CN117460498A - 赛洛西宾组合物、其制备方法和使用方法 - Google Patents

赛洛西宾组合物、其制备方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供包含治疗有效量的赛洛西宾和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。还公开了制备此类组合物的方法和所述组合物在治疗抑郁症中的用途。

Description

赛洛西宾组合物、其制备方法和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月30日提交的美国临时申请第63/168,055号的优先权，所述临时申请的内容特此通过引用整体并入。
背景技术
赛洛西宾(Psilocybin)属于迷幻药(“精神显现(mind-manifesting)”药物)类的药物。具体来说，赛洛西宾被视为一种5-羟色胺能(血清素能)迷幻剂，不同于其他色胺如二甲基色胺(DMT)、麦角灵(ergoline)如麦角酸二乙酰胺(LSD)、和苯乙胺如麦司卡林(mescaline)。赛洛西宾最初是从裸盖菇(psilocybe mushroom)中分离出来的，后来在实验室中合成。
为提供潜在的治疗应用，本领域中需要满足核准的药品监管标准(例如，在产品储存期间稳定和可接受的含量均一性)的赛洛西宾的药物组合物。
发明内容
赛洛西宾由于其物理特性和潜在的化学不稳定性(例如，容易水解成赛洛辛(psilocin))，是一种在配制时具有挑战性的活性药物成分(active pharmaceuticalingredient,API)。结晶赛洛西宾是一种针状、棒状晶体，具有高纵横比，并且因此具有较差的流动性(特别是水合物形式)，这对于直接混合配制规模放大和商业制造而言是非所需的。此外，在药物开发期间(参见实施例1)，申请人发现在ICH稳定性测试条件下储存药品时，含有某些常用的含二氧化硅赋形剂的固体剂型提供了不理想的结果(例如，药品变色并且效力损失而没有相应增加赛洛西宾相关物质杂质)。最后，鉴于赛洛西宾的迷幻性质，其应作为低剂量药物施用(例如，对于一些适应症可使用1mg的赛洛西宾)。因此，合适的制剂必须允许适应低API负载，但提供药学上可接受的含量均一性(如通过欧洲药典2.96.或USP<905>所测量)。
本公开涉及含有赛洛西宾的药物组合物和其制备方法。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：治疗有效量的赛洛西宾；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中在工业和药学上可接受的储存条件(例如，欧洲药典，USP)下，所述组合物中赛洛西宾的效力和所述组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡保持在工业和药学上可接受的水平(例如，欧洲药典，USP)，并且赛洛西宾是以药学上可接受的含量均一性来提供(如通过欧洲药典2.96.或USP<905>所测量)。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：治疗有效量的赛洛西宾；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，所述组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。
在一个方面，本公开提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合以提供掺合物，以及(b)用所述掺合物填充胶囊以提供药物组合物，其中所述组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
附图说明
图1是赛洛西宾的编号结构式。
图2A是多晶型物A的XRPD衍射图。
图2B是多晶型物A'的XRPD衍射图。
图2C是多晶型物B的XRPD衍射图。
图2D是水合物A的XRPD衍射图。
图2E是乙醇溶剂化物的XRPD衍射图。
图2F是在方法开发期间获得的产物的XRPD衍射图(上)，相较于衍射图多晶型物A'(中)和多晶型物B(下)。
图3A是多晶型物A的DSC和TGA热分析图。
图3B是多晶型物A'的DSC和TGA热分析图。
图3C是多晶型物B的DSC热分析图。
图3D是水合物A的DSC和TGA热分析图。
图3E是乙醇溶剂化物的DSC和TGA热分析图。
图4是显示水基系统中形式的相互关系的形式相图。
图5是赛洛西宾的1H NMR谱。
图6是赛洛西宾的13C NMR谱。
图7是赛洛西宾的FT-IR光谱。
图8是赛洛西宾的质谱。
图9显示用于制备本公开的赛洛西宾胶囊的工艺流程图的非限制性实例。
图10显示来自实施例4的稳定性研究的对照组合物的平均测定曲线。
图11显示来自实施例4的稳定性研究的低水平SMCC组合物的平均测定曲线。
图12显示来自实施例4的稳定性研究的1mg胶囊组合物的平均测定曲线。
图13显示来自实施例4的稳定性研究的5mg胶囊组合物的平均测定曲线。
具体实施方式
定义
在整个本公开中，引用了各种专利、专利申请和出版物(包括非专利出版物)。这些专利、专利申请和出版物的公开内容都出于所有目的通过引用整体并入本公开，以便更全面地描述截至本公开日期本领域技术人员已知的现有技术。本公开将处理所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况。
为方便起见，此处收集了说明书、实施例和权利要求中使用的某些用语。除非另有定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员所共同理解的相同含义。
紧接在数值之前的术语“约”是指一个范围(例如，所述值的±10％)。例如，“约50”可指45至55，“约25,000”可指22,500至27,500，等等，除非本公开的上下文另有说明，或者与此种解释不一致时。例如，在数值如“约49、约50、约55、……”的列表中，“约50”是指延伸至小于前后值之间的间隔一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应根据本文中所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”一个值或“大于约”一个值。类似地，术语“约”在一系列数值或数值范围(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)之前分别是指所述系列中的所有值、或所述范围的端点。
如本文所用，术语“赛洛西宾和相关物质的质量平衡”是指通过HPLC分析确定的赛洛西宾和其相关物质(即，赛洛辛和由其相对保留时间(RRT)所定义的未识别杂质)的总和。在一些实施方案中，质量平衡是基于重量％来确定。在一些实施方案中，如使用相关物质HPLC方法所确定，由其相对保留时间所定义的未识别杂质选自由以下组成的组：约RRT0.85、约RRT 1.25、约RRT 1.38、约RRT 1.44和约RRT 1.51。下列HPLC条件(“相关物质HPLC方法”)可用于确定本公开的组合物的赛洛西宾和相关物质的质量平衡：
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用，并且是指化合物、或其盐、溶剂化物或酯的量，当施用于患者时能够执行预期的结果。例如，有效量的赛洛西宾是减轻患者的抑郁症的至少一种症状所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据各种情况而变化，包括但不限于病症的严重程度、患者的体型和健康状况、以及施用途径。熟练的开业医生可使用医疗领域中已知的方法容易地确定适当量。
如本文所用，关于XRPD衍射图峰的“基本上不存在”是指，相较于衍射图中存在的参考峰，相对强度小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、或小于约1％的参考峰强度的峰，或者所述峰不可检测。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
如本文所用的关于患者的术语“治疗”是指改善患者病症的至少一种症状。治疗可为改进或至少部分改善病症。
如本文所用，术语“治疗效果”是指由方法和/或组合物提供的所需或有益效果。例如，当所述方法降低患者的抑郁症的至少一种症状时，所述治疗抑郁症的方法提供了治疗效果。
可使用Cu Kα辐射获得XRPD衍射图和XRPD峰位置。
可使用20℃/min的加热速率获得DSC热分析图和TGA热分析图。
本文中所列出的所有疾病和病症都按照美国精神医学学会出版的精神病症诊断与统计手册(DSM-5)、或世界卫生组织出版的国际疾病分类(ICD)中所述来定义。
如本文所用，下列监管活动医学词典(MedDRA)术语被视为在本质上为迷幻的不良事件：情绪改变、意识状态改变、自窥、妄想性知觉、失控行为、解离症、解离性身份障碍、睡梦状态、情绪障碍、亢奋情绪、感觉异常、幻觉、听觉过敏、感觉过敏、感觉迟钝、错觉、妄想症、嗅觉倒错、畏光、感觉障碍、时间知觉改变、思维异常、联觉、物质诱发的精神性窘迫和身体幻觉。
本文中使用下列缩写：
DSC-差示扫描量热法
RT-室温
TBME-甲基叔丁基醚
TGA-热重分析
THF-四氢呋喃
RRT-相对保留时间
wrt-关于
XRPD-X射线粉末衍射
赛洛西宾的结晶形式
本公开的药物组合物可包括美国专利第10,519,175号中所公开的结晶赛洛西宾中的一者或多者，所述专利出于所有目的通过引用整体并入本文。
多晶型物A
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中赛洛西宾是结晶多晶型物A(或“多晶型物A”)。
根据本公开，所使用的赛洛西宾具有药学上可接受的化学纯度。在一些实施方案中，所使用的赛洛西宾具有药学上可接受的化学纯度并且是非晶形的。在一些实施方案中，所使用的赛洛西宾具有药学上可接受的化学纯度并且是结晶的。在一些实施方案中，所使用的赛洛西宾具有药学上可接受的化学纯度并且是结晶多晶型物A。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾的特征在于下列一者或多者：
(a)XRPD衍射图中的峰在11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ处；和/或
(b)DSC热分析图中的吸热事件，其具有在145℃与165℃之间的第一起始温度，和在205℃与220℃之间的第二起始温度。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾的进一步特征在于在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个其他峰。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾的特征在于具有下列任一者：(a)<0.5％w/w的含水量；或(b)TGA热分析图中在25℃与200℃之间<0.5％w/w的损失。
在一些实施方案中，赛洛西宾具有通过HPLC分析所确定的大于97％的化学纯度，并且不具有多于1％的单一杂质。在一些实施方案中，赛洛西宾具有通过HPLC所确定的大于97％的化学纯度，并且不具有多于1％的单一杂质，包括通过31P NMR所测量的磷酸和通过HPLC所测定的赛洛辛。
在一些实施方案中，磷酸杂质和可能存在的任何其他杂质是以小于0.5％、通过小于0.4％、0.3％至0.2％或更低的量存在。
在一些实施方案中，赛洛西宾是多晶型物A，并且特征在于XRPD衍射图中在17.5°2θ±0.1°2θ处的至少一个其他峰，所述峰的相对强度相较于在14.5°2θ±0.1°2θ处的峰为至少5％。
在一些实施方案中，赛洛西宾是多晶型物A，并且特征在于XRPD衍射图中在17.5°2θ±0.1°2θ处的至少一个其他峰，所述峰的相对强度相较于在14.5°2θ±0.1°2θ处的峰为至少5％、至少6％、至少7％、通过8％和9％至至少10％。
在一些实施方案中，赛洛西宾是多晶型物A，并且特征在于在11.5±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、17.5±0.1和19.7±0.1°2θ处的XRPD峰。在一些实施方案中，赛洛西宾是多晶型物A，并且特征在于在11.5±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、17.5±0.1和19.7±0.1°2θ处的XRPD峰，并且赛洛西宾具有通过HPLC分析所确定的大于97％的化学纯度，并且不具有多于1％的单一杂质。
在一些实施方案中，赛洛西宾是多晶型物A，并且具有：(a)基本上如图2A所绘示的XRPD衍射图；和/或(b)基本上如图3A所绘示的DSC衍射图。
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物A具有尺寸范围为50至200微米的相对较大、均一的棒状晶体。
在本文中所公开的一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物A展示XRPD衍射图，其特征在于汇总于表1中的衍射图。在本文所述的一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少3个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少4个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少5个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少6个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少8个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少10个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A包含表1的至少15个峰(±0.1°2θ)。在约17.5°2θ±0.1°2θ处的峰将赛洛西宾多晶型物A与多晶型物A'区分开来，所述峰不存在或基本上不存在于多晶型物A'中(即，相较于在14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，相对强度小于2％、或小于1％)。
表1.多晶型物A的XRPD峰位置
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于在11.5、12.0、14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的进一步特征在于出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个额外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的进一步特征在于出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少两个额外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的进一步特征在于出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少三个额外的峰。在另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展示与图2A中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于在14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中在17.5°2θ处的峰强度是在14.5°2θ处的峰强度的至少5％、或至少6％、通过至少7％、至少8％、至少9％至至少10％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不存在或基本上不存在在10.1处的XRPD衍射图峰。“基本上不存在”是指在10.1°2θ处的任何XRPD衍射图峰是在14.5°2θ处的峰强度的小于2％、例如小于1％，或者在XRPD衍射图中不可检测。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于在DSC热分析图中的吸热事件，其具有在145℃与165℃之间(例如在145与160℃之间、或例如在145与155℃之间)的第一起始温度，和在205与220℃之间(例如在210与220℃之间、例如在210与218℃之间、或例如在210与216℃之间)的第二起始温度。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展示与图3A中的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于具有<0.5％w/w、例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、或例如<0.1％w/w的含水量。本领域技术人员知道确定化合物的含水量的方法，例如卡尔费雪滴定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于在TGA热分析图中在环境温度(例如约25℃)与200℃之间具有<0.5％w/w损失，例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、例如<0.1％w/w。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A在干燥失重测试(loss on drying test)中损失小于2重量％、例如小于1重量％、例如小于0.5重量％。干燥失重测试是在70℃下执行。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A是白色至灰白色固体。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A具有药学上可接受的化学纯度，例如，结晶赛洛西宾多晶型物A具有通过HPLC所确定的大于97％、例如大于98％、或例如大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、通过0.3％至0.2％或更小的单一杂质，包括通过31PNMR所测量的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A具有通过HPLC所确定的大于97面积％、大于98面积％、或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不具有通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不具有通过HPLC所确定的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25面积％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不含通过HPLC所测量的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25面积％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不含通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不含通过31P NMR所确定的大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A具有至少95重量％、例如至少96重量％、或例如至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不具有大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，包括通过31P NMR所测定的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不含通过HPLC所确定的大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A不含通过31P NMR所确定的大于2重量％、大于1.75重量％、大于1.5重量％、大于1.25重量％、大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％、大于0.2重量％或更小的水平的磷酸。
多晶型物A'
或者，结晶赛洛西宾可呈多晶型物A'的形式，其特征在于下列一者或多者：
(a)XRPD衍射图的峰在11.5、12.0和14.5°2θ±0.1°2θ，但不存在或基本上不存在17.5°2θ±0.1°2θ的峰；
(b)具有在145℃与165℃之间的第一起始温度和在205℃与220℃之间的第二起始温度。
基本上不存在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰是指，相较于在14.5°2θ±0.1°2θ处的峰，在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰(如果存在)的相对强度小于5％，在一些实施方案中，小于4％、通过小于3％、至2％、1％或更小。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'展示XRPD衍射图，其特征在于汇总于表2中的衍射图。在本文所述的一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少3个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少4个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少5个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少6个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少8个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少10个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少15个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少20个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'包含表2的至少25个峰(±0.1°2θ)，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰不存在或基本上不存在。
表2.多晶型物A'的XRPD峰位置
位置[°2Θ] 相对强度[％]
5.5 4.89
10.1 4.09
11.5 22.05
12.0 22.77
14.5 100
14.9 11.29
17.5 1.08
18.7 2.44
19.4 23.02
19.6 33.7
20.3 17.01
21.1 12.08
21.6 8.51
22.2 15.54
22.6 8.78
23.1 10.11
24.3 21.83
25.1 4.36
25.8 15.4
26.3 4.28
26.8 2.86
27.8 5.96
28.6 1.91
29.7 10.56
31.1 7.35
32.6 3.72
33.8 1.54
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于在11.5、12.0、和14.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，但在17.5°2θ±0.1°2θ处的峰基本上不存在。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的进一步特征在于出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少一个额外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的进一步特征在于出现在19.7、20.4、22.2、24.3或25.7°2θ±0.1°2θ处的至少两个额外的峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的进一步特征和与多晶型物A的区别在于存在出现在10.1°2θ±0.1°2θ处的峰。在又另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'展示与图2B中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于在14.5和17.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中在17.5°2θ处的峰强度小于在14.5°2θ处的峰强度的5％，例如小于4％、例如小于3％、例如小于2％、例如小于1％、或例如约1％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于在10.1和14.5°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰，其中在10.1°2θ处的峰强度是在14.5°2θ处的峰强度的至少1％，例如至少2％、例如至少3％、或例如约4％。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于在DSC热分析图中的吸热事件，其具有在145℃与165℃之间(例如在145与160℃之间、或例如在145与155℃之间)的第一起始温度，和在205与220℃之间(例如在210与220℃之间、例如在210与218℃之间、或例如在210与216℃之间)的第二起始温度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'展示与图3B中的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于具有<0.5％w/w、例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、或例如<0.1％w/w的含水量。本领域技术人员知道确定化合物的含水量的方法，例如卡尔费雪滴定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于在TGA热分析图中在环境温度(例如约25℃)与200℃之间具有<0.5％w/w损失，例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、例如<0.1％w/w。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'在干燥失重测试中损失小于2重量％、例如小于1重量％、例如小于0.5重量％。干燥失重测试是在70℃下执行。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'是白色至灰白色固体。
使用Cu Kα辐射获得XRPD衍射图和XRPD峰位置。
可使用20℃/min的加热速率获得DSC和TGA热分析图。
在一些实施方案中，提供高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A或多晶型物A'，其展示基本上如图2A或图2B所绘示的XRPD衍射图和基本上如图3A或图3B所绘示的DSC热分析图或其混合物。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A展示如图2A所绘示的XRPD衍射图和如图3A所绘示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'展示基本上如图2B所绘示的XRPD衍射图和基本上如图3B所绘示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A的特征在于基本上如图2A所绘示的XRPD衍射图和基本上如图3A所绘示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，高纯度结晶赛洛西宾多晶型物A'的特征在于如图2B所绘示的XRPD衍射图和如图3B所绘示的DSC热分析图。
多晶型物A(包括其同构变体多晶型物A')(图2A和图2B)不同于多晶型物B(图2C)、水合物A(图2D)和乙醇溶剂化物(图2E：溶剂化物A)，并且一些不同形式之间的关系绘示于图4中。
结晶赛洛西宾多晶型物A'是一种白色至灰白色固体，和/或具有通过HPLC所确定的大于97％的化学纯度，在一些实施方案中大于98％、和在一些实施方案中大于99％，并且不具有大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.75％、大于0.5％、大于0.4％、通过0.3％至0.2％或更小的单一杂质，包括通过31P NMR所测定的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'具有至少95重量％、例如至少96重量％、或例如至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'具有药学上可接受的化学纯度，例如，结晶赛洛西宾多晶型物A'具有通过HPLC所确定的大于97％、例如大于98％、或例如大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'不具有大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％或更小的单一杂质，包括通过31P NMR所测定的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'不具有通过HPLC所确定的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25面积％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'不含通过HPLC所确定的大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'不含通过HPLC所确定的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物A'不含通过31PNMR所测量的大于2重量％、大于1.75重量％、大于1.5重量％、大于1.25重量％、大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％、大于0.2重量％或更小的水平的磷酸。
多晶型物A或A'的加热导致吸热事件，其具有在约150℃的起始温度，对应于多晶型物A或多晶型物A'至多晶型物B的固-固转变。继续加热所得固体(即，多晶型物B)导致第二个吸热事件，对应于具有在205与220℃之间的起始温度的熔点(参见图3A和图3B)。
水合物A
在一些实施方案中，提供了一种赛洛西宾的结晶形式，水合物A，其特征在于下列一者或多者：
(a)XRPD衍射图中的峰在8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处；和/或
(b)DSC热分析图中的吸热事件，其具有在90℃与100℃之间的第一起始温度、在100℃与120℃之间的第二起始温度、和在210℃与220℃之间的第三起始温度。
XRPD衍射图可展示6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少一个其他峰。
在一些实施方案中，赛洛西宾水合物A展示XRPD衍射图，其特征在于汇总于表3中的衍射图。在本文所述的一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A包含表3的至少3个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A包含表3的至少4个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A包含表3的至少5个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A包含表3的至少8个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A包含表3的至少10个峰(±0.1°2θ)。
表3.水合物A的XRPD峰位置
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在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的特征在于在8.9、12.6和13.8°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的进一步特征在于出现在6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的进一步特征在于出现在6.5、12.2、19.4、20.4或20.8°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在另一个实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展示与图2D中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的特征在于在DSC热分析图中的吸热事件，其具有在85℃与105℃之间(例如在90℃与100℃之间、例如在约96℃)的第一起始温度；在100℃与120℃之间(例如在105℃与115℃之间、例如在约109℃)的第二起始温度；和在205与220℃之间(例如在210与220℃之间、例如在210与218℃之间、或例如在210与216℃之间、例如在约216℃)的第三起始温度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A展示与图3D中的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的特征在于具有在10％与18％之间、例如在12％与16％之间、或例如约13％的含水量。本领域技术人员知道确定化合物的含水量的方法，例如卡尔费雪滴定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A的特征在于在TGA热分析图中在环境温度(例如约25℃)与120℃之间具有在10％与18％之间、例如在12％与16％之间、或例如约13％的失重。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A具有药学上可接受的化学纯度，例如，结晶赛洛西宾水合物A具有通过HPLC所确定的大于97％、例如大于98％、或例如大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、通过0.3％至0.2％或更小的单一杂质，包括通过31P NMR所测量的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A具有通过HPLC所确定的大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不具有通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不具有通过HPLC所确定的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25面积％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不含通过HPLC所测量的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不含通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不含通过31P NMR所确定的大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A具有至少95重量％、例如至少96重量％、或例如至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不具有大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，包括通过31P NMR所测定的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不含通过HPLC所确定的大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾水合物A不含通过31P NMR所确定的大于2重量％、大于1.75重量％、大于1.5重量％、大于1.25重量％、大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％、大于0.2重量％或更小的水平的磷酸。
多晶型物B
在一些实施方案中，提供了一种赛洛西宾的结晶形式，多晶型物B，其特征在于下列一者或多者：
(a)XRPD衍射图中的峰在11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处；和/或
(b)在DSC热分析图中的单一吸热事件，其具有在205与220℃之间的起始温度。
XRPD衍射图可展示14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少一个其他峰。
在一些实施方案中，XRPD衍射图基本上如图2C中所绘示。
在一些实施方案中，DSC衍射图基本上如图3C中所绘示。
在一些实施方案中，赛洛西宾多晶型物B展示XRPD衍射图，其特征在于汇总于表4中的衍射图。在本文所述的一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B包含表4的至少3个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B包含表4的至少4个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B包含表4的至少5个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B包含表4的至少8个峰(±0.1°2θ)。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B包含表4的至少10个峰(±0.1°2θ)。
表4.多晶型物B的XRPD峰位置
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的特征在于在11.1、11.8和14.3°2θ±0.1°2θ处的XRPD衍射图峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的进一步特征在于出现在14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少一个峰。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的进一步特征在于出现在14.9、15.4、19.3、20.0或20.6°2θ±0.1°2θ处的至少两个峰。在另一个实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展示与图2C中所示的XRPD衍射图基本上相同的XRPD衍射。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的特征在于在DSC热分析图中的单一吸热事件，其具有在205与220℃之间、例如在210与220℃之间、例如在210与218℃之间、或例如在210与216℃之间的起始温度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B展示与图3C中的DSC热分析图基本上相同的DSC热分析图。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的特征在于具有<0.5％w/w、例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、或例如<0.1％w/w的含水量。本领域技术人员知道确定化合物的含水量的方法，例如卡尔费雪滴定。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B的特征在于在TGA热分析图中在环境温度(例如约25℃)与200℃之间具有<0.5％w/w损失，例如<0.4％w/w、例如<0.3％w/w、例如<0.2％w/w、例如<0.1％w/w。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B在干燥失重测试中损失小于2重量％、例如小于1重量％、例如小于0.5重量％。干燥失重测试是在70℃下执行。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B具有药学上可接受的化学纯度，例如，结晶赛洛西宾多晶型物B具有通过HPLC所确定的大于97％、例如大于98％、或例如大于99％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、通过0.3％至0.2％或更小的单一杂质，包括通过31P NMR所测量的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B具有通过HPLC所确定的大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不具有通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不具有通过HPLC所确定的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25面积％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的单一杂质。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不含通过HPLC所测量的大于2面积％、大于1.75面积％、大于1.5面积％、大于1.25％、大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％、大于0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不含通过HPLC所确定的大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不含通过31P NMR所确定的大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4面积％、通过0.3面积％至0.2面积％或更小的水平的磷酸。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B具有至少95重量％、例如至少96重量％、或例如至少98重量％的化学测定。
在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不具有大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质，包括通过31P NMR所测定的磷酸、和通过HPLC所测定的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不含通过HPLC所确定的大于2％、大于1.75％、大于1.5％、大于1.25％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％或更小的水平的赛洛辛。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾多晶型物B不含通过31P NMR所确定的大于2重量％、大于1.75重量％、大于1.5重量％、大于1.25重量％、大于1重量％、大于0.5重量％、大于0.4重量％、大于0.3重量％、大于0.2重量％或更小的水平的磷酸。
呈多晶型物A或A'形式的赛洛西宾具有下表5中所示的一般性质：
表5.
赛洛西宾符合下表6所列的光谱并绘示于图5至图8的光谱中。
表6.
技术 结论
质子(1H)和碳(13C)NMR 质子谱(图5)和碳谱(图6)的分配与赛洛西宾一致。
FT-红外光谱(FT-IR) FT-IR光谱(图7)的分配与赛洛西宾一致。
质谱(MS) 质谱(图8)的分配与赛洛西宾一致。
通过仔细控制反应条件以确保显著降低潜在的有机杂质来获得高纯度。
赛洛西宾中已知和潜在的杂质显示于下表7中：
表7.
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本公开的药物组合物
本公开提供了含有赛洛西宾的药物组合物，其在长时间储存时是稳定的。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含：治疗有效量的赛洛西宾；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中在工业和药学上可接受的储存条件(例如，欧洲药典，USP)下，组合物中赛洛西宾的效力和组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡保持在工业和药学上可接受的水平(例如，欧洲药典，USP)，并且赛洛西宾是以药学上可接受的含量均一性来提供(通过欧洲药典2.96.或USP<905>所测量)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含：治疗有效量的赛洛西宾；和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。
在一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存两个月、三个月、四个月、五个月或六个月后，组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。在一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存两个月后，组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。在一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存所公开的时间段后，组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％、小于4％、小于2％、或小于1％，并且组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。在一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存所公开的时间段后，组合物中赛洛西宾的效力降低小于5％、小于4％、小于2％、或小于1％，并且组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于98％或99％。
在一些实施方案中，组合物包含约1重量％至10重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1重量％至15重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、或约15％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至40mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、30mg、32mg、34mg、36mg、38mg或40mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至25mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg或25mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至10mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至5mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，组合物包含约5mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，组合物包含10mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，组合物包含15mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，组合物包含约20mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，组合物包含约25mg的赛洛西宾。
在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度不小于97％、不小于98％、或不小于99％。在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度不小于97％。
在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％、大于98％、或大于99％。在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％。在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％并且没有大于2％的单一杂质。在一些实施方案中，通过HPLC分析所确定，组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％并且没有大于1％的单一杂质。
在一些实施方案中，赛洛西宾包含结晶赛洛西宾。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾是美国专利第10,519,175号中所公开的结晶赛洛西宾，其出于所有目的通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾是结晶赛洛西宾多晶型物A。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾是结晶赛洛西宾水合物A。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾是结晶赛洛西宾多晶型物A'。在一些实施方案中，结晶赛洛西宾是结晶赛洛西宾多晶型物B。
在一些实施方案中，赛洛西宾包含非晶形赛洛西宾。
药学上可接受的赋形剂：
在一些实施方案中，组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物包含至少一种基本上不与赛洛西宾的官能团进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含至少一种基本上不与赛洛西宾的膦酸酯进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含至少一种基本上不与赛洛西宾的膦酸酯形成共价键和/或氢键的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物不含基本上与赛洛西宾的官能团进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物不含基本上与赛洛西宾的膦酸酯进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物不含基本上与赛洛西宾的膦酸酯形成共价键和/或氢键的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物不含无机硅酸盐、二氧化硅、或硅化赋形剂。在一些实施方案中，组合物不含硅酸铝钙、硅酸钙、硅藻土、硅酸镁、珍珠岩、硅酸钾、二氧化硅气凝胶、二氧化硅、铝硅酸钠、铝硅酸钙钠、硅酸钠、滑石(碱性硅酸镁)或硅酸三钙。在一些实施方案中，组合物不含硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，组合物不含多羟基化赋形剂，例如糖醇或糖类。在一些实施方案中，组合物不含多元醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、山梨糖醇或果糖。
在一些实施方案中，组合物不含钙碱。在一些实施方案中，组合物不含碳酸钙或磷酸钙。
如上所述，本公开的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
稀释剂：
在一些实施方案中，组合物包含稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂是淀粉基材料。
在一些实施方案中，稀释剂是预糊化淀粉。如本文中所提及，术语“预糊化淀粉”是指完全预糊化或部分预糊化的淀粉。在一些实施方案中，预糊化淀粉是部分预糊化。
在一些实施方案中，预糊化淀粉包含天然淀粉和预压实淀粉粉末。在一些实施方案中，预糊化淀粉是通过包括下列步骤的方法生产的：将包含天然淀粉和预压实淀粉粉末的混合物流化(fluidizing)；以及将包含预压实淀粉粉末的浆料喷洒至流化混合物上。预压实淀粉粉末的特征还在于部分预糊化淀粉。然而，这与充分或完全预糊化淀粉不同，因为大量完整的天然淀粉保留在预压实淀粉粉末中。
术语“天然淀粉”是指直接衍生自数种植物来源中的任一者的淀粉。天然淀粉是从植物来源(例如，玉米)中提取，其颗粒结构维持基本上完整。术语“预压实淀粉粉末(pre-compacted starch powder)”是指对非糊化、颗粒状、天然淀粉进行物理压实并且同时可能输入热能而获得的产品。压实后，将淀粉磨碎并过筛以得到自由流动的粉末。
在一些实施方案中，预糊化淀粉是衍生自玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉或其组合。在一些实施方案中，预糊化淀粉是衍生自玉米淀粉。在一些实施方案中，预糊化淀粉是衍生自马铃薯淀粉。在一些实施方案中，预糊化淀粉是衍生自小麦淀粉。
在一些实施方案中，稀释剂是ColorconRoquette/>C、RoquettePGS、Grain Processing Corporation(GPC)/>B820、Cargil C☆PharmgelTM、Insta-starch、Seppic SepistabTMST 200、或DFE Pharma Prejel PAH P5。是一种具有工程物理性质的部分预糊化玉米淀粉。/>可根据其物理特性进行描述，例如卡尔指数(Carr's index)为约21、流速为约5.6g/sec并且平均粒度为约90微米。在一些实施方案中，本公开的组合物包含/> 描述于美国专利第7,186,293号和欧洲专利第1,861,427号中，其出于所有目的特此通过引用整体并入。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含稀释剂，其特征在于其平均粒度。在一些实施方案中，稀释剂的平均粒度为约40至约200微米，例如，约40微米、约45微米、约50微米、约55微米、约60微米、约65微米、约70微米、约75微米、约80微米、约85微米、约90微米、约95微米、约100微米、约105微米、约110微米、约115微米、约120微米、约125微米、约130微米、约135微米、约140微米、约145微米、约150微米、约155微米、约160微米、约165微米、约170微米、约175微米、约180微米、约185微米、约190微米、约195微米或约200微米，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的平均粒度为约50至约120微米。在一些实施方案中，稀释剂的平均粒度为约60至约120微米。在一些实施方案中，稀释剂的平均粒度为约90微米。在实施方案中，稀释剂的平均粒度为约100微米。在实施方案中，稀释剂的平均粒度为约150微米。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含稀释剂，其特征在于其流动性质，例如卡尔指数、豪斯纳比(Hausner ratio)或流速。
在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约12至约25，例如，约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数小于约11。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约12至约16。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约18至约21。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数小于约24。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约16。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约17。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约20。在一些实施方案中，稀释剂的卡尔指数为约21。
在一些实施方案中，稀释剂的豪斯纳比为约1.0至约1.6，例如，约1.0、约1.05、约1.10、约1.15、约1.20、约1.25、约1.30、约1.35、约1.40、约1.45、约1.50、约1.55或约1.60，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的豪斯纳比小于约1.6。在一些实施方案中，稀释剂的豪斯纳比小于约1.2。在一些实施方案中，稀释剂的豪斯纳比为1.29。
在一些实施方案中，使用Sotax FT300流动性测试仪(振动设定在1.7g)所测量的稀释剂的流速为约2g/sec至约10g/sec，例如，约2.00g/sec、约2.25g/sec、约2.50g/sec、约2.75g/sec、约3.00g/sec、约3.25g/sec、约3.50g/sec、约3.75g/sec、约4.00g/sec、约4.25g/sec、约4.50g/sec、约4.75g/sec、约5.00g/sec、约5.25g/sec、约5.50g/sec、约5.75g/sec、约6.00g/sec、约6.25g/sec、约6.50g/sec、约6.75g/sec、约7.00g/sec、约7.25g/sec、约7.50g/sec、约7.75g/sec、约8.00g/sec、约8.25g/sec、约8.50g/sec、约8.75g/sec、约9.00g/sec、约9.25g/sec、约9.50g/sec、约9.75g/sec或约10.00g/sec，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的流速为约3.6g/sec。在一些实施方案中，稀释剂的流速为约5.6g/sec。在一些实施方案中，稀释剂的流速为约8.5g/sec。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含稀释剂，其特征在于其堆密度(bulkdensity)。在一些实施方案中，稀释剂的堆密度为约0.40g/mL至约0.70g/mL，例如，约0.40g/mL、约0.41g/mL、约0.42g/mL、约0.43g/mL、约0.44g/mL、约0.45g/mL、约0.46g/mL、约0.47g/mL、约0.48g/mL、约0.49g/mL、约0.50g/mL、约0.51g/mL、约0.52g/mL、约0.53g/mL、约0.54g/mL、约0.55g/mL、约0.56g/mL、约0.57g/mL、约0.58g/mL、约0.59g/mL、约0.60g/mL、约0.61g/mL、约0.62g/mL、约0.63g/mL、约0.64g/mL、约0.65g/mL、约0.66g/mL、约0.67g/mL、约0.68g/mL、约0.69g/mL或约0.70g/mL，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的堆密度为约0.47g/mL。在一些实施方案中，稀释剂的堆密度为约0.63g/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含稀释剂，其特征在于其水分含量。在一些实施方案中，稀释剂的水分含量为约1％至20％，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，稀释剂的水分含量为约6％。在一些实施方案中，稀释剂的水分含量小于约15％。
在一些实施方案中，组合物包含约85-99重量％的稀释剂，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，稀释剂是预糊化淀粉。在一些实施方案中，组合物包含约85％至约99％的预糊化淀粉，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约98％的预糊化淀粉。在一些实施方案中，组合物包含约94％的预糊化淀粉。在一些实施方案中，组合物包含约89％的预糊化淀粉。
润滑剂：
在一些实施方案中，组合物包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和氢化蓖麻油。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5-2.0重量％的润滑剂，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2.0％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，润滑剂是硬脂基反丁烯二酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约2.0％的硬脂基反丁烯二酸钠，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5-2重量％的润滑剂，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％，包括其间的所有范围和值。
助流剂：
在一些实施方案中，组合物包含助流剂。在一些实施方案中，助流剂选自由以下组成的组：磷酸钙三水合物、硅酸钙、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、二氧化硅、淀粉、滑石和其组合。
在一些实施方案中，助流剂是硅酸钙。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约2％的硅酸钙，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1％的硅酸钙。
在一些实施方案中，助流剂是二氧化硅。在一些实施方案中，助流剂是胶态二氧化硅。在一些实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.5％的二氧化硅，例如，约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％或约0.5％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，助流剂是硅酸镁。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约2％的硅酸镁，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约1％的硅酸镁。
在一些实施方案中，助流剂是滑石。在一些实施方案中，组合物包含约1％至约10％的滑石，例如，约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％、约5.0％、约6.0％、约7.0％、约8.0％、约9.0％或约10.0％，包括其间的所有范围和值。
崩解剂：
在一些实施方案中，组合物包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由以下组成的组：淀粉(例如，预糊化淀粉)、羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、聚维酮(povidone)、交聚维酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、普卡林(polcarin)、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、微晶纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸钙、硅酸镁铝、纤维素、几丁聚糖、胶态二氧化硅(SiO2)、多库酯钠(docusatesodium)、瓜尔胶(guar gum)和其组合。在一些实施方案中，组合物包含约0.1％至约98％的崩解剂，例如，约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2.0％、约2.2％、约2.4％、约2.6％、约2.8％、约3.0％、约3.2％、约3.4％、约3.6％、约3.8％、约4.0％、约4.2％、约4.4％、约4.6％、约4.8％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％、约10.0％、约11.0％、约12.0％、约13.0％、约14.0％、约15.0％、约16.0％、约17.0％、约18.0％、约19.0％、约20.0％、约22.0％、约24.0％、约26.0％、约28.0％、约30.0％、约33.0％、约36.0％、约39.0％、约42.0％、约46.0％、约50.0％、约54.0％、约58.0％、约62.0％、约68.0％、约74.0％、约80.0％、约86.0％、约92.0％或约98.0％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是淀粉。在一些实施方案中，淀粉是预糊化淀粉。在一些实施方案中，组合物包含约50％至约98％的淀粉，例如，约50％、约52％、约54％、约56％、约58％、约60％、约62％、约64％、约66％、约68％、约70％、约72％、约74％、约76％、约78％、约80％、约82％、约84％、约86％、约88％、约90％、约92％、约94％、约96％或约98％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约8％的羟乙酸淀粉钠，例如，约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％或约8.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约4％的羟乙酸淀粉钠。
在一些实施方案中，崩解剂是聚维酮。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％至约5％的聚维酮，约0.5％、约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％或约5.0％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约5％的交聚维酮，例如，约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％或约5.0％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，组合物包含约10％至约25％的交联羧甲基纤维素钠，例如，约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约17.5％的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，崩解剂是普卡林钾(polcarin potassium)。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约10％的普卡林钾，例如，约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约3％的普卡林钾。
在一些实施方案中，崩解剂是甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约10％的甲基纤维素，例如，约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约5％的甲基纤维素。
在一些实施方案中，崩解剂是羟丙基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约5％的羟丙基纤维素，例如，约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％或约5.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约3％的羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，崩解剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，组合物包含约5％至约15％的微晶纤维素，例如，约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约10％的微晶纤维素。
在一些实施方案中，崩解剂是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含约1％至约6％的羧甲基纤维素，例如，约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％或约6.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约2％至约3％的羧甲基纤维素。
在一些实施方案中，崩解剂是海藻酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约2.5％至约10％的海藻酸钠，例如，约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约4％至约5％的海藻酸钠。
在一些实施方案中，崩解剂是海藻酸钙。在一些实施方案中，组合物包含约2.5％至约10％的海藻酸钙，例如，约2.5％、约3.0％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10.0％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，组合物包含约4％至约5％的海藻酸钙。
在一些实施方案中，崩解剂是硅酸镁铝。
在一些实施方案中，崩解剂是几丁聚糖。
在一些实施方案中，崩解剂是胶态二氧化硅。在一些实施方案中，组合物包含约0.1％至约0.55％的胶态二氧化硅，例如，约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％或约0.55％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是纤维素。在一些实施方案中，组合物包含约5％至约15％的纤维素，例如，约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，崩解剂是多库酯钠。在一些实施方案中，组合物包含约0.1％至约1.0％的多库酯钠，例如，约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％、约0.8％、约0.85％、约0.9％、约0.95％、约1.0％。在一些实施方案中，组合物包含约0.5％的多库酯钠。
剂型：
根据本公开，药物组合物可呈任何药学上可接受的形式，其维持其中所含的赛洛西宾的完整性和效力并提供药学上可接受的赛洛西宾含量均一性(通过欧洲药典2.96.或USP<905>所测量)。在一些实施方案中，药物组合物是呈固体形式。在一些实施方案中，药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物是溶液(例如，水溶液)。在一些实施方案中，药物组合物是片剂。在一些实施方案中，药物组合物是胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是散剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含赛洛西宾；约85-99重量％的稀释剂和约0.5-2重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，组合物包含：赛洛西宾；约85-99重量％的稀释剂，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值；和约0.5-2重量％的润滑剂，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，组合物包含：赛洛西宾；约85-99重量％的预糊化淀粉(Starcap)，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值；和约0.5-2重量％的硬脂基反丁烯二酸钠，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，组合物包含约1重量％的赛洛西宾、约98重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，组合物包含约1重量％的赛洛西宾、约98重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含约5重量％的赛洛西宾、约94重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，组合物包含约5重量％的赛洛西宾、约94重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含约10重量％的赛洛西宾、约89重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，组合物包含约10重量％的赛洛西宾、约89重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，药物组合物是胶囊。在一些实施方案中，胶囊材料包含甲基纤维素、结冷胶(gellan gum)、角叉菜胶(carrageenan)、果胶、甘油、羟丙基(HP)淀粉、增塑剂、缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)、非晶形淀粉(例如，支链淀粉)、软化剂或其组合。在一些实施方案中，胶囊材料包含羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，胶囊材料包含淀粉(例如，羟丙基淀粉或支链淀粉)。在一些实施方案中，胶囊材料是 SeaGelTM或
在一些实施方案中，胶囊材料包含约1％至约7％的水分含量，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％或约7％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊材料包含小于约6％的水分含量。在一些实施方案中，胶囊材料包含约3％至约7％的水分含量。在一些实施方案中，胶囊材料包含约4％至约6％的水分含量。
在一些实施方案中，本公开的组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
粉末掺合物：
在一些实施方案中，本公开的组合物包含适用于胶囊的粉末掺合物(即，赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物)。在一些实施方案中，本公开的组合物包含适用于直接压制以提供片剂的粉末掺合物。
在一些实施方案中，本公开的粉末掺合物的特征在于其流动性质，例如卡尔指数或豪斯纳比。
在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约12至约25，例如，约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数小于约11。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约12至约16。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约18至约21。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数小于约24。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约16。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约17。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约20。在一些实施方案中，粉末掺合物的卡尔指数为约21。
在一些实施方案中，粉末掺合物的豪斯纳比为约1.0至约1.6，例如，约1.00、约1.05、约1.10、约1.15、约1.20、约1.25、约1.30、约1.35、约1.40、约1.45、约1.50、约1.55或约1.6，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，粉末掺合物的豪斯纳比小于约1.6。在一些实施方案中，粉末掺合物的豪斯纳比小于约1.2。在一些实施方案中，粉末掺合物的豪斯纳比为1.29。
在一些实施方案中，本公开的粉末掺合物的特征在于其堆密度。在一些实施方案中，粉末掺合物的堆密度为约0.40g/mL至约0.70g/mL，例如，约0.40g/mL、约0.41g/mL、约0.42g/mL、约0.43g/mL、约0.44g/mL、约0.45g/mL、约0.46g/mL、约0.47g/mL、约0.48g/mL、约0.49g/mL、约0.50g/mL、约0.51g/mL、约0.52g/mL、约0.53g/mL、约0.54g/mL、约0.55g/mL、约0.56g/mL、约0.57g/mL、约0.58g/mL、约0.59g/mL、约0.60g/mL、约0.61g/mL、约0.62g/mL、约0.63g/mL、约0.64g/mL、约0.65g/mL、约0.66g/mL、约0.67g/mL、约0.68g/mL、约0.69g/mL或约0.70g/mL，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，粉末掺合物的堆密度为约0.44g/mL至0.52g/mL。在一些实施方案中，粉末掺合物的堆密度为约0.45g/mL至0.55g/mL。在一些实施方案中，粉末掺合物的堆密度为约0.47g/mL。在一些实施方案中，组合物的堆密度为约0.63g/mL。
在一些实施方案中，本公开的粉末掺合物的特征在于其天然淀粉与预压实淀粉的比率。在一些实施方案中，天然淀粉与预压实淀粉的比率为约70:30至约99:1，例如，约70:30、约71:29、约72:28、约73:27、约74:26、约75:25、约76:24、约77:23、约78:22、约79:21、约80:20、约81:19、约82:18、约83:17、约84:16、约85:15、约86:14、约87:13、约88:12、约89:11、约90:10、约91:9、约92:8、约93:7、约94:6、约95:5、约96:4、约97:3、约98:2或约99:1，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，天然淀粉与预压实淀粉的比率为约85:15至约95:5。
在一些实施方案中，粉末掺合物包含：赛洛西宾；约85-99重量％的稀释剂、和约0.5-2重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，粉末掺合物包含：赛洛西宾；约85-99重量％的稀释剂，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值；和约0.5-2重量％的润滑剂，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，粉末掺合物包含：赛洛西宾；约85-99重量％的预糊化淀粉(Starcap)，例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％，包括其间的所有范围和值；和约0.5-2重量％的硬脂基反丁烯二酸钠，例如，约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2％，包括其间的所有范围和值。
在本方法的一些实施方案中，粉末掺合物包含约1重量％至10重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，粉末掺合物包含约1重量％至15重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％，包括其间的所有范围和值。
在一些实施方案中，粉末掺合物包含约1重量％的赛洛西宾、约98重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，粉末掺合物包含约1重量％的赛洛西宾、约98重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，粉末掺合物包含约5重量％的赛洛西宾、约94重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，粉末掺合物包含约5重量％的赛洛西宾、约94重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含约10重量％的赛洛西宾、约89重量％的稀释剂、和约1重量％的润滑剂。在一些实施方案中，粉末掺合物包含约10重量％的赛洛西宾、约89重量％的预糊化淀粉(Starcap)、和约1重量％的硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，本公开的粉末掺合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
制备本公开的药物组合物的方法
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合以提供掺合物，以及(b)用所述掺合物填充胶囊以提供药物组合物，其中组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
在一些实施方案中，掺合物是通过将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合约15至约60分钟，例如，约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟来制备。在一些实施方案中，掺合是以一个或多个阶段进行。在一些实施方案中，掺合是以2个阶段进行。在一些实施方案中，掺合是以3个阶段进行。
在本方法的一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡降低小于3％。在一些实施方案中，组合物在40℃和75％相对湿度下储存两个月后，组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡降低小于3％。
在本方法的一些实施方案中，掺合物包含约1重量％至10重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，掺合物包含约1重量％至15重量％的赛洛西宾，例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊含有1mg至40mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、30mg、32mg、34mg、36mg、38mg或40mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊包含约1mg至25mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、22mg、24mg或25mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊包含约1mg至10mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊包含约1mg至5mg的赛洛西宾，例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg，包括其间的所有范围和值。在一些实施方案中，胶囊含有1mg、5mg、10mg或25mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有1mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有5mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有10mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有15mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有20mg的赛洛西宾。在一些实施方案中，胶囊含有25mg的赛洛西宾。
在本方法的一些实施方案中，掺合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂是预糊化淀粉。
在本方法的一些实施方案中，掺合物进一步包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和氢化蓖麻油。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂基反丁烯二酸钠。
在一些实施方案中，掺合物不含助流剂。
在一些实施方案中，制备本公开的药物组合物的方法是图9中所述的方法。
不受任何特定理论的束缚，令人惊讶地发现，所公开的通过将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合而制备药物组合物的方法，即使在低药物负载水平下，仍提供具有药学上可接受的含量均一性的组合物(通过欧洲药典2.96.或USP<905>所测量)。
治疗抑郁症的方法
在一些实施方案中，本文中所提供的方法用于治疗患有抑郁症的受试者，所述方法包括施用治疗有效的本文中所公开的组合物。在一些实施方案中，本文中所提供的方法用于治疗患有心境障碍的受试者，所述方法包括施用治疗有效的本文中所公开的组合物。本公开的组合物可用于治疗可通过施用赛洛西宾而治疗的任何疾患或病症。本公开的方法可用于治疗PCT公开第WO2020/212951号、第WO2020/212948号和第WO2020/212952号中所述的病症，其出于所有目的特此通过引用整体并入。
在一些实施方案中，抑郁症是重度抑郁症、非典型抑郁症、双相情感障碍、紧张性抑郁症(catatonic depression)、由医学疾患引起的抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(premenstrual dysphoric disorder)、或季节型情感障碍(seasonal affectivedisorder)。
在一些实施方案中，抑郁症包含基于医学病症的诊断和统计手册第5版中的标准和分类的医疗诊断。在一些实施方案中，抑郁症包含基于独立的医疗评估的医疗诊断。
在一些实施方案中，本文所述的方法被提供给患有对治疗具有抗性的抑郁症的受试者。在一些实施方案中，受试者经诊断出患有“难治性抑郁症”。术语“难治性抑郁症(treatment-resistant depression)”是指对至少一次或多次足够剂量和持续时间的治疗尝试都没有反应或具有抗性的抑郁症。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者对1次治疗尝试、2次治疗尝试、3次治疗尝试、4次治疗尝试、或5次治疗尝试没有反应。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者经诊断出患有重度抑郁症并且对3次或更多次治疗尝试没有反应。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者经诊断出患有双相情感障碍并且对1次治疗尝试没有反应。
在一些实施方案中，本文中所提供的方法降低了抑郁症的至少一种征象或症状。在一些实施方案中，相较于治疗之前，本文中所提供的方法将抑郁症的至少一种征象或症状降低约5％与约100％之间，例如，约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％或更多。
在一些实施方案中，在施用赛洛西宾后，未向受试者施用其他治疗以降低抑郁症的征象或症状。
在一些实施方案中，本公开方法还包括向受试者施用至少一种额外的治疗剂以降低抑郁症的征象或症状。在一些实施方案中，至少一种额外的治疗剂是选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂、四环抗抑郁剂、多巴胺再摄取抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂、5-HT2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、或去甲肾上腺素能拮抗剂(noradrenergicantagonist)。在一些实施方案中，在施用赛洛西宾之前、在施用赛洛西宾的同一天、或在施用赛洛西宾之后，施用至少一种额外的治疗剂。
在一些实施方案中，患有抑郁症的受试者具有额外的共病(comorbidity)或病症。在一些实施方案中，额外的共病或病症是焦虑症、强迫症、酗酒、人格障碍(personalitydisorder)、心血管疾病、神经疾病或癌症。在一些实施方案中，受试者患有痴呆症、阿尔茨海默病或帕金森病。在一些实施方案中，使用本公开的方法降低受试者的抑郁症的至少一种征象或症状可预防受试者的一种或多种共病或病症。
实施例
仅出于说明目的而包括在本文中的下列实施例并非旨在进行限制。
实施例1：含有硅化微晶淀粉的赛洛西宾片剂的组成和稳定性
在制剂优化之后，制备具有表8所示的1mg和5mg含赛洛西宾的片剂，并进行6个月的药品稳定性研究。
表8.1mg和5mg赛洛西宾片剂的单位配方
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结果：稳定性研究的储存条件和结果显示于下表9和表10中。储存后，片剂变色并失去API效力。然而，与赛洛西宾相关的杂质(例如，赛洛辛)没有明显对应的增加(即，质量平衡明显丧失)。因此，即使在存在干燥剂的情况下储存片剂，药品稳定性也被确定为不适用于医药产品。
表9.1mg赛洛西宾片剂的稳定性
表10.赛洛西宾5mg片剂的稳定性
1首次观察到褐变
讨论：为了确定水在质量平衡损失中可能扮演的角色，在片剂上应用了防潮水性膜包衣以降低水分渗透。然而，包衣片剂的稳定性甚至更低。另一种可能性是在片剂的压制期间可能已经形成了非晶形式。非晶形式相较于其结晶对应物不太稳定，并且在某些情况下经由不同的机制降解，这可大概解释缺乏明显API降解的原因。这在当通过其他方法制造掺合物而发现回收率很低时也被排除，同样地没有伴随降解。此外，在通过用片剂制剂掺合物(即，表8的赋形剂掺合物)填充空胶囊而制备的胶囊中观察到类似的不稳定性。
实施例2：在二氧化硅基赋形剂不存在的情况下的赛洛西宾胶囊的组成和稳定性
进行实验以探索在产品储存时观察到的质量平衡损失是否是由于硅烷化微晶纤维素和/或胶态二氧化硅(两者都添加以增强API流动)与赛洛西宾的相互作用(例如，赛洛西宾与赋形剂表面的不可逆结合)所引起。
不受任何理论的束缚，假设赛洛西宾(经由其磷酸酯基团)可与硅烷化表面形成强的相互作用(例如，H-键)，导致效力丧失，而赛洛西宾相关杂质没有对应的增加。
评估使用淀粉基赋形剂starch 1500和Starcap的两种胶囊制剂。用每种赋形剂制备含有1％(1mg)和10％(25mg)的赛洛西宾的掺合物。表11显示每种掺合物的物理性质。Starcap显示出优异的填充和含量均一性，如下所示。
表11.Starch 1500和Starcap制剂的比较
*失败
选择Starcap制剂以用于进一步开发。表12显示胶囊组成，并且图9显示使用直接混合方法制备组合物的方法。下文测试了这些胶囊的稳定性。
表12.赛洛西宾胶囊的单位配方
*填充重量100mg，**填充重量250mg
表13显示1mg胶囊(有干燥剂)在25℃/60％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
表13.赛洛西宾1mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在25℃/60％ RH下
表14显示1mg胶囊(有干燥剂)在40℃/75％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
表14.赛洛西宾1mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在40℃/75％ RH下
表15显示5mg胶囊(有干燥剂)在25℃/60％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
表15.赛洛西宾5mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在25℃/60％ RH下
表16显示5mg胶囊(有干燥剂)在40℃/75％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
表16.赛洛西宾5mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在40℃/75％ RH下
表17显示25mg胶囊(有干燥剂)在25℃/60％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
表17.赛洛西宾25mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在25℃/60％ RH下
表18显示25mg胶囊(有干燥剂)在40℃/75％ RH下储存一个月和两个月的结果。数据显示胶囊在规格内并且在两个时间点都符合所有测量参数。
本实施例中所提及的HPLC数据是使用本文中所述的相关物质HPLC方法获得的。
表18.赛洛西宾25mg胶囊(有干燥剂)的稳定性数据-储存在40℃/75％ RH下
实施例3：用二氧化硅基和其他赋形剂配制的赛洛西宾胶囊的组成和稳定性
在与实施例2中所使用的稳定性条件相似的稳定性条件和所记录的每个赛洛西宾组合物的稳定性参数下，将研究具有表19中的含二氧化硅赋形剂的赛洛西宾的组合物。
表19.用于稳定性测试的二氧化硅基赋形剂
在与实施例2中所使用的稳定性条件相似的稳定性条件和所记录的每个赛洛西宾组合物的稳定性参数下，将研究具有表20中的形成氢键的糖或多元醇的赛洛西宾的组合物。
表20.用于稳定性测试的多元醇和糖醇赋形剂
索引 名称
1 多元醇
2 甘露糖醇
3 木糖醇
4 蔗糖
5 山梨糖醇
6 果糖
在与实施例2中所使用的稳定性条件相似的稳定性条件和所记录的每个赛洛西宾组合物的稳定性参数下，将研究具有表21中的赋形剂的赛洛西宾的组合物。
表21.用于稳定性测试的碱性赋形剂
索引 名称
1 碳酸钙
2 磷酸钙
实施例4：用二氧化硅基赋形剂、预糊化淀粉或其组合配制的赛洛西宾胶囊的组成和稳定性
如实施例1和实施例2中所述，在由相同的掺合组合物所制备的片剂和胶囊中观察到效力损失。掺合物含有硅化微晶纤维素(SMCC)和胶态二氧化硅(Aerosil)。
在与实施例2中所使用的稳定性条件相似的稳定性条件下研究了具有表22中的含二氧化硅赋形剂和预糊化淀粉的赛洛西宾的组合物。记录每个赛洛西宾组合物的稳定性结果。
表22显示所制备的组合物，其含有10重量％的硅化微晶纤维素(SMCC)、1重量％的胶态二氧化硅(Aerosil)和1重量％的赛洛西宾。
表22.低水平SMCC组合物的单位配方
赋形剂 量(％) 质量(g)
赛洛西宾 1.0 0.7
硅化微晶纤维素(SMCC 50) 2.5 1.8
硅化微晶纤维素(SMCC 90) 7.5 5.2
羟乙酸淀粉钠 1.0 0.7
预糊化淀粉(StarCap) 86.0 60.2
胶态二氧化硅(Aerosil) 1.0 0.7
硬脂基反丁烯二酸钠(Pruv) 1.0 0.7
总计 100.0 70.0
表23中所述的组合物用作不含二氧化硅和含1重量％的赛洛西宾的对照组合物。
表23.Starcap对照组合物(1％赛洛西宾)的单位配方
赋形剂 量(％) 质量(g)
赛洛西宾 1.0 0.7
预糊化淀粉(StarCap) 98.0 68.6
硬脂基反丁烯二酸钠(Pruv) 1.0 0.7
总计 100.0 70.0
将表24中所述的组合物用于复制先前1重量％的赛洛西宾片剂中所使用的开发制剂。
表24.1％赛洛西宾片剂组合物的单位配方
将表25中的组合物用于复制先前5重量％的赛洛西宾片剂中所使用的开发制剂。
表25.5％赛洛西宾片剂组合物的单位配方
赋形剂 量(％) 质量(g)
赛洛西宾 5.0 3.5
硅化微晶纤维素(SMCC 50) 12.5 8.7
硅化微晶纤维素(SMCC 90) 79.5 55.7
羟乙酸淀粉钠 1.0 0.7
胶态二氧化硅(Aerosil) 1.0 0.7
硬脂基反丁烯二酸钠(Pruv) 1.0 0.7
总计 100.0 70.0
方法：将上述组合物中的每一者等分至6个单独的HDPE样品瓶中。这些瓶子中的三者含有1g干燥剂小袋。所有瓶子都用盖子和封口膜密封。瓶子经受如表26中所述的条件。
表26.稳定性储存条件
*T＝2周和T＝1个月分析组合在一起
通过卡尔费雪(Karl Fischer,KF)分析测试组合物的水分含量，并使用表27中所述的条件通过高效液相色谱法(HPLC)进行分析。在研究开始(初始)、2周、1个月、2个月和6个月时进行分析。
表27.用于测试组合物的HPLC参数
表28和图10显示有干燥剂和无干燥剂的Starcap对照组合物在25℃/60％相对湿度(RH)、40℃/75％ RH、和60℃下储存两周、一个月、三个月和六个月的结果。通过卡尔费雪分析所确定，组合物在T＝0时的水分含量为7.11％。
表28.Starcap对照组合物分析测试结果
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表29和图11显示有干燥剂和无干燥剂的1mg赛洛西宾低水平SMCC组合物在25℃/60％ RH、40℃/75％ RH、和60℃下储存两周、一个月、三个月和六个月的结果。通过卡尔费雪分析所确定，组合物在T＝0时的水分含量为6.77％。
表29.1mg低水平SMCC组合物分析测试结果
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表30和图12显示有干燥剂和无干燥剂的1mg赛洛西宾片剂组合物在25℃/60％RH、40℃/75％ RH、和60℃下储存两周、一个月、三个月和六个月的结果。通过卡尔费雪分析所确定，组合物在T＝0时的水分含量为3.05％。
表30.1mg赛洛西宾片剂组合物分析测试结果
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表31和图13显示有干燥剂和无干燥剂的5％赛洛西宾片剂组合物在25℃/60％、40℃/75％ RH、和60℃下储存两周、一个月、三个月和六个月的结果。通过卡尔费雪分析所确定，组合物在T＝0时的水分含量为2.72％。
表31.5mg赛洛西宾片剂组合物分析测试结果
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表32显示1mg赛洛西宾胶囊对照样品的稳定性研究的测定结果。
表32.1mg赛洛西宾胶囊对照样品测定结果
时间点 平均测定％
T＝2周和1个月 101.5
T＝3个月 97.1
T＝6个月 100.6
结果：对于所有研究，赛洛辛杂质的水平在整个研究期间维持不变。
相较于对照组合物，含有二氧化硅赋形剂的组合物在测定中显示出增加的下降趋势(参见表33)。此外，表33显示干燥剂的使用对组合物稳定性的影响有限。
表33.从T＝0个月至T＝6个月的测定％的差异
******
本说明书中所绘示和讨论的实施方案仅旨在向本领域技术人员教导发明人已知以制造并使用本发明的最佳方式。如本领域技术人员根据上述教导所理解的，在不偏离本发明的情况下，本发明的上述实施方案的修改和变化是可能的。因此应当理解，在权利要求和其等同物的范围内，本发明可以不同于具体所述的方式实施。
实施方案
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的赛洛西宾；和
一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中，所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，所述组合物中所述赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。
2.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种基本上不与赛洛西宾的磷酸酯进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。
3.如实施方案1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含基本上与赛洛西宾的磷酸酯进行化学或物理相互作用的药学上可接受的赋形剂。
4.如实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含无机硅酸盐、二氧化硅或硅化赋形剂。
5.如实施方案1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含硅酸铝钙、硅酸钙、硅藻土、硅酸镁、珍珠岩、硅酸钾、二氧化硅气凝胶、二氧化硅、铝硅酸钠、铝硅酸钙钠、硅酸钠、滑石(碱性硅酸镁)或硅酸三钙。
6.如实施方案1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含硅化微晶纤维素。
7.如实施方案1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含多元醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、山梨糖醇或果糖。
8.如实施方案1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含碳酸钙或磷酸钙。
9.如实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不含助流剂。
10.如实施方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。
11.如实施方案1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含润滑剂。
12.如实施方案1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含：
a)约85-99重量％的稀释剂；和
b)约0.5-2.0重量％的润滑剂。
13.如实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1重量％-10重量％的赛洛西宾。
14.如实施方案10-13中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂是预糊化淀粉。
15.如实施方案11-14中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和氢化蓖麻油。
16.如实施方案15所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂基反丁烯二酸钠。
17.如实施方案1-16中任一项所述的药物组合物，其中通过HPLC分析所确定，所述组合物中赛洛西宾的化学纯度不小于97％。
18.如实施方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1mg至40mg的赛洛西宾。
19.如实施方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1mg的赛洛西宾。
20.如实施方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含5mg的赛洛西宾。
21.如实施方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含10mg的赛洛西宾。
22.如实施方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含25mg的赛洛西宾。
23.如实施方案1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述赛洛西宾包含结晶赛洛西宾。
24.如实施方案23所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物A。
25.如实施方案23所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶水合物A。
26.如实施方案23所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物A'。
27.如实施方案23所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物B。
28.如实施方案1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述赛洛西宾是非晶形的。
29.如实施方案1-28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊。
30.如实施方案1-28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
31.如实施方案1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是溶液。
32.如实施方案1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
33.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：
a)将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合以提供掺合物，以及
b)用所述掺合物填充胶囊以提供所述药物组合物，
其中所述组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
34.如实施方案33所述的方法，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，所述组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡降低小于3％。
35.如实施方案33-34中任一项所述的方法，其中所述掺合物包含约1重量％至约10重量％的赛洛西宾。
36.如实施方案33-35中任一项所述的方法，其中所述胶囊含有1mg、5mg、10mg或25mg的赛洛西宾。
37.如实施方案33-36中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。
38.如实施方案33-37中任一项所述的方法，其中所述掺合物还包含润滑剂。
39.如实施方案33-38中任一项所述的方法，其中所述掺合物不含助流剂。
40.一种通过实施方案33-39中任一项所述的方法制备的药物组合物。
41.一种治疗心境障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的实施方案1-32和40中任一项所述的组合物。

Claims (52)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的赛洛西宾；和
一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中，所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，所述组合物中所述赛洛西宾的效力降低小于5％，并且赛洛西宾和相关物质的质量平衡大于97％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。
3.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含润滑剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含：
a)约85-99重量％的稀释剂；和
b)约0.5-2.0重量％的润滑剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1重量％-10重量％的赛洛西宾。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1重量％-15重量％的赛洛西宾。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂是预糊化淀粉。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂的卡尔指数为约12％至约21％。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂的卡尔指数为约21％。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂的平均粒度为约60微米至约120微米。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂的平均粒度为约90微米。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂的流速为约2g/sec至约10g/sec，如使用Sotax FT300流动性测试仪所测量(振动设定在1.7g)。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和氢化蓖麻油。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂基反丁烯二酸钠。
15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中通过HPLC分析所确定，所述组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％。
16.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中通过HPLC分析所确定，所述组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％并且不含大于2％的单一杂质。
17.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中通过HPLC分析所确定，所述组合物中赛洛西宾的化学纯度大于97％并且不含大于1％的单一杂质。
18.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1mg至40mg的赛洛西宾。
19.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1mg的赛洛西宾。
20.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含5mg的赛洛西宾。
21.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含10mg的赛洛西宾。
22.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含25mg的赛洛西宾。
23.如权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含40mg的赛洛西宾。
24.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中所述赛洛西宾包含结晶赛洛西宾。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物A。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶水合物A。
27.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物A'。
28.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述结晶赛洛西宾是结晶多晶型物B。
29.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中所述赛洛西宾包含非晶形赛洛西宾。
30.如权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述胶囊材料包含甲基纤维素、结冷胶、角叉菜胶、果胶、甘油、羟丙基(HP)淀粉、增塑剂、缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)、非晶形淀粉(例如，支链淀粉)、软化剂或其组合。
32.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述胶囊材料包含羟丙基甲基纤维素。
33.如权利要求30所述的药物组合物，所述胶囊材料包含淀粉(例如，羟丙基淀粉或支链淀粉)。
34.如权利要求30所述的药物组合物，所述胶囊材料包含约1％至约7％的水分含量。
35.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述胶囊材料包含小于约6％的水分含量。
36.如权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
37.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是溶液。
38.如权利要求1-36中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
39.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：
a)将赛洛西宾与一种或多种药学上可接受的赋形剂直接混合以提供掺合物，以及
b)用所述掺合物填充胶囊以提供所述药物组合物，
其中所述组合物的含量均一性符合欧洲药典2.96.或USP<905>。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存一个月后，所述组合物中赛洛西宾和相关物质的质量平衡降低小于3％。
41.如权利要求39-40中任一项所述的方法，其中所述掺合物包含约1重量％至约10重量％的赛洛西宾。
42.如权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述胶囊含有1mg、5mg、10mg或25mg的赛洛西宾。
43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。
44.如权利要求39-43中任一项所述的方法，其中所述掺合物还包含润滑剂。
45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中所述掺合物不含助流剂。
46.如权利要求39-45中任一项所述的方法，其中所述胶囊材料包含甲基纤维素、结冷胶、角叉菜胶、果胶、甘油、羟丙基(HP)淀粉、增塑剂、缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)、非晶形淀粉(例如，支链淀粉)、软化剂或其组合。
47.如权利要求39-45中任一项所述的方法，其中所述胶囊材料包含羟丙基甲基纤维素。
48.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中所述胶囊材料包含淀粉(例如，羟丙基淀粉或支链淀粉)。
49.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中所述胶囊材料包含约1％至约7％的水分含量。
50.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中所述胶囊材料包含小于约6％的水分含量。
51.一种通过权利要求39-51中任一项所述的方法制备的药物组合物。
52.一种治疗心境障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1-38和51中任一项所述的组合物。
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