TW202228716A - 賽洛西賓(psilocybin)之氘化衍生物及其用途 - Google Patents

賽洛西賓(psilocybin)之氘化衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供包含賽洛西賓(psilocybin)之氘化衍生物的醫藥組合物。所提供之該等組合物可適用於治療及/或預防各種疾病及病狀，諸如情緒障礙或精神病症。

Description

賽洛西賓(PSILOCYBIN)之氘化衍生物及其用途
賽洛西賓(Psilocybin)為一種色胺生物鹼，其可自包括素傘蕈屬(genus Psilocybe)在內的各種真菌屬中分離得到。已知賽洛西賓具有致幻、抗焦慮及精神作用的活性。在活體內，賽洛西賓快速被去磷酸化成活性化合物賽洛辛(psilocin)，賽洛辛會活化中樞神經系統(CNS)中之血清素2A (5-HT2A)受體，模仿血清素之作用。
賽洛西賓已被研究作為針對危及生命之疾病中的焦慮及抑鬱、抑鬱症、強迫症、酒精中毒及尼古丁成癮、從集性頭痛及自閉症的潛在療法。然而，賽洛西賓在大多數國家被視為非法藥物，且目前在美國為「I級管制(Schedule I)」藥物，如同海洛因和LSD。
長期以來，人們需要安全且有效藥物療法，尤其對於嚴重的抑鬱症、耐治療性抑鬱症及與危及生命之疾病相關的心理困擾。已出人意料地發現，本文所描述之組合物及方法優於現有的基於賽洛西賓之療法，該等療法已被研究或正在開發以解決此長期需要。此外，亦出人意料地發現，氘化尤其有利於受控物質，諸如賽洛西賓，因為該物質之標記性質將使得健康照護提供者及執法部門能夠區分(例如，藉由分析方法區分)含有該物質之受管控藥品之使用與非法使用，例如食用含有賽洛西賓之蘑菇。
本發明係關於包含賽洛西賓([3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-4-基]磷酸二氫酯)之氘化衍生物，包括其活性代謝物，賽洛辛(4-羥基-N,N-二甲基色胺)之氘化形式的組合物(例如，醫藥組合物)。在某些實施例中，組合物適用於經口投與或攝入。在某些實施例中，組合物適用於靜脈內(IV)投與。在某些實施例中，組合物適用於吸入或遞送至肺臟。在某些實施例中，組合物係使用電子菸或其他抽電子菸裝置、噴霧器、加壓定劑量吸入器(pMDI)或乾粉吸入器(DPI)投與。在某些實施例中，組合物為固體劑量組合物(例如錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊或嚼錠)、溶液、懸浮液或經皮貼片。本文亦提供含有組合物及使用說明書之套組。本文進一步提供本文所描述之組合物用於治療疾病、預防疾病、治療病狀及/或預防病狀之用途。
本文中所描述之組合物包含氘化賽洛西賓和氘化賽洛辛。在某些實施例中，組合物包含式( I)化合物：
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中R係選自-OX或
Figure 02_image005
； 各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在某些實施例中，組合物包含約10 µg至約500 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在某些實施例中，相對於存在於組合物中之賽洛西賓之總量，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量之百分比在約1%至約100%範圍內。在另一態樣中，組合物係用於經口投與或攝入。在另一態樣中，組合物為固體劑量組合物(例如錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊或嚼錠)。在另一態樣中，組合物為口服溶液、懸浮液、油或其他液體。在另一態樣中，組合物適用於靜脈內(IV)投與。在另一態樣中，組合物為局部用組合物。在另一態樣中，組合物為經皮貼片。在另一態樣中，組合物適用於吸入或遞送至肺臟、鼻或鼻腔。在另一態樣中，組合物係使用電子菸或其他抽電子菸裝置、噴霧器、加壓定劑量吸入器(pMDI)或乾粉吸入器(DPI)投與。
本發明進一步提供包含一或多種本文所描述之組合物及使用該(等)組合物之說明書的套組。
本發明進一步提供將式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物遞送至有需要之個體的方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物。
本發明進一步提供治療有需要之個體之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物。
本發明進一步提供預防有需要之個體之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物。
本發明進一步提供治療有需要個體之病狀的方法，其包含向有需要之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物。
本發明進一步提供預防有需要之個體之病狀的方法，其包含向有需要之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物。
在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為動物。
在另一態樣中，在攝入或投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物之後所經歷的副作用相對於以等效劑量投與其天然(非同位素富集)對應物有所減少。在另一態樣中，副作用為現實感喪失、視覺改變及扭曲(諸如光暈及鮮豔的色彩)、瞳孔放大、眩暈、嗜眠、專注力受損、肌無力、協調缺乏、身體感覺異常、噁心、偏狂、意識模糊、幻覺、噁心或嘔吐，或者打哈欠。在另一態樣中，副作用為血壓(收縮性及舒張性)升高或心跳速率增加。在另一態樣中，副作用係與賽洛辛之代謝物，包括4-羥基-吲哚-3-乙醛，及下游代謝物，諸如4-羥基吲哚-3-乙酸相關。在某些實施例中，攝入或投與諸如本文所描述之式 (IA-2)及式( IA-3)化合物之式( I)化合物，相對於等效量之未經同位素富集之相同化合物的投與，由於較少暴露於賽洛辛之代謝物而達成副作用減少。在某些實施例中，式( IA-2)或( IA-3)化合物之攝入或投與相對於等效量之賽洛西賓的投與達成副作用減少。在某些實施例中，副作用減少係歸因於較少暴露於4-羥基吲哚-3-乙酸。
在另一態樣中，攝入或投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物，相對於以等效劑量攝入或投與天然賽洛西賓，引起作用持續時間增加、投與頻率減少、患者順應性增加及/或易於使用。
在另一態樣中，投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物，相比於以等效劑量投與天然賽洛西賓，引起血漿、胃腸道及/或中樞神經系統(包括腦部)中之相對暴露量值下降、上升或相似。
本文中闡述本發明之一或多個實施例之詳情。本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案
本申請案主張2021年8月19日申請的美國專利申請案第17/406,766號；2021年7月19日申請的美國臨時申請案第63/223,305號；2021年7月7日申請的美國臨時申請案第63/219,184號；2021年6月4日申請的美國臨時申請案第63/197,026號；2021年4月15日申請的美國專利申請案第17/231,677號；2021年4月8日申請的美國臨時申請案第63/172,325號；2020年12月10日申請的美國專利申請案第17/117,916號，現為美國專利第11,000,534號；2020年10月28日申請的美國臨時申請案第63/106,662號；以及2020年10月8日申請的美國臨時申請案第63/089,396號之權益，該等專利之內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
在進一步描述本發明之前，且為了使本發明可更易於理解，出於方便起見，此處首先定義某些術語且在此收集。
術語「組合物」及「調配物」可互換使用。
術語「賽洛西賓之總量」係指氘化賽洛西賓與天然(非同位素富集)賽洛西賓之合併總量。
術語「賽洛辛之總量」係指氘化賽洛辛與天然(非同位素富集)賽洛辛之合併總量。
本文所描述的所提供之組合物中包括的活性劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)或其活性劑之組合之量將視目標群體而定。在一些實施例中，所提供之組合物含有有效量之活性劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)。如本文所用，術語「有效量」係指足以產生所需結果之活性劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)的量。所需確切量將因個體而異，視個體之物種、年齡、一般狀況及適應症而定。如本文所用，術語「治療有效量」係指足以達成預期目的，諸如使病狀或疾病之症狀減少的醫藥劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)之量。「預防有效量」係指足以達成預期目的，諸如預防病狀或疾病、與病狀或疾病相關之一或多種症狀及/或其復發的醫藥劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)之量。在某些實施例中，組合物之有效量為組合物中所包括的活性劑(例如，氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛)之有效量。
如本文所用，片語「相同或等效量」指分別按質量或按莫耳計量測之量。
術語「氘化」係指化合物或取代基中一或多個氕( 1H)原子經一或多個氘原子置換且化合物之各氘化位置處的氘之豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)。術語「為氘(is/are deuterium)」係指一或多個氕( 1H)原子經一或多個氘原子置換的化合物中之原子。當至少一個位置處的氘之豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)時，氘化化合物或取代基被視為「富含氘」。在氘化化合物中，通式(I)化合物之各氘化位置處的氘之豐度在該(等)位置處高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳高於98%或99%。應理解，各氘化位置處的氘之豐度獨立於其他氘化位置處之氘豐度。在某些實施例中，當位置用H指示時，應理解，實質上存在氕同位素，較佳以天然豐度存在。類似地，在推斷存在氫原子之位置處，應理解，實質上存在氕同位素，較佳以天然豐度存在。
本文中提及的氘化賽洛西賓或氘化賽洛辛(亦即式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物包括所有非晶及多晶形式。本文所描述之化合物之非晶及多晶形式可如美國專利第10,519,175號中所闡述來製備及表徵，該專利之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
本文所提供之化合物中氘之實例可經由使用字母「D」來顯示。
本發明係關於包含式( I)化合物之組合物。本文亦提供含有組合物及使用說明書之套組。本文進一步提供本文所描述之化合物或組合物中之任一者對於治療疾病、預防疾病、治療病狀、預防病狀及/或產生作用之用途。 組合物、套組及投藥
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式( I)化合物：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中R係選自-OX或
Figure 02_image009
； 各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
式(I)化合物可以大於其天然豐度之量包含碳、氮及氧之穩定同位素。舉例而言，一或多個碳原子可以大於約1.1% (例如，1.2%-1.5%、1.5%-2%、2%-10%或大於10%)之量富集 13C。一或多個氮原子可以大於約0.4% (例如，0.5%-1%、1%-2%、2%-10%或大於10%)之量富集 15N。同樣，一或多個氧原子可以大於約0.24% (例如，0.25%-0.5%、0.5%-1%、1%-2%、2%-10%或大於10%)之量富集 16O。除非另外規定，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋 1H (氕)、 2H (氘)及 3H (氚)。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( IA)化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( IB)化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( IC)化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( ID)化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( IE)化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在一個態樣中，式( I)化合物為式( IF)化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
在包含式( IA)化合物之醫藥組合物中，式( IA)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少七個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少八個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少九個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十一個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十二個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十三個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十四個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十五個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之至少十六個實例為氘。在某些實施例中，式( IA)化合物的X之所有實例均為氘。
在包含式( IB)化合物之醫藥組合物中，式( IB)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少七個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少八個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少九個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十一個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十二個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十三個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十四個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之至少十五個實例為氘。在某些實施例中，式( IB)化合物的X之所有實例均為氘。
在包含式( IC)化合物之醫藥組合物中，式( IC)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少七個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少八個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少九個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之至少十個實例為氘。在某些實施例中，式( IC)化合物的X之所有實例均為氘。
在包含式( ID)化合物之醫藥組合物中，式( ID)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少七個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少八個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少九個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之至少十個實例為氘。在某些實施例中，式( ID)化合物的X之所有實例均為氘。
在包含式( IE)化合物之醫藥組合物中，式( IE)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( IE)化合物的X之所有實例均為氘。
在包含式( IF)化合物之醫藥組合物中，式( IF)化合物中的X之至少一個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之至少兩個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之至少三個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之至少四個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之至少五個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之至少六個實例為氘。在某些實施例中，式( IF)化合物的X之所有實例均為氘。
在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少一個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少兩個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少三個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少四個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少五個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少六個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少七個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少八個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之至少九個實例為氘。在一個態樣中，式( I)化合物之2-(二甲胺基)乙基中的X之所有實例均為氘。在一個態樣中，二甲胺基中的X之所有實例均為氘。在一個態樣中，二甲胺基中的一個甲基完全氘化。在一個態樣中，二甲胺基中的兩個甲基均完全氘化。
下文提供式( IA)及式( IB)化合物之特定非限制性實施例。在某些實施例中，式( IA)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在某些實施例中，式( IA)化合物為式( IA-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image028
在某些實施例中，式( IA)化合物為式( IA-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image030
在某些實施例中，式( IA)化合物為下文所示之式( IA-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image032
在某些實施例中，式( IB)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image034
Figure 02_image036
Figure 02_image038
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在某些實施例中，式( IB)化合物為下文所示之式( IB-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image040
許多適用於本發明方法及組合物之化合物在其結構中具有至少一個立體對稱中心。此立體對稱中心可以R或S組態存在，該R及S符號係根據Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中所描述之規則使用。本發明涵蓋所有立體異構形式，諸如化合物、鹽、前藥或其混合物之對映異構形式及非對映異構形式(包括立體異構體之所有可能混合物)。參見例如，WO 01/062726。
在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少50.0%、60.0%、70.0%、75.0%、80.0%、85.0%、90.0%、95.0%、97.0%、98.0%、99.0%、99.5%、99.7%、99.8%、99.9%或100%。在本文所描述之醫藥組合物中之任一者中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少50.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少60.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少70.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少75.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少80.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少85.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少90.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少95.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少97.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少98.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少99.0%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少99.5%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少99.7%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之同位素純度為至少99.9%。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物適用於向人類或動物投與。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物係按照良好作業規範(Good Manufacturing Practice)(GMP)要求製造及測試。對於此等經同位素標記之分子，同位素富集度可由指示分子上之特定位點處的同位素原子%之百分比表示。該百分比可稱為經同位素標記之化合物之「同位素純度」。
式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知的方法，例如藉由改用含氘試劑取代試劑來製備。視所需氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D 2O或D 2之氘直接併入化合物中或併入適用於合成此等化合物之試劑中。本發明化合物可藉由使用可商購之富集氘之試劑，諸如氘化鋰鋁及/或氘化二甲胺(其中之每一者可完全或部分氘化)，配合用於合成及製造賽洛西賓及賽洛辛的已知技術產生，該等技術包括以下中所述的彼等技術：Shirota等人, 「Concise large-scale synthesis of psilocin and psilocybin, principal hallucinogenic constituents of 『magic mushroom』」, J Nat Prod. 2003年6月;66(6):885-7；Kargbo等人, 「Direct Phosphorylation of Psilocin Enables Optimized cGMP Kilogram-Scale Manufacture of Psilocybin」, ACS Omega 2020 5 (27), 16959-16966；Sherwood等人, 「An Improved, Practical, and Scalable Five-Step Synthesis of Psilocybin」, Synthesis 2020; 52(05): 688-694，該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約250 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.5 mg至約250 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約1 mg至約200 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約5 mg至約200 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約100 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約50 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約50 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約25 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約50 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約1 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.5 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.1 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約1 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.5 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.1 mg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約500 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.5 mg至約500 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約1 mg至約250 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約5 mg至約200 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約100 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約50 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約50 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約25 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約50 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約1 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.5 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.1 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約1 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.5 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.1 mg賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約500 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.5 mg至約500 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約1 mg至約250 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約5 mg至約200 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約100 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約5 mg至約50 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約50 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約10 mg至約25 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約50 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約1 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.5 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約10 µg至約0.1 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約1 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.5 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約50 µg至約0.1 mg賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.001 mg/ml至約50 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.01 mg/ml至約50 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.05 mg/ml至約25 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.01 mg/ml至約10 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約5 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約1 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.1 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.01 mg/ml式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.001 mg/ml至約50 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.01 mg/ml至約50 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.05 mg/ml至約25 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約10 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約5 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約1 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.1 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.01 mg/ml賽洛西賓，其包含大於天然存在量之式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.001 mg/ml至約50 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者包含約0.01 mg/ml至約50 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.05 mg/ml至約25 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約10 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約5 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.1 mg/ml至約1 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.1 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.001 mg/ml至約0.01 mg/ml賽洛辛，其包含大於天然存在量之式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在另一態樣中，本文中所描述之醫藥組合物可以基於個體體重之劑量投與或攝入。在一個態樣中，醫藥組合物包含有效量之約0.1 µg/kg至約2.0 mg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文中所描述之醫藥組合物可以基於個體體重之劑量投與或攝入。在一個態樣中，醫藥組合物包含有效量之約0.05 mg/kg至約2.0 mg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含有效量之約0.1 mg/kg至約1.0 mg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.2 mg/kg至約0.6 mg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥組合物包含約0.3 mg/kg至約0.5 mg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，本文中所描述之醫藥組合物可以基於個體體重之劑量投與或攝入。在一個態樣中，醫藥組合物包含有效量之約0.1 µg/kg至約1.0 µg/kg式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
在本文所述之醫藥組合物中之任一者中，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物佔組合物中所存在的賽洛西賓之總量的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%、99.9%、99.95%、99.99%或100%。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比為約1%至約100%。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約1%至約99.99%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約10%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約25%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約40%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約50%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約60%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約70%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約80%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛西賓之總量，式( IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約90%至約100%範圍內。
在本文所述之醫藥組合物中之任一者中，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物佔組合物中所存在的賽洛辛之總量的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%、99.7%、99.9%、99.95%、99.99%或100%。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比為約1%至約100%。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約1%至約99.99%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約10%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約25%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約40%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約50%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約60%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約70%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約80%至約100%範圍內。在另一態樣中，相對於組合物中所存在的賽洛辛之總量，式( IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物之量的百分比在約90%至約100%範圍內。
在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.0001%至50%之量包括在內。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.001%至50%之量包括在內。在某些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.1%至5% (例如，0.1%至1%、1%至5%)之量包括在內。在某些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約5%至20%之量包括在內。在某些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約20%至50%之量包括在內。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.0001%至0.1%之量包括在內。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.001%至0.1%之量包括在內。在另一態樣中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物按組合物之所有組分之重量計，以約0.01%至0.1%之量包括在內。
應理解，本文所描述之醫藥組合物之每日總用量可由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內來決定，且將視醫藥組合物之組分的安全性及毒性概況而定。用於任何特定患者或生物體之特定治療學上有效之劑量將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；臨床研究結果；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定醫藥組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間；投與途徑；及所採用之特定化合物之分泌速率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫學技術中熟知之類似因素(參見例如，Goodman及Gilman之 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版, A. Gilman、J. Hardman及L. Limbird編, McGraw-Hill Press, 155-173, 2001)。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者可適用於經口投與、非經腸(例如靜脈內(IV))投與、局部投與、吸入、頰內投與或適用於遞送至肺臟。在另一態樣中，醫藥組合物適用於經口使用、攝入或投與。在另一態樣中，醫藥組合物適用於非經腸使用或投與。在另一態樣中，醫藥組合物適用於靜脈內(IV)使用或投與。在另一態樣中，醫藥組合物適用於局部投與。在另一態樣中，醫藥組合物適用於吸入、投與或遞送至肺臟或鼻腔。
在一個態樣中，本文所描述之醫藥組合物可如美國專利第10,519,175號中所闡述調配，該專利之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者可適用於經口攝入、使用或投與。在另一態樣中，醫藥組合物呈液體形式，諸如油。在另一態樣中，油為芝麻籽油、鱷梨油、橄欖油、菜籽油或適用於哺乳動物攝入之任何其他油。組合物可進一步包含脫水酒精。
在另一態樣中，適用於經口投與的本文所描述之醫藥組合物中之任一者可為固體劑量組合物。在另一態樣中，固體劑量組合物可為錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊或嚼錠。
在另一態樣中，適用於局部投與之本文所描述之醫藥組合物中之任一者可為經皮貼片、酊劑或膏劑。
在另一態樣中，適用於吸入或遞送至肺臟的本文所描述之醫藥組合物中之任一者可使用電子菸或其他抽電子菸裝置、噴霧器、加壓定劑量吸入器(pMDI)或乾粉吸入器(DPI)攝入、遞送或投與。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者可進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，用於口服調配物之醫藥賦形劑包括：稀釋劑，諸如微晶纖維素、澱粉、甘露糖醇、無水磷酸氫鈣或二氧化矽、碳酸鈣、微晶纖維素及滑石之共混物；崩解劑，諸如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉；黏合劑，諸如普維酮、共聚普維酮或羥丙基纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；及膜衣，諸如白色Opadry II或基於PVA之棕色Opadry II。
在某些實施例中，醫藥組合物包含含有填充劑之固體劑量組合物。在一個態樣中，填充劑為矽化填充劑，較佳為粒度範圍為約45微米至150微米之矽化微晶纖維素。在一個態樣中，矽化微晶填充劑可包含以至多30重量%、更佳至多20重量%、更佳至多15重量%或更小之量的粒度範圍為約45微米至80微米之第一填充劑及以至多70重量%、更佳至多80重量%且更佳至多85重量%或更大的粒度範圍為約90微米至150微米之第二填充劑。
調配物可進一步包含以下或由以下組成：崩解劑，較佳羥基乙酸澱粉鈉；滑動劑，較佳膠態二氧化矽；及潤滑劑，較佳硬脂醯反丁烯二酸鈉。
本發明包括本發明化合物之兩性離子或醫藥學上可接受之鹽在本發明之組合物及方法中的用途。在某些實施例中，所考慮的本發明之鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，所考慮的本發明之鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苄苯乙胺、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥乙基)嗎啉、哌𠯤、鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅之鹽。在某些實施例中，所考慮的本發明之鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬之鹽。在某些實施例中，所考慮的本發明之鹽包括(但不限於)以下之酸鹽：1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、d-葡糖庚酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、l-蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、l-焦麩胺酸、柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及十一碳烯酸。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，係製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
「前藥」或「醫藥學上可接受之前藥」係指在投與之後在宿主中代謝，例如水解或氧化以形成本發明化合物(例如式I化合物)之化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能性部分上具有生物學不穩定或可裂解(保護)基團的化合物。前藥包括可經氧化、還原、胺化、脫胺、羥基化、脫羥基化、水解、脫水解、烷基化、脫烷基化、醯化、脫醯化、磷酸化或脫磷酸化以產生活性化合物之化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物學不穩定或可裂解(保護)基團之前藥之實例揭示於美國專利6,875,751、7,585,851及7,964,580中，該等專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。本發明之前藥經代謝以產生式I化合物。本發明在其範疇內包括本文所描述之化合物之前藥。用於選擇及製備適合前藥之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
在另一態樣中，本文所描述之醫藥組合物中之任一者可進一步包含額外藥劑。在另一態樣中，額外藥劑係指能夠在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病或影響身體結構及功能中具有活性或其他直接作用之天然或合成化合物。在前述實施例中之任一者中，所提供之組合物可含有一或多種活性劑，包括(但不限於)屬於不同生物醫藥學分類系統(Biopharmaceutics Classification System；BCS)的醫藥劑，例如來自BCS I類、II類、III類或IV類，及/或肽及/或疫苗及/或基於核酸之產品及/或免疫劑及/或植物醫藥劑及/或類藥劑營養劑及/或美容劑及/或補充劑。在某些實施例中，活性劑為小分子(例如當分子量低於500、800、1000或1500 g/mol時)。在某些實施例中，活性劑為經美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)及/或歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)批准通過之藥物。
在本發明中，可將各額外藥劑併入組合物中。視所選調配物之定性及定量組成而定，額外藥劑可歷經一定時段(亦即持續釋放)或立即自組合物釋放。本發明可用於治療人類及動物兩者。
在另一態樣中，額外藥劑為抗抑鬱劑、類大麻酚、刺激劑、消炎劑、類固醇、巴比妥酸鹽、類鴉片鎮痛劑、睡眠藥劑(例如，褪黑素或艾司佐匹克隆(eszopiclone))、抗焦慮劑、抗精神病劑或其組合。在另一態樣中，抗抑鬱劑、類大麻酚、刺激劑、消炎劑、類固醇、巴比妥酸鹽、類鴉片鎮痛劑、睡眠藥劑(例如，褪黑素或艾司佐匹克隆)、抗焦慮劑或抗精神病劑中的氫原子中之任一者可經氘置換。
在某些實施例中，所提供之組合物包含一或多種崩解劑或增溶劑，諸如環糊精或羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代之羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羧基澱粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉及其類似者。
應理解，當本申請案中列舉範圍時，特定地揭示範圍端值，如同特定敍述一般。舉例而言，約19%至約99%之範圍特定地包括單獨揭示19%及單獨揭示99%。
本發明亦涵蓋套組(例如，醫藥或類藥劑營養包裝體)。在某些實施例中，套組包含本文所描述之醫藥或類藥劑營養組合物，及使用醫藥或類藥劑營養組合物之說明書。在某些實施例中，套組包含第一容器，其中第一容器包括醫藥或類藥劑營養組合物。在一些實施例中，套組進一步包含第二容器。在某些實施例中，第二容器包括賦形劑(例如用於稀釋或懸浮醫藥或類藥劑營養組合物之賦形劑)。在某些實施例中，第二容器包括額外藥劑。在一些實施例中，套組進一步包含第三容器。在某些實施例中，第三容器包括額外藥劑。在一些實施例中，將第一容器中所包括之醫藥或類藥劑營養組合物與第二容器中所包括之賦形劑或額外藥劑合併以形成一個單位劑型。在一些實施例中，將第一容器中所包括之醫藥或類藥劑營養組合物、第二容器中所包括之賦形劑及第三容器中所包括之額外藥劑合併以形成一個單位劑型。在某些實施例中，第一容器、第二容器及第三容器各自獨立地為小瓶、安瓿、瓶、注射器、分配器封裝物、試管、噴霧器或吸入器。在某些實施例中，第一容器、第二容器及第三容器中之至少一者為噴霧器。
在某些實施例中，說明書用於向有需要之個體投與醫藥或類藥劑營養組合物。在某些實施例中，說明書包含監管機構，諸如美國食品與藥物管理局(FDA)或歐洲藥品評估(EMA)管理局要求之資訊。在某些實施例中，說明書包含處方資訊。 使用方法及用途
本發明亦提供使用該等化合物及組合物之方法。在另一態樣中，本發明提供向有需要之個體遞送本發明組合物(例如有效量之組合物)的方法。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與有效量(例如治療有效量)之本發明之化合物或組合物(例如，醫藥或類藥劑營養組合物)。
在另一態樣中，本發明提供預防有需要之個體之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與有效量(例如治療有效量)之本發明之化合物或組合物(例如，醫藥或類藥劑營養組合物)。
在另一態樣中，本文提供本發明之化合物或組合物在製造藥劑中之用途，該藥劑供用於本發明之方法(例如，向有需要之個體遞送活性劑的方法、治療有需要之個體之疾病的方法、預防有需要之個體之疾病的方法)中。
在另一態樣中，本文提供本發明之化合物或組合物在本發明之方法(例如，向有需要之個體遞送活性劑的方法、治療有需要之個體之疾病的方法、預防有需要之個體之疾病的方法)中之用途。
在某些實施例中，個體為動物。動物可具有任一性別且可處於任何發育階段。在某些實施例中，本文所描述之個體為人類。人類可為兒童或成人。在某些實施例中，個體為非人類動物。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為非人類哺乳動物。在某些實施例中，個體為馴養動物，諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中，個體為狗。在某些實施例中，個體為諸如狗或貓之伴侶動物。在某些實施例中，個體為諸如牛、豬、馬、綿羊或山羊之家畜動物。在某些實施例中，個體為動物園動物。在另一實施例中，個體為研究用動物，諸如嚙齒動物(例如，小鼠、大鼠)、狗、豬或非人類靈長類動物。在某些實施例中，動物為經基因工程改造之動物。在某些實施例中，動物為轉殖基因動物(例如轉殖基因小鼠、轉殖基因豬)。在某些實施例中，有需要之個體為需要遞送活性劑或組合物之個體、需要治療疾病之個體或需要預防疾病之個體。
在某些實施例中，有效量對治療疾病有效。在某些實施例中，有效量對預防疾病有效。
在某些態樣中，疾病為神經疾病。在某些實施例中，該疾病為神經疾病。術語「神經疾病」係指神經系統之任何疾病，包括涉及中樞神經系統(腦部、腦幹及小腦)、周邊神經系統(包括顱神經)及自主神經系統(位於中樞神經系統與周邊神經系統兩者中的部分)之疾病。神經退化性疾病係指藉由神經細胞損失標記之神經疾病類型，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、tau蛋白病(包括額顳葉型癡呆)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。神經疾病之實例包括頭痛、恍惚及昏迷、癡呆、癲癇發作、睡眠障礙、創傷、感染、贅瘤、神經眼部、運動障礙、髓鞘脫失病、脊髓病症以及周邊神經、肌肉及神經肌肉接點病症。成癮及精神疾病包括躁鬱症及精神分裂症，亦包括於神經疾病之定義中。神經疾病之其他實例包括後天性癲癇性失語症；急性播散性腦脊髓炎；腎上腺腦白質營養不良；胼胝體發育不全；認知障礙症；艾卡迪症候群(Aicardi syndrome)；亞歷山大病(Alexander disease)；阿爾伯斯氏病(Alpers' disease)；交替性半身不遂；阿茲海默氏病；肌萎縮性脊髓側索硬化症；無腦畸形；安格爾曼症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病；缺氧症；失語症；失用症；蜘蛛膜囊腫；蜘蛛膜炎；阿諾德-希阿里畸形(Arnold-Chiari malformation)；動靜脈畸形；亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)；毛細血管擴張性失調；注意力不足過動症；自閉症；自主神經機能異常；背痛；巴藤病(Batten disease)；白塞氏病(Behcet's disease)；伯爾氏麻痹(Bell's palsy)；良性自發性眼瞼攣；良性病灶；肌萎縮；良性顱內高壓；賓斯萬格氏病(Binswanger's disease)；眼瞼痙攣；布洛赫-蘇茲貝格症候群(Bloch Sulzberger syndrome)；臂神經叢損傷；腦膿瘍；腦損傷；腦腫瘤(包括多形性神經膠母細胞瘤)；脊髓腫瘤；布斯二氏症候群(Brown-Sequard syndrome)；卡納萬病(Canavan disease)；腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome；CTS)；灼性神經痛；中樞性疼痛症候群；橋腦中央髓鞘溶解症；頭部病症；腦動脈瘤；腦動脈硬化症；腦萎縮；大腦巨大畸形；腦性麻痹；夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)；化學療法誘導之神經病變及神經痛；希阿里氏畸形(Chiari malformation)；舞蹈病；慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)；慢性疼痛；慢性局部疼痛症候群；柯芬勞里氏症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包括持續性植物狀態；先天性兩側面癱；皮質基底核退化症；顱側動脈炎；顱縫線封閉過早；庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累積外傷病症；庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)；細胞巨大性包涵體病(cytomegalic inclusion body disease；CIBD)；細胞巨大病毒感染；舞眼舞腳症候群(dancing eyes-dancing feet syndrome)；丹迪-沃克症候群(Dandy-Walker syndrome)；道森病(Dawson disease)；德莫西氏症候群(De Morsier's syndrome)；德傑林-克朗普克麻痹(Dejerine-Klumpke palsy)；癡呆；皮肌炎；糖尿病性神經病變；瀰漫性硬化症；自主神經障礙；書寫障礙；閱讀障礙；肌肉緊張不足；早期嬰兒癲癇性腦病；空蝶鞍症候群(empty sella syndrome)；腦炎；腦膨出；腦三叉神經血管瘤病；癲癇症；厄伯氏麻痹(Erb's palsy)；自發性震顫；法布里氏病(Fabry's disease)；法赫爾氏症候群(Fahr's syndrome)；昏厥；家族性痙攣性麻痹；發熱性癲癇發作；肌肉纖維疼痛；費雪症候群(Fisher syndrome)；弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)；額顳葉型癡呆及其他「tau蛋白病」；高歇氏病(Gaucher's disease)；格斯曼氏症候群(Gerstmann's syndrome)；巨大細胞動脈炎；巨大細胞包涵體病；球狀細胞腦白質障礙；格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1相關脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；頭損傷；頭痛；半面痙攣；遺傳性痙攣性截癱；多神經炎型遺傳性運動失調；耳部帶狀疱疹；帶狀疱疹；平山症候群(Hirayama syndrome)；HIV相關癡呆及神經病變(亦參見AIDS之神經表現)；前腦無裂畸形；亨廷頓氏症及其他多麩醯胺酸重複疾病；腦內積水；腦積水；高皮質醇症；缺氧；免疫介導之腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素失禁症；嬰兒植烷酸儲積病(infantile phytanic acid storage disease)；嬰兒雷夫蘇姆氏病(Infantile Refsum disease)；嬰兒痙攣；發炎性肌病；顱內囊腫；顱內高壓；朱伯特症候群(Joubert syndrome)；卡恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)；甘乃迪病(Kennedy disease)；金斯布林納症候群(Kinsbourne syndrome)；克-費二氏症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉培病(Krabbe disease)；庫-韋二氏病(Kugelberg-Welander disease)；庫魯病(kuru)；拉弗拉病(Lafora disease)；蘭-伊二氏重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；拉-科二氏症候群(Landau-Kleffner syndrome)；外側延髓(瓦倫堡(Wallenberg))症候群；學習障礙；利氏病(Leigh's disease)；倫-格二氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；勒-奈二氏症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；腦白質障礙；路易體癡呆(Lewy body dementia)；平腦畸形；閉鎖症候群(locked-in syndrome)；路格里克氏病(Lou Gehrig's disease) (亦稱運動神經元病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)；腰椎盤病；萊姆病-神經後遺症(lyme disease-neurological sequelae)；馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)；巨腦畸形；巨腦症；梅爾克松-羅森塔爾症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；美尼爾氏病(Menieres disease)；腦膜炎；門克斯氏病(Menkes disease)；異染性腦白質障礙；小頭畸形；偏頭痛；米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome)；小中風(mini-stroke)；粒線體肌病；默比厄斯氏症候群(Mobius syndrome)；單體肌萎縮；運動神經元疾病；煙霧病(moyamoya disease)；黏多醣貯積症；多發性梗塞癡呆；多灶性運動神經病變；多發性硬化症及其他脫髓鞘病症；伴以姿勢性低血壓之多發性系統萎縮症；肌肉萎縮症；重症肌無力；髓鞘瀰漫性硬化症；嬰兒肌痙攣腦病；肌陣攣；肌病；先天性肌強直；嗜睡症；神經纖維瘤；抗精神病藥惡性症候群；AIDS之神經表現；狼瘡之神經後遺症；神經肌強直；神經性類蠟脂褐質病；神經元遷移病症；尼-匹二氏病(Niemann-Pick disease)；奧-麥二氏症候群(O'Sullivan-McLeod syndrome)；枕骨神經痛；隱性脊髓神經管閉合不全序列；大田原症候群(Ohtahara syndrome)；橄欖體橋腦小腦萎縮；斜視眼陣攣肌陣攣；視神經炎；起立性低血壓；過度使用症候群；感覺異常；帕金森氏病；肌剛痙病；伴腫瘤性疾病；陣發性發作；帕里羅姆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)；佩利紮烏斯-梅爾茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；週期性麻痹；周邊神經病變；痛性神經病變及神經痛；持續性植物狀態；廣泛性發育障礙；旋光性噴嚏反射(photic sneeze reflex)；植烷酸貯積病；皮克氏病(Pick's disease)；神經受壓；垂體腫瘤；多發性肌炎；腦穿通畸形；脊髓灰質炎後症候群(Post-Polio syndrome)；疱疹後遺神經痛(PHN)；感染後腦脊髓炎；姿勢性低血壓；普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)；原發性側索硬化症；普里昂疾病(prion disease)；進行性半面萎縮(progressive hemifacial atrophy)；進行性多病灶腦白質病；進行性硬化性灰質營養不良；進行性核上麻痹；腦假瘤；拉姆賽-亨特症候群(Ramsay-Hunt syndrome) (I型及II型)；羅斯苗遜氏腦炎(Rasmussen's Encephalitis)；反射性交感神經失養症候群；雷夫蘇姆病(Refsum disease)；重複運動障礙；重複性壓力損傷；不寧腿症候群(restless legs syndrome)；反轉錄病毒相關脊髓病；雷特症候群(Rett syndrome)；雷耶斯氏症候群(Reye's syndrome)；聖維特斯舞蹈症(Saint Vitus Dance)；山多夫病(Sandhoff disease)；希爾德氏病(Schilder's disease)；裂腦症；隔-視發育不良(septo-optic dysplasia)；搖晃嬰兒症候群；帶狀疱疹；夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome)；休格倫氏症候群；睡眠呼吸中止；索托氏症候群(Soto's syndrome)；痙攣；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓腫瘤；脊髓性肌萎縮；僵體症候群(stiff-person syndrome)；中風；斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)；亞急性硬化性泛腦炎；蛛膜下出血；皮質下動脈硬化性腦病變；西登哈姆舞蹈病(sydenham chorea)；暈厥；脊髓空洞病；遲發性運動不能；泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)；顳動脈炎；脊髓拴系症候群；湯母森病(Thomsen disease)；胸廓出口症候群；三叉神經痛(tic douloureux)；托德氏麻痹(Todd's paralysis)；妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)；暫時性缺血性發作；傳染性海綿狀腦病；橫貫性脊髓炎；創傷性腦損傷；痙攣症；三叉神經痛(trigeminal neuralgia)；熱帶痙攣性截癱；結節性硬化症；血管性癡呆(多梗塞性癡呆)；血管炎，包括顳動脈炎；凡希培-林道病(Von Hippel-Lindau Disease；VHL)；瓦倫堡氏症候群(Wallenberg's syndrome)；偉-霍二氏病(Werdnig-Hoffman disease)；韋斯特症候群(West syndrome)；頸扭傷(whiplash)；威廉姆斯氏症候群(Williams syndrome)；威爾森氏病(Wilson's disease)及齊威格症候群(Zellweger syndrome)。
在某些實施例中，疾病為疼痛性病狀。「疼痛性病狀」包括神經痛(例如，周邊神經痛)、中樞性疼痛、去傳入神經痛(deafferentation pain)、慢性疼痛(例如，慢性傷害感受性疼痛及其他形式之慢性疼痛，諸如術後疼痛，例如髖部、膝或其他置換手術之後產生的疼痛)、肌肉纖維疼痛、手術前疼痛、傷害感受性受體刺激(傷害感受性疼痛)、急性疼痛(例如，幻覺及短暫急性疼痛)、非發炎性疼痛、發炎性疼痛、與癌症相關之疼痛、傷口疼痛、燒傷疼痛、手術後疼痛、與醫療程序相關之疼痛、由搔癢病產生之疼痛、疼痛性膀胱症候群、與經前焦慮症及/或經前症候群相關之疼痛、與慢性疲勞症候群相關之疼痛、與早產相關之疼痛、與藥癮戒除症狀相關之疼痛、關節疼痛、關節炎疼痛(例如，與晶體性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎或萊特爾氏關節炎(Reiter's arthritis)相關之疼痛)、腰骶疼痛、肌骨疼痛、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、下背痛、頸痛、牙痛、牙/頜面部疼痛、內臟疼痛等。本文中涵蓋之一或多種疼痛性病狀可包含上文及本文中提供之各種類型之疼痛(例如，傷害感受性疼痛、發炎性疼痛、神經痛等)之混合物。在一些實施例中，特定疼痛可佔主導。在其他實施例中，疼痛性病狀包含兩種或更多種類型疼痛且無一種佔主導。熟練臨床醫師可基於疼痛性病狀判定對於特定個體達成治療有效量之劑量。
在某些實施例中，疾病為精神病症。術語「精神病症」係指心理疾病且包括由the American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994)出版之Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-第四版(DSM-IV)中列出的疾病及病症。精神異常包括焦慮症(例如，急性壓力症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症、分離焦慮症、社交畏懼症及特定畏懼症)、兒童期疾患(例如，注意力缺失/過動症、品行障礙及對立性反抗症)、飲食障礙(例如，神經性厭食症及心因性暴食症)、情緒障礙(例如，抑鬱、躁鬱症、循環型情緒障礙症、低落性情感症及重度抑鬱症)、人格障礙(例如，反社會人格障礙、回避型人格障礙、邊緣型人格障礙、依賴型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、強迫型人格障礙、妄想型人格障礙、類分裂型人格障礙及分裂型人格障礙)、精神病症(例如，短暫精神病症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症、精神分裂症及共有型精神病症)、物質相關病症(例如，酒精依賴、安非他命依賴、大麻依賴、可卡因依賴、迷幻劑依賴、吸入劑依賴、尼古丁依賴、類鴉片依賴、苯環己哌啶依賴及鎮靜劑依賴)、適應障礙、自閉症、譫妄、癡呆、多梗塞性癡呆、學習及記憶障礙(例如，健忘症及年齡相關之記憶力喪失)及妥瑞氏病症。
在某些實施例中，該方法進一步包含向有需要之個體投與額外療法。在某些實施例中，額外療法為額外醫藥劑。在某些實施例中，額外療法為額外類藥劑營養劑。本發明之醫藥及類藥劑營養組合物及額外療法可在本發明之方法及用途中展示協同作用。
在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療有需要之個體之抑鬱症之方法，該方法包含向該個體投與包含式I化合物之組合物。在某些實施例中，式I化合物為式(IA)化合物。在某些實施例中，式(IA)化合物為如本文所描述之式(IA-2)或(IA-3)化合物。在某些實施例中，抑鬱症為重度抑鬱症或耐治療性抑鬱症。
在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療有需要之個體之情緒障礙的方法，該方法包含向該個體投與包含式( I)化合物之組合物。在某些實施例中，式( I)化合物為式( IA)化合物。在某些實施例中，式( IA)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。在某些實施例中，情緒障礙為與危及生命之疾病相關的心理困擾(例如抑鬱或焦慮)。
在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療有需要之個體之焦慮症的方法，該方法包含向該個體投與包含式( I)化合物之組合物。在某些實施例中，式( I)化合物為式( IA)化合物。在某些實施例中，式( IA)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
在另一態樣中，本發明針對一種治療有需要之個體之成癮症之方法，該方法包含向該個體投與包含式( I)化合物之組合物。在某些實施例中，式( I)化合物為式( IA)化合物。在某些實施例中，式( IA)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療有需要之個體之疼痛病症的方法，該方法包含向該個體投與包含式( I)化合物之組合物。在某些實施例中，式( I)化合物為式( IA)化合物。在某些實施例中，式( IA)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
在另一態樣中，疼痛病症為偏頭痛、關節炎、頭痛、背痛、滑囊炎、慢性疼痛、急性疼痛、肌肉骨胳疼痛、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、坐骨神經痛或肌肉纖維疼痛。在另一態樣中，疼痛病症為偏頭痛。在另一態樣中，疼痛病症為關節炎。在另一態樣中，疼痛病症為頭痛。在另一態樣中，疼痛病症為背痛。在另一態樣中，疼痛病症為滑囊炎。在另一態樣中，疼痛病症為慢性疼痛。在另一態樣中，疼痛病症為急性疼痛。在另一態樣中，疼痛病症為肌肉骨骼痛。在另一態樣中，疼痛病症為骨關節炎。在另一態樣中，疼痛病症為牛皮癬性關節炎。在另一態樣中，疼痛病症為類風濕性關節炎。在另一態樣中，疼痛病症為坐骨神經痛。在另一態樣中，疼痛病症為偏頭痛或頭痛。在另一態樣中，疼痛病症為肌肉纖維疼痛。
在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療有需要之個體之精神病症的方法，該方法包含向該個體投與包含式( I)化合物之組合物。在某些實施例中，式( I)化合物為式( IA)化合物。在某些實施例中，式( IA)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
在另一態樣中，神經或精神病症為嗜睡症、阿茲海默氏病、注意力不足過動症(ADHD)、精神分裂症、帕金森氏病或抑鬱症。在另一態樣中，神經或精神病症為嗜睡症。在另一態樣中，神經或精神病症為阿茲海默氏病。在另一態樣中，神經或精神病症為注意力不足過動症(ADHD)。在另一態樣中，神經或精神病症為精神分裂症。在另一態樣中，神經或精神病症為帕金森氏病。在另一態樣中，神經或精神病症為抑鬱症。
在另一態樣中，在本文所描述之方法中之任一者中，該方法包含投與單一劑量之包含式( I)化合物之醫藥組合物以治療、預防或治癒疾病或病狀。在另一態樣中，在本文所描述之方法中之任一者中，該方法包含在例如健康照護提供者之支持性照護存在下，投與包含式( I)化合物之醫藥組合物，以確保產品安全使用，為患者提供情緒支持，及/或監測可能的副作用。
在另一態樣中，在攝入或投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物、溶劑合物或組合物之後所經歷的副作用相對於以等效劑量投與未經同位素富集之相同化合物有所減少。在另一態樣中，副作用為現實感喪失、視覺改變及扭曲(諸如光暈及鮮豔的色彩)、瞳孔放大、眩暈、嗜眠、專注力受損、肌無力、協調缺乏、身體感覺異常、噁心、偏狂、意識模糊、幻覺、噁心或嘔吐，或者打哈欠。
在另一態樣中，在投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物之後，式( I)化合物之血漿半衰期(t1/2)比等效劑量下的未經同位素富集之相同化合物的血漿半衰期長。
在本文所描述之方法中之任一者中，在投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物之後，式( I)化合物之血漿半衰期(t1/2)比等效劑量下的未經同位素富集之相同化合物之血漿半衰期長至少5%、10%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在某些實施例中，如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物在投與之後的血漿半衰期(t1/2)比非同位素富集之賽洛西賓的血漿半衰期長至少5%、10%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
在本文所描述之方法中之任一者中，在投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物之後，中樞神經系統(CNS)中之式( I)化合物之半衰期(t1/2)比等效劑量下的未經同位素富集之相同化合物之半衰期長至少5%、10%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在某些實施例中，如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物在投與之後在中樞神經系統(CNS)中之半衰期(t1/2)比等效劑量下的非同位素富集之賽洛西賓的半衰期長至少5%、10%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
在另一態樣中，投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物使得賽洛辛-O-葡萄糖苷酸代謝物形成減少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在一個態樣中，代謝物含量在投與式( I)化合物後10、20、40或60分鐘時測定。
賽洛辛可在人類中藉由單胺氧化酶及醛脫氫酶兩者代謝成4-羥基-吲哚-3-乙醛，其隨後進一步代謝成4-羥基吲哚-3-乙酸及4-羥基色胺酸。認為此為二級代謝路徑且賽洛辛之初級代謝路徑係經由葡萄糖醛酸化反應。參見例如，Jann, 「Psilocybin Revisited: The Science Behind the Drug and Its Surprising Therapeutic Potential」, Psychiatric Times, 第38卷, 第3期, 第03卷 (2021)。然而，咸信單胺氧化酶抑制劑，諸如素傘蕈屬蘑菇中天然存在之彼等者，增加或增強活性化合物/代謝物賽洛辛之藥理學作用，因為其減緩、減少或防止某些賽洛辛代謝物，尤其4-羥基-吲哚-3-乙醛及4-羥基吲哚-3-乙酸代謝物形成。參見例如，Blei等人, Simultaneous Production of Psilocybin and a Cocktail of β-Carboline Monoamine Oxidase Inhibitors in 「Magic」 Mushrooms, Chemistry, 2020年1月;26(3) 729-734。
已出人意料且有利地發現，當向人類投與時，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物，諸如如本文所描述之式( IA-1)及( IA-2)化合物達成減少4-羥基-吲哚-3-乙醛及4-羥基吲哚-3-乙酸代謝物的形成，從而保留賽洛西賓或賽洛辛與天然存在或合成單胺氧化酶抑制劑共投與(或同時使用)後達成的增強或有益藥理學作用。亦已出人意料地發現，賽洛辛經單胺氧化酶A (MAO-A)代謝。因此，式( I)化合物可比等效劑量的在不共投與單胺氧化酶抑制劑，諸如單胺氧化酶A之抑制劑下投與的具有相同結構之非同位素富集化合物更有效。
在一個態樣中，當與以相同或等效劑量投與之非經同位素富集之相同化合物相比時，投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或組合物使得血漿或中樞神經系統(CNS)中的4-羥基-吲哚-3-乙醛或4-羥基-吲哚-3-乙酸(4-HIAA)形成減少至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%。在某些實施例中，式( I)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。在一個態樣中，代謝物含量在投與式( I)化合物後10、20、40或60分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時或24小時時測定。
在另一態樣中，在本文所描述之方法中之任一者中，包含式( I)化合物之醫藥組合物在不共投與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)或醛脫氫酶(ALDH)抑制劑下有效治療疾病或病狀(例如神經或精神病症)。在一個態樣中，MAOI為合成化合物，諸如苯乙肼、反苯環丙胺(tranylcypromine)或希利治林(selegiline)。在一個態樣中，MAOI為天然存在之化合物，諸如如Blei等人, Simultaneous Production of Psilocybin and a Cocktail of β-Carboline Monoamine Oxidase Inhibitors in 「Magic」 Mushrooms, Chemistry, 2020年1月;26(3) 729-734中所述之彼等β-咔啉。在某些實施例中，該方法包含在不共投與MAOI下投與式( I)化合物。在某些實施例中，該方法包含在不共投與單胺氧化酶A (MAO-A)之抑制劑下投與式( I)化合物。在某些實施例中，該方法包含在不共投與ALDH抑制劑下投與式( I)化合物。在某些實施例中，式( I)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
亦已出人意料且有利地發現，由於其他先前未知的原因，4-羥基-吲哚-3-乙醛及其下游代謝物之減少可增強賽洛辛之藥理學作用。具體言之，咸信儘管葡萄糖醛酸化反應在血漿中之賽洛辛之代謝中發揮主要作用，但在賽洛辛之作用位點(例如跨越血腦屏障)處，葡萄糖醛酸化反應為次要的代謝路徑，且因為式( I)化合物對轉化為4-羥基-吲哚-3-乙醛及其下游代謝物具有抗性，所以其所達成之藥效學作用可能大於根據在血漿中觀測到之藥物動力學作用所預期之藥效學作用。此外，咸信，賽洛辛在被單胺氧化酶及醛脫氫酶代謝後之代謝物(例如，4-羥基-吲哚-3-乙醛及其下游代謝物)儘管先前被視為非活性的，但對血清素受體仍保留一定的親和力，該等受體包括(但不限於) 5HT1A、5HT2A、5HT2B及5HT2C，且此等代謝物之存在可抑制賽洛辛對此等受體位點之作用。因此，相較於相同結構之等效劑量之非同位素富集化合物，式( I)化合物可更有效地治療某些疾病或病狀，包括本文中描述之疾病或病狀。
在另一態樣中，在本文所描述之方法中之任一者中，當與投與未經同位素富集之相同化合物相比時，包含式( I)化合物之醫藥組合物在治療疾病或病狀(例如神經或精神病症)方面達成更大功效。在某些實施例中，式( I)化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
亦已出乎意料且有利地發現，在經標記(經同位素富集)之賽洛西賓或賽洛辛化合物(例如，式( I)化合物)為受管控藥物之情況下，同位素標記使得健康照護提供者及執法部門能夠確定及區分(例如，藉由分析方法確定及區分)受管控藥物之來源與非法來源，例如食用含有賽洛西賓之天然存在之蘑菇，且甚至使用者之血清或其他體液中之痕量亦可用於確定個體所使用之藥物是來自受管控來源還是非法來源。賽洛西賓或賽洛辛化合物之同位素標記亦准許健康照護提供者及執法部門偵測受管控藥物被轉用於非法(例如，娛樂)用途之情況。
在一個態樣中，本發明係針對一種提供醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含經標記(可追蹤)之賽洛西賓或賽洛辛化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或水合物。在一個態樣中，該方法包含調配包含賽洛西賓或賽洛辛或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或水合物的醫藥組合物，其中賽洛西賓或賽洛辛係經同位素標記以在化合物中之一或多個原子位點處提供大於天然存在之豐度的氘或碳、氮或氧之穩定同位素。在一個態樣中，基於化合物之代謝概況，例如在向人類投與後例如藉由分析方法偵測經同位素標記之賽洛西賓或賽洛辛化合物之經同位素標記之代謝物的能力，選擇同位素富集之位置。在一個態樣中，基於經同位素標記之代謝物之藥物動力學參數，諸如半衰期(t 1/2)或AUC，選擇同位素富集之位置。在一個態樣中，經同位素標記之賽洛西賓或賽洛辛化合物為已經監管機構審批通過而出售之受管控藥物。在一個態樣中，基於健康照護提供者、政府機構(例如執法部門)或另一有關方藉由應用分析方法區分賽洛西賓或賽洛辛之准許(批准)來源與非法來源(例如素傘蕈屬蘑菇)的能力，選擇同位素富集之位置。在某些實施例中，經同位素富集之化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
在另一態樣中，該方法進一步包含供應包含經標記之賽洛西賓或賽洛辛化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或水合物的醫藥組合物，以用於預防或治療人類之神經疾病、精神病症或疼痛病狀。在一個態樣中，在向人類投與醫藥組合物後，可在人類血漿中偵測到經同位素富集之賽洛西賓或賽洛辛或其代謝物。在一個態樣中，經同位素富集之賽洛西賓或賽洛辛或其代謝物具有同位素富集，可藉由分析方法與其未經同位素富集之對應物區分開。在某些實施例中，經同位素富集之化合物為如本文所描述之式( IA-2)或( IA-3)化合物。
實例 1
進行一項研究，以評定在表1中所闡述之條件下，賽洛辛及d10-賽洛辛(式( IB-1)化合物)在人類肝細胞中的代謝穩定性及代謝物調配物。 表 1.
研究物種 人類(混合性別，HQE批次，存活率85%)
培育體積 300 µl，pH 7.4 Celsis IVT活體外GRO KHB培養基
取樣體積 40 µL
細胞存活力 100萬個活細胞/毫升
DMSO含量 0.5%
培育時間 0、10、20、40及60分鐘，在37℃下
複本數 2
培育結束 2倍體積之75%冷乙腈
樣本之儲存 即時分析
測試化合物濃度 1 µM
對照物 維拉帕米(Verapamil)
研究結果如下。賽洛辛及d10-賽洛辛之半衰期分別計算為178分鐘相對於298分鐘。對於賽洛辛，在60分鐘培育之後大約有78%之親本得到保留，而對於d10-賽洛辛，在60分鐘培育之後大約有84%之親本得到保留。賽洛辛及d10-賽洛辛之主要代謝物為可逆代謝物賽洛辛-O-葡萄糖苷酸，其中在60分鐘培育之後大約有10%之d10-賽洛辛轉化為葡萄糖苷酸，且在60分鐘培育之後大約有13%之賽洛辛轉化為葡萄糖苷酸。在d10-賽洛辛之60分鐘培育之後未偵測到非活性及不可逆之代謝物4-羥基-吲哚-3-乙酸，且在賽洛辛之60分鐘培育之後有大約0.1%的代謝物被偵測到。
實例 2
進行一項研究，以評定在表2中所闡述之條件下，人類MAO-A及MAO-B對賽洛辛之代謝情況。 表 2.
研究物種 人類
培育體積 300 µl，pH 7.4於具有2 mM MgCl 2之磷酸鹽緩衝液中
蛋白質含量 0.03、0.1、0.3及1 mg/ml
輔因子與濃度 無輔因子
預培育時間 2分鐘，在37℃下
培育時間 0、5、10、20及30分鐘
複本數 2
反應始於 添加研究化合物
培育結束 2倍體積之75%乙腈
樣本之儲存 -20℃直至分析
測試化合物濃度 0.2及2 µM
結果顯示，賽洛辛在研究條件下被人類MAO-A代謝(圖1A及圖1B)，但未被人類MAO-B代謝(圖1C及圖1D)。
實例 3
進行一項研究，以評定在表3中所闡述之條件下，人類MAO-A對賽洛辛及d10-賽洛辛(式( IB-1)化合物)之代謝情況。 表 3.
研究物種： 人類
培育體積： 300 µl，pH 7.4於具有2 mM MgCl 2之磷酸鹽緩衝液中
蛋白質含量： 1 mg/ml
輔因子與濃度： 無輔因子
預培育時間： 2分鐘，在37℃下
培育時間： 0、5、10、20及30分鐘
複本數： 2
反應始於： 添加研究化合物
培育結束： 2倍體積之75%乙腈
樣本之儲存： -20℃直至分析
測試化合物濃度： 0.2 µM
結果顯示，在研究條件下，d10-賽洛辛(式( IB-1)化合物)被人類MAO-A代謝的速度比賽洛辛更慢(圖2)。
除本文所顯示及描述之各種修改及其許多其他實施例之外，本發明之彼等修改及實施例對熟習此項技術者而言將自此文件之全部內容變得顯而易見，包括以下實例及對本文所引用之科學及專利文獻的參考。應進一步瞭解，除非另外指明，否則本文中所引用之參考文獻中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中以有助於陳述目前先進技術。 等效方案及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該(等)」之冠詞可意謂一或超過一。除非相反地指示或以其他方式自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關，則在該群組的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於給定產品或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於給定產品或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列技術方案之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條技術方案中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一技術方案之任何技術方案可經修改以包括在依附於同一基本技術方案之任何其他技術方案中可見的一或多個限制。在要素如所列，例如呈馬庫什(Markush)組格式呈現的情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含具體要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或主要由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」、「包括」及「含有」意欲為開放的且容許包括額外要素或步驟。在給出範圍的情況下，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用之方式併入本文中。若併入之參考文獻中之任一者與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。此係由於此類實施例被認為係一般技術者所已知的，其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在有關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。
圖1顯示人類MAO-A (圖1A及圖1B)及人類MAO-B (圖1C及圖1D)對賽洛辛之活體外代謝情況。
圖2比較人類MAO-A對賽洛辛與d10-賽洛辛(式( IB-1)化合物)之活體外代謝情況。
Figure 110137439-A0101-11-0002-1

Claims (26)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式(IE)或式(IF)氘化化合物：
    Figure 03_image042
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘； 至少一個X富含氘；及 其中該醫藥組合物包含約10 µg至500 mg之該式(IE)或式(IF)化合物。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該氘化化合物係選自：
    Figure 03_image044
    Figure 03_image046
    。
  3. 一種醫藥組合物，其包含式( IA-2)氘化化合物：
    Figure 03_image048
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物。
  4. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物包含該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
  5. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物包含該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
  7. 如請求項6之組合物，其中該組合物適用於經口投與。
  8. 如請求項6之組合物，其中該組合物適用於靜脈內(IV)投與。
  9. 如請求項7之組合物，其中該組合物為固體劑量組合物。
  10. 如請求項9之組合物，其中該固體劑量組合物為錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊或嚼錠。
  11. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物包含約10 µg至約250 mg該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約250 mg該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之組合物，其中該組合物包含約0.5 mg至約50 mg該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之組合物，其中該組合物包含約10 mg至約50 mg該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項11之組合物，其中該組合物包含約10 µg至約0.5 mg該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項6或8之組合物，其中該組合物包含約0.01 mg/ml至約50 mg/ml該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項6或8之組合物，其中該組合物包含約0.001 mg/ml至約0.1 mg/ml之該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種治療有需要之個體之抑鬱症、情緒障礙、焦慮症或精神病症的方法，該方法包含投與有效量之醫藥組合物，其包含式(IE)或式(IF)氘化化合物：
    Figure 03_image050
    或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物； 其中各X獨立地為氕或氘；及 至少一個X富含氘。
  19. 如請求項18之方法，其中該氘化化合物係選自：
    Figure 03_image052
    Figure 03_image054
    。
  20. 如請求項18之方法，其中該氘化化合物為式(IA-2)化合物：
    Figure 03_image056
    。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該組合物包含該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
  22. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該組合物包含該氘化化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該氘化化合物之血漿或中樞神經系統(CNS)半衰期(t1/2)比等效劑量之具有與該化合物相同結構的非同位素富集之化合物長至少5%、10%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
  24. 如請求項18至23中任一項之方法，其中投與該氘化化合物使得與等效劑量之具有與該化合物相同結構的非同位素富集之化合物相比，賽洛辛(psilocin)-O-葡萄糖苷酸代謝物之形成減少至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。
  25. 如請求項18至24中任一項之方法，其中投與該氘化化合物使得一或多種副作用比投與等效劑量之其天然(非同位素富集)對應物時減少。
  26. 如請求項25之方法，其中該一或多種副作用為現實感喪失、視覺改變、視覺扭曲、瞳孔放大、眩暈、嗜眠、專注力受損、肌無力、協調缺乏、身體感覺異常、噁心、偏狂、意識模糊、幻覺、噁心或嘔吐、打哈欠、(收縮性)血壓升高、(舒張性)血壓升高或心跳速率增加。
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