエーク、239 (72)発明者 ミッヒヤエル・ハウラント ドイツ連邦共和国、シユト−ルベルク、 アウフ・デアー・ガイス、40 (56)参考文献 特開 昭63−284155（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−243856（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 259/06 C07C 275/24 C07D 213/42 C07D 333/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 ラセミ化合物又はジアステレオマー混合
物としての又は光学的活性形での一般式Ｉ 【化１】 ［式中、メタ- 又はパラ- 位の置換基Ｙは 【化２】 （式中、Ｒ1 はＣＨ3 又はＮＨ2 、Ｒ2 はＨ又はＣ
Ｈ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ3 を示
す。） で表わされる基を示し、 Ａｒは基 【化３】 から選ばれた芳香族残基を示し、 但し置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ
1-6-アルコキシを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
1-3-アルキル又はＣＦ3 である。〕で表わされるオキシ
アルキン。 - 【請求項２】 Ｒ2 がＨを示す、請求項１記載のオキシ
アルキン。 - 【請求項３】 Ｒ3 がＨを示す、請求項１又は２記載の
オキシアルキン。 - 【請求項４】 置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 が同一又は異な
り、夫々Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ3 を示す、請求項１な
いし３のいずれかに記載のオキシアルキン。 - 【請求項５】 置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも１
個がＨを示す、請求項１ないし４のいずれかに記載のオ
キシアルキン。 - 【請求項６】 Ａｒがフエニル又は４- フルオル- フエ
ニルを示す、請求項１ないし５のいずれかに記載のオキ
シアルキン。 - 【請求項７】 Ｒ7 がＨを示す、請求項１ないし３のい
ずれかに記載のオキシアルキン。 - 【請求項８】 Ｒ1 がＣＨ3 を示す、請求項１ないし７
のいずれかに記載のオキシアルキン。 - 【請求項９】 Ｒ1 がＮＨ2 を示す、請求項１ないし７
のいずれかに記載のオキシアルキン。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載のオキシ
アルキン少なくとも１個を含有する、アレルギー、アナ
フラキシー、炎症、喘息、高血圧、血栓、虚血性心筋梗
塞及び（又は）冠状及び（又は）脳血管障害の治療処置
用及び（又は）メタスターゼ形成阻害用薬剤。 - 【請求項１１】 経口投与に適する、請求項１０記載の
薬剤。 - 【請求項１２】 請求項１記載のオキシアルキン少なく
とも１個を公知方法で担体材料、溶剤及び希釈剤並びに
場合により結合剤、錠剤、砕解剤及び他の通常の助剤と
共に加工処理し、得られた混合物から単一投薬形を製造
する、請求項１０記載の薬剤の製造方法。 - 【請求項１３】 一般式Ｉ 【化４】 〔式中、メタ- 又はパラ- 位の置換基Ｙは 【化５】 （式中、Ｒ1 はＣＨ3 又はＮＨ2 、Ｒ2 はＨ又はＣ
Ｈ3 、Ｒ3 はＨ、Ｃ1-3-アルキル又はＣＯＣＨ3 を示
す。）で表わされる基を示し、 Ａｒは基 【化６】 から選ばれた芳香族残基を示し、 但し置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なり、夫々
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＦ3 又はＣ
1-6-アルコキシを示し、Ｒ7 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
1-3-アルキル又はＣＦ3 である。〕で表わされるオキシ
アルキンを製造するにあたり、一般式ＩＩ Ａｒ−Ｃ≡ＣＨ （式中Ａｒは上述の意味を有する。）のアルキンと、塩
基の存在下に一般式ＩＩＩ 【化７】 （式中Ｒ8 はＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 あるいは２つのＲ
8-基が一緒になってエチレン基を示す。）の部分的に保
護されたテレフタル- 又はイソフタルアルデヒドを反応
させて一般式ＩＶ 【化８】 （式中Ｒ8 は上述の意味を有する。）のアセタールとな
し、このアセタールを酸で水含有溶剤中で一般式Ｖ 【化９】 のヒドロキシアルデヒドに変え、次いでこのヒドロキシ
アルデヒドから一般式ＶＩ 【化１０】 （式中Ｒ2 は上述の意味を有する。）のオキシムを製造
し、その際一般式Ｖのヒドロキシアルデヒドを直接ヒド
ロキシルアミン又はその塩で塩基の存在下に一般式ＶＩ
のオキシムに変えるか又は一般式Ｖのヒドロキシアルデ
ヒドのアルコール性プロトンをグリニャール試剤に対し
て不活性な、酸で離脱しうる基に代え、次いでメチルマ
グネシウムハロゲニドと水不含求核性溶剤中で反応さ
せ、得られた第二アルコールを酸化剤で酸化し、ケト化
合物となし、これをグリニャール試剤に対して不活性な
基の酸による離脱によって一般式Ｖａ 【化１１】 のケト化合物に変え、これからヒドロキシルアミン又は
その塩の１つと塩基の存在下に反応させて一般式ＶＩの
オキシムを製造し、次いで得られたオキシムをホウ素含
有還元剤で酸及び場合によりＣ1-3-アルキルアルコール
の存在下に還元して、一般式ＶＩＩ 【化１２】 （式中Ｒ9 はＨ又はＣ1-3-アルキルを示す。）のヒドロ
キシルアミンとなし、得られたヒドロキシルアミンを、 Ａ．トリメチルシリルイソシアナート又はアルカリシア
ナートと反応させ、次いで加水分解して又はホスゲンと
反応させ、次いでアミノリシスして、 あるいは Ｂ．アセチル化剤と反応させ、次いで窒素原子のＯ- ア
セチル基を選択的塩基性加水分解又はアルコールリシス
して、及び場合によりプロパルギル性ＯＣＯＣＨ3-基を
ＯＨ- 基に転位して、 一般式Ｉのオキシアルキンへ変える、上記一般式Ｉの化
合物の製造方法。 - 【請求項１４】 一般式Ｖのヒドロキシアルデヒドを直
ちにオキシムに変えることを特徴とする、請求項１３記
載の方法。 - 【請求項１５】 オキシムをＣ1-3-アルキルアルコール
の不在下に還元する、請求項１３又は１４記載の方法。 - 【請求項１６】 一般式Ｉのオキシアルキン（式中Ｒ3
はＨを示す。）を製造する、請求項１３ないし１５のい
ずれかに記載の方法。
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