DE69005934T2 - Bi-aromatische Thioester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in menschlicher oder tierischer Medizin sowie in Kosmetik. - Google Patents
Bi-aromatische Thioester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in menschlicher oder tierischer Medizin sowie in Kosmetik.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue bi-aromatische Thioester, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin sowie in der Kosmetik.
- Die neuen bi-aromatischen Thioester finden eine Anwendung in der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Beschwerden, welche auf einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung-Proliferation) beruhen sowie von dermatologischen oder auch anderen Beschwerden, welche eine entzündliche und/oder immunallergische Komponente aufweisen sowie bei Krankheiten der Degenerierung des Bindegewebes, wobei die neuen Thioester auch eine antitumorale Wirkung zeigen. Ferner können die Derivate bei der Behandlung der Atopie verwendet werden, z.B. in Form einer Haut- oder Atemwegsatopie sowie der rheumatoiden Psoriasis.
- Sie finden gleichermaßen eine Anwendung auf dem Gebiet der Augenheilkunde, insbesondere bei der Behandlung von Hornhauterkrankungen.
- Der Stand der Technik wird durch Verbindungen repräsentiert, welche in der EP-A-325 540 beschrieben sind.
- Die erfindungsgemäßen bi-aromatischen Thioester lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:
- in welcher:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, die Gruppe OH, den Rest -CH&sub3;, -CH&sub2;OH, -CH(OH)CH&sub3;, -COOR&sub9;,
- oder SO&sub2;R&sub1;&sub0; bedeutet,
- R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet,
- R&sub1;&sub0; die Gruppe OH, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest
- worin r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl bedeuten oder r' und r'' zusammengenommen einen Heterocyclus bilden,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Rest OR&sub9;, ein Fluoratom oder den Rest -CF&sub3; bedeutet,
- R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, die Gruppe OH, den Rest -CH&sub3;, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -COOH oder -CH&sub2;OH bedeuten,
- R&sub6; und R&sub8; ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CF&sub3; einen α-substituierten Alkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen α,α'-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, worin die Kohlenstoffbindungen trisubstituiert sind, oder den Rest -SR&sub1;&sub1;, -SO&sub2;R&sub1;&sub1; oder SOR&sub1;&sub1; bedeuten,
- wobei R&sub1;&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest bedeutet und
- wobei R&sub6; und R&sub8; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest, einen Alkenyloxyrest, den Rest OR&sub1;&sub2; oder SR&sub1;&sub3; bedeutet,
- wobei R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest bedeutet,
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet,
- wobei R&sub6; und R&sub7; oder R&sub7; und R&sub8; zusammengenommen ebenfalls einen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher durch Methylgruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn in der Formel (I) gleichzeitig R&sub1; -CH&sub2;OH, -CH(OH)CH&sub3;, -COOR&sub9; oder
- bedeutet,
- R&sub6; und R&sub8; einen α,α'-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, in dem der Kohlenstoff der Bindung trisubstituiert ist,
- R&sub3; oder R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und R&sub7; den Rest OR&sub1;&sub2; bedeutet, und dann
- mindestens einer der Reste R&sub2; oder R&sub5; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen, sofern sie eine Säurefunktion aufweisen; in diesem Falle handelt es sich dann um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch um Zink oder ein organisches Amin.
- Unter einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tertiäre Butylgruppe zu verstehen.
- Unter einem α-substitutierten Alkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen sind ein Isopropyl-, 1-Methylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, 1-Methylhexyl-, 1-Methyldecyl- oder die 1-Ethyldodecylgruppe zu verstehen.
- Unter einem α,α'-disubstitutierten Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen sind insbesondere eine tertiäre Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1-Methyl-1-ethylpropyl-, 1-Methyl-1- ethylhexyl- oder 1,1-Dimethyldecylgruppe zu verstehen.
- Unter einem Monohydroxyalkylrest ist ein Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe zu verstehen.
- Unter einem Polyhydroxyalkylrest ist ein Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen zu verstehen, wie z .B. der 23-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl- oder der Pentaerythritrest zu verstehen.
- Unter einem Alkenylrest ist ein Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise die Vinyl-, Allyl- oder 2-Butenylgruppe.
- Unter einem Alkenyloxyrest ist ein Radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Vinyl-, Allyloxy- oder 2-Butenyloxyrest zu verstehen.
- Der Arylrest liegt in Form einer Phenylgruppe vor, welche mindestens mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer Nitrofunktion substituiert ist.
- Unter einem Aralkylrest ist der Benzylrest oder Phenylethylrest zu verstehen, welcher gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrofunktion substituiert ist.
- Der Cycloalkylrest liegt in Form des Cyclopentyl- oder Cyclohexylrestes vor.
- Unter einem mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, bei dem die Kohlenstoffbindungen dreifach substituiert sind, ist die 1-Methylcyclohexyl- oder 1-Adamantylgruppe zu verstehen.
- Sofern die Reste r' und r'' zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, so stellt dieser vorzugsweise einen Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperazinrest dar, der gegebenenfalls in der 4-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Mono- bzw. Polyhydroxyalkyl gemäß vorstehender Definition substituiert ist.
- Unter den obenstehend genannten Verbindungen der Formel (I) können insbesondere die folgenden genannt werden:
- 4-[3-(1-Adamantyl)-benzoylthio]-benzoesäure,
- 4-[5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure,
- 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-= benzoesäure,
- 4-[5-(1-Adamantyl)-4-methoxy-2-methylbenzoylthio]-benzoesäure,
- 4-[5-(1-Adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure,
- 4-(3,5-Di-trifluormethylbenzoylthio)-benzoesäure,
- 4-(3-Isopropyl-4-methoxybenzoylthio)-benzoesäure,
- 4-(3-Isopropylthio-4-methylbenzoylthio)-benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-allyloxybenzoylthio]-benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methylthiobenzoylthio]-benzoesäure,
- 3-Phenyl-(1-adamantyl)-4-methoxythiobenzoat,
- 4-Hydroxyphenyl-3-(1-adamantyl)-4-methoxythiobenzoat.
- Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die folgenden Formeln (II) bis (IV) darstellbar:
- darin weisen die Reste R&sub1; bis R&sub5; sowie R&sub8; dieselbe Definition wie in vorstehender Formel (I) auf;
- darin weisen R&sub2; bis R&sub5;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; die gemäß obenstehender Formel (I) definierten Bedeutungen auf,
- wobei R&sub6; und R&sub8; ein Wasserstoffatom, einen α,α'-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoff atomen oder einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, bei dem die Kohlenstoffbindungen dreifach substituiert sind, bedeuten, mit der Maßgabe,
- daß mindestens einer der Reste R&sub6; oder R&sub8; von einem Waserstoffatom verschieden ist und daß mindestens einer der Reste R&sub2;, R&sub4; oder R&sub5; von Wasserstoff verschieden ist
- darin weisen die Reste R&sub2; bis R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub3; die für die Formel (I) definierten Bedeutungen auf.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß dem folgenden Reaktionsschema: Dicyclohexylamin Base
- Der entscheidende Schritt bei dieser Herstellung wird annäherungsweise in der Anmeldung EP-0 137 398 beschrieben und besteht darin, daß man eine aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure, z.B. ein Säurechlorid (1) oder ein Gemisch des Anhydrids auf Benzothiol (2) in wasserfreiem Milieu und einem organischem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid mit einem Gehalt an einem tertiären Amin (Pyridin oder Triethylamin) oder einem Alkalihydrid, wie z.B. Natriumhydrid, einwirken läßt, wobei man die Reaktion bei Umgebungstemperatur und unter Rühren ausführt.
- Im Falle von R&sub1;= -CO&sub2;H können die so erhaltenen Säuren (Ia) in bekannter Weise in das entsprechende Säurechlorid umgesetzt werden, welches nach der Behandlung mit einem Alkohol (R&sub9;OH) oder einem Amin
- den Ester (Ib) oder das entsprechende Amid (Ic) ergibt.
- Die Erfindung hat ebenfalls die Verbindungen der Formel (I) gemäß obenstehender Definition als Arzneimittel zum Gegenstand.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf.
- Die Verbindungen weisen auch eine gute Wirkung im Differenzierungstest von embryonalen Mäuse-Teratocarzinomzellen auf (F9-Zellen), (Cancer Research 43, Seite 5268, 1983), und/oder im Inhibierungstest der Ornithindecarboxylase nach Induzierung durch "tape stripping" bei der nackten Ratte (Lab. Animals 21, Seiten 233-240, 1987) und/oder im Ödemtest am Ohr, wobei das Ödem durch die topische Applikation von Arachidonsäure bei Mäusen hervorgerufen wird (J. Invest. Dermatol. 82, Seiten 367-371, 1984). Diese Austestungen zeigen die Wirkungen der Verbindungen jeweil auf den Gebieten der Differenzierung der Proliferation und der Entzündung.
- Schließlich zeichnen sich die neuen Verbindungen durch die Einführung einer Thioesterbindung in die chemische Struktur aus, welche gegenüber der Wirkung verschiedener Esterasen in-vivo höchst sensibel sind, ein Vorgang, der eine rasche Inaktivierung von Molekülen infolge der Umwandlung in biologisch inaktive Bruchstücke herbeiführt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut auf den folgenden Behandlungsgebieten:
- 1) zur Behandlung dermatologischer Beschwerden, welche mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, und zwar bezüglich der Differenzierung und der Proliferation, insbesondere zur Behandlung von Formen der Aknevulgaris, der Akne comedonica, Akne senilis, polymorpher oder nodulocystischer Akneformen, Akne conglobata oder sekundärer Akneformen, wie z.B. der Sonnenakne oder medikamentösen wie auch berufsbedingten Akne;
- 2) zur Behandlung anderer Formen von Störungen der Hornhautbildung, insbesondere Ichthyosen oder ichthyosiformer Zustände, der Darier-Krankheit, palinoplantarer Keratodermien, von Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen und von Flechte;
- 3) zur Behandlung anderer dermatologischer Beschwerden, welche mit Keratinisierungsstörungen verbunden sind, und zwar in Verbindung mit einer entzündlichen und/oder einer immunallergischen Komponente und insbesondere aller Formen von Psoriasis, sei es einer Psoriasis in Verbindung mit Haut, Schleimhäuten oder den Nägeln und selbst der rheumatischen Psoriasis oder auch der Atopie in Verbindung mit dem Hautbereich, wie z.B. dem Ekzem oder die Atopie in bezug auf den Atemtrakt; die Verbindungen können ebenfalls bei bestimmten entzündlichen Störungen verwendet werden, welche mit Störungen der Keratinisierung nichts gemein haben;
- 4) zur Behandlung von sämtlichen gutartigen oder bösartigen dermalen oder epidermalen proliferationen viralen Ursprungs, wie z.B. von Warzen (verruca vulgaris), von Warzen des Typs verruca plana und der warzenförmigen Epidermodysplasie, wobei die Proliferationen auch durch ultraviolette Strahlen hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall der basozellulären und spinozellulären Epitheliome;
- 5) zur Behandlung anderer dermatologischer Störungen, wie z.B. von bullösen Dermatosen und Collagenerkrankungen;
- 6) zur Behandlung bestimmter Augenstörungen, insbesondere von Hornhauterkrankungen;
- 7) zur Bekämpfung der Hautalterung, welche mit und ohne Licht hervorgerufen wurden;
- 8) zur Vorbeugung oder Behandlung von Stigmata bei epidermaler Atrophie und/oder dermaler Atrophie, welche durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen wurde oder jeder anderen Form von Hautatrophie.
- Die Erfindung betrifft auch Arzneimittelzusammensetzungen mit einem Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel (I) gemäß oben stehender Definition oder einem ihrer Salze.
- Ferner betrifft die Erfindung ein neues Arzneimittel, welches insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Störungen geeignet und dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) sowie/oder eines ihrer Salze enthält.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Tagesdosis von etwa 0,01 mg/kg bis zu 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
- Als Träger für die Zusammensetzung kann man jeden herkömmlichen Träger einsetzen, wobei sich die Wirksubstanz im aufgelösten oder auch dispergierten Zustand im Träger befindet.
- Die Verabreichung kann auf enteralem oder auch parenteralem, topischem oder ophtalmologischem Wege erfolgen. Auf enteralem Wege verstehen sich die Arzneimittel in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen oder Nanopartikeln. In bezug auf die parenterale Verabreichungsweise können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Nanopartikeln zur Infusion oder Injektion vorliegen.
- Die Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in bezug auf die topische Verabreichung zur Haut- bzw. Schleimhautbehandlung bestimmt und liegen in Form von Salben, Cremes, einer Milch, Pomade, Pulver, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können auch in Form von Mikrokügelchen, fetten oder polymeren Vesikeln, Polymertupfern oder Hydrogelen vorliegen, welche eine gesteuerte Freisetzung gestatten.
- Die topisch verabreichbaren Zusammensetzungen können in wasserfreier, aber auch in wäßriger Form vorliegen, je nach klinischer Indikation.
- Unter ophthalmologischer Verabreichungsweise sind grundsätzlich Augentropfen zu verstehen.
- Die Zusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß obenstehender Definition oder eines ihrer Salze, und zwar in einer Konzentration von vorzugsweise 0,0001 bis 5 Gew.-% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden auch auf dem Gebiet der Kosmetik angewendet, insbesondere auf dem Gebiet der Körper- und Haarhygiene und insbesondere zur Behandlung der Haut mit einer Neigung zur Akne, zum Zurücklegen der Haare bzw. gegen deren Nichtfallenwollen oder zur Bekämpfung der Haut- oder Haarverfettung oder zum Schutz vor negativen Auswirkungen der Sonne oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut.
- Die Erfindung zielt auch auf eine kosmetische Zusammensetzung ab, welche in einem kosmetisch verträglichen Träger wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthält, wobei die Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt.
- Die Konzentration an einer Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen beträgt zwischen 0,0001 und 0,1 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-%.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und kosmetischen Zusammensetzungen können inerte Zusatzstoffe oder auch pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten, insbesondere Hydratisierungsmittel, wie z.B. das Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; antiseborrhoische Mittel oder Mittel gegen Akne, wie z.B. S-Carboxymethylcystein, S- Benzylcysteamin, deren Salze und Abkömmlinge, das Thioxolon oder das Benzoylperoxid; Antibiotika, wie z.B. Erythromycin sowie seine Ester, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-Isothiazolinone; Wirkstoffe, welche das Zurückkämmen der Haare begünstigen, wie z.B. "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidin-pyrimidin-3-oxid) und seine Abkömmlinge, das Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxid) und das Phenytoin (5,5-Diphenyl-imidazolidin-2,4- dion); entzündungshemmende steroidale und nichtsteroidale Wirkstoffe; Carotenoide und insbesondere das β-Carotin; Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie z.B. Anthralin und seine Abkömmlinge sowie 5,8,11,14-Eicosatetraen- und 5,8,11-Eicosatriensäure, deren Ester und Amide.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks enthalten sowie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Mittel zur Regulierung der Feuchtigkeit, ebenso pH-Regulierungsmittel sowie Mittel zur Steuerung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filtersubstanzen, Antioxidantien, wie z.B. 1'-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol.
- Es werden nun zur Erläuterung und, ohne eine Einschränkung zu beabsichtigen, mehrere Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) sowie auch Beispiele solche enthaltender Zusammensetzungen vorgestellt.
- In einen Kolben werden 843 mg (5,47 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure und 9 ml Pyridin verbracht, wobei tropfenweise eine Lösung von 1,5 g (5,47 mmol) 3-(1-Adamantyl)-benzoylchlorid in 15 ml Dichlormethan hinzugefügt werden. Bei Raumtemperatur wird 8 Stunden lang gerührt, dann zur Trockne eingedampft, im Wasser eingetragen, mit 1N-Salzsäure bis zum pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Silika-Säulenchromatographie gereinigt und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylether (80 : 20) eluiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel gewinnt man 980 mg (45 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-benzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226 ºC.
- In gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch Reaktion von 2,34 g (7,5 mmol) 5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylchlorid mit 1,15 g (7,5 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure 2,7 g (81 %) 4-[5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243 ºC.
- In einen Kolben werden 3,08 g (20 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure und 20 ml Pyridin verbracht, wobei tropfenweise eine Lösung von 5 g (20 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid in 50 ml Dichlormethan hinzugefügt werden. Es wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann das Reaktionsmedium zur Trockne evaporiert, in Wasser aufgenommen und mit 1N-Salzsäure bis zum pH 1 angesäuert. Es wird mit 700 ml Ethylether extrahiert, die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der erhaltene Feststoff wird mittels Silika-Säulenchromatographie gereinigt, mit einer Mischung aus Dichlormethan und Hexan (90 : 10) eluiert. Es werden nach Abdampfen der Lösungsmittel 6 g (82 %) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylthio)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 ºC gewonnen.
- In einen Kolben werden 5,5 g (30,5 mmol) Methylmethoxy-2- methylbenzoat, 4,7 g (30,5 mmol) 1-Adamantanol sowie 50 mg Dichlormethan eingefüllt, wobei tropfenweise 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure hinzugegeben werden und bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wird. Darauf wird das Reaktionsmedium in Wasser gekippt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Silika-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel gewinnt man 6,8 g (71 %) 5-Methyl-(1-adamantyl)-4- methoxy-2-methylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 ºC.
- Eine Suspension von 6,7 g (21 mmol) des vorstehenden Esters in 100 ml 2N-methanolischem Soda und 100 ml Tetrahydrofuran (THF) werden unter Rückfluß 4 Stunden bang erhitzt. Das Reaktionsmedium wird zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH von 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und evaporiert. Es werden 6,4 g (100 %) der gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246 ºC erhalten.
- 2,6 g (8,6 mmol) 5-(1-Adamantyl)-4-methoxy-2-methylbenzoesäure sowie 20 ml Thionylchlorid werden unter Rückfluß erhitzt, bis das Entweichen von Gasen aufhört. Man evaporiert das Reaktionsmedium bis zur Trockne, wobei man 2,7 g (100 %) rohes Säurechlorid erhält, welches in dieser Form für die folgende Synthese verwendet wird.
- In analoger Weise wie in Beispiel 1 werden durch die Reaktion von 2,7 g (8,6 mmol) des vorstehenden Säurechlorids sowie 1,32 g (8,6 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure, 3,1 g (84 %) 4- [5-(1-Adamantyl)-4-methoxy-2-methylbenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265 ºC erhalten.
- Zu einer Suspension von 3,3 g (0,108 mol) Natriumhydrid (80 % in Öl) in 300 ml Dimethylformamid (DMF) fügt man tropfenweise 32,5 g (0,108 mol) 5-Methyl-(1-adamantyl)-2,4-dihydroxybenzoat hinzu und rührt bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist. Daraufhin fügt man 7,4 ml (0,12 mol) Methylyodid hinzu und rührt bei Umgebungstemperatur 12 Stunden lang. Das Reaktionsmedium wird in Wasser geschüttet, mit 800 ml Ethylether extrahiert, die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Silika-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan und Hexan (30 : 70) eluiert. Man gewinnt 18,1 g (53 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135 ºC.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4(b), ausgehend von 4,35 g (13,7 mmol) des nach 5(a) gewonnenen Esters, erhält man 3,1 g (75 %) 5-(1-adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235 ºC.
- Zu einer Lösung von 1,55 g (5,13 mmol) 5-(1-adamantyl)-2- hydroxy-4-methoxybenzoesäure in 30 ml wasserfreiem Toluol fügt man nach und nach 1,3 ml (10,2 mmol) Chlortrimethylsilan sowie 1,45 ml (10,3 mmol) Triethylamin hinzu und erhitzt unter Rückfluß 4 Stunden lang. Das gebildete Salz wird abfiltriert, das Filtrat evaporiert und der Rückstand in 20 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 447 ul (6,16 mmol) Thionylchlorid hinzugefügt und unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsmedium wird bis zur Trockne abgedampft, danach zum Rückstand 20 ml Dichlormethan hinzugefügt und diese Lösung zu einer Mischung von 790 mg (5,13 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure in 10 ml Pyridin hinzugefügt. Man rührt bei Raumtemperatur 8 Stunden lang, evaporiert das Reaktionsmedium bis zur Trockne, nimmt es in Wasser auf und säuert mit 1N-Salzsäure bis zu einem pH von 1 an. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter Vakuum in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd und kristallisiert in einer Mischung von Diisopropylether und Ethylacetat (1 : 3) um. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,08 g (48 %) 4-[5-(1-Adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241 ºC.
- Man gibt in einen Kolben 400 mg (4,92 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure sowie 15 ml Pyridin und fügt tropfenweise eine Lösung von 1,3 g (4,92 mmol) 3,5-Di-trifluormethylbenzoylchlorid in 50 ml Dichlormethan hinzu. Es wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, bis zur Trockne evaporiert, in Wasser aufgenommen und bis zu einem pH von 5 mit 1N- Salzsäure angesäuert. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd getrocknet, danach in 100 ml Ethylether verrieben. Es werden 1,7 g (88 %) 4-(3,5-Di-trifluormethylbenzoylthio)- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163 ºC gewonnen.
- Zu einer Suspension von 3,6 g (0,12 mol) Natriumhydrid (80 % in Öl) in 50 ml THF wird tropfenweise eine Lösung von 13,6 g (0,1 mol) 2-Isopropylphenol in 100 ml THF hinzugefügt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Danach werden 7,5 ml (0,12 mol) Methyljodid hinzugefügt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser geschüttet, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Es werden 14,3 g (95 %) 2-Isopropylanisol gewonnen, und zwar in Form eines leicht gelblichen Öls.
- In einen Dreihalskolben werden 12,7 g (96 mmol) Aluminiumchlorid sowie 100 ml Trichlormethan gegeben und auf 5 ºC abgekühlt. Tropfenweise wird eine Mischung von 14,3 g (96 mmol) 2-Isopropylanisol hinzugefügt, 6,78 ml (96 mmol) Acetylchlorid in 100 ml Dichlormethan während einer Zeitdauer von 30 Minuten hinzugegeben, wobei man die Mischung auf eine Temperatur von 20 ºC ansteigen läßt. Das Reaktionsmedium wird über Eis gegossen, mit Ethylether extrahiert, dann die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Es werden 18,2 g (100 %) des rohen, gewünschten Produkts erhalten, und zwar in Form eines Öls, das in diesem Zustand für den Syntheseablauf verwendet wird.
- Zu einer auf 5º C abgekühlten Lösung von 55,6 g (1,39 mmol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser werden tropfenweise 18,9 ml (0,34 mol) Brom hinzugegeben und 30 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur auf 20 ºC ansteigen läßt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 17,5 g (9,15 mmol) 3-Isopropyl-4-methoxyacetophenon in 100 ml Dioxan hinzugefügt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, die wässrige Phase mit Ethylether gewaschen, dekantiert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 1 angesäuert. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn in Vakuum in Anwesenheit von Phosphorpentoxid. Es werden 15,6 g (88 %) der gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165 ºC erhalten.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4(c) erhält man ausgehend von 3,86 g (20 mmol) 3-Isopropyl-4-methoxybenzoesäure 4,2 g (100 %) rohen Säurechlorids, welches in diesem Zustand für den Syntheseablauf eingesetzt wird.
- In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch die Reaktion von 4,2 g (20 mmol) des vorstehenden Säurechlorids und 3,08 g der 4-Mercaptobenzoesäure 4 g (61 %) 4-(3-Isopropyl-4-methoxybenzoylthio)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226 ºC.
- In analoger Weise wie in Beispiel 7(a) erhält man durch die Reaktion von 1,6 g (8,9 mmol) 3-Methyl-mercapto-4-methylbenzoat mit 890 ul (8,9 mmol) Isopropyljodid 2 g (100 %) des gewünschten Produkts in Form eines leicht gelblichen Öls.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4(b), ausgehend von 1,95 g (8,7 mmol) des oben stehenden Esters, werden 1,8 g (100 %) 3-Isopropylthio-4-methylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123 ºC erhalten.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4(c) erhält man ausgehend von 1,7 g (8 mmol) 3-Isopropylthio-4-methylbenzoesäure 1,8 g (100 %) rohes Säurechlorid, welches in dieser Form für den Syntheseablauf eingesetzt wird.
- In analoger Weise wie in Beispiel 1 gewinnt man mittels Reaktion von 1,8 g (8 mmol) vorstehenden Säurechlorids zusammen mit 1,2 g (8 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure 2,1 g (77 %) 4-(3-Isopropylthio-4-methylbenzoylthio)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187 ºC.
- In analoger Weise wie in Beispiel 5(a) erhält man durch die Reaktion von 4,3 g (15 mmol) 3-Methyl-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoat und 1,43 ml (16,5 mmol) Allylbromid 3,1 g (66 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71 ºC.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4(b) erhält man ausgehend von 3,1 g (10 mmol) des vorstehenden Esters 2,7 g (90 %) 3- (1-adamantyl)-4-allyloxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253 ºC.
- In analoger Weise wie in Beispiel 4 c) werden ausgehend von 2,6 g (8,6 mmol) der nach Beispiel 9 b) hergestellten Säure 2,8 g (100 %) rohes Säurechlorid erhalten, welches in dieser Form für den Syntheseablauf verwendet wird.
- In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man durch die Reaktion von 2,8 g (8,6 mol) des vorstehenden Säurechlorids zusammen mit 1,32 g (8,6 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure 1,6 g (42 %) 4-[3-(1-adamantyl)-4-allyloxybenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 267 ºC.
- In kleinen Anteilen fügt man zu einer Lösung von 22,9 g (80 mmol) 3-Methyl-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoat in 100 ml DMF 2,65 g (88 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) hinzu und rührt bis das Entwickeln von Gasen aufgehört hat. Danach fügt man 15,2 g (123 mmol) N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid hinzu und rührt bei einer Temperatur von 70 ºC 8 Stunden lang. Man schüttet das Reaktionsmedium in Wasser, filtriert den ausgefällten Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn in Anwesenheit von Phosphorpentoxid. Der Feststoff wird in 70 ml Diisopropylether unter Rückfluß verrieben, wobei man nach dem Abfiltrieren 15 g (50 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175 ºC erhält.
- In einen Kolben werden unter Stickstoffbegasung 15 g (37 mmol) des vorstehenden Esters gegeben und auf 300 ºC 30 Minuten lang erhitzt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Silika-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 8,7 g (62 %) 3-Methyl-(1-adamantyl)-4-(N,N-dimethylthiocarbamoylthio)-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151 ºC erhalten.
- Man erhitzt eine Lösung von 8,6 g (23 mmol) des gemäß 10 b) erhältlichen Esters in 150 ml methanolischem 2N-Soda unter Rückfluß 1 Stunde lang. Es wird bis zur Trockne evaporiert, in Wasser aufgenommen, bis zu einem pH von 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ethylether extrahiert, danach die organische Phase dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer minimalen Menge Ethylether verrieben und danach abfiltriert. Auf diese Weise werden 5,4 g (82 %) 3-(1-Adamantyl)- 4-mercaptobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237 ºC gewonnen.
- Tropfenweise werden zu einer Suspension von 310 mg (10,4 mmol) Natriumhydrid (18 % in Öl) in 50 ml DMF 1,5 g (5,2 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-mercaptobenzoesäure hinzugefügt, in 50 ml DMF aufgelöst und bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Danach werden 645 ul (5,2 mmol) Methyljodid hinzugefügt und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegeben, bis zu pH 4 mit 1N-Salzsäure angesäuert, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet und in einem Minimum an Ethylether verrieben. Nach dem Abfiltrieren werden 1,3 g (75 %) 3-(1- Adamantyl)-4-methylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265 ºC gewonnen.
- In analoger Weise wie im Beispiel 4(c) erhält man ausgehend von 1,4 g (4,6 mmol) der vorstehenden Säure, 1,5 g (100 %) rohes Säurechlorid, welches in dieser Form für den Syntheseablauf verwendet wird.
- In analoger Weise wie in Beispiel 1 werden durch die Reaktion von 1,5 g (4,6 mmol) des vorstehenden Säurechlorids und 710 mg (4,6 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure, 1,15 (59 %) 4-[3- (1-Adamantyl)-4-methylthiobenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267 ºC erhalten.
- In einen Dreihalskolben gibt man unter Stickstoffbegasung 330 mg (11 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) sowie 20 ml THF. Es werden tropfenweise 1,03 ml (10 mmol) Thiophenol hinzugegeben und bis zum Beendigen der Gasentwicklung gerührt. Daraufhin leitet man tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (10 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid in 30 ml THF ein und rührt bei Raumtemperatur 18 Stunden lang. Man schüttet das Reaktionsmediuin in Wasser, extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat; danach wird filtriert und evaporiert. Der Rückstand wird auf einer Silikasäule chromatographiert, wobei mit einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (50 : 50) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,16 g (84 %) des gewünschten Thioesters mit einem Schmelzpunkt von 119,5 ºC.
- In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffbegasung 700 mg (5 mmol) 4-Mercaptophenol in 7 ml THF mit 0,77 ml (5,5 mmol) Triethylamin behandelt. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 1,6 g (5 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid in 20 ml THF eingeleitet und bei Raumtemperatur während der Nacht gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegeben, mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend abfiltriert und abgedampft. Der Rückstand wird mittels Silika- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylether und Hexan (50 : 50) eluiert wird. Nach dem Abdampfen und der Ausfällung in Hexan werden 1,82 g (92 %) des gewünschten Thioesters mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 240 ºC isoliert.
- 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthoylthio)-benzoesäure ..... 0,001 g
- Amidon ..... 0,114 g
- Dicalciumphosphat ..... 0,020 g
- Silika ..... 0,020 g
- Lactose ..... 0,030 g
- Talkum ..... 0,010 g
- Magnesiumstearat ..... 0,005 g
- In diesem Beispiel ist der Wirkstoff durch dieselbe Menge an 4-[5-(1-Adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzbar.
- 4-[5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ..... 0,001 g
- Glycerin ..... 0,500 g
- 70%iges Sorbit ..... 0,500 g
- Natriumsaccharinat ..... 0,010 g
- Methylparahydroxybenzoat ..... 0,040 g
- Aroma qs steriles Wasser qs ..... ad 5 ml
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch dieselbe Menge an 4-[5-(1-Adamantyl)-4-methoxy-2-methylbenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden.
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methylthiobenzoylthio]-benzoesäure ..... 0,200 g
- Glycerin ..... 1,000 g
- 70%iges Sorbit ..... 1,000 g
- Natriumsaccharinat ..... 0,010 g
- Methylparahydroxybenzoat ..... 0,080 g
- Aroma qs steriles Wasser qs ..... ad 10 ml
- 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthoylthio)-benzoesaure ..... 1,000 g
- Natriumdodecylsulfat ..... 0,742 g
- 1,2-Propandiol ..... 1,540 g
- Cetylalkohol v19,300 g
- dickflüssiges Vaselinöl ..... 19,300 g
- Methylparahydroxybenzoat ..... 0,075 g
- Propylparahydroxybenzoat ..... 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser qs ..... ad 100,000 g
- 4-[5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ..... 0,300 g
- Hydroxypropylzellulose ..... 2,000 g
- Ethanol 95 % qs ..... ad 100,000 g
- 4-[5-(1-Adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ..... 0,300 g
- Poloxamer 182 von der Firma BASF, unter der Bezeichnung "PLURONIC L62" vertrieben ..... 0,200 g
- Propylenglykol ..... 4,000 g
- Acrylsäurepolymer von der Firme Goodrich unter der Bezeichnung "CARBOPOL 940" vertrieben ..... 0,800 g
- Dinatrium-EDTA ..... 0,100 g
- Methylparahydroxybenzoat ..... 0,100 g
- NaOH, 10 % in Wasser ..... 1,250 g
- entmineralisiertes steriles Wasser qs ..... ad 100,000 g
- 4-[5-(1-Adamantyl)-4-methoxy-2-methylbenzoylthio]-benzoesäure ..... 0,020 g
- Isopropylmyristat ..... 81,700 g
- dünnflüssiges Vaselinöl ..... 9,100 g
- Silika von der Firma DEGUSSA, unter der Bezeichnung "AEROSIL 200" vertrieben ..... 9,180 g
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methylbenzoylthio]- benzoesäure ..... 1,000 g
- Cetylalkohol ..... 4,000 g
- Glycerinmonostearat ..... 2,500 g
- PEG-50-Stearat ..... 2,500 g
- Karité-Butter ..... 9,200 g
- Propylenglykol ..... 2,000 g
- Methylparahydroxybenzoat ..... 0,075 g
- Propylparahydroxybenzoat ..... 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser qs ..... ad 100 g
Claims (22)
1. Bi-aromatische Thioester, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden
allgemeinen Formel entsprechen:
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom, die Gruppe OH, den Rest CH&sub3;, -CH&sub2;OH,
-CH(OH)CH&sub3;, -COOR&sub9;,
oder SO&sub2;R&sub1;&sub0; bedeutet,
R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet,
R&sub1;&sub0; die Gruppe OH, einen Alkylrest mit bis 6 Kohlerstoffatomen oder
den Rest
bedeutet, worin r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl bedeuten oder
r'und r'' bilden zusammengenommen einen Heterocyclus,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den
Rest OR&sub9;, ein Fluoratom oder den Rest -CF&sub3; bedeutet,
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, die Gruppe OH, den
Rest -CH&sub3;, OCH&sub3;, -CF&sub3;, -COOH oder -CH&sub2;OH bedeuten,
R&sub6; und RB ein Wasserstoffatom, den Rest -CF&sub3;, einen α-substituierten
Alkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen α-α'-disubstituierten
Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 12
Kohlenstoffatomen, einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12
Kohlenstoffatomen, worin die Kohlenstoffbindung trisubstituiert ist, den
Rest -SR&sub1;&sub1;, -SO&sub2;R&sub1;&sub1; oder -SOR&sub1;&sub1; bedeuten, worin
- R&sub1;&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
Cycloalkylrest bedeutet, wobei R&sub6; und R&sub8; nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom
bedeuten,
R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Alkenylrest, einen Alkenyloxyrest, den Rest OR&sub1;&sub2; oder SR&sub1;&sub3;
bedeutet, worin
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkenylrest bedeutet,
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Aralkylrest bedeutet,
R&sub6; und R&sub7; oder R&sub7; und R&sub8; können zusammengenommen ebenfalls einen
Ring mit 5 oder 6 Gliedern substituiert durch Methylgruppen bilden, mit
der Maßgabe, daß dann, wenn in der Formel (I) gleichzeitig
R&sub1; -CH&sub2;OH, -CH(OH)CH&sub3;, -COOR&sub9;, oder
bedeutet,
R&sub6; oder R&sub8; einen α,α'-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis 12
Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis
12 Kohlenstoffatomen bedeuten, in dem der Kohlenstoff der Bindung
trisubstituiert ist, R&sub3; oder R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
bedeuten und R&sub7; den Rest OR&sub1;&sub2; bedeutet, muß mindestens einer der Reste
R&sub2; oder R&sub5; verschieden von einem Wasserstoffatom sein.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form
eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetall- oder auch Zinksalzes oder
eines organischen Amins vorliegen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aus der Gruppe bestehend aus
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl stammt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
α-substituierte Alkylrest aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl,
1-Methylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylhexyl, 1-Methyldecyl und 1-Ethyldodecyl
stammt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
α,α'-disubstituierte Alkylrest aus der Gruppe bestehend aus tert.Butyl,
1,1-Dimethylpropyl, 1-Methylethylpropyl, 1-Methyl-1-ethylpropyl,
1-Methyl-1-Ethylhexyl und 1,1-Dimethyldecyl stammt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß der
Monohydroxyalkylrest ein 2-Hydroxyethylrest, 2-Hydroxypropylrest oder
3-Hydroxypropylrest ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Polyhydroxyalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxylgruppen aufweist
und aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydroxypropylrest,
2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl und Pentaerythritolrest stammt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest
2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ein Vinylrest, Allyl- oder
2-Butenylrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest
ein gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe
oder eine Nitrofunktion substituierter Vinylrest ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Aralkylrest, der Benzylrest oder der Phenethylrest gegebenenfalls durch mindestens
ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrofunktion substituiert
ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der mono- oder
polycyclische Cycloalkylrest 5 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, worin der
Bindungskohlenstoff trisubstituiert ist, ein 1-Methylcyclohexyl oder
1-Adamantylrest ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste r'
und r'' zusammengenommen einen Heterocyclus aus der Gruppe Piperidinrest,
Morpholinrest, Pyrrolidinrest oder Piperazinrest, gegebenenfalls in Stellung
4 durch einen Alkylrest mit C&sub1; bis C&sub6; oder Mono- oder
Polyhydroxyalkylrest substituiert, bilden.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich dabei um folgende handelt:
4-[3-(1-Adamantyl)-benzoylthioi-benzoesäure
4-[5-(1-Adamantyl)-2-fluor-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylthio)-benzoesäure
4-[5-(1-Adamantyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
4-(3,5-Di-Trifluoromethylbenzoylthio)-benzoesäure
4-(3-Isopropyl-4-methoxybenzoylthio)-benzoesäure
4-(3-Isooropylthio-4-methylbenzoylthio)-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-allyloxybenzoylthio]-benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl)-4-methylthiobenzoylthio]-benzoesäure
3-Phenyl-(1-adamantyl)-4-methoxythiobenzoat
4-Hydroxyphenyl-3-(1-adamantyl)-4-methoxythiobenzoat.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der
R&sub1; bis R&sub5; und R&sub8; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der
R&sub2; bis R&sub5;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
aufweisen,
R&sub6; und R&sub8; ein Wasserstoffatom, ein α,α'-disubstituierten Alkylrest mit
4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest
mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, dessen Bindungskohlenstoff trisubstituiert
ist, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R&sub6; oder
R&sub8; von einem Wasserstoffatom verschieden ist und daß mindestens einer der
Reste R&sub2;, R&sub4; oder R&sub5; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der
R&sub2; bis R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub3; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
aufweisen.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der
vorhergehenden Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem
organischen Lösungsmittl in Gegenwart eines tertiären Amins eine
aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure, insbesondere ein Säurechlorid, der
Formel:
mit einem Benzolthiol der Formel:
worin:
R&sub1; bis R&sub8; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt,
wobei die Reaktion bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt wird, und
daß man, wenn R&sub1; = -COOH, wenn erforderlich bis zur Bildung des
entsprechenden Säurechlorids fortfährt, und anschließend das Chlorid entweder in
den Ester durch einen Alkohol (R&sub9;OH) oder in ein Ami4 durch Einwirken
eines Amins
überführt.
18. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem
für die enterale, parenterale, topische oder oculare Verabreichung
geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 16 enthält.
19. Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,0001
bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von
dermatologischen, rheumatischen, Atem- und ophtalmologischen Beschwerden.
21. Kosmetische Zubereitung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten kosmetischen Träger mindestens eine
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 his 16 enthält.
22. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
sie die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0001
und 0,1 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-% enthält.
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