KR970006891B1 - 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체와 그의 제조방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
벤조일아미노페녹시부탄산 유도체와 그의 제조방법 및 이를 포함하는 제약 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 벤조일 아미노 페녹시부탄산 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 포함하는 제약조성물, 및 그들의 용도에 관한 것이다.
안드로겐 원형탈모증의 원인에 관한 많은 이론들이 예를들어 (1) 호르몬의 불균형, (2) 유전적요소, (3) 순환결함 (4) 영양에 근거를 두고 상술되어왔다. 또한 테스토스테론(안드로겐 호르몬)이 모발 생성에 중요한 역할을 담당하는 것이 제안되었다.
생화학적 실험에 의해 테스토스테론과 안드로겐 원형 탈모증의 관계를 증명한 아다치 일행의 이론(Biochem, Biophys, Res, Commun., 41, 884(1970))은 다음과 같다.
ⅰ) 먼저, 정소에서 생합성된 테스토스테론이 특히, 두상의 모낭 및 피지선에 있는 5α-환원효소에 의해 디히드로테스트스테론으로 전환된다 ; ⅱ) 디히드로 테스토스테론은 아데닐 시클라제의 활성을 본질적으로 감소시킨다; ⅲ)세포내 시클릭-AMP의 수준이 감소되고; ⅳ) 모발 및 연(limbus)의 에너지 생성의 저하 및 단백질 합성 억제가 야기된다.
이 이론에 따라서, 이제 방금 기술된 일련의 현상의 결과로서, 성장기의 모발은 휴지기로 옮겨가고, 말단 모발은 연성 모발로 변화하고, 안드로겐 원형탈모증이 나타난다고 생각되어진다.
H.V. 슈 웨이커르트(J. Clin. Endocr., 38, 811(1974))의 보고서는 디 히드로테스토스테론과 같은 5α-환원효소에 의해 생산되는 많은 양의 대사산물이 안드로겐 원형탈모증 환자의 모낭에 여성 또는 건강한 남성 보다 많은 양이 존재한다고 상기 이론을 지지했다.
또한 5α-환원효소에 의해, 테스토스테론으로부터 생성된 디히드로테스토스테론은 안드로겐 원형 탈모증에 좌창(좌창, 여드름 등)의 생성에 중요한 생리학적 역할을 담당한다는 것이 보고되었다. J.B. 헤이 일행은 (Br. J. 데르마톨., 91, 123(1974))좌창 환자의 병에 걸린 피부와 건강 피부의 비교연구에 의해서, 5α-환원효소에 의한 테스토스테론 대사산물이 악화된 좌창에 의해 병에 걸린 부위에 많다는 것을 보고 했다.
G. 산손 일행은 (J. Invest. Dermatol., 56, 366(1971)을 보라)테스토스테론으로부터 디히드로테스토스테론을 합성하는 능력이 건강한 사람과 비교하여 좌창-환자의 병에 걸린 부위에서 2~20배 증가되는 것을 발견하고, 5α-환원효소에 의해 생산되는 디히드로테스토스테론이 좌창의 생성 및 악화에 강하게 관련되는 것을 제안했다.
디히드로테스토스테론은 전립선의 비대와도 관련된다. 코완 일행은(J. Steroid Biochemistry, 11, 609(1979))많은 디히드로테스토스테론이 전립선 비대 환자의 전립선에 존재함을 보고하였다. 전립선 비대 환자의 전립선에 있는 5α-환원효소의 활성이 비정상적으로 증가되는 것이 보고되었다. (J. Clinicai Endocrinol. and Metabolism, 56 139(1983)을 보라) 이들 보고로부터 디히드로테스토스테론이 전립선 비대의 생성 및 성장에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것이 명백하게 되었다.
5α-환원효소 억제제로서 활성이 있는 화합물을 발견하기 위한 연구가 수행되었다 : 화하물은 주로 스테로이드 혹은 그의 유도체이다.
많은 연구가들이 비-스테로이드구조를 가지며, 5α-환원효소에 대한 억제 활성을 지닌 화합물을 발견하기 위한 연구를 했다. 우리는 아닐린과 함께 아미드를 형성하는 계피산 또는 벤조산인 화합물에 관한 많은 명세서를 출원했다.
[일본특허 코카이 60-97946, 60-116657, 60-142936, 60-142941, 60-146855, 61-126061(EP 0173516과 상동), 62-198652, 및 62-198653을 보라]
예를들어, EP 0173516 및 일본특허 코카이 제61-126061호에서는 5-환원효소에 대한 억제활성을 갖는 넓은 범위의 아미드 화합물에 대해 기술하고 있다. 본 발명과 매우 밀접하게 관련된 화합물 및 류코트리엔스에 길항 작용을 지니며, 5α-환원효소, 포스폴리파제 및 알도스 환원효소에 대해 억제작용을 지닌 화합물은 하기 일반식으로 정의된다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R3a는 특히 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R5a와 R6a는 독립적으로 수소 또는 할로겐원자, 또는 탄소원자 1 내지 20개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알킬기기를 나타내고, (여기에서 탄소원자 1 내지 5개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 산소원자, 황원자, 할로겐원자, 질소원자, 벤젠고리, 티오펜고리, 나프탈렌고리, (탄소원자 4 내지 7개를 갖는 카르보시클릭고리, 카르보닐기, 카르보닐록시기, 히드록시기, 카르복시기, 아지도기, 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있다.) R8a는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, U는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 n은 1~10의 정수를 나타낸다.]
R5a와 R6a중 하나가 치환될 수 있는 페닐알콕시기(즉 임의에 따라 치환된 벤젠고리를 나르는 하나의 탄소원자를 갖는 알킬기)를 나타낼 때 앞서 묘사한 첫번째 일반식에서, 그 기는 뒤에 묘사하는 본 발명의 화합물에서 R2기에 해당할 것이다. 이 경우에 R5a와 R6a의 그 밖의 다른 것은 남아있고 수소 또는 단일 치환체를 나타낼 수 있다.
뒤에서 묘사하는 본 발명의 화합물은 벤젠고리의 특정 인접위치에서 특히 두개의 치환체(R5a또는 R6a에 의해 나타낸 단일 치환체에 대응함) 존재에 의해 앞서 나타낸 것과 구별된다 ; 또한 두 개의 치환체는 이들이 붙어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 벤젠고리를 나타낼 수 있다.
벤조일아미노-페누시(및 페닐티오)부탄산은 또한 영국 특허 제1077936호, 제1088295호 미합중국 특허 제3549689 및 PCT 특허공개 제8605779호에 기술되어 있다.
그렇지만 영국 및 미합중국 특허에서 기술된 모든 화합물은 본 발명과 화학구조 및 생물학적 활성에 있어서 차이점이 있다.
본 발명의 화합물이 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 갖는 반면, 알려진 화합물은 항-염증성활성(SRS에 대한 길항활성 포함)을 갖는 것으로 기술되었다.
그 중에서도 특히 영국 특허 제1977936호는 하기 일반식에 의해 포함되는 화합물을 나타낸다.
Figure kpo00002
(상기 식에서 R1b-R4b는 각각 독립적으로 C1-C4의 알킬 또는 알콕시, 히드록시, 할로겐, C1-C4의 퍼할로알킬, 니트로 또는 C1-C4의 알킬설포닐을 나타내고, X6는 산소 또는 황을 나타내고, m, n, p와 q는 각각 0 또는 1을 나타낸다.)
그 중에서도 특히 영국 특허 제1088295호는 하기 일반식에 의해 포함되는 화합물을 나타낸다.
Figure kpo00003
(상기 식에서 R1c-R4c는 각각 C1-C4알킬 또는 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내고 m, n, p와 1은 각각 0 또는 1을 나타낸다.)
미합중국 특허 제3549689호는 그 중에서도 특히 하기 일반식에 의해 포함되는 화합물을 나타낸다 :
Figure kpo00004
(상기 식에서 R1d는 수소 또는 메틸을 나타내고, R2d는 메틸 또는 에틸을 나타내고 Ad고리는 그 중에서도 특히 메틸 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고, Bd고리는 니트로, 트리플루오로메틸, 염소 , 불소 및 C1-C4알킬 또는 알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
바로 전에 묘사한 일반식에서 R3b, R3c, R4b및 R4c치환체와 Bd고리위에 치환체 모두는 본 발명의 화합물과 공지된 화합물을 구별 짓는다.
PCT 특허공개 제8605779호는 특히 하기 일반식을 포함하는 화합물에 대해 기술하고 있다.
Figure kpo00005
[상기 식에서 Ae는 수소, 페닐 혹은 페녹시, n은 3-10, R1e는 수소 또는 저급 알콕시, X1은 -CONH-
Figure kpo00006
(이때에 R2는 수소, 할로겐화물 또는 니트로이다) X2는 -O-Y4-(Y4는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 나타낸다) 및 D는 카르복시 또는 알콕시카르보닐을 나타낸다]
후술하는 본 발명의 화합물은 벤젠고리의 임의의 유리 위치 위의 알콕시 치환체 또는 수소를 나타내는 단일 치환체 R1a의 치환에 의해, 고리위에 특정 인접위치에서 두 개의 동일한 치환체(알콕시가 아님)에 의해 PCT 특허공개 제8605779호에 나타낸 것과 구별되며; 두개의 치환체들은 또한 이들이 붙어 있는 탄소원자와 함께, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 벤젠고리를 나타낼 수 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 벤조일 아미노페녹시부탄산 유도체 또는 그의 비독성 염을 제공한다.
Figure kpo00007
[상기 식에서 R1는 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, A는 산소원자, 황원자 또는 설피닐(SO)기를 나타내고, 두개의 R1기는 동시에 메틸기 또는 염소원자를 나타내거나 또는 이들이 붙어있는 벤젠고리의 탄소 원자와 함께 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 벤젠고리를 형성하고, R2는 하기 일반식 (ⅰ). (ⅱ) 또는 (ⅲ)기를 나타내고 ;
Figure kpo00008
(상기 식에서 B는 산소원자, 황원자 또는 일반식 -NR11기(상기 식에서 R11은 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고 ; R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소원자, 탄소원자 1 내지4개의 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 시클로부틸메틸기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타내고, 같거나 다를 수 있는 R9와 R10은 각각 수소원자, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬기 또는 하기 일반식의 기를 나타내며 ;
Figure kpo00009
(상기 식에서 R12, R13, R14및 R15는 독립적으로, 수소원자, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 시클로부틸메틸기를 나타내고 1은 1 내지 4의 정수를 나타낸다) 단, 이때 R9와 R10은 동시에 수소원자를 나타내지 않는다)
이 명세서와 수반되는 청구범위에서 다른것이 열거되어 있지 않으면, 모든 이성질체가 포함된다. 예를 들어, 알킬 또는 알킬렌기는 직쇄 및 측쇄기를 포함하며 본 발명은 그안의 비대칭 탄소원자 예컨대 측쇄 알킬기의 존재로부터 발생하는 이성질체를 포함한다.
일반식(Ⅰ)에서, R1, R3-R8및 R11-R15로 나타낸 C1-C4를 갖는 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기와 그의 이성질체를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)에서, R9와 R10으로 나타낸 C1-C5의 알킬기는 바로 앞서의 알킬기, 펜틸기와 그의 이성질체이다.
일반식(Ⅰ)에서, R3-R8과 R11-R15로 나타낸 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자이다.
일반식(Ⅰ)의 R2에서, -CnH2n-은 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기, 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기와 그의 이성질체이다.
일반식(Ⅰ)의 R2에서, -C1H21-은 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기, 구체적으로 바로 앞서 기술한 알킬렌기, 펜타레틸렌기 및 그의 이성질체이다.
일반식(Ⅰ)의 R2에서, -CmH2m-은 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염으로는, 예를들어, ·알칼리 금속염(예컨대 나트륨 및 칼륨), ·칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, ·암모늄 염, ·테트라메틸 암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 리신,아르기닌 및 N-메틸-D-글루카민 염과 같은 테트라알킬 암모늄 염과 같은 제약학적으로 적합한 아민의 염이 있다.
본 발명의 특징에 따라서 하기 일반식(Ⅰa)와 구조가 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 카르복실산 또는 그의 활성 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)의 아민을 반응시키고 원한다면 결과로써 생성되는 화합물을 가수분해시켜 COOR기를 COOH기로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00010
[상기 식에서 A'는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R은 하기 일반식의 기를 나타내고,
Figure kpo00011
Figure kpo00012
(상기 식에서 각종 기호는 앞서 정의한 바와 같다) B'는 산소 원자 또는 황원자를 나타내고 그밖의 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다)
Figure kpo00013
(상기 식에서 모든 기호는 앞서 정의한 바와 같다)]
Figure kpo00014
[상기 식에서 R는 C1-C4의 알킬기를 나타내고 그밖의 다른 기호는 앞서 정의한 바와 같다]
카르복실산 또는 그의 활성 유도체와 아민과의 반응에 의해 아미드 결합을 제조하는 방법은 공지되어 있으며 예컨대 하기 (A),(B),(C) 단계를 포함한다.
(A) 활성유도체로 혼합 산 무수물을 사용하고, (B) 활성 유도체로 산 할로겐화물을 사용하고, (C) 응축제 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 사용한다.
혼합 산 무수물을 사용하는 방법(A)는 예컨대 0℃ 내지 40℃에서 용매 없이 또는 불활성 유기 용매(예컨대 클로로포름, 염화 메틸렌, 디에틸 에테르 또는 THF) 속의 3차 아민(예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린)의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 아실할로겐화물(예컨대 염화 피발로일, 염화 토실 또는 염화 메실) 또는 산 유도체(예컨대 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트)로 아실화시켜 얻은 혼합 산무수물을 0℃ 내지 40℃에서 불활성 유기 용매(예컨대 전술한 것 중 하나)속의 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 수행할 수 있다.
산 할로겐화물을 사용한 방법(B)는 -20℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도에서 불활성 유기 용매(예컨대 전술한 바와 같음)속의, 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 산 할로겐화물(예컨대 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴)로 처리하여 얻은 산 할로겐화물과 0℃ 내지 40℃에서 불활성 유기 용매(예컨대 전술한 바와 같음), 임의에 따라 3차 아민(예컨대 전술한 바와 같음)의 존재 속에서 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 수행할 수 있다.
DCC와 같은 응축제를 사용한 방법(C)는 예컨대 0℃ 내지 40℃에서, 용매 없이 또는 불활성 유기 용매(예컨대 전술한 바와 같음)내에서, 3차 아민(예컨대 전술한 바와 같음)의 존재 또는 부재하에 DCC와 같은 응축제를 사용하여 일반식(Ⅲ)의 아민과 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 반응시켜 수행할 수 있다. (A), (B) 및 (C) 반응은 바람직하게 무수 상태하에 불활성 기체 분위기( 예컨대 아르곤 또는 질소를 사용함)속에서 수행한다.
COOR'기를 COOH기로 전환시키기 위한 가수분해는 공지된 방법 예컨대 수분 혼화성 유기 용매(예컨대 디메톡시에탄, 레트라히드로푸란(THF), 디옥산, 에탄올, 메탄올 또는 DMSO) 속에서 알칼리 수용액(예컨대 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨)을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 -10℃ 내지 100℃의 온도하에서 수행한다.
본 발명의 더 나아간 특징에 따라, 하기 일반식(Ⅰb)와 같은 구조가 되도록한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 황원자, 즉 하기 일반식(Ⅰb')의 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜, -S-기를 -S(=O)-기로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00015
(상기 식에서 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같다)
Figure kpo00016
(상기 식에서 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같다)
산화는 공지된 방법 예컨대 0℃ 내지 50℃의 온도하에 수분 혼화성 유기 용매(예컨대 메탄올, 에탄올 또는 THF) 속에서 과요오드산염 수용액(예컨대 과요오드산 나트륨)을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 더 나아간 특징에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 하기 일반식(V), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및/또는 (Ⅸ)의 화합물을 반응시킨후 원한다면, 결과로써 생성되는 화합물을 가수분해시켜 -COOR기를 -COOH기로 전환시키거나 또는 하기 일반식(X)의 화합물과 하기 일반식(X I)의 화합물을 반응시킨후 원한다면 결과로써 생성되는 화합물을 가수분해시켜 COOR기를 -COOH기로 전환시킨다.
Figure kpo00017
[상기 식에서 RA는 하기 일반식(ⅰ')(ⅱ') 또는 (ⅷ')의 기를 나타내고 ;
Figure kpo00018
Figure kpo00019
상기 식에서 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같다) 그 밖의 다른 기호는 앞에서 정의한 바와 같다]
Figure kpo00020
[상기 식에서 모든 기호는 앞에서 정의한 바와 같다]
Figure kpo00021
[상기 식에서 X1, X2, X3, X4및 X5각각은 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기를 나타낸다]
Figure kpo00022
[상기 식에서 X6는 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기를 나타내고 그 밖의 다른 기호는 앞에서 정의한 바와 같다.]
Figure kpo00023
[상기 식에서 R9와 R10은 앞에서 정의한 바와 같다]
가수분해는 공지된 방법 예컨대 앞에서 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다. 일반식(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (I X)의 화합물을 사용한 N-알킬화 반응과 화합물(X)와 (X I)의 반응은 공지된 방법, 예컨대 수분 혼화성 유기용매(예컨대 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로판올 또는 DMF) 속에서 수성 또는 비수성 알칼리(예컨대 탄산 칼륨 또는 중탄산 나트륨)용액을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅹ)의 중간체들은 다음과 같은 반응 도표에 기재된 바와같이 제조할 수 있다. 도표 속의 반응은 공지되어 있다 :
R7은 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기를 나타내고, R20은 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고 그밖의 다른 기호들은 앞서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00024
본 명세서에서 기술한 방법과 각각의 반응에서, 생성물은 통상적인 방법 예컨대 대기압 또는 강압에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그라피, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 얇은막 크로마토그라피 또는 세척 또는 재결정에 의해 정제될 수 있다. 정제는 각각의 반응 후에 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용한 출발물질과 반응물은 그 자체가 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 5α-환원효소에 대해 억제 활성을 가지므로써 포유동물, 특히 인간의 디히드로테스토스테론 과잉 생성으로부터 야기된 질병을 예방 및/또는 치료하는데 특히 유용하다. 이러한 질병은 예컨대 원형 탈모증(예컨대 안드로겐성 원형탈모증), 좌창 및 전립선의 비대증을 포함한다.
5α-환원효소에 대한 본 발명 화합물의 억제 활성은 후술하는 스크리닝 시스템(Screening system)에 의해 증명된다.
시험관내에서 5α-환원효소에 대한 억제 활성
(1) 방법
시험은 J. 시마자키 일행의 방법 [일본의 Endocrinol, 18, 179(1971)을 보시오]을 참조로하여 수행했다.
수컷쥐의 전립선(4g)을 0.25M의 사탕수수 설탕을 포함하는 0.1M의 HEPES 완충액(pH7.4) 그 부피로 3번 균질화시킨후 3000r. p. m에서 10분간 원심분리했다.
침전물을 전술한 완충액 (10㎖)에 현탁시키고 현탁액을 3000r. p. m에서 5분간 원심분리했다. 결과로써 생성되는 침전물을 전술한 완충액(3㎖)에 현탁시켜 효소원으로 사용했다.
전술한 바와 같이 제조한 효소원(0.03㎖) [4-C14]-테스토스테론(1.5n 몰, 1.5×105cpm), NADPH(0.5μ몰)과 본 발명 화합물의 여러 농도의 반응 혼합물(총 부피 0.1㎖)을 37℃에서 60분간 배양했다. 효소 반응은 디에틸 에테르, 페트롤리움 에테르 및 초산(80 : 20 : 1)의 혼합물(1.0㎖)을 첨가시켜 급냉시키고, 혼합물을 3000r. p. m에서 5분동안 원심분리시켰다. 상등액(200ul)을 실리카겔의 얇은 층 플래이트위에 점적했다. 플레이트위의 점적은 클로로포름, 메탄올 및 초산(99 : 0.8 : 0.2)의 혼합물로 전개시켰다. 각 플레이트 위의 디히드로테스토스테론 방사능은 라디오-오토그래피 TLC 스캐닝(radio-autography TLC scanning)으로 측정하고 억제율을 계산했다. 결과는 하기 표 1에 나타냈다.
Figure kpo00025
5α-환원효소에 대한 본발명 화합물의 억제 활성은 포유동물, 특히 인간의 디히드로테스토스테론 과잉발생으로부터 야기된 질병을 예방 및/또는 치료하는데 유용하도록 한다. 또한 본 발명 화합물의 독성이 매우 낮아서, 이들이 충분히 안전한 약제로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명의 혼합물은 보통 경구 또는 비경구적 투여에 의해 전신적으로(주로 전립선 비대의 예방 및/또는 치료에) 또는 국부적으로(주로 원형탈모증과 좌창의 예방 및/또는 치료에) 투여될 것이다.
투여될 복용량은 예컨대 나이, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료기간에 따라 결정된다. 성인의 경우, 전립선 비대의 치료 및/또는 예방을 위해 1회분당 복용량은 일반적으로 경구투여에 의해 하루에 몇번까지 1㎎-1g이고 비경구투여(바람직하게는 정맥투여)에 의해 하루에 몇번까지 100㎍-100㎖이다.
성인의 경우, 원형탈모증 및/또는 좌창의 치료 및/또는 예방을 위해, 1회분당 복용량을 일반적으로 피하투여에 의해 하루에 몇번까지 10㎍ 내지 50㎎이다.
앞서 언급한 바와같이, 사용될 복용량은 여러 인자에 의존한다. 그러므로, 상기에서 열거한 범위보다 더 작거나 더 큰 복용량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명은 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 코우팅과 함께 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 비독성염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 및 주사에 의한 고체 조성물, 액체 조성물 또는 그밖의 다른 조성물, 외부용 조성물 및 비경구투여를 위한 예컨대 좌약으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물은 압축정제, 환약, 분산성 가루, 캡슐 및 과립을 포함한다. 상기 조성물에서는, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 최소한 하나의 불활성 희석제(예컨대 락토우즈, 만니톨, 글루코우즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트)와 혼합시킨다. 또한 조성물은 보통으로 실행될때, 불활성 희석제 이외에 첨가적인 물질 예컨대 윤활제(예컨대 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예컨대 셀룰로오즈 칼슘 글루코네이트), 및 용해에 도움을 줄 수 있는 물질(예컨대 글루탐산 또는 아스파라긴산)과 안정제(예컨대 락토우즈)를 포함할 수 있다.
원한다면 정제 또는 환약은 위내 또는 장내 물질(예컨대 당, 젤라틴, 히드록시 프로필셀룰로오즈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트)로 피복시킬 수 있다.
캡슐은 연질 또는 경질 일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 제약학적으로 허용할 수 있는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 불활성 희석제(예컨대 정제수 또는 에탄올)에 용해 또는 분산시킨다.
불활성 희석제에 첨가하여, 상기 조성물은 또한 보조약(예컨대 습윤제 또는 현탁재), 감미제, 조미료, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용의 그밖의 다른 조성물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 하나 또는 그 이상의 활성화합물을 포함하는 분무 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물질, 예컨대 안정제(예컨대 아황산나트륨), 등압성 완충액(예컨대 염화 나트륨, 구연산 나트륨, 구연산을 사용함)을 포함할 수 있다.
상기 분무 조성물을 제조하기 위해, 예컨대 미합중국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사용 조성물은 살균수성 또는 비수성용액, 현탁액 및 에밀션을 포함한다. 상기 조성물에서, 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 최소한 하나의 불활성 수성 희석제(예컨대 주사용 증류수 또는 생리적 염 용액) 또는 불활성 비-수성 희석제 [예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 유, 에탄올, 폴리솔베이트 80(등록상표)]와 혼합시킨다.
주사용 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가 물질 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예컨대 락토우즈), 용해에 도움을 줄 수 있는 물질(예컨대 글루탐산, 아스파라긴산)을 포함할 수 있다.
이들은 예컨대 세균-보유 여과기를 통한 여과, 조성물에 살균제의 첨가, 또는 광선요법에 의해 살균될 수 있다. 또한 이들은 예컨대 사용하기 바로 전에 주사하기 위해 살균수 또는 그 밖에 다른 살균 희석제에 용해될 수 있는 살균 고체 조성물 형태로 동결 건조에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 다른 조성물은 하나 또는 그 이상의 활성 화합물을 포함하고 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 외부용 액체, 및 외부에 바르는 약(예컨대 연고), 좌약 및 패사리를 포함한다.
피부투여용 조성물, 특히 원형 탈모증과 좌창을 치료 및 예방하기 위한 조성물은 로션, 강장약, 분무제, 용액, 현탁액, 에멀션과 같은 외부용 액체와 연고, 겔 및 크림과 같은 바르는 약을 포함한다.
상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 활성 성분과 최소한 하나의 불활성 희석제 예컨대 증류수, 에탄올과 같은 저급 알콜, 세타놀과 같은 고급 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리 알콜, 히드록시프로필 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체, 동물 또는 식물성 지방, 바셀린, 왁스, 실리콘, 올리브유와 같은 식물성유, 계면활성제 또는 산화아연을 포함할 수 있다.
불활성 희석제에 첨가하여, 상기 조성물은 또한 보조약(예컨대 습윤제, 현탁제, 방향제, 방부제)를 포함할 수 있다.
하기 참조 실시예 및 실시예는 본 발명을 예증한다.
다른 것이 명시되어 있지 않으면, IR 스펙트럼은 KBr 정제방법에 의해 측정했으며 NMR 스펙트럼은 CDCl3용액에서 측정했다.
[참조 실시예 1]
4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤즈알데히드의 합성
Figure kpo00026
4-히드록시-2,3-디메틸벤즈알데히드(220㎎), 브롬화 4-이소부틸벤질(341㎎), 탄산칼륨(1, 38g) 및 에틸메틸 케톤(10㎖)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각후에 반응혼합물을 초산 에틸로 희석하고, 용액을 계속해서 희석 염산, 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼크로마토그라피(헥산 : EtOAC=10 : 1)에 의해 정제하여 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(383㎎)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.48(헥산 : EtOAc=5 : 1) ; NMR : 7.64(1H, d), 7.32(1H, d), 7.16(1H, d), 5.12(2H, s), 2.60(3H, s), 2.48(2H, d), 2.24(3H, s), 1.94-1.80(1H, m), 0.90(6H, d).
[참조 실시예 2]
4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조산의 합성
Figure kpo00027
아세톤(5㎖)내 참조 실시예 1에서 제조한 알데히드(380㎎)함유 용액을 얼음으로 냉각했다. 이 용액에 존즈시약(Jones' reagent)(2,67N;2㎖)을 적가하고 정치시켰다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 휘저어 섞었다. 반응은 이소프로필 알콜을 적가함으로써 정지했다. 침전된 결정을 헥산으로 세척하고, 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피(헥산-EtOAc)에 의해 건조 및 정제하여 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(328㎎)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.36(헥산 : EtOAc=2 : 1) ; NMR : 7.80(1H, d), 7.33(1H, d), 7.15(1H, s), 6.90(1H, d), 5.09(2H, s), 2.58(3H, s), 2.48(2H, d), 2.26(3H, s), 1.91(6H, d).
[실시예 1]
4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노] 페녹시]부탄산 에틸 에스테르의 합성
Figure kpo00028
염화 옥살릴(2㎖)을 염화 메틸렌(2㎖)내 참조 실시예 2에서 제조한 카르복실산(325㎎)함유 용액에 적가했다. 용액을 1시간 동안 휘저어 섞고 증발시켰다. 에틸 4-(2-아미노페녹시)부타노에이트(232㎎), 피리딘(1㎖)와 염화메틸렌(15㎖)의 차가운 혼합물에 상기 용액을 적가했다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간, 실온에서 1시간 동안 휘저어 섞었다. 반응 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피(헥산 : EtOAc=5 : 1)에 의해 정제하여 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(383㎎)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.5(헥산 : EtOAc=3 : 1) ; NMR : 8.58-8.48(1H, m), 8.05(1H, s), 7.34(2H, d), 7.16(1H, d), 7.08-6.96(2H, m), 6.90-6.80(2H, m), 5.07(2H, s), 4.14-3.96(4H, m), 2.49(2H, d), 2.44(3H, s), 1.18(3H, t), 0.91(6H, d).
[실시예 2]
4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노] 페녹시]부탄산의 합성
Figure kpo00029
디메톡시에탄(8㎖)내 실시예 1에서 제조한 에스테르(380㎎) 함유 용액에 1N의 수산화리튬 수용액(3㎖)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 30분간 휘저어 섞었다. 반응후에 용액을 희석한 염산으로 중화시키고 초산 에틸로 추출했다. 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 얻은 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(317㎎)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.26(헥산 : EtOAc=1 : 1); 융점 : 143℃
[실시예 2(a)-2(dd)
참조 실시예 1,2와 실시예 1 및 2와 비슷한 방법으로 하기 표 2, 3 및 4에 나타낸 물리적 자료를 갖는 화합물을 얻었다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[실시예 3]
4-[2-[4-(4-프로필벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노] 페닐설피닐]부탄산의 합성
Figure kpo00037
메탄올(340㎖)내 실시예 2(cc)에서 제조한 화합물(6.3g) 함유 용액에 물(84㎎)속의 과요오드산 나트륨(3.85g)함유 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서, 12시간 동안 휘저어 섞었다. 이 혼합물에 물(30㎖)속의 과요오드산 나트륨(1.28g)함유 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 휘저어 섞었다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 등비적으로 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그라피(클로로포름-에탄올)에 의해 정제하고 벤젠과 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(6.39g)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.53(클로로포름 : 메탄올=9 : 1); IR : 3600-2300, 1760, 1650, 1585, 1460, 1270, 1100, 1000, 760㎝-1.
[실시예 4]
(-)-4-[2-(4-1-(4-이소부틸페닐)에톡시]-2,3-디메틸벤조일아미노] 페녹시]부탄산
실시예 2(°)에서 제조한 화합물(403㎎)과 신코니딘(2.36g)을 가열하면서 아세톤(70㎖)에 용해시켰다. 용액을 정치시켜 흰색 결정을 얻었다. 결정을 여과에 의해 모으고 아세톤으로부터 4번 재결정시켜 정제했다. 얻은 흰색 결정을 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 희석한 염산으로 세척했다. 오일성층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 하기의 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다 :
외관 : 흰색 결정 ; 회전의 광각 : [a]D-39.6°(c-1, CHC13).
[실시예 5]
(-)-4-[2-[4-[1-(4-이소부틸페닐)에톡시)-2,3-디메틸벤조일아미노] 페녹시]부탄산의 나트륨 염
실시예 4에서 제조한 화합물을 메탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 동올량을 첨가하고 증발시켜 하기의 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
IR : 3050, 1750, 1580, 1560, 1510, 1445, 1260, 1090, 1020, 740㎝-1
[배합 실시예]
하기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고 압력을 가해 각각이 활성 성분을 50㎎함유한 100개의 정제를 얻었다.
Figure kpo00038
4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산-5g
Figure kpo00039
셀룰로오즈 칼슘 글루코네이트(붕해제)-0.2g
Figure kpo00040
마그네슘 스테아레이트(윤활제)-0.1g
Figure kpo00041
미정질 셀룰로오즈-4.7g

Claims (18)

  1. 하기 일반식의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체 또는 그의 비독성염 :
    Figure kpo00042
    상기 식에서 R'는 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알칼기를 나타내고, A는 산소원자, 황원자 또는 설피닐(SO)기를 나타내고, 두 개의 R1기는 동시에 메틸기 또는 염소원자를 나타내거나 또는 이들이 붙어 있는 벤젠 고리의 탄소원자와 함께 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 벤젠 고리를 형성하고, R2는 하기 일반식(ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅲ)의 기를 나타낸다 :
    Figure kpo00043
    [상기 식에서 B는 산소원자, 황원자 또는 일반식 NR기(상기 식에서 R은 수소원자 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소원자, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 시클로부틸메틸기를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타내고, 같거나 다를 수 있는 R9와 R10은 각각 수소원자, 탄소원자 1 내지 5개의 알킬기 또는 하기 일반식의 기를 나타내며 :
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    (상기 식에서 R12, R13, R14및 R15은 독립적으로 수소원자, 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 시클로부틸메틸기를 나타내고, ℓ는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.), 단, 이때 R9, R10은 동시에 수소원자를 나타내지 않는다.].
  2. 제1항에 있어서, R2가 일반식(ⅰ)의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 두 개의 R1기 모두가 메틸기인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 4-[2-(4-벤질록시-2,3-디메틸벤조일아미노)페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(2-메틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노)페녹시]부탄산, 4-[2-4-(3-메틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[(4-메틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-2,6-디메틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-에틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-프로필벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-이소프로필벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-클로로벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-시클로부틸벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산,4-[2-[4-(2-페닐에톡시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(3-페닐프로폭시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산,4-[2-[4-(4-페닐부톡시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(5-페닐펜틸록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-[1-(4-이소부틸페닐)에톡시]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-프로필벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페닐티오]부탄산, 4-[2-[4-[1-(4-이소부틸페닐)에톡시]-2,3-디메틸벤조일아미노]페닐티오]부탄산, 4-[2-[4-(4-프로필벤질록시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 또는 4-[2-[4-N-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 또는 그의 비독성염인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 두 개의 R1기가 염소원자 또는 그들이 붙어있는 벤젠 고리의 탄소원자와 함께 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 벤젠 고리를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-2,3-디클로로벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[7-(4-이소부틸벤질록시)인단-4-카르보닐아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보닐아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-나프탈렌-1-카르보닐아미노)페녹시]부탄산, 4-[2-[4-(4-이소부틸벤질록시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르보닐 아미노]페닐티오]부탄산, 또는 그의 비독성 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 일반식(ⅱ)의 기인 화합물.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 4-[2-[4-비스(4-프로필페닐)메톡시]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-(4-디페닐메톡시)-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-[비스(4-프로필페닐)메틸아미노]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산 또는 4-[2-[4-[비스(4-프로필페닐)메틸티오]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 또는 그의 비독성염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 일반식(ⅲ)의 기인 화합물.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 4-[2-[4-[N,N-비스-(4-프로필페닐메틸)아미노]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산, 4-[2-[4-[N,N-비스-(4-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산 또는 4-[2-[4-[N-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일)아미노메틸]-2,3-디메틸벤조일아미노]페녹시]부탄산 또는 그의 비독성염인 화합물.
  11. 하기 일반식(Ⅱ)의 카르복실산 또는 그의 활성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키는 것을 포함하여 구성되는 하기 일반식(Ia)의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법 :
    Figure kpo00046
    [상기 식에서 A'는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R은 하기 일반식의 기
    Figure kpo00047
    (상기 식에서 각종 기호는 제1항에서 정의한 바와 같다.)를 나타내고, B'는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, 그밖의 다른 기호는 제1항에서 정의한 바와 같다.];
    Figure kpo00048
    (상기 식에서 B'는 앞에서 정의한 바와 같고, R과 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다);
    Figure kpo00049
    (상기 식에서 R는 탄소원자 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, A'는 앞에서 정의한 바와 같다).
  12. 하기 일반식(Ib')의 화합물을 산화시켜-S-기를-S(=O)-기로 전환시키는 것을 포함하여 구성되는 하기 일반식(Ib)의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법 :
    Figure kpo00050
    (상기 식에서 R', R1과 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다);
    Figure kpo00051
    (상기 식에서 R', R1과 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  13. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅸ)의 화합물 또는 이들의 혼합물과 반응시키는 것을 포함하여 구성되는 하기 일반식(Ic)의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법 :
    Figure kpo00052
    (상기 식에서 RA는 하기 일반식(ⅰ'), (ⅱ') 또는 (ⅲ')
    Figure kpo00053
    의 기(상기 식에서 모든 기호는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 나타내며, R1과 R'는 제1항에서 정의한 바와 같고, A'는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다];
    Figure kpo00054
    (상기 식에서 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, A'와 R는 탄소원자 1개 내지 4개의 알킬기를 나타낸다.);
    Figure kpo00055
    (상기 식에서 X1, X2, X3, X4및 X5는 각각 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기를 나타내고 그밖의 다른 기호는 제1항에서 정의한 바와 같다).
  14. 하기 일반식(X)의 화합물
    Figure kpo00056
    (상기 식에서 X6는 할로겐 원자, 토실기 또는 메실기를 나타내고, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, A'는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, R는 탄소원자 1개 내지 4개의 알킬기를 나타낸다.)을, 하기 일반식(XI)의 화합물
    Figure kpo00057
    (상기 식에서 R9와 R10은 제1항에서 정의한 바와 같다.)과 반응시키는 것을 포함하여 구성되는 제13항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ic)의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법.
  15. 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여 -COOR'기(여기서 R'은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬기를 나타낸다.)를 COOH기로 전환시키는 것을 포함하여 구성되는 제1항에 따른 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법.
  16. R'가 수소원자를 나타내는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 그의 비독성염으로 전환시키는 것을 포함하여 구성되는 제1항에 따른 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체의 제조 방법.
  17. 제1항에 따른 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체 또는 그의 비독성염과 함께 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 코우팅을 포함하여 구성되는 5a-환원 효소에 대한 억제 활성을 가지는 제약학적 조성물.
  18. 일반식(I)의 벤조일아미노페녹시부탄산 유도체 또는 그의 비독성 염을 포함하여 구성되는 5a-환원효소에 대한 억제 활성을 가지는 코스메틱 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0725725B2 (ja) * 1987-07-23 1995-03-22 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
US5591892A (en) * 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
AU1238792A (en) * 1991-02-08 1992-09-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzanilide derivative or salt thereof
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
EP0525885A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-03 Merck & Co. Inc. New sulphur containing nonsteroidal drugs as 5-alpha reductase inhibitors
CA2074539A1 (en) * 1991-07-29 1993-01-30 Bruce E. Witzel Non-steroidal agents as 5-alpha reductase inhibitors
EP0525888A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-03 Merck & Co. Inc. New catechol type non-steroidal drugs as 5-alpha reductase inhibitors
US5250539A (en) * 1991-08-21 1993-10-05 Eli Lilly And Company Hexahydrobenzo[f]quinolinones
WO1993024442A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
JPH0641038A (ja) * 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
AU8559598A (en) * 1997-08-08 1999-03-01 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Gamma-type regulators for peroxisome proliferator-activated receptor
US6492396B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
WO2003020311A1 (fr) * 2001-08-28 2003-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre les maladies de la peau
AU2003300358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
AU2018238138A1 (en) * 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077936A (en) * 1964-09-08 1967-08-02 Smith & Nephew Substituted benzanilides
GB1088295A (en) * 1965-07-10 1967-10-25 Smith & Nephew Derivatives of alkanoic acids and methods for their preparation
US3549689A (en) * 1967-05-23 1970-12-22 Sandoz Ag Phenoxy-alkanoic acids
JPS60146855A (ja) * 1984-01-11 1985-08-02 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such

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