KR20230175186A - 실로시빈 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 치료 유효량의 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 우울증 장애 치료에 있어서 이러한 조성물의 제조 방법 및 이의 용도도 개시되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 제 63/168,055호를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 그 전문이 여기서 참조로 포함된다.
실로시빈은 환각제("정신 발현" 약물)라고 불리는 약물 종류에 속한다. 특히, 실로시빈은 디메틸트립타민(DMT)과 같은 다른 트립타민, 리세르그산 디에틸아미드(LSD)와 같은 에르고린, 메스칼린과 같은 페네틸아민과 구별되는 5-하이드록시트립타민성(세로토닌성) 환각제로 간주된다. 실로시빈은 실로시베 버섯에서 처음 분리되었으며 나중에 실험실에서 합성되었다.
잠재적인 치료 적용이 제공된다면, 승인된 의약품에 대한 규제 기준(예를 들어, 제품 저장 동안 안정하고 허용가능한 함량 균일성)을 충족하는 실로시빈의 약제학적 조성물이 당업계에 필요하다.
요약
실로시빈은 물리적 특성 및 잠재적인 화학적 불안정성(예를 들어, 실로신으로의 손쉬운 가수분해)으로 인해 제제화하기 어려운 활성 제약 성분(API)이다. 결정질 실로시빈은 종횡비가 높은 침상 막대형 결정이므로 유동 특성(특히 수화물 형태)이 좋지 않아 직접 혼합 제제 규모 확대 및 상업적 제조에 바람직하지 않다. 또한, 의약품 개발(실시예 1 참조) 중에 출원인은 일반적으로 사용되는 특정 실리카 함유 부형제를 함유한 고형 제형이 ICH 안정성 시험 조건에서 완제의약품을 저장할 때 비이상적인 결과(예를 들어, 의약품 변색 및 실로시빈 관련 물질 불순물의 적절한 증가 없이 효능 손실)를 나타내는 것을 발견했다. 마지막으로, 실로시빈의 환각적 특성을 고려하여 저용량 약물로 투여해야 한다(예: 일부 적응증에는 실로시빈 1 mg을 사용할 수 있음). 따라서, 적합한 제제는 낮은 API 로딩을 허용하면서도 약제학적으로 허용가능한 함량 균일성을 제공해야 한다(유럽 약전 2.96 또는 USP <905>에 따라 측정).
본 개시내용은 실로시빈을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 치료 유효량의 실로시빈; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 여기서 조성물 내 실로시빈의 효능 및 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 산업 및 약제학적으로 허용가능한 저장 조건 (예를 들어, 유럽약전, USP) 하에서 산업 및 약제학적으로 허용가능한 수준 (예를 들어, 유럽약전, USP)에서 남아 있고 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 함량 균일성 (유럽약전 2.96. 또는 USP <905>로 측정된)으로 제공된다.
한 양상에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 치료 유효량의 실로시빈; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 여기서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과이다.
한 양상에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법을 제공한다: (a) 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 직접 혼합하여 블렌드를 제공하는 단계 및 (b) 캡슐에 블렌드를 충전하여 약제학적 조성물을 제공하는 단계, 여기서 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따른다.
도 1은 실로시빈의 번호가 매겨진 구조식이다.
도 2a는 다형체 A의 XRPD 회절도이다.
도 2b는 다형체 A'의 XRPD 회절도이다.
도 2c는 다형체 B의 XRPD 회절도이다.
도 2d는 수화물 A의 XRPD 회절도이다
도 2e는 에탄올 용매화물의 XRPD 회절도이다
도 2f는 회절도 다형체 A'(중간) 및 다형체 B(하단)와 비교하여 공정 개발 중에 얻은 제품의 XRPD 회절도(상단)이다.
도 3a는 다형체 A의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3b는 다형체 A'의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3c는 다형체 B의 DSC 열화상도이다
도 3d는 수화물 A의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3e는 에탄올 용매화물의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 4는 수성 시스템에서 형태의 상호 관계를 보여주는 형태 단계 다이어그램이다.
도 5는 실로시빈의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6은 실로시빈의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 7은 실로시빈의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 8은 실로시빈의 질량 스펙트럼이다.
도 9는 본 개시내용의 실로시빈 캡슐을 제조하기 위한 공정 흐름도의 비제한적인 예를 나타낸다.
도 10은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 대조 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 11은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 저수준 SMCC 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 12는 실시예 4의 안정성 연구로부터의 1 mg 캡슐 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 13은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 5 mg 캡슐 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 2a는 다형체 A의 XRPD 회절도이다.
도 2b는 다형체 A'의 XRPD 회절도이다.
도 2c는 다형체 B의 XRPD 회절도이다.
도 2d는 수화물 A의 XRPD 회절도이다
도 2e는 에탄올 용매화물의 XRPD 회절도이다
도 2f는 회절도 다형체 A'(중간) 및 다형체 B(하단)와 비교하여 공정 개발 중에 얻은 제품의 XRPD 회절도(상단)이다.
도 3a는 다형체 A의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3b는 다형체 A'의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3c는 다형체 B의 DSC 열화상도이다
도 3d는 수화물 A의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 3e는 에탄올 용매화물의 DSC 및 TGA 열화상도이다
도 4는 수성 시스템에서 형태의 상호 관계를 보여주는 형태 단계 다이어그램이다.
도 5는 실로시빈의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6은 실로시빈의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 7은 실로시빈의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 8은 실로시빈의 질량 스펙트럼이다.
도 9는 본 개시내용의 실로시빈 캡슐을 제조하기 위한 공정 흐름도의 비제한적인 예를 나타낸다.
도 10은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 대조 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 11은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 저수준 SMCC 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 12는 실시예 4의 안정성 연구로부터의 1 mg 캡슐 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
도 13은 실시예 4의 안정성 연구로부터의 5 mg 캡슐 조성물에 대한 평균 분석 플롯을 나타낸다.
상세한 설명
정의
본 개시 내용 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물(비특허 간행물 포함)이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용 전체는 본 개시일 당시 해당 기술 분야의 당업자에게 알려진 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참고로 본 개시 내용에 포함된다. 본 개시내용은 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 불일치가 있는 경우 적용된다.
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모아두었다. 다르게 정의되지 않는다면, 본 개시내용에서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
수치 값 바로 앞에 있는 용어 "약"은 범위(예를 들어, 해당 값의 ±10%)를 의미한다. 본 개시 내용의 문맥이 달리 나타내지 않거나 그러한 해석과 일치하지 않는 한 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 49, 약 50, 약 55,.."와 같은 숫자 값 목록에서 "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이, 예를 들어, 49.5 이상 52.5 미만의 간격의 절반 미만까지 확장되는 범위를 의미한다. 또한, 값 "약 미만" 또는 "약 초과" 값이라는 문구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 값 또는 값의 범위(예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30") 앞에 오는 용어 "약"은 각각 시리즈 내 모든 값 또는 범위의 끝점을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지"는 HPLC 분석에 의해 결정된 실로시빈 및 이의 관련 물질(즉, 상대 체류 시간(RRT)으로 정의되는 실로신 및 미확인 불순물)의 합계를 의미한다. 일부 구체예에서, 물질 수지는 중량% 기준으로 결정된다. 일부 구체예에서, 상대 체류 시간에 의해 정의되는 미확인 불순물은 관련 물질 HPLC 방법을 사용하여 결정된 바와 같이 약 RRT 0.85, 약 RRT 1.25, 약 RRT 1.38, 약 RRT 1.44 및 약 RRT 1.51로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다음 HPLC 조건("관련 물질 HPLC 방법")은 본 개시 내용의 조성물의 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지를 결정하는 데 사용될 수 있다:
용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용되며, 환자에게 투여될 때, 의도한 결과를 수행할 수 있는 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 실로시빈의 유효량은 환자의 우울증 증상 중 하나 이상을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 구성하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 투여 경로를 포함하되 이에 제한되지 않는 여러 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의료인은 의학 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 XRPD 회절도 피크와 관련하여 "실질적으로 없음"은 피크가 회절도에 존재하는 기준 피크와 비교하여 기준 피크 강도의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 상대 강도를 가지거나 피크를 검출할 수 없음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다.
환자와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 환자 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 장애를 개선하거나 적어도 부분적으로 개선하는 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 우울증 치료 방법은 환자의 우울증 증상 중 하나 이상을 감소시키는 경우 치료 효과를 제공한다.
XRPD 회절도 및 XRPD 피크 위치는 Cu Kα 방사선을 사용하여 획득할 수 있다.
DSC 열분석도 및 TGA 열분석도는 20℃/min의 가열 속도를 사용하여 얻을 수 있다.
본 명세서에 나열된 모든 질병 및 장애는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서 발행한 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(DSM-5) 또는 세계보건기구(World Health)에서 발행한 국제 질병 분류(ICD)에 설명된 대로 정의된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본질적으로 환각적인 다음 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 용어는 부작용인 것으로 간주된다: 기분 변화, 의식 상태 변화, 검경검사, 망상적 지각, 억제 해제, 해리, 해리성 정체성 장애 꿈상태, 정서장애, 도취감, 비정상적 느낌, 환각, 청각과민, 감각과민, 감각저하, 환각, 편집증, 후각과다, 광선공포증, 감각장애, 시간지각변화, 사고비정상, 공감각, 물질-유도 정신병적 고통, 및 신체환각.
다음 약어가 여기서 사용되었다:
DSC - 시차 주사 열량계
RT - 실온
TBME - 메틸 tert-부틸 에테르
TGA - 열중량 분석
THF - 테트라히드로푸란
RRT - 상대 체류 시간
wrt - 에 대해
XRPD - X선 분말 회절
실로시빈의 결정질 형태
본 개시내용의 약제학적 조성물은 미국 특허 제10,519,175호에 개시된 결정질 실로시빈 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다형체 A
일부 구체예에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고 여기서 실로시빈은 결정질 다형체 A (또는 "다형체 A")이다.
본 개시내용에 따르면, 사용되는 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 사용되는 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 가지며 무정형이다. 일부 구체예에서, 사용되는 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 가지며 결정질이다. 일부 구체예에서, 사용되는 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 가지며 결정질 다형체 A이다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(a) 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도의 피크; 및/ 또는
(b) 145℃ 및 165℃ 사이의 제1 개시 온도 및 205℃ 및 220℃ 사이의 제2 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 흡열 현상.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서의 적어도 하나의 추가 피크를 추가로 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 다음 중 하나를 갖는 것을 특징으로 한다: (a) <0.5% w/w의 물 함량; 또는 (b) <0.5% w/w 25℃ 및 200℃ 사이의 TGA 열분석도 손실.
일부 구체예에서, 실로시빈은 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 초과의 화학적 순도를 가지고 1% 초과 단일 불순물을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 실로시빈은 HPLC 에 의해 측정된 바에 따라 97% 초과의 화학적 순도를 가지고 1% 초과의 31P NMR에 의해 측정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 인산 불순물, 및 존재할 수 있는 임의의 다른 불순물은 0.5% 미만, 0.4%, 0.3%, 0.2% 이하 미만의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 다형체 A이고 17.5, °2θ±0.1°2θ 에서의 XRPD 회절도에서의 적어도 하나의 추가 피크를 특징으로 하고 이 피크는 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크와 비교하여 적어도 5%의 상대 강도를 가진다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 다형체 A이고 17.5, °2θ±0.1°2θ 에서의 XRPD 회절도에서의 적어도 하나의 추가 피크를 특징으로 하고 이 피크는 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크와 비교하여 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 및 9% 내지 적어도 10%의 상대 강도를 가진다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 다형체 A이고 11.5±0.1, 12.0±0.1, 14.5±0.1, 17.5±0.1, 및 19.7±0.1 °2θ에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 실로시빈은 다형체 A이고 11.5±0.1, 12.0±0.1, 14.5±0.1, 17.5±0.1, 및 19.7±0.1 °2θ에서의 XRPD 피크를 특징으로 하고 실로시빈은 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 초과의 화학적 순도를 가지고 1% 초과 단일 불순물을 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 다형체 A이고 다음을 가진다: (a) 도 2a에 실질적으로 나타낸 XRPD 회절도; 및/ 또는 (b) 도 3a에 실질적으로 나타낸 DSC 열분석도.
일부 구체예에서, 실로시빈 다형체 A는 크기 범위가 50 내지 200 마이크론인 비교적 크고 균일한 막대 모양 결정을 갖는다.
본원에 개시된 일부 구체예에서, 실로시빈 다형체 A는 표 1에 요약된 회절도를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 나타낸다. 본원에 기술된 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 6개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 10개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 표 1의 (±0.1°2θ)의 적어도 15개의 피크를 포함한다. 약 17.5, °2θ±0.1°2θ의 피크는 실로시빈 다형체 A를 다형체 A'와 구별하는데, 여기서 피크는 없거나 실질적으로 없다(즉, 14.5°2θ±0.1°2θ의 피크와 비교하여 2% 미만 또는 1% 미만의 상대적 강도를 가짐).
표 1. 다형체 A에 대한 XRPD 피크 위치
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 11.5, 12.0, 14.5, 및 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 하나의 추가적 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 두 개의 추가적 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 세 개의 추가적 피크를 추가로 특징으로 한다. 역시 추가 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 도 2a에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 적어도 5%, 또는 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 내지 적어도 10%의 14.5°2θ에서의 피크의 강도인 강도를 갖는 17.5°2θ 에서의 피크와 함께 14.5 및 17.5°2θ±0.1°2θ 에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 10.1에서의 XRPD 회절도 피크가 없거나 또는 실질적으로 없다. "실질적으로 없음"은 10.1에서 임의의 XRPD 회절도 피크가 14.5°2θ에서 피크 강도의 2% 미만, 예를 들어 1% 미만이거나 XRPD 회절도에서 검출할 수 없음을 의미한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 145℃ 내지 165℃ 사이, 예를 들어 145℃ 내지 160℃, 또는 145℃ 내지 155℃ 사이의 제1 개시 온도 및 205 내지 220℃, 예컨대 210 내지 220℃, 예컨대 210 내지 218℃, 또는 210 내지 216℃의 제2 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 흡열 현상을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 도 3a의 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 <0.5% w/w, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 또는 가령 <0.1% w/w의 물 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 당업자는 칼 피셔 적정(Karl Fischer Titration)과 같은 화합물의 물 함량을 측정하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 주변 온도, 가령 약 25℃, 및 200℃ 사이의 TGA 열분석도에서 <0.5% w/w 손실, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 가령 <0.1% w/w을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형태 A는 건조 감량 시험에서 2 중량% 미만, 예를 들어 1 중량% 미만, 예를 들어 0.5 중량% 미만을 손실한다. 건조 감량 시험에서의 손실은 70℃에서 수행된다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 백색 내지 회백색 고체이다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 갖고, 예를 들어, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에서 결정된 바와 같이 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 또는 예를 들어 99% 초과의 화학적 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 그러나 0.3% 내지 0.2% 이하의 31P NMR에 의해 측정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 97 면적% 초과, 98 면적% 초과, 또는 99 면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25 면적% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 31P NMR에 의해 결정된 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 적어도 95 중량%, 가령 적어도 96 중량%, 또는 가령 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 초과의 31P NMR에 의해 결정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 HPLC에 의해 결정된 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 31P NMR에 의해 결정된 2 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 초과, 0.2 중량% 이하 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다.
다형체 A'
대안적으로, 결정질 실로시빈은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 다형체 A'의 형태일 수 있다:
(a) 11.5, 12.0 및 14.5 °2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도의 피크, 그러나 17.5 °2θ±0.1°2θ에서의 피크가 없거나 또는 실질적으로 없음;
(b)145℃ 및 165℃ 사이의 제1 개시 온도 및 205℃ 및 220℃ 사이의 제2 개시 온도를 가짐.
17.5°2θ±0.1°2θ의 피크가 실질적으로 없다는 것은 17.5°2θ±0.1°2θ(존재하는 경우)의 피크가 14.5°2θ±0.1°2θ의 피크와 비교하여 5% 미만, 일부 구체예에서는 4% 미만, 3% 미만, 2%, 1% 이하까지인 상대 강도를 갖는다는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2에 요약된 회절도를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 나타낸다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 3개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 4개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 5개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 6개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 8개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 10개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 15개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 20개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 표 2의 (±0.1°2θ)의 25개 이상의 피크를 포함하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 없거나 실질적으로 없다.
표 2. 다형체 A'에 대한 XRPD 피크 위치
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 11.5, 12.0, 및 14.5°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도피크를 특징으로 하지만 17.5°2θ±0.1°2θ에서의 피크는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3 또는 25.7°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 하나의 추가적 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 19.7, 20.4, 22.2, 24.3, 또는 25.7 °2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 두 개의 추가적 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 10.1 °2θ±0.1°2θ 에서 보이는 피크의 존재를 추가로 특징으로 하고 이에 의해 다형체 A와 구별된다. 역시 추가 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 도 2b에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 14.5 및 17.5°2θ±0.1°2θ 에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 하고 여기서 17.5°2θ에서의 피크의 강도는 14.5°2θ에서의 피크의 강도의 5% 미만, 가령 4% 미만, 가령 3% 미만, 가령 2% 미만, 가령 1% 미만, 또는 가령 약 1%이다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 10.1 및 14.5°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 하고 여기서 10.1°2θ에서의 피크의 강도는 14.5°2θ에서의 피크의 강도의 적어도 1%, 가령 적어도 2%, 가령 적어도 3%, 또는 가령 약 4%이다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 145℃ 내지 165℃ 사이, 예를 들어 145℃ 내지 160℃, 또는 145℃ 내지 155℃ 사이의 제1 개시 온도 및 205 내지 220℃, 예컨대 210 내지 220℃, 예컨대 210 내지 218℃, 또는 210 내지 216℃의 제2 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 흡열 현상을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 도 3b의 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 <0.5% w/w, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 또는 가령 <0.1% w/w의 물 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 당업자는 칼 피셔 적정(Karl Fischer Titration)과 같은 화합물의 물 함량을 측정하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 주변 온도, 가령 25℃, 및 200℃ 사이의 TGA 열분석도에서 <0.5% w/w 손실, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 가령 <0.1% w/w을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형태 A는 건조 감량 시험에서 2 중량% 미만, 예를 들어 1 중량% 미만, 예를 들어 0.5 중량% 미만을 손실한다. 건조 감량 시험에서의 손실은 70℃에서 수행된다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 백색 내지 회백색 고체이다.
XRPD 회절도 및 XRPD 피크 위치는 Cu Kα 방사선을 사용하여 획득된다.
DSC 및 TGA 열분석도는 20℃/분의 가열 속도를 사용하여 획득된다.
일부 구체예에서, 도 2a 또는 2b에 실질적으로 도시된 바와 같은 XRPD 회절도 및 도 3a 또는 3b에 실질적으로 도시된 DSC 열화상 그래프를 나타내는 고순도 결정질 실로시빈, 다형체 A 또는 다형체 A' 또는 이들의 혼합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A는 도 2a에 도시된 바와 같은 XRPD 회절도 및 도 3a에 도시된 바와 같은 DSC 열화상 그래프를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 도 2b에 실질적으로 도시된 XRPD 회절도 및 도 3b에 실질적으로 도시된 DSC 열화상도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 고순도 결정질 실로시빈 다형체 A는 도 2a에 실질적으로 도시된 XRPD 회절도 및 도 3a에 실질적으로 도시된 DSC 열화상도를 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 고순도 결정질 실로시빈 다형체 A'는 도 2b에 나타낸 XRPD 회절도 및 도 3b에 나타낸 DSC 열화상도를 특징으로 한다.
다형체 A(그의 등구조 변형체 A' 포함)(도 2a 및 2b)는 다형체 B(도 2c), 수화물 A(도 2d) 및 에탄올 용매화물(도 2e: 용매화물 A)과 상이하고, 몇몇 다른 형태 사이의 관계가 도 4에 예시되어 있다.
결정질 실로시빈 다형체 A'는 백색 내지 회백색 고체이고, 및/또는 97% 초과, 일부 구체예에서 98% 초과, 및 일부 구체예에서 99% 초과의 HPLC에 의한 화학적 순도를 가지고, 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.75% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 31P NMR에 의해 결정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 적어도 95 중량%, 가령 적어도 96 중량%, 또는 가령 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 갖고, 예를 들어, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 HPLC에서 측정된 바와 같이 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 또는 예를 들어 99% 초과의 화학적 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 31P NMR에 의해 결정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25 면적% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 결정된 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 A'는 31P NMR에 의해 결정된 2 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 초과, 0.2 중량% 이하 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다.
다형체 A 또는 A'의 가열은 다형체 A 또는 다형체 A'의 다형체 B로의 고체-고체 전이에 상응하는 약 150℃의 개시 온도를 갖는 흡열 현상을 초래한다. 생성된 고체의 계속 가열, 즉 다형체 B는 개시 온도가 205℃와 220℃ 사이인 녹는점에 해당하는 두 번째 흡열 현상을 초래한다(도 3a 및 3b 참조).
수화물 A
일부 구체예에서, 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 실로시빈의 결정질 형태, 수화물 A가 제공된다:
(a) 8.9, 12.6 및 13.8°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도의 피크; 및/ 또는
(b)90℃ 및 100℃ 사이의 제1 개시 온도, 100℃ 및 120℃ 사이의 제2 개시 온도 및 210℃ 및 220℃ 사이의 제3 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 흡열 현상.
XPRD 회절도는 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가 피크를 나타낼 수 있다.
일부 구체예에서, 실로시빈 수화물 A는 표 3에 요약된 회절도를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 나타낸다. 본원에 기술된 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 표 3의 (±0.1°2θ)의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 표 3의 (±0.1°2θ)의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 표 3의 (±0.1°2θ)의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 표 3의 (±0.1°2θ)의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 표 3의 (±0.1°2θ)의 적어도 10개의 피크를 포함한다.
표 3.
수화물 A에 대한 XRPD 피크 위치
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 8.9, 12.6 및 13.8°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 하나의 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 6.5, 12.2, 19.4, 20.4 또는 20.8°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 두 개의 피크를 추가로 특징으로 한다. 역시 추가 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 수화물 A는 도 2d에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 85℃ 및 105℃ 사이의, 가령 90℃ 및 100℃ 사이의, 가령 약 96℃에서의 제1 개시 온도; 100℃ 및 120℃ 사이의 가령 105℃ 및 115℃ 사이의, 가령 약 109℃에서의 제2 개시 온도; 및 205 및 220℃ 사이의, 가령 210 및 220℃ 사이의, 가령 210 및 218℃ 사이의, 또는 가령 210 및 216℃ 사이의, 가령 약 216℃에서의 제3 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 흡열 현상을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 도 3d의 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 10% 및 18% 사이의, 가령 12% 및 16% 사이의, 또는 가령 약 13%의 물 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 당업자는 칼 피셔 적정(Karl Fischer Titration)과 같은 화합물의 물 함량을 측정하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 주변 온도, 가령 약 25℃, 내지 120℃ 사이의 TGA 열분석도에서 10% 및 18% 사이의, 가령 12% 및 16% 사이의, 또는 가령 약 13% 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 갖고, 예를 들어, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에서 결정된 바와 같이 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 또는 예를 들어 99% 초과의 화학적 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 그러나 0.3% 내지 0.2% 이하의 단일 불순물을 갖지 않으며, 31P NMR에 의해 측정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 97 면적% 초과, 98 면적% 초과, 또는 99 면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25 면적% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 31P NMR에 의해 결정된 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 적어도 95 중량%, 가령 적어도 96 중량%, 또는 가령 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 초과의 31P NMR에 의해 결정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 HPLC에 의해 결정된 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 수화물 A는 31P NMR에 의해 결정된 2 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 초과, 0.2 중량% 이하 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다.
다형체 B
일부 구체예에서, 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 실로시빈의 결정질 형태, 다형체 B가 제공된다:
(a) 11.1, 11.8 및 14.3°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도의 피크; 및/ 또는
(b) 205 및 220℃ 사이의 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 단일 흡열 현상.
XPRD 회절도는 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서 적어도 하나의 추가 피크를 나타낼 수 있다.
일부 구체예에서, XRPD 회절도는 도 2c에 실질적으로 도시되어 있다.
일부 구체예에서, DSC 열분석도는 도 3c에 실질적으로 도시되어 있다.
일부 구체예에서, 실로시빈 다형체 B는 표 4에 요약된 회절도를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 나타낸다. 본원에 기술된 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 표 4의 (±0.1°2θ)의 적어도 3개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 표 4의 (±0.1°2θ)의 적어도 4개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 표 4의 (±0.1°2θ)의 적어도 5개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 표 4의 (±0.1°2θ)의 적어도 8개의 피크를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 표 4의 (±0.1°2θ)의 적어도 10개의 피크를 포함한다.
표 4. 다형체 B에 대한 XRPD 피크 위치
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 11.1, 11.8 및 14.3°2θ±0.1°2θ에서의 XRPD 회절도 피크를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 하나의 피크를 추가로 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 14.9, 15.4, 19.3, 20.0 또는 20.6°2θ±0.1°2θ에서 보이는 적어도 두 개의 피크를 추가로 특징으로 한다. 역시 추가 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 도 2c에 나타낸 XRPD 회절도와 실질적으로 동일한 XRPD 회절도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 205 및 220℃ 사이의, 가령 210 및 220℃ 사이의, 가령 210 및 218℃ 사이의, 또는 가령 210 및 216℃ 사이의 개시 온도를 갖는 DSC 열분석도에서의 단일 흡열 현상을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 도 3c의 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 <0.5% w/w, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 또는 가령 <0.1% w/w의 물 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 당업자는 칼 피셔 적정(Karl Fischer Titration)과 같은 화합물의 물 함량을 측정하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 주변 온도, 가령 약 25℃, 및 200℃ 사이의 TGA 열분석도에서 <0.5% w/w 손실, 가령 <0.4% w/w, 가령 <0.3% w/w, 가령 <0.2% w/w, 가령 <0.1% w/w을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형태 B는 건조 감량 시험에서 2 중량% 미만, 예를 들어 1 중량% 미만, 예를 들어 0.5 중량% 미만을 손실한다. 건조 감량 시험에서의 손실은 70℃에서 수행된다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 약제학적으로 허용가능한 화학적 순도를 갖고, 예를 들어, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에서 결정된 바와 같이 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 또는 예를 들어 99% 초과의 화학적 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 그러나 0.3% 내지 0.2% 이하의 단일 불순물을 갖지 않으며, 31P NMR에 의해 측정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 97 면적% 초과, 98 면적% 초과, 또는 99 면적% 초과의 화학적 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25 면적% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과의 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 2 면적% 초과, 1.75 면적% 초과, 1.5 면적% 초과, 1.25% 초과, 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 초과, 0.2 면적% 이하 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 1 면적% 초과, 0.5 면적% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 31P NMR에 의해 결정된 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 면적% 초과, 0.3 면적% 내지 0.2 면적% 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 적어도 95 중량%, 가령 적어도 96 중량%, 또는 가령 적어도 98 중량%의 화학적 분석을 가진다.
일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 초과의 31P NMR에 의해 결정된 인산 및 HPLC에 의해 결정된 실로신을 포함하는 단일 불순물을 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 HPLC에 의해 결정된 2% 초과, 1.75% 초과, 1.5% 초과, 1.25% 초과, 1% 초과, 0.5% 초과, 0.4% 초과, 0.3% 초과, 또는 0.2% 이하 초과의 수준에서 실로신을 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈 다형체 B는 31P NMR에 의해 결정된 2 중량% 초과, 1.75 중량% 초과, 1.5 중량% 초과, 1.25 중량% 초과, 1 중량% 초과, 0.5 중량% 초과, 0.4 중량% 초과, 0.3 중량% 초과, 0.2 중량% 이하 초과 수준에서 인산을 함유하지 않는다.
다형체 A 또는 A' 형태의 실로시빈은 하기 표 5에 예시된 일반적인 특성을 갖는다:
표 5.
실로시빈은 아래 표 6에 제시되고 도 5-8의 스펙트럼에 예시된 스펙트럼을 따른다.
표 6.
잠재적인 유기 불순물이 크게 감소되도록 반응 조건을 주의 깊게 제어함으로써 고순도를 달성할 수 있다.
실로시빈 내의 알려진 불순물과 잠재적인 불순물은 아래 표 7에 나타낸다.
표 7.
본 개시내용의 약제학적 조성물
본 개시내용은 장기간 보관시 안정한 실로시빈을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 치료 유효량의 실로시빈; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 여기서 조성물 내 실로시빈의 효능 및 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 산업 및 약제학적으로 허용가능한 저장 조건 (예를 들어, 유럽약전, USP) 하에서 산업 및 약제학적으로 허용가능한 수준 (예를 들어, 유럽약전, USP)에서 남아 있고 실로시빈은 약제학적으로 허용가능한 함량 균일성 (유럽약전 2.96. 또는 USP <905>로 측정된)으로 제공된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 치료 유효량의 실로시빈; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 여기서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과이다.
일부 구체예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과이다. 일부 구체예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과이다. 일부 구체예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 개시된 기간 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼 감소하고 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과이다. 일부 구체예에서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 기술된 기간 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼 감소하고 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 98% 또는 99% 초과이다.
일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 10 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 15 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 1 mg 내지 40 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 또는 40 mg을 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 25 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 또는 25 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 10 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 5 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 mg의 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 5 mg의 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 10 mg의 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 15 mg의 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 20 mg의 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 25 mg의 실로시빈을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97%이상, 98%이상, 또는 99%이상이다. 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97%이상이다.
일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과이다. 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97% 초과이다. 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97% 초과이고 2% 초과의 단일 불순물이 없다. 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈의 화학적 순도는 HPLC 분석에 의해 결정된 97% 초과이고 1% 초과의 단일 불순물이 없다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 결정질 실로시빈을 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 미국 특허 제10,519,175호에 개시된 결정질 실로시빈이고, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 결정질 실로시빈 다형체 A이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 결정질 실로시빈 수화물 A이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 결정질 실로시빈 다형체 A'이다. 일부 구체예에서, 결정질 실로시빈은 결정질 실로시빈 다형체 B이다.
일부 구체예에서, 실로시빈은 무정형 실로시빈을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제:
일부 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 작용기와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 공유 결합 및/또는 수소 결합을 형성하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 작용기와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 공유 결합 및/또는 수소 결합을 실질적으로 형성하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 무기 실리케이트, 이산화규소, 또는 규화 부형제를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 알루미늄 칼슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 규조토, 마그네슘 실리케이트, 펄라이트, 칼륨 실리케이트, 실리카 에어로겔, 이산화규소, 소듐 알루미노실리케이트, 소듐 칼슘 알루미노실리케이트, 소듐 실리케이트, 탈크 (염기성 마그네슘 실리케이트) 또는 트리칼슘 실리케이트를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로오스를 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 조성물은 폴리-히드록실화 부형제, 예를 들어 당 알콜 또는 사카라이드를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 폴리올, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 솔비톨 또는 과당을 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 조성물은 칼슘 염기를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 칼슘 카보네이트 또는 칼슘 포스페이트를 함유하지 않는다.
상기한 바와 같이, 본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
희석제:
일부 구체예에서, 조성물은 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제는 전분-계 물질이다.
일부 구체예에서, 희석제는 전호화 전분이다. 본원에 언급된 용어 "전호화 전분"은 완전히 전호화되거나 부분적으로 전호화된 전분을 의미한다. 일부 구체예에서, 전호화 전분은 부분적으로 전호화된다.
일부 구체예에서, 전호화 전분은 천연 전분 및 사전압축 전분 분말을 포함한다. 일부 구체예에서, 전호화 전분은 천연 전분과 사전압축 전분 분말을 포함하는 혼합물을 유동화하는 단계; 및 미리 압축된 전분 분말을 포함하는 슬러리를 유동화된 혼합물에 분무하는 단계를 포함한다. 사전압축 전분 분말은 부분적으로 전호화된 전분이라는 특징도 있다. 그러나 이는 상당량의 온전한 천연 전분이 사전 압축된 전분 분말에 남아 있기 때문에 완전 또는 완전 전-호화 전분과 구별된다.
"천연 전분"이라는 용어는 다수의 식물 공급원 중 어느 하나로부터 직접 유래된 전분을 의미한다. 천연 전분은 식물 원료(예: 옥수수)에서 추출되며 과립 구조는 실질적으로 그대로 유지된다. "사전압축 전분분말"이라는 용어는 호화되지 않은 과립형 천연 전분을 가능한 열 에너지를 투입하여 물리적으로 압축하여 얻은 제품을 의미한다. 압축 후, 전분을 분쇄하고 체질하여 자유롭게 흐르는 분말을 얻는다.
일부 구체예에서, 전호화 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 전호화 전분은 옥수수 전분으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 전호화 전분은 감자 전분으로부터 유래된다. 일부 구체예에서, 전호화 전분은 밀 전분으로부터 유래된다.
일부 구체예에서, 희석제는 Colorcon Starcap®, Roquette Lycatab® C, Roquette Lycatab® PGS, Grain Processing Corporation (GPC) Spress® B820, Cargil , Insta-starch, Seppic Sepistab™ ST 200, 또는 DFE Pharma Prejel PAH P5이다. Starcap®는 가공된 물리적 특성을 지닌 부분적으로 전호화된 옥수수 전분이다. Starcap®은 약 21의 카 지수(carr's index), 약 5.6g/sec의 유속 및 약 90 마이크론의 평균 평균 입자 크기와 같은 물리적 특성을 기준으로 설명할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 Starcap®을 포함한다. Starcap®은 미국 특허 번호 7,186,293 및 E.P. 특허 번호 1,861,427에 기술되어 있고, 이는 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 참조로 본 문서에 포함된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 평균 평균 입자 크기를 특징으로 하는 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 40 내지 약 200 미크론, 예를 들어, 약 40 미크론, 약 45 미크론, 약 50 미크론, 약 55 미크론, 약 60 미크론, 약 65 미크론, 약 70 미크론, 약 75 미크론, 약 80 미크론, 약 85 미크론, 약 90 미크론, 약 95 미크론, 약 100 미크론, 약 105 미크론, 약 110 미크론, 약 115 미크론, 약 120 미크론, 약 125 미크론, 약 130 미크론, 약 135 미크론, 약 140 미크론, 약 145 미크론, 약 150 미크론, 약 155 미크론, 약 160 미크론, 약 165 미크론, 약 170 미크론, 약 175 미크론, 약 180 미크론, 약 185 미크론, 약 190 미크론, 약 195 미크론, 또는 약 200 미크론이다. 일부 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 50 내지 약 120 미크론이다. 일부 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 60 내지 약 120 미크론이다. 일부 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 90 미크론이다. 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 100 미크론이다. 구체예에서, 희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 150 미크론이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 카 지수, 하우스너 비(hausner ratio) 또는 유속과 같은 유동 특성을 특징으로 하는 희석제를 포함한다.
일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 12 내지 약 25, 예를 들어, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 11 미만이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 12 내지 약 16이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 18 내지 약 21이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 24 미만이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 16이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 17이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 20이다. 일부 구체예에서, 희석제의 카 지수는 약 21이다.
일부 구체예에서, 희석제의 하우스너 비는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1.0 내지 약 1.6, 예를 들어, 약 1.0, 약 1.05, 약 1.10, 약 1.15, 약 1.20, 약 1.25, 약 1.30, 약 1.35, 약 1.40, 약 1.45, 약 1.50, 약 1.55, 또는 약 1.60이다. 일부 구체예에서, 희석제의 하우스너 비는 약 1.6 미만이다. 일부 구체예에서, 희석제의 하우스너 비는 약 1.2 미만이다. 일부 구체예에서, 희석제의 하우스너 비는 1.29이다.
일부 구체예에서, 희석제의 유속은 Sotax FT300 유동성 시험기(1.7g에서 진동 설정)를 사용하여 측정했을 때 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2 g/sec 내지 약 10 g/sec, 예를 들어 약 2.00 g/sec, 약 2.25 g/sec, 약 2.50 g/sec, 약 2.75 g/sec, 약 3.00 g/sec, 약 3.25 g/sec, 약 3.50 g/sec, 약 3.75 g/sec, 약 4.00 g/sec, 약 4.25 g/sec, 약 4.50 g/sec, 약 4.75 g/sec, 약 5.00 g/sec, 약 5.25 g/sec, 약 5.50 g/sec, 약 5.75 g/sec, 약 6.00 g/sec, 약 6.25 g/sec, 약 6.50 g/sec, 약 6.75 g/sec, 약 7.00 g/sec, 약 7.25 g/sec, 약 7.50 g/sec, 약 7.75 g/sec, 약 8.00 g/sec, 약 8.25 g/sec, 약 8.50 g/sec, 약 8.75 g/sec, 약 9.00 g/sec, 약 9.25 g/sec, 약 9.50 g/sec, 약 9.75 g/sec, 또는 약 10.00 g/sec이다. 일부 구체예에서, 희석제의 유속은 약 3.6 g/sec이다. 일부 구체예에서, 희석제의 유속은 약 5.6 g/sec이다. 일부 구체예에서, 희석제의 유속은 약 8.5 g/sec이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 벌크 밀도를 특징으로 하는 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제의 벌크 밀도는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.40 g/mL 내지 약 0.70 g/mL, 예를 들어 약 0.40 g/mL, 약 0.41 g/mL, 약 0.42 g/mL, 약 0.43 g/mL, 약 0.44 g/mL, 약 0.45 g/mL, 약 0.46 g/mL, 약 0.47 g/mL, 약 0.48 g/mL, 약 0.49 g/mL, 약 0.50 g/mL, 약 0.51 g/mL, 약 0.52 g/mL, 약 0.53 g/mL, 약 0.54 g/mL, 약 0.55 g/mL, 약 0.56 g/mL, 약 0.57 g/mL, 약 0.58 g/mL, 약 0.59 g/mL, 약 0.60 g/mL, 약 0.61 g/mL, 약 0.62 g/mL, 약 0.63 g/mL, 약 0.64 g/mL, 약 0.65 g/mL, 약 0.66 g/mL, 약 0.67 g/mL, 약 0.68 g/mL, 약 0.69 g/mL, 또는 약 0.70 g/mL이다. 일부 구체예에서, 희석제의 벌크 밀도는 약 0.47 g/mL이다. 일부 구체예에서, 희석제의 벌크 밀도는 약 0.63 g/mL이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 수분 함량을 특징으로 하는 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제의 수분 함량은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 약 20%, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%이다. 일부 구체예에서, 희석제의 수분 함량은 약 6%이다. 일부 구체예에서, 희석제의 수분 함량은 약 15% 미만이다.
일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85-99 중량%, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 희석제를 포함한다.
일부 구체예에서, 희석제는 전호화 전분이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85% 내지 약 99%, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 전호화 전분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 98% 전호화 전분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 94% 전호화 전분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 89% 전호화 전분을 포함한다.
윤활제:
일부 구체예에서, 조성물은 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔모스테아레이트, 라우릴 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크 및 경화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨이다.
일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5-2.0 중량%의 윤활제, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%를 포함한다.
일부 구체예에서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5% 내지 약 2.0% 스테아릴 푸마르산나트륨, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1% 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5-2 중량%의 윤활제, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%를 포함한다.
활주제:
일부 구체예에서, 조성물은 활주제를 포함한다. 일부 구체예에서, 활주제는 인산칼슘 삼수화물, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 분말, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 이산화규소, 전분, 탈크 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 활주제는 칼슘 실리케이트이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5% 내지 약 2% 칼슘 실리케이트, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1% 칼슘 실리케이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 활주제는 이산화규소이다. 일부 구체예에서, 활주제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.1% 내지 약 0.5% 이산화규소, 예를 들어, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 또는 약 0.5%를 포함한다.
일부 구체예에서, 활주제는 마그네슘 실리케이트이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5% 내지 약 2% 마그네슘 실리케이트, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1% 마그네슘 실리케이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 활주제는 탈크이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 약 10% 탈크, 예를 들어, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10.0%를 포함한다.
붕해제:
일부 구체예에서, 조성물은 붕해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 붕해제는 전분 (예를 들어, 전호화 전분), 전분 글리콜산 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 폴카린, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 알긴산 칼슘, 규산알루미늄마그네슘, 셀룰로오스, 키토산, 콜로이드성 이산화규소 (SiO2), 도큐세이트 나트륨, 구아검 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.1% 내지 약 98% 붕해제, 예를 들어 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 약 2.0%, 약 2.2%, 약 2.4%, 약 2.6%, 약 2.8%, 약 3.0%, 약 3.2%, 약 3.4%, 약 3.6%, 약 3.8%, 약 4.0%, 약 4.2%, 약 4.4%, 약 4.6%, 약 4.8%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 약 10.0%, 약 11.0%, 약 12.0%, 약 13.0%, 약 14.0%, 약 15.0%, 약 16.0%, 약 17.0%, 약 18.0%, 약 19.0%, 약 20.0%, 약 22.0%, 약 24.0%, 약 26.0%, 약 28.0%, 약 30.0%, 약 33.0%, 약 36.0%, 약 39.0%, 약 42.0%, 약 46.0%, 약 50.0%, 약 54.0%, 약 58.0%, 약 62.0%, 약 68.0%, 약 74.0%, 약 80.0%, 약 86.0%, 약 92.0%, 또는 약 98.0%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 전분이다. 일부 구체예에서, 전분은 전호화 전분이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 50% 내지 약 98% 전분, 예를 들어, 약 50%, 약 52%, 약 54%, 약 56%, 약 58%, 약 60%, 약 62%, 약 64%, 약 66%, 약 68%, 약 70%, 약 72%, 약 74%, 약 76%, 약 78%, 약 80%, 약 82%, 약 84%, 약 86%, 약 88%, 약 90%, 약 92%, 약 94%, 약 96%, 또는 약 98%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2% 내지 약 8% 전분 글리콜산 나트륨, 예를 들어, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 또는 약 8.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 4% 전분 글리콜산 나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 포비돈이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5% 내지 약 5% 포비돈, 약 0.5%, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 또는 약 5.0%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2% 내지 약 5% 크로스포비돈, 예를 들어, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 또는 약 5.0%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 10% 내지 약 25% 크로스카멜로스 나트륨, 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 17.5% 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 폴카린 칼륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2% 내지 약 10% 폴카린 칼륨, 예를 들어, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 또는 약 10.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 2% 내지 약 3% 폴카린 칼륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 메틸셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2% 내지 약 10% 메틸셀룰로오스, 예를 들어, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 또는 약 10.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 5% 메틸셀룰로오스를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2% 내지 약 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스, 예를 들어, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 또는 약 5.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 2% 내지 약 3% 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 미세결정질 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 5% 내지 약 15% 미세결정질 셀룰로오스, 예를 들어, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 10% 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 약 6% 카르복시메틸 셀룰로오스, 예를 들어, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 또는 약 6.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 2% 내지 약 3% 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 알긴산 나트륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2.5% 내지 약 10% 알긴산 나트륨, 예를 들어, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 또는 약 10.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 4% 내지 약 5% 알긴산 나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 알긴산 칼슘이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 2.5% 내지 약 10% 알긴산 칼슘, 예를 들어, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 또는 약 10.0%를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 4% 내지 약 5% 알긴산 칼슘을 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트이다
일부 구체예에서, 붕해제는 키토산이다.
일부 구체예에서, 붕해제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.1% 내지 약 0.55% 콜로이드성 이산화규소, 예를 들어, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 또는 약 0.55%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 조성물은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 5% 내지 약 15% 셀룰로오스, 예를 들어, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%를 포함한다.
일부 구체예에서, 붕해제는 도큐세이트 나트륨이다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 1.0% 도큐세이트 나트륨, 예를 들어, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%, 약 0.45%, 약 0.5%, 약 0.55%, 약 0.6%, 약 0.65%, 약 0.7%, 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.85%, 약 0.9%, 약 0.95%, 약 1.0%를 포함하고, 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.5% 도큐세이트 나트륨을 포함한다.
투여 형태:
본 개시내용에 따르면, 약제학적 조성물은 그 안에 함유된 실로시빈의 완전성 및 효능을 유지하고 약제학적으로 허용가능한 실로시빈 함량 균일성(유럽 약전 2.96 또는 USP <905>에 의해 측정됨)을 제공하는 임의의 약제학적으로 허용가능한 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 고체 형태이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 용액 (예를 들어, 수성 용액)이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 캡슐제이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 산제이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 실로시빈; 약 85-99 중량%의 희석제 및 약 0.5-2 중량%의 윤활제를 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: 실로시빈; 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85-99 중량%의 희석제, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여; 및 약 0.5-2 중량%의 윤활제, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%.
일부 구체예에서, 조성물은 다음을 포함한다: 실로시빈; 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85-99 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여; 및 약 0.5-2 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%의 실로시빈, 약 98 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%의 실로시빈, 약 98 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 5 중량%의 실로시빈, 약 94 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 5 중량%의 실로시빈, 약 94 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%의 실로시빈, 약 89 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%의 실로시빈, 약 89 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 캡슐제이다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 메틸셀룰로오스, 젤란검, 카라기난, 펙틴, 글리세린, 하이드록시프로필(HP) 전분, 가소제, 완충제(예를 들어, 포스페이트 완충제), 무정형 전분(예를 들어, 아밀로펙틴), 연화제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 전분 (예를 들어, 하이드록시프로필 전분 또는 아밀로펙틴)을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 VcapsPlus®, Vcaps®, Quali-V®, EMBROCaps®-VG, VegiCaps®, SeaGel™, 또는 VegaGels®이다.
일부 구체예에서, 캡슐 물질은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 약 7% 수분 함량, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6% 또는 약 7%를 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 약 6% 미만 수분 함량을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 약 3% 내지 약 7% 수분 함량을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐 물질은 약 4% 내지 약 6% 수분 함량을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따른다.
분말 블렌드:
일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 캡슐에 사용하기에 적합한 분말 블렌드(즉, 실로시빈과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물)를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 정제를 제공하기 위한 직접 압축에 적합한 분말 블렌드를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 분말 블렌드는 유동 특성, 예컨대 카 지수 또는 하우스너 비를 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 12 내지 약 25, 예를 들어, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 11 미만이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 12 내지 약 16이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 18 내지 약 21이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 24 미만이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 16이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 17이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 20이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 카 지수는 약 21이다.
일부 구체예에서, 분말 블렌드의 하우스너 비는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1.0 내지 약 1.6, 예를 들어, 약 1.00, 약 1.05, 약 1.10, 약 1.15, 약 1.20, 약 1.25, 약 1.30, 약 1.35, 약 1.40, 약 1.45, 약 1.50, 약 1.55, 또는 약 1.6이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 하우스너 비는 약 1.6 미만이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 하우스너 비는 약 1.2 미만이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 하우스너 비는 1.29이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 분말 블렌드는 벌크 밀도를 특징으로 한다 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 벌크 밀도는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.40 g/mL 내지 약 0.70 g/mL, 예를 들어 약 0.40 g/mL, 약 0.41 g/mL, 약 0.42 g/mL, 약 0.43 g/mL, 약 0.44 g/mL, 약 0.45 g/mL, 약 0.46 g/mL, 약 0.47 g/mL, 약 0.48 g/mL, 약 0.49 g/mL, 약 0.50 g/mL, 약 0.51 g/mL, 약 0.52 g/mL, 약 0.53 g/mL, 약 0.54 g/mL, 약 0.55 g/mL, 약 0.56 g/mL, 약 0.57 g/mL, 약 0.58 g/mL, 약 0.59 g/mL, 약 0.60 g/mL, 약 0.61 g/mL, 약 0.62 g/mL, 약 0.63 g/mL, 약 0.64 g/mL, 약 0.65 g/mL, 약 0.66 g/mL, 약 0.67 g/mL, 약 0.68 g/mL, 약 0.69 g/mL, 또는 약 0.70 g/mL이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 벌크 밀도는 약 0.44 g/mL 내지 0.52 g/mL이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 벌크 밀도는 약 0.45 g/mL 내지 0.55 g/mL이다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드의 벌크 밀도는 약 0.47 g/mL이다. 일부 구체예에서, 조성물의 벌크 밀도는 약 0.63 g/mL이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 분말 블렌드는 천연 전분 대 사전압축 전분의 비율을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 천연 전분 대 사전압축 전분의 비율은 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 70:30 내지 약 99:1, 예를 들어, 약 70:30, 약 71:29, 약 72:28, 약 73:27, 약 74:26, 약 75:25, 약 76:24, 약 77:23, 약 78:22, 약 79:21, 약 80:20, 약 81:19, 약 82:18, 약 83:17, 약 84:16, 약 85:15, 약 86:14, 약 87:13, 약 88:12, 약 89:11, 약 90:10, 약 91:9, 약 92:8, 약 93:7, 약 94:6, 약 95:5, 약 96:4, 약 97:3, 약 98:2, 또는 약 99:1이다. 일부 구체예에서, 천연 전분 대 사전압축 전분의 비율은 약 85:15 내지 약 95:5이다.
일부 구체예에서, 분말 블렌드는 다음을 포함한다: 실로시빈; 약 85-99 중량%의 희석제 및 약 0.5-2 중량%의 윤활제.
일부 구체예에서, 분말 블렌드는 다음을 포함한다: 실로시빈 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85-99 중량%의 희석제, 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%; 및 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5-2 중량%의 윤활제, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%.
일부 구체예에서, 분말 블렌드는 다음을 포함한다: 실로시빈; 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 85-99 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 예를 들어, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%; 및 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 0.5-2 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨, 예를 들어, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2%.
본 방법의 일부 구체예에서, 분말 블렌드는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 10 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%를 포함한다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 15 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15%를 포함한다.
일부 구체예에서, 분말 블렌드는 약 1 중량%의 실로시빈, 약 98 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드는 약 1 중량%의 실로시빈, 약 98 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 분말 블렌드는 약 5 중량%의 실로시빈, 약 94 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드는 약 5 중량%의 실로시빈, 약 94 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%의 실로시빈, 약 89 중량%의 희석제, 및 약 1 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 분말 블렌드는 약 10 중량%의 실로시빈, 약 89 중량%의 전호화 전분 (Starcap), 및 약 1 중량%의 스테아릴 푸마르산나트륨을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 분말 블렌드의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따른다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 제조 방법
일부 구체예에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법을 제공한다: (a) 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 직접 혼합하여 블렌드를 제공하는 단계 및 (b) 캡슐에 블렌드를 충전하여 약제학적 조성물을 제공하는 단계, 여기서 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따른다.
일부 구체예에서, 블렌드는 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 약 15 내지 약 60를분, 예를 들어, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분 또는 약 60 분 동안 블렌딩함에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 블렌딩은 하나 이상의 단계로 수행된다. 일부 구체예에서, 블렌딩은 2 단계로 수행된다. 일부 구체예에서, 블렌딩은 3 단계로 수행된다.
본 방법의 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후 3% 미만 감소한다. 일부 구체예에서, 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 조성물을 저장한 후 3% 미만 감소한다.
본 방법의 일부 구체예에서, 블렌드는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 10 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%를 포함한다. 일부 구체예에서, 블렌드는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1% 내지 15 중량%의 실로시빈, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15%를 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 1 mg 내지 40 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg, 30 mg, 32 mg, 34 mg, 36 mg, 38 mg, 또는 40 mg을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 25 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 또는 25 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 10 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 그 사이의 모든 범위와 값을 포함하여 약 1 mg 내지 5 mg의 실로시빈, 예를 들어, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg을 포함한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 1 mg, 5 mg, 10 mg, 또는 25 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 1 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 5 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 10 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 15 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 20 mg의 실로시빈을 함유한다. 일부 구체예에서, 캡슐제는 25 mg의 실로시빈을 함유한다.
본 방법의 일부 구체예에서, 블렌드는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 희석제는 전호화 전분이다.
본 방법의 일부 구체예에서, 블렌드는 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔모스테아레이트, 라우릴 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크 및 경화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨이다.
일부 구체예에서, 블렌드는 활주제를 함유하지 않는다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 제조 방법은 도 9에 기술된 방법이다.
임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 실로시빈과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 직접 혼합에 의한 개시된 약제학적 조성물 제조 방법은 저수준의 약물 로딩에서도 약제학적으로 허용가능한 함량 균일성(유럽 약전 2.96 또는 USP <905>에 의해 측정됨)을 갖는 조성물을 제공한다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
우울증 장애 치료 방법
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 조성물의 치료 효과를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 장애가 있는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 조성물의 치료 효과를 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애가 있는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 본 개시내용의 조성물은 실로시빈의 투여에 의해 치료될 수 있는 임의의 병태 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법은 PCT 공개 번호 WO2020/212951, WO2020/212948 및 WO2020/212952에 기술된 장애를 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일부 구체예에서, 우울증 장애는 주요 우울증 장애, 비정형 우울증, 양극성 장애, 긴장성 우울증, 의학적 상태로 인한 우울증 장애, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 또는 계절성 정동 장애이다.
일부 구체예에서, 우울증 장애는 Diagnostic and Statistical Manual of Medical Disorders, 5th Ed.의 기준 및 분류에 기초한 의학적 진단을 포함한다. 일부 구체예에서, 우울증 장애는 독립적인 의학적 평가에 기초한 의학적 진단을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 치료에 저항하는 우울증을 앓고 있는 대상체에게 제공된다. 일부 구체예에서, 대상체는 "치료 저항성 우울증"으로 진단되었다. "치료 저항성 우울증"이라는 용어는 적절한 복용량과 기간의 적어도 한 번 이상의 치료 시도에 반응하지 않거나 저항하는 일종의 우울증을 의미한다. 일부 구체예에서, 치료 저항성 우울증이 있는 대상체는 1회 치료 시도, 2회 치료 시도, 3회 치료 시도, 4회 치료 시도, 또는 5회 치료 시도에 반응하지 못했다. 일부 구체예에서, 치료 저항성 우울증이 있는 대상체는 주요 우울증 장애로 진단되었으며 3회 이상의 치료 시도에 반응하지 못했다. 일부 구체예에서, 치료 저항성 우울증이 있는 대상체는 양극성 장애로 진단되었으며 1회 치료 시도에 반응하지 못했다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 우울증 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 우울증 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 치료 전과 비교하여 약 5% 및 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이상 감소시킨다.
일부 구체예에서, 실로시빈 투여 후 우울증의 징후 또는 증상을 감소시키기 위해 대상체에게 다른 치료법이 투여되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 우울증의 징후 또는 증상을 감소시키기 위해 대상체에게 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 도파민 재흡수 억제제, 5-HT1A 수용체 길항제, 5-HT2 수용체 길항제, 5-HT3 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 억제제, 또는 노르아드레날린성 길항제이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 실로시빈 투여 전, 실로시빈 투여와 동일한 날, 또는 실로시빈 투여 후에 투여된다.
일부 구체예에서, 우울증 장애가 있는 대상체는 추가적인 동반질환 또는 장애를 가지고 있다. 일부 구체예에서, 추가적 동반질환 또는 장애는 불안 장애, 강박 장애, 알코올 중독, 성격 장애, 심혈관 질환, 신경 질환 또는 암이다. 일부 구체예에서, 대상체는 치매, 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 앓고 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 대상체에서 우울증의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소시키는 것은 대상체에서 하나 이상의 동반질환 또는 장애를 예방한다.
실시예
단지 예시 목적으로 본 명세서에 포함된 다음 실시예는 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1: 규화 미세결정질 전분을 함유하는 실로시빈 정제의 조성물 및 안정성
제제 최적화 후, 표 8에 나타낸 바와 같은 1 mg 및 5 mg 실로시빈 함유 정제를 제조하고 6개월간 약물 제품 안정성 연구를 실시했다.
표 8. 1 mg 및 5 mg 실로시빈 정제에 대한 단위 처방
결과: 안정성 연구 저장 조건 및 결과는 아래 표 9 및 표 10에 나와 있다. 저장 시 정제가 변색되고 API 효능이 손실되었다. 그러나 실로시빈 관련 불순물, 예를 들어 실로신의 명백하고 상응하는 증가는 없었다(즉, 물질 수지의 명백한 손실이 있었다). 따라서, 건조제 존재 하에 보관하더라도 완제의약품의 안정성은 의약품으로서 부적합한 것으로 판단되었다.
표 9. 1 mg 실로시빈 정제의 안정성
표 10. 실로시빈 5 mg 정제의 안정성
논의 물질 수지 손실에서 물이 수행할 수 있는 역할을 확인하기 위해 수분 침투를 줄이기 위해 수분 차단 수성 필름 코팅을 정제에 도포했다. 그러나 코팅된 정제의 안정성은 더욱 낮았다. 또 다른 가능성은 정제를 압축하는 동안 무정형 형태가 형성되었을 수 있다는 것이다. 무정형은 결정형에 비해 안정성이 떨어지며, 특정 상황에서는 다양한 메커니즘을 통해 분해되는데, 이는 명백한 API 분해가 부족한 이유를 잠재적으로 설명할 수 있다. 이 역시 분해를 수반하지 않고 다른 방법으로 혼합물을 제조할 때 낮은 회수율이 나타난다는 것이 명백해진 후에 배제되었다. 또한, 빈 캡슐에 정제 제제 블렌드(즉, 표 8의 부형제 블렌드)를 충전하여 제조한 캡슐에서도 유사하게 불안정성이 관찰되었다.
실시예 2: 이산화규소-계 부형제 부재 하에서의 실로시빈 캡슐제의 조성 및 안정성
제품 저장 시 관찰된 물질 수지의 손실이 실란화 미세결정질 셀룰로오스 및/또는 콜로이드 실리카(둘 다 API의 흐름을 향상시키기 위해 첨가됨)와 실로시빈의 상호작용(예를 들어, 부형제 표면에 대한 실로시빈의 비가역적 결합)으로 인한 것인지를 조사하기 위해 실험을 수행했다.
어떠한 이론에도 구속되지 않고, 실로시빈(포스포네이트 에스테르 기를 통해)이 실란화된 표면과 강한 상호작용(예: H-결합)을 형성하여 실로시빈-관련 불순물의 상응하는 증가 없이 효능 손실을 초래할 수 있다는 가설이 세워졌다.
전분-계 부형제인 전분 1500과 Starcap을 사용한 두 가지 캡슐제 제제를 평가했다. 각 부형제를 사용하여 1%(1 mg) 및 10%(25 mg)의 실로시빈을 함유한 블렌드를 제조했다. 표 11은 각 블렌드의 물리적 특성을 나타낸다. Starcap은 나타낸 바와 같이 우수한 충진성과 함량균일성을 나타냈다.
표 11. 전분 1500 및 Starcap 제제의 비교
추가 개발을 위해 Starcap 제제가 선택되었다. 표 12는 캡슐제 조성을 나타내고, 도 9는 직접 혼합법을 이용한 조성물의 제조방법을 나타낸다. 이 캡슐은 아래에서 안정성 테스트를 거쳤다. 이 캡슐은 아래에서 안정성에 대해 테스트했다.
표 12. 실로시빈 캡슐제에 대한 단위 처방
표 13은 1 mg 캡슐(건조제 포함)을 25℃/60% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
표 13. 실로시빈 1 mg 캡슐(건조제 포함)- 25℃/60% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
표 14은 1 mg 캡슐(건조제 포함)을 40℃/75% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
표 14. 실로시빈 1 mg 캡슐(건조제 포함)- 40℃/75% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
표 15은 5 mg 캡슐(건조제 포함)을 25℃/60% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
표 15. 실로시빈 5 mg 캡슐(건조제 포함)- 25℃/60% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
표 16은 5 mg 캡슐(건조제 포함)을 40℃/75% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
표 16. 실로시빈 5 mg 캡슐(건조제 포함)- 40℃/75% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
표 17은 25 mg 캡슐(건조제 포함)을 25℃/60% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
표 17. 실로시빈 25 mg 캡슐(건조제 포함)- 25℃/60% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
표 18은 25 mg 캡슐(건조제 포함)을 40℃/75% RH에서 1개월 및 2개월 동안 저장한 결과를 나타낸다. 데이터는 캡슐이 규격 내에 있었고 두 시점 모두에서 측정된 모든 매개변수를 준수했음을 나타낸다.
본 실시예에 언급된 HPLC 데이터는 본 명세서에 설명된 관련 물질 HPLC 방법을 사용하여 얻었다.
표 18. 실로시빈 25 mg 캡슐(건조제 포함)- 40℃/75% RH에서 보관에 대한 안정성 데이터
실시예 3: 이산화규소-계 및 기타 부형제를 사용하여 제제화된 실로시빈 캡슐제의 조성 및 안정성
표 19의 이산화규소 함유 부형제를 포함하는 실로시빈의 조성물은 실시예 2에서 사용된 것과 유사한 안정성 조건 및 각 실로시빈 조성물에 대해 기록된 안정성 매개변수 하에서 연구될 것이다.
표 19.
안정성 시험에서 사용하기 위한 이산화규소-계 부형제.
표 20의 수소-결합-형성 당 또는 폴리올을 포함하는 실로시빈의 조성물은 실시예 2에서 사용된 것과 유사한 안정성 조건 및 각 실로시빈 조성물에 대해 기록된 안정성 매개변수 하에서 연구될 것이다.
표 20. 안정성 시험에서 사용하기 위한 폴리올 및 당 알콜 부형제.
표 21의 염기성 부형제를 포함하는 실로시빈의 조성물은 실시예 2에서 사용된 것과 유사한 안정성 조건 및 각 실로시빈 조성물에 대해 기록된 안정성 매개변수 하에서 연구될 것이다.
표 21. 안정성 시험에서 사용하기 위한 염기성 부형제.
실시예 4: 이산화규소-계 부형제, 전호화 전분, 또는 이들의 조합을 사용하여 제제화된 실로시빈 캡슐제의 조성 및 안정성
실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이, 동일한 블렌드 조성물로부터 제조된 정제 및 캡슐에서 효능의 손실이 관찰되었다. 블렌드는 규화 미세결정질 셀룰로오스(SMCC) 및 콜로이드 이산화규소(Aerosil)를 함유하였다.
표 22의 이산화규소 함유 부형제 및 전호화 전분을 함유한 실로시빈의 조성물을 실시예 2에서 사용된 것과 같은 안정성 조건 하에서 연구하였다. 안정성 결과를 각 실로시빈 조성물에 대해 기록하였다.
표 22는 규화 미세결정질 셀룰로오스(SMCC) 10중량%, 콜로이드성 이산화규소(Aerosil) 1중량% 및 실로시빈 1중량%를 함유하는 제조된 조성물을 나타낸다.
표 22. 저수준 SMCC 조성물에 대한 단위 처방.
표 23에 기술된 조성물은 이산화규소 및 1 중량%의 실로시빈을 함유하지 않는 대조 조성물로 사용되었다.
표 23. Starcap 대조 조성물에 대한 단위 처방 (1% 실로시빈).
표 24에 기술된 조성물은 이전의 1 중량% 실로시빈 정제에 사용된 개발 제제를 복제하는 데 사용되었다.
표 24. 1% 실로시빈 정제 조성물에 대한 단위 처방.
표 25의 조성물은 이전의 5 중량% 실로시빈 정제에 사용된 개발 제제를 복제하는 데 사용되었다.
표 25. 5% 실로시빈 정제 조성물에 대한 단위 처방.
방법: 위에 기술된 각각의 조성물을 6개의 개별 HDPE 샘플 병에 균등하게 나누었다. 이 병 중 3개에는 1g 건조제 봉지가 들어 있었다. 모든 병은 뚜껑과 파라필름으로 밀봉하여 밀봉했다. 병을 표 26에 기술된 조건에 적용시켰다.
표 26. 안정성 저장 조건
칼 피셔(Karl Fischer) KF 분석에 의해 조성물의 수분 함량을 테스트하고 표 27에 기재된 조건을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 분석은 연구 시작(초기), 2주, 1개월, 2개월, 6개월에 수행했다.
표 27. 시험 조성물에 대한 HPLC 파라미터
표 28 및 도 10은 25℃/60% 상대습도(RH), 40℃/75% RH, 및 60℃에서 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 동안 건조제 유무에 따른 Starcap 대조 조성물의 저장 결과를 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 결정된 바와 같이 조성물의 T=0에서의 수분 함량은 7.11%였다.
표 28. Starcap 대조 조성물 분석 시험 결과
표 29 및 도 11은 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 및 60℃에서 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 동안 건조제 유무에 따른 1 mg 실로시빈 저수준 SMCC 조성물의 저장 결과를 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 결정된 바와 같이 조성물의 T=0에서의 수분 함량은 6.77%였다.
표 29. 1 mg 저수준 SMCC 조성물 분석 시험 결과
표 30 및 도 12은 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 및 60℃에서 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 동안 건조제 유무에 따른 1 mg 실로시빈 정제 조성물의 저장 결과를 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 결정된 바와 같이 조성물의 T=0에서의 수분 함량은 3.05%였다.
표 30. 1 mg 실로시빈 정제 조성물 분석 시험 결과
표 31 및 도 13은 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 및 60℃에서 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 동안 건조제 유무에 따른 5% 실로시빈 정제 조성물의 저장 결과를 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 결정된 바와 같이 조성물의 T=0에서의 수분 함량은 2.72%였다.
표 31. 5 mg 실로시빈 정제 조성물 분석 시험 결과
표 32는 1 mg 실로시빈 캡슐 대조 시료 안정성 연구에 대한 분석 결과를 나타낸다.
표 32. 1 mg 실로시빈 캡슐제 대조 샘플 분석 결과
결과: 모든 연구에서 실로신 불순물 수준은 연구 기간 내내 변하지 않았다.
이산화규소 부형제를 함유하는 조성물은 대조 조성물과 비교했을 때 분석분석 에서 감소하는 경향이 증가하는 것으로 나타났다(표 33 참조). 표 33은 건조제의 사용이 조성물 안정성에 제한된 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
표 33. T=0개월부터 T=6개월까지의 분석 %의 차이
* * * * * *
본 명세서에 설명되고 논의된 구체예는 단지 본 발명을 제조하고 사용하기 위해 발명자에게 알려진 최선의 방법을 당업자에게 교시하는 의도이다. 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 위에서 설명된 실시예의 수정 및 변형이 본 발명을 벗어나지 않고 가능하다. 그러므로, 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시될 수 있다는 것이 이해된다.
구체예
1. 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
치료 유효량의 실로시빈; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제,
여기서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과임.
2. 구체예 1에 있어서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
3. 구체예 1-2 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 실로시빈의 포스포네이트 에스테르와 실질적으로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용하지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
4. 구체예 1-3 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 무기 실리케이트, 이산화규소 또는 규화 부형제를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
5. 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 알루미늄 칼슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 규조토, 마그네슘 실리케이트, 펄라이트, 칼륨 실리케이트, 실리카 에어로겔, 이산화규소, 소듐 알루미노실리케이트, 소듐 칼슘 알루미노실리케이트, 소듐 실리케이트, 탈크 (염기성 마그네슘 실리케이트) 또는 트리칼슘 실리케이트를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
6. 구체예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로오스를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
7. 구체예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 폴리올, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 솔비톨 또는 과당을 함유하지 않는 약제학적 조성물.
8. 구체예 1-7 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 칼슘 카보네이트 또는 칼슘 포스페이트를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
9. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 활주제를 함유하지 않는 약제학적 조성물.
10. 구체예 1-9 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
11. 구체예 1-10 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.
12. 구체예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
a) 약 85-99 중량%의 희석제; 및
b) 약 0.5-2.0 중량%의 윤활제.
13. 구체예 1-12 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 1%-10 중량%의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
14. 구체예 10-13 중 어느 하나에 있어서, 희석제는 전호화 전분인 약제학적 조성물.
15. 구체예 11-14 중 어느 하나에 있어서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔모스테아레이트, 라우릴 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석 및 경화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
16. 구체예 15에 있어서, 윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨인 약제학적 조성물.
17. 구체예 1-16 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 실로시빈의 화학적 순도가 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 이상인 약제학적 조성물.
18. 구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 1 mg 내지 40 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
19. 구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 1 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
20. 구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 5 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
21.구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 10 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
22. 구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 25 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
23. 구체예 1-22 중 어느 하나에 있어서, 실로시빈은 결정질 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물.
24. 구체예 23에 있어서, 결정질 실로시빈은 결정질 다형체 A인 약제학적 조성물.
25. 구체예 23에 있어서, 결정질 실로시빈은 결정질 수화물 A인 약제학적 조성물.
26. 구체예 23에 있어서, 결정질 실로시빈은 결정질 다형체 A'인 약제학적 조성물.
27. 구체예 23에 있어서, 결정질 실로시빈은 결정질 다형체 B인 약제학적 조성물.
28. 구체예 1-22 중 어느 하나에 있어서, 실로시빈은 무정형인 약제학적 조성물.
29. 구체예 1-28 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 캡슐제인 약제학적 조성물.
30. 구체예 1-28 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 정제인 약제학적 조성물.
31. 구체예 1-22 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 용액인 약제학적 조성물.
32.구체예 1-30 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따르는 약제학적 조성물.
33. 다음을 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법:
a) 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 직접 혼합하여 블렌드를 제공하는 단계, 및
b) 캡슐에 블렌드를 충전하여 약제학적 조성물을 제공하는 단계,
여기서 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따름.
34. 구체예 33에 있어서, 조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후 3% 미만 감소하는 방법.
35. 구체예 33-34 중 어느 하나에 있어서, 블렌드는 약 1% 내지 약 10 중량%의 실로시빈을 포함하는 방법.
36. 구체예 33-35 중 어느 하나에 있어서, 캡슐제는 1 mg, 5 mg, 10 mg 또는 25 mg의 실로시빈을 함유하는 방법.
37. 구체예 33-36 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제를 포함하는 방법.
38. 구체예 33-37 중 어느 하나에 있어서, 블렌드는 윤활제를 추가로 포함하는 방법.
39. 구체예 33-38 중 어느 하나에 있어서, 블렌드는 활주제를 함유하지 않는 방법.
40. 구체예 33-39 중 어느 하나의 공정에 의해 제조된 약제학적 조성물.
41. 치료 유효량의 구체예 1-32 및 40 중 어느 하나의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 기분 장애 치료 방법.
Claims (52)
- 치료 유효량의 실로시빈; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하며, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후, 조성물 내 실로시빈의 효능은 5% 미만만큼 감소하고 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 97% 초과인 약제학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제를 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 윤활제를 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은
a) 약 85-99 중량%의 희석제; 및
b) 약 0.5-2.0 중량%의 윤활제를 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 약 1%-10 중량%의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 약 1%-15 중량%의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 전호화 전분인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제의 카 지수는 약 12% 내지 약 21%인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제의 카 지수는 약 21%인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 60 미크론 내지 약 120 미크론인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제의 평균 평균 입자 크기는 약 90 미크론인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제의 유속은 Sotax FT300 유동성 시험기(1.7g에서 진동 설정)를 사용하여 측정했을 때 약 2 g/sec 내지 약 10 g/sec인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔모스테아레이트, 라우릴 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석 및 경화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물. - 제 13 항에 있어서,
윤활제는 스테아릴 푸마르산나트륨인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물 중 실로시빈의 화학적 순도가 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 초과인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물 중 실로시빈의 화학적 순도가 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 초과이고 2% 초과 단일 불순물을 함유하지 않는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물 중 실로시빈의 화학적 순도가 HPLC 분석에 의해 결정된 바에 따라 97% 초과이고 1% 초과 단일 불순물을 함유하지 않는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 1 mg 내지 40 mg의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 1 mg의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 5 mg의 실로시빈을 포함하는 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 10 mg의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 25 mg의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 40 mg의 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
실로시빈은 결정질 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 24 항에 있어서,
결정질 실로시빈은 결정질 다형체 A인 약제학적 조성물. - 제 24 항에 있어서,
결정질 실로시빈은 결정질 수화물 A인 약제학적 조성물. - 제 24 항에 있어서,
결정질 실로시빈은 결정질 다형체 A'인 약제학적 조성물. - 제 24 항에 있어서,
결정질 실로시빈은 결정질 다형체 B인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
실로시빈은 무정형 실로시빈을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 캡슐제인 약제학적 조성물. - 제 30 항에 있어서,
캡슐 물질은 메틸셀룰로오스, 젤란검, 카라기난, 펙틴, 글리세린, 하이드록시프로필(HP) 전분, 가소제, 완충제(예를 들어, 포스페이트 완충제), 무정형 전분(예를 들어, 아밀로펙틴), 연화제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 30 항에 있어서,
캡슐 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 30 항에 있어서,
캡슐 물질은 전분 (예를 들어, 하이드록시프로필 전분 또는 아밀로펙틴)을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 30 항에 있어서,
캡슐 물질은 약 1% 내지 약 7% 수분 함량을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 30 항에 있어서,
캡슐 물질은 약 6% 미만 수분 함량을 포함하는 것인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 정제인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 용액인 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따르는 것인 약제학적 조성물. - a) 실로시빈 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 직접 혼합하여 블렌드 를 제공하는 단계, 및
b) 캡슐에 블렌드를 충전하여 약제학적 조성물을 제공하는 단계
를 포함하며, 조성물의 함량 균일성은 유럽 약전 2.96 또는 USP <905>을 따르는 것인 약제학적 조성물 제조 방법. - 제 39 항에 있어서,
조성물 내 실로시빈 및 관련 물질의 물질 수지는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 조성물을 저장한 후 3% 미만 감소하는 것인 방법. - 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
블렌드는 약 1% 내지 약 10 중량%의 실로시빈을 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐제는 1 mg, 5 mg, 10 mg 또는 25 mg의 실로시빈을 함유하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제를 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
블렌드는 윤활제를 추가로 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
블렌드는 활주제를 함유하지 않는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐 물질은 메틸셀룰로오스, 젤란검, 카라기난, 펙틴, 글리세린, 하이드록시프로필(HP) 전분, 가소제, 완충제(예를 들어, 포스페이트 완충제), 무정형 전분(예를 들어, 아밀로펙틴), 연화제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐 물질은 전분 (예를 들어, 하이드록시프로필 전분 또는 아밀로펙틴)을 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐 물질은 약 1% 내지 약 7% 수분 함량을 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐 물질은 약 6% 미만 수분 함량을 포함하는 것인 방법. - 제 39 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 공정에 의해 제조된 약제학적 조성물.
- 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 및 제 51 항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 기분 장애 치료 방법.
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