JPH0665115A - 高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤である非環式トコトリエノール同族化合物 - Google Patents

高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤である非環式トコトリエノール同族化合物

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JPH0665115A
JPH0665115A JP5163739A JP16373993A JPH0665115A JP H0665115 A JPH0665115 A JP H0665115A JP 5163739 A JP5163739 A JP 5163739A JP 16373993 A JP16373993 A JP 16373993A JP H0665115 A JPH0665115 A JP H0665115A
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oxy
phenol
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素，Ｃ１−Ｃ５低
級アルキル基，ハロゲン，ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ，ＯＨ又はＯＭｅであり；Ｒ５は水素又
はメチル基であり；Ｙは水素又はＮＨＳＯ２Ｍｅ，ＮＨ
ＣＯ２Ｍｅ，ＮＨ２，ＣＨ２ＯＨ，Ｂ（ＯＨ）２，ＣＯ
ＮＨ２，ＳＯＮＨ２又はＯＨのような水素結合を供与す
る基であり；Ｘは酸素，イオウ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ５
低級アルキ），Ｎ（アシル基），ＣＨ２，ＣＯ，ＳＯ，
ＳＯ２であり；ｎ１は１又は２であり；ｎ２は１又は２
であり；又はそれらの無毒性で薬理学的に許容される酸
付加塩，水和物，溶媒和又は金属塩）である化合物。 【効果】 本発明の該同族体は高コレステロール血症及
び高脂血症の治療のための医薬製剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は構造的に新規な非環状ト
コトリエノール同族体に関するものであり、該化合物
は、高コレステロール症及び高脂血症に於いてコレステ
ロール及び脂質を低下させるに有用であり又アテローム
性動脈硬化に有用である。更に又これらの化合物を含む
薬学的な製剤及び該製剤を使用する方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】高い血中コレステロール濃度は心臓血管
の疾病に関して重大な危険要素であることが認識されて
いる。多少の例外はあるが、多量の飽和脂肪及びコレス
テロールを消費する個体は比較的高い血清中のコレステ
ロール濃度をもち、冠状動脈性心臓病により高い死亡率
を示すことが研究によって示されている。３−ハイドロ
キシ−３−メチルグルタリールコエンザイムＡ レダク
ターゼ（ＨＭＧＲ）はコレステロールに関する生合成経
路に於いて速度を制限する酵素であり、このＨＭＧＲ活
性の阻害は血清中の全コレステロール及びＬＤＬコレス
テロール濃度を減少させる結果となり、又血清中のＬＤ
Ｌ−コレステロール濃度の低下は、アポリポプロティン
Ｂのプラズマ中の濃度の減少につながることが確立され
ている（ブラウン Ｂｒｏｗｎ）ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ
Ｒｅｓ，２１：５０５−５１７（１９８０））。トコト
リエノール類はＨＭＧＲを抑制しその結果コレステロー
ル生合成の阻害、続いてＬＤＬコレステロール、アポリ
ポプロティンＢ、トロンボキサンＢ２、血小板ファクタ
ー４及びグルコース濃度を低下させることになることが
示されてきた。ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら，Ａ Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ Ｏｎ ＤｒｕｇｓＡｆｆｅｃｔｉｎｇ
Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔｂｏｌｉｓｍ，ヒューストン，テキ
サス（１１月，１９８９年）。
【０００３】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６１：１０５
４４−１０５５０，（１９８６）の論文中でクレシ（Ｑ
ｕｒｅｓｈｉ）らは、アルファトコトリエノールのコレ
ステロール低下作用は、肝臓のＨＭＧＲ活性によって調
整されているＨＭＧＲの抑制によって誘起されることを
示唆した。ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら、前記、は、高コ
レステロール症のブタにトコトリエノールを多く含むフ
ラクション（ＴＲＦ）を与えると劇的に血清中の全コレ
ステロール濃度及びＬＤＬ−コレステロール濃度が低下
することを示した。
【０００４】クレシ（Ｑｕｒｅｓｈｉ）らは、抗酸化及
び変性病会議（Ｔｈｅ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｎ
ｄ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ），バークレイ，カルホルニア，
（１月，１９９０）でＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｙｐ
ｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ Ｈｕｍａｎｓ
ｂｙ Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｏｆ Ｂａｒｌｙ
ａｎｄ Ｐａｌｍ Ｏｉｌｓなる論文中にガンマ及びデ
ルタートコトリエノール類はＨＭＧＲ活性を抑制するこ
とを示した。クレシ（Ｑｕｒｅｓｈｉ）らに付与された
米国特許第４，６０３，１４２号（１９８６）には脂質
を低下させるためにアルファートコトリエノールの使用
が開示されている。トコトリエノール類は、構造的には
トコフェロール（ビタミンＥ）と関連があり、ただイソ
プレノイド側鎖部分が不飽和である点が異なるだけであ
る。
【０００５】トコフェロール類のようにトコトリエノー
ル類は、抗酸化活性を有している、（ヤマオカら，薬
学，３４：１２０−１２２（１９８５））。活性酸素は
アテローム性動脈硬化斑，血栓症性発作，虚血疾病，ガ
ン，老化，痴呆症及び炎症性疾患の重要な原因になって
いることが知られている。特に興味の事柄は、リポ蛋白
に対する抗酸化剤の潜在的な防禦効果である、と云うの
は、酸化されたＬＤＬはアテローム発生に寄与すると考
えられているからである。トコトリエノール類の抗酸化
活性は脂質低下活性と相俟って重要なことであると考え
られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】我々の目的は、化学的
に簡単でありより活性の強いトコトリエノール型の性質
をもった新規な低脂質及び抗酸化活性を有する化合物を
探索することであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】トコトリエノール類のベ
ンゾピラン環を開環し、非環状のトコトリエノール同族
体に導く修飾法が考案された。非環状のトコトリエノー
ル類はトコトリエノールと同様コレステロール低下作用
を示すことが発見された。本発明は非環状のトコトリエ
ノール同族体の合成及び予備的な生物学的評価を記述し
ている。非環状のトコトリエノール同族体は化学的には
トコトリエノールよりもより簡単であり、光学活性中心
をもたず又高価ではない出発物質より２・３段階で製造
することが出来る。
【０００８】
【発明の詳細記述】本発明は式Ｉで表わされるトコトリ
エノール同族体を提供する：
【０００９】
【化３】 （式中Ｒは水素又はメチル基を表わす）。特に、本発明
は一般式として式ＩＩ（下記）及び一般式として式ＩＩ
Ｉ（下記）を有する式ＩＩの化合物のプロドラッグを提
供する。
【００１０】本発明は又式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物、
これらは種々の互変異性体として存在していてもよい、
の薬学的に許容される酸付加塩、金属塩及び溶媒和をも
その範囲内に含まれるものである。他の観点に於いて本
発明は、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの少なくとも１つの化合
物及び無毒性の薬理学的に許容される担体又は稀釈剤を
含む医薬組成物を提供する。更に他の態様としては、本
発明は式ＩＩ又は式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物
を、治療の必要なトリ又はヒトに投与することを含む高
コレステロール血症、高脂血症及び血栓塞栓症の治療法
を提供する。本発明の化合物は、ＨＭＧＲを制禦しその
結果トリ類又はヒトの血清中の総コレステロール値及び
ＬＤＬ−コレステロール濃度を低下させる構造的に新規
な化合物である。本発明は、非環状トコトリエノール同
族体である構造式（ＩＩ）
【００１１】
【化４】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素，Ｃ１−Ｃ５低
級アルキル，ハロゲン，ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ
２ＣＨ２ＯＨ又はＯＭｅを表わし；Ｒ５は水素又はメチ
ル基を表わし；Ｙは水素又はＮＨＳＯ２Ｍｅ，ＮＨＣＯ
２Ｍｅ，ＮＨ２，ＣＨ２ＯＨ，Ｂ（ＯＨ）２，ＣＯＮＨ
２，ＳＯ２ＮＨ２又は好ましくはＯＨのような水素結合
を誘導する基を表わし、Ｘは酸素，イオウ，ＮＨ，Ｎ
（Ｃ１−Ｃ５低級アルキル），Ｎ（アシル），ＣＨ２，
ＣＯ，ＳＯ，ＳＯ２を表わし；ｎ１は１〜２，好ましく
は２；及びｎ２は１〜２，好ましくは２である）を提供
する。本発明は又一般構造式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化５】 （式中Ｗは生理学的に加水分解されるエステル，好まし
くはアセテート，ニコチネート，又はサクシネートのよ
うなフェノールのエステルを表わし；Ｒ１，Ｒ２，
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ，ｎ１及びｎ２は式ＩＩで記載し
たと同じである）である式ＩＩの化合物のプロドラッグ
を提供する。式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物のポリプレニ
ル側鎖のオレフィン部分がすべてシス（Ｅ），すべてト
ランス（Ｚ）又はシス及びトランスの混合であることは
特に本発明の範囲に含まれるものである。
【００１３】種々の互変異性体として存在してもよい式
ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩，金属塩，溶媒和も又本発明の範囲内に含まれるもの
である。本明細書及び請求の範囲で用いられている「Ｃ
１−Ｃ５低級アルキル」なる語は（特に付記しない限
り）メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｔ−ブチル基などのよう
な非枝分れ又は枝分れしたアルキル基を意味する。好ま
しくはこれらの基は１から５の炭素原子を含み、最も好
ましくは１つの炭素原子を含むものである。特別な態様
として付記しないかぎり本明細書及び特許請求の範囲で
使用されている「ハロゲン」なる語は塩素，臭素，フッ
素，及びヨウ素を含むことを意とする。
【００１４】本明細書及び特許請求の範囲で使用されて
いる「プロドラッグ」なる語は（他に付記しないかぎ
り）投与されたのち活性な薬物に変換される活性薬物の
同属体を意味する。より特別には活性な、修飾されてい
ない薬物をエステル基の加水分解又はエステル基の酸化
分解によって放出することが出来る非環状のトコトリエ
ノール類の同族体に関する。生理学的に加水分解出来る
エステル類は、体内で加水分解されることによりそれ自
身の親化合物を生成することが出来るプロドラッグとし
て役に立つものである。
【００１５】非環状トコトリエノール同族体の合成 多数のファルネシル化された芳香族化合物がフェノール
をファルネシルエタノールでジエチルアゾジカルボン酸
及びトリフェニルホスフィン（光延，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，６６（１９８３年））の存在下縮合させるか又は芳
香性化合物を適宜なファルネシル化された側鎖ハライド
（表２参照）でアルキル化することにより直接に合成さ
れた。ある場合に於いては望ましい化合物は脱保護を行
うことにより得られた。これらは表３に示されている。
更なる試験化合物（例えば実施例２４，２５，２２，２
６，１４，２７，１７，１８，３１及び３２）が簡単な
酸化及び／又は還元及び／又はアルキル化及び／又はア
シル化の工程で合成した。これらは実施例の項で詳しく
説明されている。（表３参照）
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】 窒素原子が結合している化合物例（実施例３７及び３
６）はスキーム１に示した過程により合成した。
【００１９】パラ−アミノフェノールはアシル化してモ
ノｔ−ブトキシカルバメートとし、該フェノールはシリ
ル化して結晶状のカルバメートとする、該カルバメート
はヨウ化ファルネシルエチルでアルキル化し、続いて脱
保護して実施例３７の化合物を得た。実施例３６の化合
物はスキーム１に示されている如くファルネシルアセト
アルデヒドをパラ−アミノフェノールで還元アミノ化す
ることにより合成した。
【００２０】
【化６】 実施例３４及び３５はシリル化された４−（１，３−ジ
チアン−２−イル）フェノールよりメタル化／アルキル
化過程（スキーム２）を用いて合成した。実施例３３の
化合物を実施例３４又は実施例３５のいずれかの化合物
を還元して実施例３３の化合物を得る方法は本発明者の
創意によるものであった。しかしながら本発明者はジチ
アン化合物又はケトン化合物のいずれかより望ましい化
合物を純粋な化合物として得ることは出来なかった。実
施例３３のメチレン基で結合した化合物は、スキーム３
で示した過程により得た。
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】 実施例３８及び３９の化合物は、スキーム４に示した工
程によりファルネシルアセトンより合成した。
【００２３】
【化９】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【生物学的評価】式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の生物学
的活性は下記の生物学的試験によって示すことが出来よ
う。ＨｅｐＧ２細胞培養モデル−１４Ｃ−アセテートとりこ
み評価 アメリカン タイプ カルチャー コレクション（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅ
ｃｔｉｏｎ）より入手したＨｅｐＧ２細胞をＲＰＭＩ−
１６４０に１０％ウシ胎児血液（ＦＢＳ）を加えた中に
通常の方法で移し実験のために直径３５ｍｍのウエルの
中で継代培養を行った。６０−７０％コンフル−エンス
した時点で培地を２．０ｍｌ ＲＰＭＩ−１６４０＋７
％の脂質を除去した血清（ＬＤＳ）に換え、ブルキ（Ｂ
ｕｒｋｉ）らが提案したようにコレステロール生合成を
誘導した（Ｂｕｒｋｉら，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，
２８：１１９９−１２０５（１９８７））。該ＬＤＳ補
足培地はチャムら（Ｃｈａｍ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ
ｓ．，１７：１７６−１８１（１９７６））の方法に従
って調製した。ＬＤＳ培地中１６時間のちジメチルスル
ホキシドに溶解した試験化合物（０．５％ｖ／ｖ，最終
濃度）を加え３−４時間培養した。コレステロール合成
は２−１４Ｃ−アセテート（１．８ｍＣｉ／ミリモル，
０．５μＣｉ／ｍｌ）の３０−６０分での総ジギトニン
沈でんステロールへのとりこみ（前記したように時間に
比例）を直接測定した。総ステロールフラクションの単
離は先に述べた基準法（Ｋａｔｅｓら，Ｎｏｒｔｈ Ｈ
ｏｌｌａｎｄ−Ａｍｓｔｅｒｄａｍ／−Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ−Ｎｅｗ Ｙｏｅｋ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ
Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，３４９頁，３６０−３６４頁，
（１９７２））；及びインゲブリツセン（Ｉｎｇｅｂｒ
ｉｔｓｅｎ）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５４：９９
８６−９９８９，（１９７９））に従って行った。要約
すれば、サンプルは沈殿させ、過塩素酸で洗滌し、９０
％メタノール／０．３０ＮＮａＯＨで鹸化し、ヘキサン
で定量的に抽出し、鹸化されなかった脂質を得た。該フ
ラクションよりジギトニンで沈澱可能なステロールを得
た。９８％以上１４Ｃを含むフラクションを基準になる
標準コレステロールと共に溶出するＨＰＬＣ法によって
示した。阻害率は、同時に行ったビークルコントロール
３検体に対する試験２検体の平均より計算した。本発明
の化合物によるＨｅｐＧ２細胞中でのコレステロール生
合成の阻害は表４に示されている。
【００２６】
【表４】
【００２７】ＨｅｐＧ２細胞培養モデル−ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害試験 ＨｅｐＧ２細胞中でのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害活
性は、ＲＰＭ−１６４０＋１０％ＦＢＳ培地中直径１０
０ｍｍのプレート上で行ない、１６時間ＬＤＳでコレス
テロール生合成を誘導（上記）し、細胞が約７５％コン
フルエンスしたときに測定した。ジメチルスルホキシド
を溶媒に用いて試験化合物（最終濃度０．５％）を加
え、４時間３７℃で培養したのち細胞をかき集めた。細
胞は洗滌し、１，７ｍｌの冷却した５０ミリモルイミダ
ゾールＨＣｌ，ｐＨ７．２，５０ミリモルＮａＣｌ，１
０ミリモルＥＤＴＡ，１０ミリモルＥＧＴＡ，５ミリモ
ルＤＴＴ，及び４０ミクロモル ロイペプチン中で超音
波で粉砕した。粉砕物は１５０×ｇで遠心分離し、上澄
はベックマンエアヒュージ遠心機で１０００，０００×
ｇで遠心分離して後核総膜画分（ｔｈｅ ｐｏｓｔ−ｎ
ｕｃｌｅａｒ ｔｏｔａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｒａ
ｃｔｉｏｎ）を単離した。該メンブレンは再び５０ミリ
モルイミダゾール−ＨＣｌ，ｐＨ７．２，２５０ミリモ
ルＮａＣｌ，５ミリモルＤＴＴ，及び２０ミクロモルロ
イペプチン中に懸濁し、パルカー（Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：４８７７−４８８７，
（１９８９））らの前述した放射線化学法によってＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素活性を測定するのに用いた。測定値
は前述したローリイ（Ｌｏｗｒｙ）の方法（前述と同文
献）に従ってプロティン含量を正常なものとした。ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害％は溶媒を加えたコントロール
に対する薬剤処理した細胞のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
活性の減少より計算した。平均値は２回２検体の平均を
採用した。ＨｅｐＧ２細胞に於ける本発明の化合物のＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性は表５に示されている。
【００２８】
【表５】
【００２９】標準高コレステロール血症ニワトリに於け
る生体内生物学的評価 新生雄ヒヨコ（各群１０羽）を標準のトウモロコシ−大
豆を基本とした飼料で２週間飼育した。それから標準又
は実験飼料のいずれかで４週間飼育した。薬剤の添加は
試験化合物をトウモロコシ−大豆を基本とした飼料に５
０ｐｐｍの濃度になるようにした。飼育期間が終了した
時点ですべてのトリを絶食させ（３６時間）、つづいて
剖検する前に、コレステロール生合成を誘導するために
再び給餌した（４８時間）。ＨＭＧＲ特有の活性，総血
清コレステロール濃度，ＬＤＬコレステロール及びＨＤ
Ｌコレステロールの蓄積が測定された（表６）。
【００３０】
【表６】
【００３１】上記の試験の結果は、構造式ＩＩ及びＩＩ
Ｉの化合物は、ＨＭＧＲ活性を阻害しておりその結果血
清中の総コレステロール値及びＬＤＬ−コレステロール
値が減少していることを示している、かくの如く式ＩＩ
及び式ＩＩＩの化合物は、治療の必要なトリ又はヒトの
系の高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性
動脈硬化症の治療のために容易に投与されるものである
と思われる。この治療目的のためにこれらの薬剤は、通
常のルート、しかしこれらに制限されるものではない
が、経口剤の型で消化管を通して又滅菌された非経口剤
としての注射剤として投与出来るかも知れない。更に他
の観点から本発明は、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物及び無
毒性の薬学的に許容される担体又は稀釈剤より成る医薬
組成物を提供する。これらの担体はコーンスターチ，ラ
クトース，シュークロース，オリーブ油，又はゴマ油の
ような固体或いは液体であってもよい。もし固体担体を
使用した場合はその投与形体は錠剤，カプセル，粉末，
トローチ又はロゼンジであってもよい。もし液体型を使
用する場合は、ソフトゼラチンカプセル，シロップ又は
液体懸濁剤，乳剤又は便宜な投与形体である溶液剤が使
用出来るかも知れない。医薬組成物は投与の際望ましい
ルートに好適な形体になされ得るものであっても良い。
そのような医薬組成物の例としては、経口用固体製剤と
しては錠剤，カプセル，ピル，粉末，及び顆粒を含み、
経口用液体製剤としては、溶液，懸濁液，シロップ又は
エレキシルであり又非経口投与用製剤としては、滅菌溶
液，懸濁液又は乳液のようなものが含まれる。これらの
ものは使用直前に滅菌水，生理食塩水，又は他の注射可
能な媒体に溶解することが出来る滅菌された固体製剤と
して製造されているものであってもよい。投与量範囲は
通常約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であろう。最適
な投与量及び処方は当分野に精通しているものであれば
容易に確認出来るものである。勿論薬剤の配合組成，使
用する化合物の特殊性，治療する疾病によって実際の投
与量が変化するであろうことは理解されるべきである。
薬剤の作用が年令，体重，性別，食事，投与の時間，投
与のルート，排泄速度，患者の容態，薬物の配合，感受
性，疾患の重篤性などを含む多くの要素が投与薬物の作
用を変化させることを考慮しなければならないだろう。
【００３２】化学実験操作 以下に記述する実施例はただ本発明の目的を説明するた
めのものであって本発明の領域又は範囲を限定するもの
と解釈すべきではない。すべての温度は特別な場合でな
いかぎり摂氏（℃）である。融点はトーマス−フーバー
（Ｔｈｅｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）融点測定装置で測定
し、補正しなかった。沸点は補正しなかった。赤外線ス
ペクトルはパーキンエルマー１８００ＦＴ−ＩＲ型で測
定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはブルッカーＡＭ３０
０又はバリアンジェミニ３００ＮＭＲ分光器で測定し、
核磁気共鳴は化学シフト（δ）はテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を内部標準として百万分比（ｐｐｍ）で表示
した。プロトンＮＭＲスペクトルデータの種々のシフト
に関して報告されている相対面積は、分子の特定の基の
水素原子の数に対応している。化学シフトの分裂は以下
のように表現している：広い一重線（ｂｒ ｓ），一重
線（ｓ），多重線（ｍ），二重線（ｄ），二重の二重線
（ｄｄ），三重線（ｔ），又は四重線（ｑ）。質量スペ
クトルはフィネガン４５００分光器（低分解能）又はク
ラトスＭＳ５０分光器（高分解能）で測定した。薄層ク
ロマトグラフはＥ．Ｍｅｒｃｋ社から購入したシリカゲ
ル６０Ｆ−２５４プレートを使用した（ヨード又はリン
酸モリブデン酸で可視化した）；フラッシュクロマトグ
ラフィーは微粉末のシリカ（ＥＭサイエンス社，２３０
−２４０メッシュ）を使用して行った。ＨＰＬＣ分析
は、Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ社装置で行った。
すべての反応は、特に付記しないかぎり乾燥窒素気流下
で実施した。乾燥溶媒はアルドリッチ社，ミルウォーキ
ー市，ウイスコンシン州より購入し、保証書付ボトルを
使用し、窒素気流下シリンジを用いて分注した。出発物
質として使用した市販の試薬は更に精製する必要のない
ものであった。
【００３３】
【実施例】
実施例１ 出発物質−ファルネシルエタノール リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ複合体，１２４
ｍｌ，０．１９モル，１．５モルシクロヘキサン）を、
ｔ−ブチルアセテート（２１．６ｇ，０．１９モル）の
乾燥したＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）中に窒素気流下−７
８℃で滴下した。反応混合物を約１時間約−７８℃で撹
拌し、それから新しく用意した臭化ファルネシル（５
１．３ｇ，０．１８モル）を該リチウムエノレート溶液
に加えた。該混合溶液を徐々に２３℃に１８時間かけて
温め、ＮＨ４Ｃｌを溶液を加えて反応を終了させた。こ
の反応溶液を水に注ぎのちエーテルで抽出した。該エー
テル抽出液は乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下
濃縮した。該粗エステルはフラッシュクロマトグラフィ
ー（１０：１ ヘキサン類：エーテル）及びクーゲルロ
ール蒸留（浴温度１２５−１４０℃／０．０５ｍｍ）に
よって精製するとｔ−ブチルエステル（３５．８ｇ，
０．１１モル，６２％）が淡黄色油状物質として得られ
た。
【００３４】
【表７】 ｔ−ブチルエステル（４２．５ｇ，０．１３モル）のエ
ーテル（２００ｍｌ）溶液を水素化リチウムアルミニュ
ウムのエーテル（２００ｍｌ）中の分散溶液中に、窒素
気流下、０℃で加えた。反応混合物を約１時間０℃で撹
拌し、ついで１ＮＨＣｌ（注意せよ）を加えて反応を中
止し、反応混合液が丁度酸性になるまで加えた。反応混
合液は水中に注ぎ、新しいエーテルで抽出した。該エー
テル抽出液を乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下
濃縮した。粗アルコールはフラッシュクロマトグラフィ
ー（５：１ ヘキサン類：エーテル）続いてクーゲルロ
ール蒸留（浴温度１１０−１１５℃／０．２ｍｍ）で精
製すると精製されたファルネシルエタノール（３０．４
ｇ，０．１２モル，９４％）が無色油状物質として得ら
れた：
【００３５】
【表８】
【００３６】実施例２ 出発物質−ヨウ化ファルネシル 塩化メタンスルホニル（３．３ｍｌ，４２ミリモル）の
塩化メチレン５０ｍｌ溶液を、塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）中のファルネシルエタノール（１０．０ｇ，４０ミ
リモル）及びトリエチルアミン（６．１ｍｌ，４４ミリ
モル）の溶液中に窒素気流下約０℃で滴下した。該混合
反応液は約１時間、約０℃で撹拌し、それから約１時間
約２３℃で撹拌した。該溶液を水中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液は乾燥し（ＭｇＳＯ４）そし
て減圧下濃縮すると黄色油状物質が得られ、このものは
そのまま次の反応に使用した。該メシレートはヨウ化ナ
トリウム（６０ｇ，４００ミリモル）のアセトン（３０
０ｍｌ）分散溶液中に加え、その混合物を約１時間加熱
還流した。該溶液を水中に注ぎそしてエーテルで抽出し
た。有機抽出液は、乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、
減圧下濃縮すると、暗黒色油状物質が得られ、このもの
は、フラッシュクロマトグラフ法（ヘキサン類）で精製
するとヨウ化ファルネシルエチル（１３．３ｇ，９２
％）が無色油状物質として得られた。分析用のサンプル
はクーゲルロールオブン（浴温度１１０−１１５℃／
０．０５ｍｍ）中で蒸留して得た：
【００３７】
【表９】
【００３８】実施例３ アルキル化による縮合反応の一般的な工程、フェノール
（３ミリモル），ヨウ化ファルネシルエチル（３ミリモ
ル）及び微粉末化した無水炭酸カリウム（６ミリモル）
の混合物を約８ｍｌの乾燥アセトニトリル中で、窒素気
流下撹拌した。該混合物を室温で撹拌するか又は加熱還
流するかによって反応を完結させた。反応混合物を１Ｎ
塩酸中に加えそれからエーテルで抽出した。該エーテル
抽出液は乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）しそして減圧下
濃縮すると粗アルキル化物が得られ、このものはフラッ
シュクロマトグラフ法で精製した。分析用サンプルは該
精製物をクーゲルロールオブン中で真空蒸留することに
よって調製した。
【００３９】実施例４ 光延縮合法による一般的工程 フェノール（１０ミリモル），ファルネシルエタノール
（１０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１１ミ
リモル）の混合物を約１０ｍｌのＴＨＦ中に、窒素気流
下溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１１ミ
リモル）を撹拌した該ＴＨＦ溶液中に滴下し、該混合物
は約１８時間約２３℃で撹拌した。溶媒は真空下で除
き、粗物質はヘキサンで懸垂した。固体の残渣は濾過し
て除き、濾液は減圧下濃縮して油状物質とした。該粗油
状物質は、フラッシュクロマトグラフ法で精製し、適当
であればクーゲルロールオブン中で真空蒸留して分析サ
ンプルを調製した。 実施例５ （５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１
２−テトラデカトリエニル）オキシベンゼン
【００４０】
【化１０】 表題の化合物は、実施例４にて例示した光延法を用いて
フェノール及びファルネシルエタノールを縮合させて調
製した（収量７７％）。粗物質は、フラッシュクロマト
法、続いて蒸留（クーゲルロールオブン（浴温１６０−
１７０℃／０．０８ｍｍ））で精製し、無色油状物質を
得た：
【００４１】
【表１０】 実施例６ ２−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノ
ール
【００４２】
【化１１】 表題の化合物のモノアセテートは光延の方法（実施例
４）を用いてカテコールモノアセテート（アンキシ（Ａ
ｎｃｈｉｓｉ）ら，ジャーナル オブ ヘテロサイクリ
ック ケミストリィ（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）１９
巻，１４１−１４２頁（１９８２））より調製された。
該エステルは、０．５Ｎ ＫＯＨメタノール溶液約１０
ｍｌを用いて、窒素気流下１時間２３℃で鹸化して表題
化合物を黄色油状物質として得、該黄色油状物質は、ク
ーゲルロールオブン（浴温度１５０−１６０℃／０．１
ｍｍ）中で蒸留し、淡黄色油状物質として得られた：
【００４３】
【表１１】 実施例７ ３−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノ
ール
【００４４】
【化１２】 表題の化合物のモノアセテートは実施例６の化合物の場
合と同じ工程でレゾルシノールモノアセテートから調製
された（収量３３％）。鹸化反応により表題の化合物が
無色油状物質（収量９５％）として得られ、該油状物質
はクーゲルロールオブン（浴温度１７０−１８０℃／
０．１５ｍｍ）中で蒸留することにより無色油状物質を
得た：
【００４５】
【表１２】 実施例８ ４〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノ
ール
【００４６】
【化１３】 表題の化合物のモノアセテート体はハイドロキノンモノ
アセテート（ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｄ．）
ケミストリ オブ インダストリィ（Ｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｄ，）２４巻，１０００頁（１９８４））より光延の方
法を用いて調製された（収量５１％）。該エステルは実
施例６に記載と同様な工程で鹸化して表題の化合物を無
色油状物質として得られた（収量８６％），〔クーゲル
ロールオブン（浴温度１７０−１８０℃／０．１５ｍ
ｍ）〕：
【００４７】
【表１３】 実施例９ ２，３−ジメチル−４−〔（３，７，１１−トリメチル
−２（Ｅ），６（Ｅ），１０−ドデカトリエニル）オキ
シ〕フェノール
【００４８】
【化１４】 ２，３−ジメチルハイドロキノンモノベンゾエート（メ
イヤー（Ｍａｙｅｒ）ら，メソッド イン エンザイモ
ロジィー（Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ）；コロウイック，エス．ピー．（Ｃｏｌｏｗｉｃ
ｋ，Ｓ．Ｐ．）：カプラン エヌ．オー．（Ｋａｐｌａ
ｎ Ｎ．Ｏ．）編集；アカデミック プレス社（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），ニューヨーク，１９７１，
１８巻 ２９６頁）は、実施例３記載の一般的な工程を
用いて臭化ファルネシルでアルキル化された（収量９１
％）。該ベンゾエート（１．８７ミリモル，８３５ｍ
ｇ）は０．５Ｎ ＫＯＨメタノール溶液約１０ｍｌで鹸
化された。反応混合物は約１時間約２３℃で撹拌し、そ
れから１Ｎ塩酸中に注ぎ、のちエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出溶液は乾燥し（ブライン，ＭｇＳＯ４）そし
て減圧下濃縮して油状物質を得、該油状物質はフラッシ
ュクロマトグラフ法（８：１ ヘキサン類：エーテル）
で精製した。該油状物質（６２６ｍｇ，１．８３ミリモ
ル，９８％）は放置して結晶化させ、ペンタンから再結
晶して白色綿状の結晶を得た。ｍｐ．３９−４０℃：
【００４９】
【表１４】 実施例１０ ２，３−ジメチル−４−〔（４，８，１２−トリメチル
−３（Ｅ），７（Ｅ），１１−トリデカトリエニル）オ
キシ〕フェノール
【００５０】
【化１５】 表題の化合物は、実施例９に記載と同様な工程により、
ヨウ化ホモファルネシル（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．：
Ｗａｄｍａｎ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４：１
２１５−１２１７（１９８９））を用いて調製された
（収量３２％）。ベンゾエートエステルの鹸化により表
題の化合物が無色の油状物質として得られ、該油状物質
はクーゲルロールオブン（浴温度１４０−１５０℃／
０．２ｍｍ）で蒸留した：
【００５１】
【表１５】 実施例１１ ２，３−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル
−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）
オキシ〕フェノール
【００５２】
【化１６】 表題化合物のベンゾエートエステルは、臭化ファルネシ
ルの代りにヨウ化ファルネシルを用いることを除いては
実施例９の化合物のベンゾエートの合成と同じ工程で調
製された。該ベンゾエートエステルは無色油状物質とし
て単離された：
【００５３】
【表１６】 該ベンゾエートエステルは実施例９の化合物についての
記載されている工程と同じ工程で鹸化され、表題化合物
が得られた（収量９７％）。ｍｐ．５１−５３℃：
【００５４】
【表１７】 実施例１２ ３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル
−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−トテラデカトリエニル）
オキシ〕フェノール
【００５５】
【化１７】 ２，６−ジメチル−１，４−ハイドロキノン（２．０
ｇ，１４．５ミリモル）は塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル（２．３ｇ，１５．２ミリモル）及びイミダゾール
（１．０ｇ，１５．２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ８ｍｌの
溶液でシリル化された。該反応混合物は約１時間約２３
℃で撹拌し、次に水中に注いだ。生成物はエーテルで抽
出し、抽出液は乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧
下濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフ法で
精製し、白色固体（２．０ｇ，７．４ミリモル，５５
％）を得た。ｍｐ．６９−７１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ ０．１３（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９
Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ）．
シリル化したハイドロキノンは、実施例３で記載したア
ルキル化の工程を用いて縮合した。粗生成物はフラッシ
ュクロマトグラフ（５０：１ ヘキサン類：エーテル）
で精製し、無色オイル状物質として得た（収量４８
％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．１４（ｓ，
６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，６
Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），
１，７８（ｍ，２Ｈ），１，９０−２．１０（ｍ，８
Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），
３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８
（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，
２Ｈ）．該シリルエーテル（６２０ｍｇ，１．２８ミリ
モル）はエーテル６ｍｌに溶解し、該溶液は窒素気流下
約０℃に冷却した。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（１．４ｍｌ，１．０モルＴＨＦ中）を該混合物に
加えた。０℃，１時間撹拌したのちその溶液を水に加
え、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥し（ブライン，
ＭｇＳＯ４）減圧濃縮して粗物質を得、該粗物質はフラ
ッシュクロマトグラフ法（２０：１ ヘキサン類：エー
テル）で精製して無色油状物質（３８０ｍｇ，１．０３
ミリモル，８０％）を得た。該油状物質はクーゲルロー
ルオブン（浴温度２００℃／１．０７ｍｍ）で蒸留し、
表題の物質の分析用無色油状物質として得られた：
【００５６】
【表１８】 実施例１３ ３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル
−４，８，１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェ
ノール
【００５７】
【化１８】 当該実施例の化合物のモノベンゾエートは４−ベンゾイ
ルオキシ−２，６−ジメチルフェノール〔ｍｐ．１３８
−１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２３
（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１
（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，
１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）〕及び
ファルネシルエタノール（Ｅ及びＺ異性体の混合物）よ
り光延の方法を用いて製造した（収量８９％）。該エス
テル（１０．０ｇ ２１．１ミリモル）をエーテル溶液
（１０ｍｌ）として、水素化リチウムアルミニュウム
（１．２ｇ，３１．６ミリモル）のエーテル（３０ｍ
ｌ）溶液に約−５℃で加えた。−５℃で約３０分のち該
溶液は１Ｎ塩酸で注意深く反応を止めそれから水中に注
いだ。該水性混合物は新らしいエーテルで抽出し、有機
抽出液は乾燥し（ブライン，ＭｇＳＯ４）減圧下濃縮し
た。残留した油状物質はクーゲルロールオブン（浴温度
１６０−１７０℃／０．０５ｍｍ）中で蒸留して表題化
合物（６．９５ｇ，１８．８ミリモル，８９％）を無色
油状物質として得た：
【００５８】
【表１９】 実施例１４ ３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル
−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）
オキシ〕フェニル カルバメート
【００５９】
【化１９】 実施例１２の化合物（７００ｍｇ，１．８９ミリモル）
及びシアン酸ナトリウム（２５０ｍｇ，３．７８ミリモ
ル）を１０ｍｌのベンゼン中に懸濁し、トリフルオロ酢
酸（４５０ｍｇ，３．９７ミリモル）のベンゼン溶液
（５ｍｌ）を滴下した。該混合物を約６０時間２３℃で
撹拌した、そののち水に注入し、エーテルで抽出した。
有機抽出液を乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、そして
減圧下濃縮して油状物質（７１０ｍｇ）を得た。粗物質
はフラッシュクロマトグラフ法（４：１ ヘキサン類：
酢酸エチル）で精製して表記化合物（５００ｍｇ，１．
２１ミリモル，６４％）を無色油状物質として得た、又
該油状物質は放置すると結晶化し、低い融点の白色固体
が得られた：
【００６０】
【表２０】 実施例１５ ２，３，５−トリメチル−４−〔（５，９，１３−トリ
メチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエ
ニル）オキシ〕フェノール
【００６１】
【化２０】 表題の化合物は実施例６の化合物に対して記載した工程
と同一の工程に従って、４−ベンゾイルオキシ−２，
３，６−トリメチルフェノール〔ｍｐ．１４９−１５１
℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０６（ｓ，３
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），
４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．２
０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）〕より製造された。精製し
た生成物（収量５１％−２段階）はクーゲルロール蒸留
（浴温度１７０−１８０℃／０．０５ｍｍ）の後無色油
状物質として単離された：
【００６２】
【表２１】 実施例１６ ３，５−ジメトキシ−４−〔（５，９，１３−トリメチ
ル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニ
ル）オキシ〕フェノール
【００６３】
【化２１】 表題の化合物のモノピバレートは光延の方法を使用して
２，６−ジメトキシ−４−ピバロイルオキシフェノール
より製造（収量９６％）し、粘稠な黄色油状物質として
単離された：
【００６４】
【表２２】 表題の化合物のピバレートエステルは水素化リチウムア
ルミニュウムで、実施例１３の化合物に対して記載した
方法で分解（収量９６％）し、クーゲルロールオブン
（浴温度１８０−１９０℃／０．０４ｍｍ）中で蒸留す
ると、極めて淡い黄色油状物質として得られた：
【００６５】
【表２３】 実施例１７ ２−ハイドロキシ−４，６−ジメチル−５−〔（５，
９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テ
トラデカトリエニル）オキシ〕−１，３−ベンゼンジメ
タノール
【００６６】
【化２２】 実施例１２の化合物（１．０５ｇ，２．８ミリモル）を
１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。該ＤＭＦ溶液にホルムア
ルデヒド水溶液（３７％）５ｍｌを加え、つづいて炭酸
セシウム（２．０ｇ，５．７ミリモル）を加え、該混合
物を窒素気流下約２３℃で約１２時間撹拌した。該溶液
を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液は乾
燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。粗物
質はフラッシュクロマトグラフ法（勾配溶出４：１ ヘ
キサン類：エーテル〜２：１ エーテル：ヘキサン類）
で精製して表題化合物（６２８ｍｇ，１．４６ミリモ
ル，５２％）を白色結晶として得た。該結晶はヘキサン
類より再結晶した。ｍｐ．１０７−１０８℃：
【００６７】
【表２４】 実施例１８ ２−ハイドロキシ−５−〔（５，９，１３−トリメチル
−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）
オキシ〕ベンゼン エタノール
【００６８】
【化２３】 ５−〔（５，９，１３）−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕−２
（３Ｈ）−ベンゾフラノン〔実施例４に記載した工程で
調製した。ｍｐ．３３−３４℃：ＩＲ（ＫＢｒ）２９２
２，１８０６，１４８８，１１２０，１０６２，８７４
ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０
（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，
２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１４
（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），５．
１３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９７
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ ３８３
（ＭＨ＋）． 元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，７
８．５０；Ｈ．８．９６．実測値：Ｃ，７８．５４；
Ｈ，９．３１〕（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）を実
施例１３の化合物の場合と同様な方法により、水素化リ
ウチムアルミニュウムで還元し、表題の化合物（１５０
ｍｇ，０．３９ミリモル，７５％）を白色固体として得
た、ｍｐ．５７−５９℃：
【００６９】
【表２５】 実施例１９ ２，３，５，６−テトラフルオロ−４−〔（５，９，１
３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデ
カトリエニル）オキシ〕フェノール
【００７０】
【化２４】 表題の化合物は、実施例６の化合物に対して記載された
製造工程と同じ工程によってテトラフルオロハイドロキ
ノンモノアセテート〔１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
２．３７（ｓ，３Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）〕
から製造された。純粋な物質（収量５１％ー２段階精
製）はクーゲルロール蒸留（浴温度１３５−１４０℃／
０．１５ｍｍ）の後、淡黄色油状物質として単離され
た：
【００７１】
【表２６】 実施例２０ １−〔５−ハイドロキシ−２−（５，９，１３−トリメ
チル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニ
ルオキシ）フェニル〕エタノン〔ＢＭＹ４４４１７〕
【００７２】
【化２５】 本実施例の化合物は、実施例６に対して記載されている
製造工程と同様な工程で、５−アセトキシ−２−ハイド
ロキシアセトフェノン〔ｍｐ．８８−９１℃，１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５
９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｄ−ｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ），
７．４２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，
１Ｈ）〕より製造された。純粋な化合物（収量３１％，
２段階精製）はクーゲルロール蒸留（浴温度１８０−１
８４℃／０．０３５ｍｍ）の後黄色油状物質として単離
された
【００７３】
【表２７】 実施例２１ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエチル）オキシ〕ベンゼ
ンメタノール〔ＢＭＹ４４５００〕
【００７４】
【化２６】 本実施例の化合物は、実施例３に記載の製造工程を用い
て４−ハイドロキシベンジルアルコールより製造され
た。生成物は淡黄色油状物質として単離された（収量２
０％）〔クーゲルロールオブン（浴温度１８０−１９０
℃／０．１ｍｍ）〕：
【００７５】
【表２８】 実施例２２ ３−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンゼ
ンメタノール
【００７６】
【化２７】 メチル〔３−（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），
８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベン
ゾエート〔実施例４にて製造，無色油状物質（収率８９
％）〕〔クーゲルロールオブン（浴温度１８０℃／０．
４ｍｍ）：ＩＲ（ｆｉ１ｍ）２９２６，１７２６，１４
４６，１３２０，１２８８，１２７８，１１００，７５
６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５６
（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，
２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２，１６
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３
Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０
８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８５
（ＭＨ＋）．分析．Ｃ２５Ｈ３６Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，７８．０８；Ｈ，９，４４．実測値：Ｃ，７８．２
６；Ｈ，９．１８〕（２．０ｇ，５．２１ミリモル）の
エーテル（５ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニュ
ウム（４００ｍｇ，１０．４２ミリモル）のエーテル
（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。約０℃で約５分間経
過ののち１ＮＨＣｌで反応を中止し水にあけた。生成物
はエーテルで抽出し、エーテル抽出液は乾燥（ブライ
ン，ＭｇＳＯ４）し減圧下濃縮した。得られた油状物質
はクーゲルロールオブン（浴温度１７０−１８１℃／
０．１５ｍｍ）で蒸留すると表題の化合物（１．８０
ｇ，５．０６ミリモル，９７％）が無色油状物質として
得られた：
【００７７】
【表２９】 実施例２３ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンズ
アミド
【００７８】
【化２８】 本実施例の化合物は実施例４記載の製造工程により、４
−ハイドロキシベンズアミドより製造された。生成物は
白色固体として単離された（収率７５％），ｍｐ．９６
−９８℃：
【００７９】
【表３０】 実施例２４ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕アニリ
ン
【００８０】
【化２９】 １−ニトロ−４−〔（５，９，１３−トリメチル−４
（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキ
シ〕ベンゼン〔実施例４で示した方法で製造した、黄色
油状物質（６７％）〕〔クーゲルロールオブン（浴１８
０−１９０℃／０．１５ｍｍ）〕：ＩＲ（ｆｉｌｍ）２
９２６，１６０８，１５９４，１５１４，１４９８，１
３４２，１２６２，１１１２，８４６ｃｍ−１；１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，９Ｈ），１．
６５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−
２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），
５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９
１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７２（Ｍ
Ｈ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ３３Ｎ１Ｏ３に対する計算値：
Ｃ，７４．３６；Ｈ，８．９５；Ｎ，３．７７．実測
値：Ｃ，７４．６８；Ｈ，９．０４；Ｎ，３．７０〕
（１．０ｇ，２．７０ミリモル）及び塩化スズ（ＩＩ）
（３．０４ｇ，１３．５ミリモル）を１５ｍｌのエタノ
ール中に溶解し、混合物は撹拌しながら約６０℃に加熱
した。ナトリウムボロハイドライド（５１ｍｇ，１．３
５ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を混合物に
滴下した。約２時間、約６０℃で撹拌したのち、エタノ
ールを減圧下で除き、残渣に水を加えＮａＯＨで塩基性
にした。反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層は
乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下蒸発乾固して０．９ｇ
の褐色油状物質を得、フラッシュクロマトグラフ法
（３：１ ヘキサン：エーテル）で精製した。本実施例
の化合物は褐色油状物質（３００ｍｇ，０．８８ミリモ
ル，３３％）として回収し、クーゲルロールオブン（浴
１８５−１９０℃／０．１ｍｍ）で蒸留し更に精製して
黄色油状物質を得た：
【００８１】
【表３１】 実施例２５ Ｎ−〔４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），
８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミド
【００８２】
【化３０】 実施例２４の化合物（２００ｍｇ，０．５９ミリモル）
をＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン ５：１の混合液５ｍｌ中に
溶解した。塩化メタンスルホニル（７１ｍｇ，０．６２
ミリモル）を該アニリン誘導体中に滴下し、その混合物
を約１時間、約２３℃で撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸中
にあけ、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層は乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮し、得られた残渣をフラ
ッシュクロマトグラフ法（１：１ エーテル：ヘキサン
類）で精製すると表題の化合物（２２０ｍｇ，０．５３
ミリモル，８９％）が白色，ワックス状固体として得ら
れた。この化合物はペンタンより再結晶し、融点６１−
６３℃の白色固体を得た：
【００８３】
【表３２】 実施例２６ ３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル
−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）
オキシ〕アニリン
【００８４】
【化３１】 光延の条件を使用する方法で、ファルネシルエタノール
と２，６−ジメチル−４−ニトロフェノールとを縮合さ
せた（収率９１％）。該ニトロ芳香化合物は、単離した
のちクーゲルロール蒸留（浴１６０−１８０℃／０．０
５ｍｍ）によって更に精製し、分析用サンプルを黄色油
状物質として得た：
【００８５】
【表３３】 該ニトロ芳香族化合物（１０．７ｇ，０．０２７ミリモ
ル）と塩化第１スズ（３３，８ｇ，０．１５モル）を無
水エタノール１５０ｍｌ中に溶解し、約７０℃にて約３
０分加熱した。混合物を水に注ぎ、３０％ＮａＯＨにて
ｐＨを７．０に調節すると重い、白い沈でんが生じた。
該スズ塩を濾過（セライト）して除き、濾液はエーテル
で抽出した。エーテル抽出物は乾燥（ブライン，ＭｇＳ
Ｏ４）し、濃縮すると油状物質が得られ、該油状物質は
フラッシュクロマトグラフ法（勾配溶出９：１から４：
１ ヘキサン：エーテル）で精製すると表記化合物
（５．９２ｇ，０．０１６ミリモル，５９％）が黄色油
状物質として得られた。サンプルは更にクーゲルロール
オブン（浴１６０−１７０℃／０．０５ｍｍ）で蒸留し
て精製すると淡黄色油状物質として得られた：
【００８６】
【表３４】 実施例２７ Ｎ−〔〔３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−ト
リメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリ
エニル）オキシ〕フェニル〕メチル カルバメイト
【００８７】
【化３２】 本実施例の化合物は（実施例２６の化合物から）アシル
化試薬としてメチルクロロホルメイトを用いる実施例２
５の化合物に用いたと同様な方法で製造した。本実施例
の化合物（収率４２％）は明褐色の油状物質として得ら
れた：
【００８８】
【表３５】 実施例２８ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンゼ
ンスルホンアミド
【００８９】
【化３３】 本実施例の化合物は、実施例４に記載されている製造工
程を用いて４−ハイドロキシベンゼンスルホンアミドよ
り製造された。生成物は黄味がかった白色ワックス状固
体（収量４３％），融点＞６０℃，として単離された：
【００９０】
【表３６】 実施例２９ ２，４，６−トリス−〔４−〔（５，９，１３−トリメ
チル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−トテラデカトリエニ
ル）オキシ〕フェニル〕ボロキシン
【００９１】
【化３４】 １−ブロモ−４−〔（５，９，１３−トリメチル−４
（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキ
シ〕ベンゼン〔実施例４に記述した工程で製造，無色油
状物質（収量６６％）〕〔クーゲルロールオブン（浴１
４５−１５５℃／０．１５ｍｍ）で蒸留〕：ＩＲ（ｆｉ
ｌｍ）２９２４，１５９２，１５７８，１４９０，１４
７０，１４４８，１２８６，１２４４，１１７０，８２
２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５５
（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，
２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１４
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１２
（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｅ ４０５，４０７（ＭＨ＋）．分析．Ｃ２３Ｈ
３３Ｂｒ１Ｏ１に対する計算値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，
８．２０．実測値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，８．１２〕
（２．６ｇ，６．４３ミリモル）の２０ｍｌＴＨＦ溶液
にｎ−ブチルリチウム（２．７ｍｌ，２．５モル）を窒
素気流下−７８℃で滴下した。約−７８℃で約３０分の
ち、トリイソプロピルボレイト（１．６ｍｌ，７．０８
ミリモル）を該混合物に加え、反応溶液は約１０℃に温
めた。約１０℃で約２時間撹拌したのち、混合物を１Ｎ
ＨＣｌに注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を乾燥（ブ
ライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮して無色油状物質
を得た。粗生成物はフラッシュクロマトグラフ法（勾配
溶出，５：１〜２：１ ヘキサン：エーテル）で精製し
１．４ｇ（３．７８ミリモル，５９％）の粘稠な無色の
油状物質を得た。この油状物質は乾燥し、脱水すると環
状無水物（本実施例の化合物）が粘稠な無色油状物質と
して得られた：
【００９２】
【表３７】 実施例３０ ４〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）チオ〕フェノー
ル
【００９３】
【化３５】 本実施例の化合物は実施例３記載の製造工程を用いて４
−ハイドロキシチオフェノールより製造した。生成物は
無色油状物質として単離した（収量７６％）〔クーゲル
ロールオブン（浴１８０−１９０℃／０．０７ｍ
ｍ）〕：
【００９４】
【表３８】 実施例３１ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）スルフィニル〕
フェノール 実施例３０の化合物であるスルフィド（１．１６ｇ，
３．２５ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解した。
オキソン（ＯＸＯＮＥ，６．０ｇ，９．７５ミリモル）
を水（２０ｍｌ）に溶解した溶液を一度に加えた。約１
５時間，約２３℃で撹拌したのち、反応混合物は水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥（ブライン，
ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。残渣はフラッシュク
ロマトグラフ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製
し表題の化合物（３００ｍｇ，０．７７ミリモル，２４
％）を淡黄色油状物質として得た：
【００９５】
【表３９】 実施例３２ ４−〔５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）スルフォニル〕
フェノール 実施例３０の化合物であるスルフィド（１．０ｇ，２．
９９ミリモル）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。
該溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムＯＸＯＮＥ
（３．０ｇ，８．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
ｌ）溶液を加えた。約２３℃で約３０分後、ＴＬＣは完
全にスルフォキシド（実施例３１の化合物）に変換した
ことを示した。該混合物は約３時間加熱還流し、それか
ら３．０ｇのＴＢＡ ＯＸＯＮＥを追加し、混合物は更
に２時間加熱した。ＴＬＣ分析は、より極性の小さいス
ルホンに変換していることを示唆した。混合物を冷却
し、エーテルで稀釈し、生じた沈澱は濾過して除いた。
残渣はフラッシュクロマトグラフ（勾配溶出，５：１〜
１：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製すると表題の化
合物（６８０ｍｇ，１．７４ミリモル，６２％）が得ら
れた。油状物質はクーゲルロールオブン（浴２２０℃／
０．１ｍｍ）中で蒸留し、粘稠な黄色油状物質を得た：
【００９６】
【表４０】 実施例３３ ４−〔６，１０，１４一トリメチル−５（Ｅ），９
（Ｅ），１３−ペンタデカトリエニル〕フェノール ｐ−（メトキシメトキシ）ベンジルプロミド〔（マイロ
ーナ（Ｍｙｌｏｎａ）らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８
８，５３，３８３８−３８４１）１３．７９ｇ，０．０
６モル〕及びナトリウムｐ−トルエンスルフィネート水
和物（１５ｇ，０．０８５モル）を５０ｍｌのＤＭＦに
溶解し、該混合物を約２３℃で約１８時間撹拌した。該
溶液は水（２００ｍｌ）で希釈し、白色固体を濾取し、
水洗した。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶するとスル
ホン（スキーム３）（１３．７ｇ，０．０４５モル，７
５％）が白色針状結晶として得られた，融点１０２〜１
０３℃：
【００９７】
【表４１】 該スルホン（スキーム３）（５．０ｇ，１６．３ミリモ
ル）を乾燥ＴＨＦ ３０ｍｌ／乾燥ＨＭＰＡ ６ｍｌに
溶解した。混合物を−７８℃に窒素気流下冷却し、それ
からブチルリチウム（６．４ｍｌ，１７．１ミリモル，
２．５Ｍへキサン）を加えると淡オレンジ色のアニオン
が生じた。約−７８℃で約３時間撹拌したのち、ヨウ化
ファルネシルエチル（６．４３ｇ，１７．９ミリモル）
のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物は約−７８
℃で約１．５時間撹拌し、続いて約２３℃約０．５時間
撹拌し、水に注いだ。生成物はエーテルで抽出し、有機
層は乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し減圧下濃縮した。
フラッシュクロマトグラフ（６：１ ヘキサン：エーテ
ル）で精製するとアルキル化されたスルホン化合物（ス
キーム３）（６．４４ｇ，１２ミリモル，７５％）が無
色の油状物質として得られた：
【００９８】
【表４２】 スルホン（スキーム３）（５．９７ｇ，０．０１１モ
ル）を５０ｍｌの乾燥メタノールに溶解した。ジナトリ
ウム酸性リン酸（６．３３ｇ，０．０４５モル）を冷却
（５℃）した上記メタノール溶液に加え続いて６％ナト
リウムアマルガム（１６．７ｇ）を加えた。混合物を約
５℃で約１５分，それから約２３℃で約２時間撹拌し
た。反応混合液は水にデカントして注ぎ水銀より分離
し、該水溶液は１０％ＨＣｌでｐＨ５の酸性にした。生
成物はエーテルで抽出し、有機層は乾燥（ブライン，Ｍ
ｇＳＯ４）しそして減圧下濃縮した。粗物質はフラッシ
ュクロマトグラフ法（５：１ ヘキサン：エーテル）及
びクーゲルロール蒸留（浴１４５−１５０℃／０．１ｍ
ｍ）で精製してメトキシメトキシエーテル化合物（スキ
ーム３）（３．８４ｇ，１０．０ミリモル，９１％）を
淡黄色油状物質として得られた：
【００９９】
【表４３】 上記ｍｏｍ−エーテル（スキーム３）（３．０７ｇ，
７．９９ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（３５
０ｍｇ，１．８ミリモル）をメタノール１００ｍｌ中に
窒素気流下溶解した。混合物は約１時間加熱還流し、そ
れから水に注いだ。生成物はエーテルで抽出し、有機層
はＮａＨＣＯ３溶液で洗い、ブライン，ＭｇＳＯ４で乾
燥しそして減圧下濃縮した。粗物質はフラッシュクロマ
トグラフ法（６：１ ヘキサン：エーテル）及びクーゲ
ルロール蒸留（浴１６５−１７５℃／０．１ｍｍ）で精
製して表題の化合物（２．４ｇ，７．０７ミリモル，８
８％）を淡黄色油状物質として得た：
【０１００】
【表４４】 実施例３４ ４−〔２−（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）−１，３−ジチ
アン−２−イル〕フェノール
【０１０１】
【化３６】 本実施例の化合物は実施例１２記載の方法と同じ方法を
用いてシリルエーテル化合物（スキーム２）（実施例３
５で製造）より製造された。精製した化合物は淡黄色油
状物質として単離された：
【０１０２】
【表４５】 実施例３５ １−（４−ハイドロキシフェニル）−６，１０，１４−
トリメチル−５（Ｅ），９（Ｅ），１３−ペンタデカト
リエン−１−オン
【０１０３】
【化３７】 ４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェノール（５．
０ｇ，２３．７ミリモル）（フェルナンデス（Ｆｅｒｎ
ａｎｄｅｚ）ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９：４６１−４６４（１９８
４））イミダゾール（３．２ｇ，４７．４ミリモル）及
びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．８ｇ，２
４．９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、約２
３℃で約１８時間撹拌した。反応混合物は水に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、有機層は乾燥（ブライン，ＭｇＳ
Ｏ４）し減圧下濃縮した。粗物質はフラッシュクロマト
グラフィー（３０：１ ヘキサン：エーテル）で精製し
てシリルエーテル化合物（スキーム２）（４．９ｇ，１
５．３ミリモル，６３％）を白色固体，融点８５−８７
℃として得た：
【０１０４】
【表４６】 上記シリルエーテル（スキーム２）（１．８ｇ，５．５
６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ １０ｍｌに溶解し、該溶液
は約−７８℃に窒素気流下冷却した。ｎ−ブチルリチウ
ム（２．３ｍｌ，ヘキサン中２．５モル，５．８３ミリ
モル）を滴下して加え、その混合物を−７８℃にて一時
間撹拌し、温度を０℃まであげ続いて再び−７８℃に冷
却した。ヨウ化ファルネシルエチル（２．０ｇ，５．５
６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液をメタル化された
ジチアンに加えた。約−７８℃で約２時間のち混合物を
１０℃に温め、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応を
中止した。溶液を水にあけエーテルで抽出し、有機層を
乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）しそして減圧下濃縮し
た。粗物質はクロマトグラフ（１００：１ ヘキサン：
エーテル）で精製してｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル化合物（スキーム２）（２．５ｇ，４．４８ミリモ
ル，８１％）を粘稠な無色油状物質として得た。
【０１０５】
【表４７】 ジチアンとシリルエーテル部分はアルキル化された化合
物（スキーム２）（６００ｍｇ，１．０８ミリモル）を
湿ったエタノール中の酢酸水銀（６８８ｍｇ，２．１６
ミリモル）を加え、２３℃で１８時間撹拌することによ
り同時に除去した。本実施例の化合物（２３０ｍｇ，
０．６５ミリモル，６０％）はフラッシュクロマト（１
０：１ ヘキサン：エーテル）の後無色の油状物質とし
て得られた。
【０１０６】
【表４８】 実施例３６ ４−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）アミノ〕フェノ
ール
【０１０７】
【化３８】 ４−アミノフェノール（２２０ｍｇ，２．０ミリモル）
及びＥ，Ｅ−ファルネシルアセトアルデヒド（ミカニ
（Ｍｉｋａｎｉ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：
５４４７−５４４９（１９８１））（５００ｍｇ，２．
０ミリモル）を共沸により水を除きながらベンゼン中で
加熱還流した。約５時間後ベンゼンを減圧下留去し、残
渣はメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム
（８０ｍｇ，２．１ミリモル）を該メタノール溶液に少
しずつ加え、その混合物は約２時間、約２３℃で撹拌し
た。該溶液は水にあけエーテルで抽出した。エーテル抽
出液は乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮し
て粗物質を得、このものはフラッシュクロマトグラフ法
（勾配溶出，１０：１〜１０：２ ヘキサン：エーテ
ル）で精製した。主成分はＮＭＲによりビス−アルキル
体であった。より極性の小さい、少量の成分（１００ｍ
ｇ，０．２９ミリモル，１５％）はモノアルキル化合物
（本実施例の化合物）であり、褐色油状物質として得ら
れた：
【０１０８】
【表４９】 実施例３７ １，１−ジメチルエチル（４−ハイドロキシフェニル）
−（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
１２−テトラデカトリエニル）カルバミン酸
【０１０９】
【化３９】 ｔ−ブチル（４−ｔ−ブチルシリルオキシフェニル）カ
ルバミン酸（９００ｍｇ，２．７８ミリモル）を乾燥Ｔ
ＨＦ １０ｍｌに溶解した。該混合物を窒素気流下約−
７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍｌ，
２．５モル ヘキサン溶液）を滴下した。約−７８℃に
て約１時間撹拌したのち、ヨウ化ファルネシルエチル
（１．０ｇ，２．７８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶
液を加えた。該混合物を３日間加熱還流し、飽和ＮＨ４
Ｃｌ溶液を加えて反応を終了させた。有機層はシリカゲ
ル上クロマトグラフ（勾配溶出ヘキサン−２０：１ ヘ
キサン：エーテル）を行ってシリルエーテル化合物（ス
キーム１）を無色油状物質（６００ｍｇ，１．０８ミリ
モル，３９％）として得た：
【０１１０】
【表５０】 上記シリルエーテル化合物（スキーム１）（１．０２
ｇ）をエーテル３０ｍｌに溶解し、該溶液にテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライド（２．０ｍｌ）を５
℃に冷却しながら加えた。５℃で約１５分間撹拌したの
ち、該溶液は水に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥（ブラ
イン，ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。表題の化合物
は、フラッシュクロマトグラフ法（勾配溶出１８：１−
８：１ヘキサン：エーテル）で精製したのち淡黄色油状
物質（６８０ｍｇ，１．５４ミリモル，８４％）として
得た：
【０１１１】
【表５１】 実施例３８ １，１，５，９，１３−ペンタメチル−４（Ｅ），８
（Ｅ），１２−テトラデカトリエノール メチルリチウム（１４．３ｍｌ，１．４モルエーテル溶
液，２０ミリモル）をファルネシルアセトン（５．０
ｇ，１９．１ミリモル）の乾燥アセトン５０ｍｌの溶液
を−７８℃に冷却した溶液に加えた。混合溶液は２３℃
まで温め、更に３時間撹拌した。反応混合物を水にあ
け、水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出液は水洗
し、乾燥（ブライン，ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮し
た。濃縮残渣はヘキサン中２０％のエーテル溶液を溶出
液として用いたフラッシュクロマトで精製して１，１，
５，９，１３−ペンタメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１
２−テトラデカトリエノール（４．９ｇ，９２％，１
７．６ミリモル）を澄明な油状物質（ｂｐ．１１５−１
２５℃／０．２５ｍｍＨｇ）として得た：
【０１１２】
【表５２】 実施例３９ ４−〔（１，１，５，９，１３−ペンタメチル−４
（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキ
シ〕フェノール 水和物 実施例３８で製造したアルコール（２．６ｇ，９．３５
ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、ＫＨ（１．２ｇ
オイル中３５％，１０．３ミリモル）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）懸濁溶液に加えた。約３０分撹拌したのち、塩化
銅（Ｉ）（１．０ｇ，１０．３ミリモル）を加え、混合
溶液は更に１時間撹拌を続けた。ピリジン（５０ｍｌ）
及びヨード化合物１（スキーム４）（４．３ｇ，１４．
１ミリモル）を上記溶液に加え、混合溶液は窒素気流下
約１５時間加熱還流した。反応混合物は１ＮＨＣｌ中に
注ぎ、不溶な銅塩を濾去し、水層はエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液は水洗し、乾燥ブライン，ＭｇＳＯ
４）し、濃縮した。濃縮残渣はエーテル１％のヘキサン
溶液を溶出液として用いたフラッシュクロマトで精製
し、エステル（１．４ｇ，３３％，３．０８ミリモル）
を淡黄色油状物質として得た：
【０１１３】
【表５３】 上記エステル（１．３ｇ，２．８６ミリモル）をエーテ
ル（３ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニュウム
のエーテル懸濁液（２０ｍｌ）に０℃で加えた。混合液
は約３０分撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えて反応
を中止した。反応混合液を１ＮＨＣｌ中に注ぎ水層はエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液は水洗し、乾燥（ブ
ライン，ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。濃縮残渣はフラッ
シュクロマト法〔勾配溶出２０：１〜１０：１ ヘキサ
ン：エーテル〕で精製してフェノール化合物（１．０
ｇ，９５％，２．７０ミリモル）を淡黄色油状物質とし
て得た：
【０１１４】
【表５４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/11 8413−4Ｃ 31/135 8413−4Ｃ 31/165 8413−4Ｃ 31/18 ＡＢＸ 8413−4Ｃ 31/27 8413−4Ｃ 31/385 9360−4Ｃ 31/69 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 25/24 9280−4Ｈ 43/215 8619−4Ｈ 43/225 Ｃ 8619−4Ｈ 43/23 Ｃ 8619−4Ｈ Ｄ 8619−4Ｈ Ｅ 8619−4Ｈ 49/825 7457−4Ｈ 49/84 Ｅ 7457−4Ｈ 211/45 9280−4Ｈ 211/52 9280−4Ｈ 215/76 7457−4Ｈ 217/84 7457−4Ｈ 235/46 7106−4Ｈ 271/26 7188−4Ｈ 271/40 7188−4Ｈ 271/42 7188−4Ｈ 311/08 7419−4Ｈ 311/29 7419−4Ｈ 317/22 7419−4Ｈ 323/20 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 339/08 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ 7457−4Ｈ 5/05 Ａ 7457−4Ｈ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素，Ｃ１−Ｃ５低
    級アルキル基，ハロゲン，ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＯＨ，ＯＨ又はＯＭｅであり；Ｒ５は水素又
    はメチル基であり；Ｙは水素又はＮＨＳＯ２Ｍｅ，ＮＨ
    ＣＯ２Ｍｅ，ＮＨ２，ＣＨ２ＯＨ，Ｂ（ＯＨ）２，ＣＯ
    ＮＨ２，ＳＯＮＨ２又はＯＨのような水素結合を供与す
    る基であり；Ｘは酸素，イオウ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ５
    低級アルキ），Ｎ（アシル基），ＣＨ２，ＣＯ，ＳＯ，
    ＳＯ２であり；ｎ１は１又は２であり；ｎ２は１又は２
    であり；又はそれらの無毒性で薬理学的に許容される酸
    付加塩，水和物，溶媒和又は金属塩）である化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中Ｗは生理学的に加水分解出来るエステル，好まし
    くはアセテート，ニコチネート，又はサクシネートのよ
    うなフェノールのエステルであり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及
    びＲ４は水素，Ｃ１−Ｃ５低級アルキル基，ハロゲン，
    ＣＯＣＨ３，ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ＯＨ又は
    ＯＭｅであり；Ｒ５は水素又はメチル基であり；Ｙは水
    素又はＮＨＳＯ２Ｍｅ，ＮＨＣＯ２Ｍｅ，ＮＨ２，ＣＨ
    ２ＯＨ，Ｂ（ＯＨ）２ＣＯＮＨ２，ＳＯ２ＮＨ２，又は
    ＯＨのような水素結合を供与する基であり；Ｘは酸素，
    イオウ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ５低級アルキル），Ｎ（ア
    シル），ＣＨ２，ＣＯ，ＳＯ，ＳＯ２であり；ｎ１は１
    又は２であり；ｎ２は１又は２であり；又はそれらの無
    毒性の薬理学的に許容される酸付加塩，水和物，溶媒和
    又は金属塩）である化合物。
  3. 【請求項３】 ポリプレニル側鎖のオレフィン単位がす
    べてシス型又はすべてトランス型又はシス型及びトラン
    ス型の混合である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ポリプレニル側鎖のオレフィン単位がす
    べてシス型又はすベてトランス型又はシス型及びトラン
    ス型の混合である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２，３−ジメチル−４−〔（３，７，１
    １−メチル−２（Ｅ），６（Ｅ），１０−ドデカトリエ
    ニル）オキシ〕フェノール；２，３−ジメチル−４−
    〔５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１
    ２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノール；４−
    〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
    １２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノール；４
    −〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
    （Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）チオ〕フェノー
    ル；（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
    （Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ ベンゼ
    ン；２，３，４，６−テトラフルオロ−４−〔（５，
    ９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テ
    トラデカトリエニル）オキシ〕フェノール；２，４，６
    −トリス−〔４−〔（５，９，１３−トリメチル−４
    （Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキ
    シ〕フェニル〕ボロキシン；１−〔５−ハイドロキシ−
    ２−（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
    （Ｅ），１２−テトラデカトリエニルオキシ）フェニ
    ル〕エタノン；４−〔（５，９，１３−トリメチル−４
    （Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキ
    シ〕アニリン；Ｎ−〔４−（５，９，１３−トリメチル
    −４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）
    オキシ〕フェニル〕メタンスルホンアミド；４−
    〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
    １２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンゼンメタノ
    ール；３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリ
    メチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエ
    ニル）オキシ〕フェノール；２−〔（５，９，１３−ト
    リメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリ
    エニル）オキシ〕フェノール；１，１−ジメチルエチル
    （４−ハイドロキシフェニル）−（５，９，１３−ト
    リメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリ
    エニル）カルバミン酸３−〔（５，９，１３−トリメチ
    ル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニ
    ル）オキシ〕ベンゼンメタノール；３−〔（５，９，１
    ３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデ
    カトリエニル）オキシ〕フェノール；４−〔（５，９，
    １３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラ
    デカトリエニル）アミノ〕フェノール；２，３−ジメチ
    ル−４−〔（４，８，１２−トリメチル−３（Ｅ），７
    （Ｅ），１１−トリデカトリエニル）オキシ〕フェノー
    ル；３，５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメ
    チル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニ
    ル）オキシ〕アニリン；３，５−ジメチル−４−
    〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
    １２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェニル カル
    バミン酸；Ｎ−〔〔３，５−ジメチル−４−〔（５，
    ９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テ
    トラデカトリエニル）オキシ〕〕フェニル〕メチル カ
    ルバミン酸；２，３，５−トリメチル−４−〔５，９，
    １３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラ
    デカトリエニル）オキシ〕フェノール；４−〔（５，
    ９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テ
    トラデカトリエニル）オキシ〕ベンズアミド；４−
    〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
    １２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンゼンスルホ
    ンアミド；２−ハイドロキシ−４，６−ジメチル−５−
    〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），
    １２−テトラデカトリエニル）オキシ〕−１，３−ベン
    ゼンジメタノール；１−（４−ハイドロキシフェニル）
    −６，１０，１４−トリメチル−５（Ｅ），９（Ｅ），
    １３−ペンタデカトリエン−１−オン；２−ハイドロキ
    シ−５−〔（５，９，１３−トリメチル−４（Ｅ），８
    （Ｅ），１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕ベンゼ
    ン エタノール；４−〔２−（５，９，１３−トリメチ
    ル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエニ
    ル）−１，３−ジチアン−２−イル〕フェノール；３，
    ５−ジメチル−４−〔（５，９，１３−トリメチル−
    ４，８，１２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノ
    ール；３，５−ジメトキシ−４−〔（５，９，１３−ト
    リメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリ
    エニル）オキシ〕フェノール；又は４−〔（１，１，
    ５，９，１３−ペンタメチル−４（Ｅ），８（Ｅ），１
    ２−テトラデカトリエニル）オキシ〕フェノール 水和
    物である請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 １，１，５，９，１３−ペンタメチル−
    ４（Ｅ），８（Ｅ），１２−テトラデカトリエノール。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物の少なくとも１つ
    を含むトリ又はヒト高コレステロール血症又は高脂血症
    を治療又は予防するに有効な薬剤。
  8. 【請求項８】 ジエチルアゾジカルボン酸エステル及び
    トリフェニルホスフィンを媒体とすることにより芳香性
    部分とファルネシルエタノールを縮合するか；又は芳香
    性部分を、ファルネシル化された側鎖を有するハロゲン
    化合物でアルキル化するか；又は構造式ＩＩの化合物を
    アシル化し、続いてアルキル化するか；又は、ファルネ
    シル化された側鎖をパラアミノフェノールで還元アミノ
    化するか；又は保護された請求項１記載の化合物の脱保
    護することによって請求項１記載の化合物を製造する製
    造法。
  9. 【請求項９】 Ｙが水酸基である請求項１記載の化合物
    を酸無水物又は酸塩化物と塩基性物質の存在下反応さ
    せ、続いてシリカゲルカラムクロマト法を用いて精製す
    ることにより単離することを含む請求項２記載の化合物
    を製造する製造法。
JP5163739A 1992-05-29 1993-05-28 高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤である非環式トコトリエノール同族化合物 Pending JPH0665115A (ja)

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