TWI753952B - 治療阿茲海默氏病及帕金森氏病之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於經口投與個體之錠劑，其包含治療有效量之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽，其中該錠劑實質上不含乳糖。本發明亦係關於治療包括阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之疾病或病狀的方法，該等方法包括對有需要之患者投與針對其之錠劑。
Description
本申請案主張2016年9月30日申請之美國臨時專利申請案第62/402,357號之優先權及權益，該案出於所有目的以全文引用之方式併入在此。
阿茲海默氏病為主要發生在老年人中之癡呆的最常見形式。其為一種漸進性神經退化性疾病，在美國影響著超過310萬人且在全世界範圍內影響著2660萬人。鑒於人口普遍老齡化，預期阿茲海默氏病之總體盛行率會隨時間而增加。研究人員預計截至2050年，阿茲海默氏病之全球盛行率將為四倍，達至超過10000萬。
雖然未被視為阿茲海默氏病及其他癡呆之核心特徵之一，但神經精神病學症狀正愈來愈多地被認可為影響患者及照護者生活品質且可能引起療養院安置之重要因素。
大部分旨在改良認知功能障礙之當前治療係基於假設阿茲海默氏病之認知缺陷可上溯至CNS中膽鹼激導性系統中之功能損失。乙醯膽鹼酯酶抑制劑代表著當前阿茲海默氏病療法之主流，包括多奈哌齊(donepezil) (Aricept®)、加蘭他敏(galantamine) (Reminyl®)及利伐斯的明(rivastigmine (Exelon®)。儘管此等膽鹼能增強治療在一些患者中產生一定程度之症狀改良，但大多數治療患者之治療反應不能令人滿意。
在帕金森氏病之情況下，癡呆亦極大地影響患者及照護者之生活品質。非常需要安全且有效之針對癡呆之治療選擇。帕金森氏病癡呆之當前治療主要衍生自阿茲海默氏病中所利用之治療。惟一經FDA批准用於帕金森氏病癡呆之藥物利伐斯的明為第一線治療。然而，需要更有效之治療來幫助受認知功能障礙困擾之患者。因而，對於治療由於阿茲海默氏病及/或帕金森氏病所致之神經精神病學症狀(尤其是精神病症狀)及不良認知影響仍存在嚴重未被滿足之醫學需要。
本發明之一個實施例包括包含SYN120之組合物。在另一實施例中，本發明之組合物可為錠劑。在另一實施例中，該錠劑可用於經口投與個體。在另一實施例中，該用於經口投與之錠劑可包括治療有效量之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明之組合物/錠劑亦可包括微晶纖維素。在另一實施例中，本發明之組合物/錠劑實質上不含乳糖。在再另一實施例中，本發明之組合物/錠劑實質上不含甘露糖醇。在又另一實施例中，本發明之組合物/錠劑實質上不含乳糖及甘露醇兩者。
在另一實施例中，該錠劑包含約2.5 mg至約200 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑包含約50 mg至約100 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑包含約5 mg至約15 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，該錠劑可包括約5 mg、10 mg、50 mg或100 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約5 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約10 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約20 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約25 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約30 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約45 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約50 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約60 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約75 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約100 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約125 mg SYN120。在另一實施例中，該錠劑可包括約150 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約175 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，該錠劑可包括約200 mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之SYN120錠劑之適合每日劑量可介於約20 mg/天至約100 mg/天之範圍內，例如，作為單次每日劑量或替代地呈多次每日劑量(2次以上)形式。在一特定實施例中，該每日劑量為20 mg/天、50 mg/天、100 mg/天或200 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為20 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為25 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為30 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為40 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為50 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為60 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為70 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為80 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為90 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為100 mg/天或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為110 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為120 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為130 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為140 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為150 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為160 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為170 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為180 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為190 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為200 mg/天。在一些情況下，或對於一些患者，可投與該等錠劑之更高每日劑量，例如300 mg/天或600 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為300 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為325 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為350 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為375 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為400 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為425 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為450 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為475 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為500 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為525 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為550 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為575 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為600 mg/天。典型最高每日劑量為600 mg/天，且典型最低每日劑量為10 mg/天。
在本發明之另一實施例中，該錠劑為立即釋放錠劑。在另一實施例中，當在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少90%之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在60分鐘內釋放。
在另一實施例中，當在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少80%之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在30分鐘內釋放。
在另一實施例中，當在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少70%之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在15分鐘內釋放。
在另一實施例中，本發明之組合物/錠劑可包括微晶纖維素。在一特定實施例中，該微晶纖維素係選自一或多種典型地具有介於約50 µm至約180 µm之範圍內的粒度的部分解聚α纖維素，例如Avicel PH-101及Avicel PH-102 (藉由木漿水解製造之部分解聚α纖維素，可得自FMC Biopolymer；分別50 µm粒度及100 µm粒度，及3.0%至5.0%濕度)。
在另一實施例中，該錠劑實質上不含甘露糖醇。在另一實施例中，該錠劑具有約4 kP至約15 kP(例如，約5 kP)之平均錠劑硬度。
本發明亦包括治療阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。
在一特定實施例中，本發明包括治療阿茲海默氏病之方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。在另一特定實施例中，本發明包括治療帕金森氏病之方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。
本發明進一步包括用本發明之SYN120組合物或錠劑開始治療之方法，該等方法包括自初始每日劑量約20 mg/天持續約1週，接著約50 mg/天持續約1週，接著此後約100 mg/天來滴定SYN120之劑量。在其他實施例中，本發明包括用本發明之SYN120組合物或錠劑開始治療之方法，該等方法包括自初始每日劑量約50 mg/天持續約1週，接著此後約100 mg/天來滴定SYN120之劑量。在再其他實施例中，本發明包括用本發明之SYN120組合物或錠劑開始治療之方法，該等方法包括自初始每日劑量約50 mg/天持續約1週，接著約100 mg/天持續約1週，接著此後約200 mg/天來滴定SYN120之劑量。
本發明亦包括改良患者之認知功能的方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。在另一實施例中，該患者已被診斷患有阿茲海默氏病。在另一實施例中，該患者已被診斷患有帕金森氏病。
所有出版物、專利及專利申請案，包括其中之任何附圖及附錄，均出於所有目的以全文引用之方式併入，其程度就如同特定地且個別地指示各個別出版物、專利或專利申請案、附圖或附錄出於所有目的以全文引用之方式併入。 定義
術語「醫藥學上可接受」意謂對於在動物或人類中之活體內使用而言為生物學上或藥理學上相容的，且可意謂由聯邦或州政府管理機構批准，或者列於美國藥典或其他一般認可之藥典中以用於動物且更特定言之用於人類中。
如本文中所使用之術語「實質上不含」意謂當以建議劑量投與時不含治療有效量之化合物，但在非治療有效量時可包括痕量化合物。就「實質上不含」諸如乳糖之還原糖及/或諸如甘露糖醇之糖醇的本發明組合物而言，可能存在微量還原糖(如乳糖)及/或甘露糖醇，例如少於約10%、少於約9%、少於約8%、少於7%、少於6%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%，包括介於其之間的所有範圍及子範圍。
如本文中所使用之術語「個體」包括任何及所有生物體，且包括術語「患者」。「個體」可能係指人類或任何其他動物。
術語「治療」意謂減輕、緩解、延遲、減少、逆轉、改良或控制個體病狀之至少一種症狀中的一或多者。術語「治療」亦可意謂使病狀停滯、延遲發作(亦即，在該病狀存在臨床表現之前的時段)或降低病狀發展或惡化之風險。
術語「可投與」定義能夠給與患者之組合物。同樣，「投與」係指給與患者以組合物或以其他方式使患者可利用該組合物或該患者攝取組合物之動作。
如本文中所使用，術語「約」在位於特定成分之劑量用量或劑量範圍之前時係指緊鄰所陳述之量或範圍以上及/或以下且相對於所陳述之量或範圍不明顯改變特定成分之治療效果的量或範圍。
如本文中所使用，術語「立即釋放」(IR)係指大於或等於約80%之藥物在投與劑型後約一小時內釋放。替代地，術語「立即釋放」(IR)係指當在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，大於或等於約80%之藥物在60分鐘內釋放。
出於本申請案之目的，「乳糖」將用於指乳糖之多種常用形式中之任一種，諸如無水α-乳糖、無水β-乳糖、非晶乳糖及乳糖單水合物。
類似地，出於本申請案之目的，「甘露糖醇」將用於指甘露糖醇之多種常用形式中之任一種，諸如已知的α-甘露糖醇、β-甘露糖醇及δ-甘露糖醇多晶型物、非晶形式、水合物、半水合物等。
本發明係關於包含化合物SYN120之組合物。SYN120具有如以下所鑑別之結構。 SYN120結構
SYN120為5-HT6
受體之高效高親和力(pKi
9.6)拮抗劑。5-HT6
受體近乎僅僅表現於腦中，其中其使γ-胺基丁酸(GABA)神經傳遞活化。此等受體之拮抗劑增加麩胺酸及乙醯膽鹼之釋放。據信麩胺酸激導性及膽鹼激導性神經傳遞之此雙重增強有助於5-HT6
拮抗劑之促認知作用，如在囓齒動物及靈長類動物中所觀測。臨床資料亦表明5-HT6
拮抗劑可減輕人類之年齡及東莨菪鹼誘導型認知缺陷。
亦已知SYN120結合5-HT2A
、5-HT2B
及5-HT2C
受體並充當其拮抗劑(pKi
分別為7.8、7.7及8.1)。如同其他亞型，5-HT2受體結合血清素(5-羥基色胺，5-HT)。該等受體為G蛋白偶聯受體且介導神經傳遞。對5-HT2受體亞型、尤其5-HT2a亞型之調節已顯示在動物及人類中具有促認知作用，而且亦改良其他神經學異常，諸如神經精神病學病症。因而預測SYN120將經由其多種作用模式來改良人類之神經缺陷，包括認知(如記憶、注意力、學習及決策)受損，以及神經精神病學紊亂，諸如幻覺、錯覺、混亂、精神激動、睡眠障礙、焦慮及抑鬱。因而，預測其為適用於由於神經退化所致之認知及精神病學病症的治療，所述病症為諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及亨廷頓氏病，以及其他形式之癡呆(例如路易體癡呆、額顳型癡呆、唐氏症候群、自閉症、與精神分裂症及多發性硬化相關之認知損傷)、焦慮、抑鬱、躁狂性抑鬱、精神病、癲癇症、自閉症、強迫症、情感疾病、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙(諸如厭食症、貪食症及肥胖症)、恐慌發作、靜坐不能、注意力缺失過動症、注意力缺失症、戒除藥物濫用(例如古柯鹼、酒精、菸鹼及苯并二氮呯)、精神分裂症，以及與脊髓創傷、頭部損傷或中風及腦血管疾病相關之神經病症。SYN120亦可適用於治療GI病症，諸如功能性腸病。
SYN120化合物描述於美國專利第7,312,359號、第8,093,424號、第8,889,906號及第7,713,954號中，各專利以全文引用之方式併入本文中。儘管此等專利中篩選SYN120化合物用於治療認知病症，但其僅提供關於呈各種劑型(諸如經口錠劑)形式之SYN120的一般揭示內容。特定言之，此等專利或先前技術皆未描述任何特定組合物，提出SYN120在與此項技術中已知的普通醫藥學上可接受之賦形劑組合時之任何相容性問題，或提供關於適合於治療本文中所描述之病狀的給藥或理想藥物動力學(PK)之任何指導。相反，其提出SYN120可與諸如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低50熔融蠟、可可脂及其類似物之習知載劑一起調配。
然而，本發明之發明者已發現SYN120出乎意料地與極常用之稀釋劑乳糖發生共價反應，從而產生不合需要之雜質及藥物之不穩定醫藥組合物。實際上，乳糖為醫藥行業中用於經口立即釋放錠劑之最普通且盛行之稀釋劑。以下實例1及實例2提供分別含100 mg SYN120及5 mg SYN120之製造經口錠劑。然而，實例1及實例2中之錠劑穩定性研究顯示錠劑中存在未知雜質。據測定，此雜質並非活性藥物SYN120，亦非錠劑中之任何賦形劑。參見圖1至圖4。
因而，在某些實施例中，本發明係關於包括治療有效量之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽的調配物及醫藥組合物。在一特定實施例中，由於SYN120與乳糖之意外共價反應，本發明之調配物及醫藥組合物可能實質上不含乳糖。此外，SYN120與諸如乳糖之還原糖之間的共價反應尤其出乎意料，此係由於SYN120中之脲基之「胺」部分具有低親核性及鹼性。參見圖1至圖4。如圖4中所示，據信脲基之胺部分充當親核試劑，藉由與梅納型反應類似之機制進行反應，其中結果為胺與乳糖之糖苷鍵。鑒於因來自醯胺鍵聯之電子對非定域化所致之SYN120胺低親核性，尤其是與更普遍已知在梅納型反應中同乳糖反應之更強親核性一級胺(或二級胺)相比，此種反應固然出乎意料。
此外，已知更具親核性之一級胺(或二級胺)之梅納型反應通常在存在乳糖時發生，此係因為其為還原糖，亦即，具有游離醛基或游離酮基之糖。儘管SYN120之胺基與乳糖由於低親核性而出乎意料地發生反應，但SYN120與其他還原糖可發生類似反應。相應地，在一個實施例中，該等調配物及醫藥組合物實質上不含還原糖。在另一實施例中，該等調配物及醫藥組合物實質上不含選自由乳糖、半乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、核糖及/或木糖組成之群的還原糖。在另一實施例中，該等調配物及醫藥組合物亦實質上不含還原糖之任何異構體或醫藥學上可接受之衍生物。舉例而言，本發明之調配物及醫藥組合物亦可實質上不含任何還原糖異構體或乳糖及/或甘露糖醇之醫藥學上可接受之衍生物。在一特定實施例中，本發明之組合物實質上不含乳糖之異構體，諸如蔗糖、海藻糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、松二糖及纖維二糖。在另一實施例中，實質上不含甘露糖醇之異構體，諸如山梨醇，及與甘露糖醇密切相關之化合物，諸如木糖醇、赤藻糖醇、乳糖醇及麥芽糖醇。
在一特定實施例中，本發明之組合物呈固體劑型或組合物形式，諸如丸劑、膠囊劑、錠劑、凝膠膠囊型錠劑、軟凝膠、糖錠、糯米紙等。在一特定實施例中，該固體劑型為錠劑。在另一特定實施例中，該錠劑係用於經口投與個體。
在另一實施例中，本發明可包括對個體投與本發明之錠劑或SYN120組合物的方法。在另一實施例中，該等方法可包括對個體投與該等錠劑或SYN120組合物以治療阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之負面影響。
在一特定實施例中，本發明包括治療阿茲海默氏病之方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。在另一特定實施例中，本發明包括治療帕金森氏病之方法，該等方法包括對有需要之患者投與本發明之SYN120組合物/錠劑。
由於SYN120與乳糖組合時之不相容性，故而研究利用其他稀釋劑之SYN120錠劑調配物。舉例而言，研究諸如甘露糖醇及微晶纖維素之其他稀釋劑的穩定性以及充足硬度及脆度。參見實例4至實例6。然而，出乎意料地發現甘露糖醇在SYN120錠劑中亦具有相容性問題。舉例而言，表6指示未能壓製SYN120 5 mg錠劑，表明低平均錠劑硬度(1.48 kP)，由此將無法通過商業運銷之脆度要求。相應地，在本發明之另一實施例中，該錠劑實質上不含稀釋劑甘露糖醇。
實例5至實例7顯示包含微晶纖維素之製造錠劑。穩定性研究及壓製研究指示在錠劑調配物中，SYN120錠劑在5 mg、50 mg及100 mg劑量用量下為穩定的。相應地，在本發明之另一實施例中，本發明之SYN120錠劑可包括稀釋劑微晶纖維素。在另一實施例中，微晶纖維素係選自由Avicel PH-101及Avicel PH-102組成之群中的一或多種。
在另一實施例中，適合之稀釋劑可包括例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、聚葡萄糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、糖等。在一特定實施例中，該稀釋劑實質上不含乳糖及甘露糖醇。
在另一實施例中，本發明之錠劑可包括澱粉及微晶纖維素作為稀釋劑。在另一實施例中，該澱粉為澱粉1500，其為預膠凝澱粉之一個等級。
其他醫藥學上可接受之賦形劑，諸如填充劑、助流劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、包衣劑等，可添加至本發明。其他醫藥學上可接受之賦形劑包括酸化劑、鹼化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、著色劑、複合劑、乳化及/或增溶劑、表面活性劑、調味劑及香料、濕潤劑、甜味劑、潤濕劑等，可添加至本發明。
適合之填充劑、稀釋劑及/或黏合劑之實例包括微晶纖維素(各種等級之Avicel®
、Ceolus®
、Elcema®
、Vivacel®
、Ming Tai或Solka-Floc®
)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代)、低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC) (例如，得自Dow Chemical之Methocel E、Methocel F及Methocel K、得自Shin-Etsu, Ltd之Metolose SH)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物、瓊脂糖、糊精、麥芽糖糊精、澱粉或改質澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及稻米澱粉)、磷酸鈣(例如磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原蛋白等。
適合之崩解劑的實例包括例如海藻酸或海藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素及其他纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、澱粉乙醇酸鈉、澱粉、預膠凝澱粉、羧甲基澱粉(例如Primogel®
及Explotab®
)等。
助流劑及潤滑劑之特定實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其他金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟及甘油酯、輕質礦物油、PEG、山崳酸甘油酯、膠體二氧化矽、氫化植物油、玉米澱粉、硬脂醯富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、乙酸鈉等。
在某些實施例中，添加崩解劑(例如，交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、澱粉乙醇酸鈉或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉)。
在另一實施例中，本發明之組合物可包括不同的劑量用量之SYN120。在一特定實施例中，本發明組合物可包括約2.5 mg至約200 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約50 mg至約100 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約5 mg至約15 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約5 mg、10 mg、50 mg或100 mg SYN120。在另一實施例中，具有不同的SYN120範圍及劑量用量之組合物可呈錠劑形式。
在另一實施例中，該等組合物可包括約5 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約10 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約20 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約25 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約30 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約45 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約50 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約60 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約75 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約100 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約125 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約150 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約175 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約200 mg SYN120。
在另一實施例中，本發明之組合物可包括不同的低劑量用量之SYN120。在一特定實施例中，本發明組合物可包括約0.1 mg至約5 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約0.5 mg至約2.5 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約1 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約2 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約3 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約4 mg SYN120。在另一實施例中，該等組合物可包括約5 mg SYN120。
本發明之SYN120組合物之適合每日劑量可介於約20 mg/天至約100 mg/天之範圍內，例如，作為單次每日劑量或替代地呈多次每日劑量(2次以上)形式。在一特定實施例中，該每日劑量為20 mg/天、50 mg/天、100 mg/天或200 mg/天。在一些情況下，或對於一些患者，可投與更高每日劑量，例如300 mg/天或600 mg/天。典型最高每日劑量為600 mg/天，且典型最低每日劑量為10 mg/天。
在另一實施例中，SYN120之每日劑量為20 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為25 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為30 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為40 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為50 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為60 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為70 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為80 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為90 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為100 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為110 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為120 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為130 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為140 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為150 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為160 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為170 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為180 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為190 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為200 mg/天。
在另一實施例中，SYN120之每日劑量為300 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為325 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為350 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為375 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為400 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為425 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為450 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為475 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為500 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為525 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為550 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為575 mg/天。在另一實施例中，SYN120之每日劑量為600 mg/天。
在另一實施例中，本發明之SYN120組合物可呈遞增給藥方案形式起始。在另一實施例中，該遞增給藥方案可以相同的每日劑量起始，持續一定量之時間，諸如一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天、1週、2週、3週或4週。接著可增加每日劑量，持續一定量之時間，諸如使用該增加之每日劑量持續一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天、1週、2週、3週或4週。在又另一實施例中，接著可再次增加該每日劑量，持續一定量之時間，諸如一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天、1週、2週、3週或4週。在一特定實施例中，該SYN120組合物可呈特定劑型，諸如錠劑。
在另一實施例中，正如以上所描述，該遞增給藥方案可在一定範圍之每日劑量內。在一個實施例中，SYN120之初始每日劑量可為約10 mg/天至約300 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為20 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為25 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為30 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為40 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為50 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為60 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為70 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為80 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為90 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為100 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為110 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為120 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為130 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為140 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為150 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為160 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為170 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為180 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為190 mg/天。在另一實施例中，SYN120之初始每日劑量為200 mg/天。
在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量可為自約20 mg/天至約600 mg/天之範圍。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為20 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為50 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為100 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為150 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為200 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為250 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為300 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為350 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為400 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為450 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為500 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為550 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為600 mg/天。
在另一實施例中，該遞增給藥方案中可能存在SYN120之另一增加之每日劑量，其中該每日劑量可介於約25 mg/天至約600 mg/天之範圍內。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為20 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為50 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為100 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為150 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為200 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為250 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為300 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為350 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為400 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為450 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為500 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為550 mg/天。在另一實施例中，SYN120之增加之每日劑量為600 mg/天。
在一些實施例中，本發明之SYN120組合物之給藥呈遞增給藥方案形式起始，其中給藥在低劑量下起始，例如約20或50 mg/天，接著隨時間逐漸增加，至約50或100 mg/天，且在需要時進一步增至約200 mg/天，直至達成適合之維持劑量。舉例而言，給藥可以20 mg/天起始持續1週或2週，接著增至50 mg/天持續1週或2週，隨後增至100 mg/天之維持劑量。對於一些患者，給藥可以約50 mg/天起始持續1週或2週，接著此後增至100 mg/天或視情況持續1週或2週，隨後又再次增加劑量至約200 mg/天。此種遞增劑量方案降低利用SYN120進行維持治療期間之不良事件發生率。
在一些實施例中，給藥可呈並非本發明之特定組合物特有的遞增給藥方案形式起始。在一個實施例中，該給藥可以低劑量起始且隨時間逐漸增加。與組合物無關，初始劑量可為約20或50 mg/天，接著隨時間逐漸增加，至約50或100 mg/天，且在需要時進一步增至約200 mg/天，直至達成適合之維持劑量。舉例而言，給藥可以20 mg/天起始持續1週或2週，接著增至50 mg/天持續1週或2週，隨後增至100 mg/天之維持劑量。對於一些患者，給藥可以約50 mg/天起始持續1週或2週，接著此後增至100 mg/天或視情況持續1週或2週，隨後又再次增加劑量至約200 mg/天。
在另一實施例中，該給藥可以低劑量起始且隨時間逐漸增加，其中初始劑量、增加之劑量、給藥方案視如本文中所揭示之本發明之特定組合物而定。初始劑量可為約20或50 mg/天，接著隨時間逐漸增加，至約50或100 mg/天，且在需要時進一步增至約200 mg/天，直至達成適合之維持劑量。舉例而言，給藥可以20 mg/天起始持續1週或2週，接著增至50 mg/天持續1週或2週，隨後增至100 mg/天之維持劑量。對於一些患者，給藥可以約50 mg/天起始持續1週或2週，接著此後增至100 mg/天或視情況持續1週或2週，隨後又再次增加劑量至約200 mg/天。
在另一實施例中，該錠劑呈立即釋放錠劑形式。在另一實施例中，當測試溶解度時，至少90%之SYN120在60分鐘內釋放。在另一實施例中，當測試溶解度時，至少80%之SYN120在30分鐘內釋放。在另一實施例中，當測試溶解度時，至少70%之SYN120在15分鐘內釋放。在另一實施例中，在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度。
在另一實施例中，當測試溶解度時，約80%至約95% (例如約90%)之SYN120在60分鐘內釋放。在另一實施例中，當測試溶解度時，約60%至約85%之SYN120在30分鐘內釋放。在另一實施例中，當測試溶解度時，約50%至約75%之SYN120在15分鐘內釋放。在另一實施例中，在37℃下使用USP II槳式裝置以75 rpm之速度在900 mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度。
本發明之組合物/錠劑經調配以提供(在單次劑量之後)約12 ng/mL (2 mg劑量)、約50 ng/mL (10 mg劑量)、約180 ng/mL (30 mg劑量)、約500至約600 ng/mL (100 mg劑量)、約1700 ng/mL (300 mg劑量)、約2100 ng/mL (600 mg劑量)之幾何平均Cmax
之約85%至約120%。本發明之組合物/錠劑經調配以提供(在單次劑量之後)約120 ng·h/mL (2 mg劑量)、約350 ng·h/mL (10 mg劑量)、約1550 ng·h/mL (30 mg劑量)、約4000至約5900 ng·h/mL (100 mg劑量)、約21300 ng·h/mL (300 mg劑量)或約27600 ng·h/mL (600 mg劑量)之幾何平均AUC0-24
之約85%至約120%。本發明之組合物/錠劑經調配以提供(在單次劑量之後)約150 ng·h/mL (2 mg劑量)、約390 ng·h/mL (10 mg劑量)、約1760 ng·h/mL (30 mg劑量)、約5000至約7100 ng·h/mL (100 mg劑量)、約27400 ng·h/mL (300 mg劑量)或約43000 ng·h/mL (600 mg劑量)之幾何平均AUC0-∞
之約85%至約120%。本發明之組合物/錠劑提供介於約1小時至約6小時之範圍內的中值Tmax
，包括約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時或約6小時，包括其中之所有範圍及子範圍。
SYN120具有介於約8至約12小時之範圍內的消除半衰期(t1/2
)。在重複給與100 mg SYN120之後(例如，在達到SYN120之100 mg/天維持劑量之後一或多週)，患者典型地具有介於約300 ng/mL至約1200 ng/mL之範圍內的血漿SYN120水準。當每天一次給與本發明之組合物(典型地在晨間)時，維持劑量後之血漿SYN120水準將在限定範圍內波動，典型地在投與之後1至4小時內達到峰值。可藉由「穩態」血漿濃度Css
，亦即，在給藥時段內量測之平均血漿濃度來表徵維持給藥時段期間之血漿水準。為了減少不良事件，本發明之組合物在QD給與100 mg SYN120後提供介於約300 ng/mL至約1200 ng/mL之範圍內的Css
值。替代地或另外，投與本發明之組合物以便提供不超過約10之最高血漿濃度(Cmax
)與最低血漿濃度(Cmin
)比率。替代地，Cmax
/Cmin
比率不超過約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3或約2。
在另一實施例中，本發明之錠劑具有對於醫藥組合物可接受之硬度及脆度。錠劑調配物需要滿足可接受之錠劑硬度及脆度，此為例如散料包裝及/或包裝於HDPE瓶或壓出式泡罩包裝(最佳包裝)中、運輸、商業運銷及/或最終使用所需要的。
在另一實施例中，該等錠劑在適當壓力下可具有充足平均硬度。在另一實施例中，本發明之錠劑具有約4.0 kP至約15 kP之平均錠劑硬度。在另一實施例中，本發明之錠劑具有約5.0 kP至約12 kP之平均錠劑硬度。在另一實施例中，本發明之錠劑具有約6.0 kP至約10 kP之平均錠劑硬度。
藉由參考以下實例將更容易理解現已大體描述之本發明，所述實例以說明方式提供且不意欲限制本發明。實例 實例 1 ：含乳糖之錠劑調配物
以下表1顯示具有60% w/w藥物負載之SYN120 100 mg無包衣錠劑之配方組成。 表1：SYN120 100 mg錠劑(乳糖)之錠劑配方 
起初將所需要之量的聚維酮K-30及十二烷基硫酸鈉溶解於75 g水中並且攪拌60分鐘。使SYN120、乳糖單水合物、澱粉1500、澱粉乙醇酸鈉通過600微米篩網進行過篩，並且轉移至配備有1 L碗之Diosna P1-6高剪切力造粒機。接著對造粒機之內含物進行乾式混合。在乾式混合之後，根據以下參數對內含物進行造粒： 葉輪速度(rpm) 700-800 切碎器速度(rpm) 1500 電流(A) 3.0 產物溫度(℃) 34.2 黏合劑添加速率(g/min) 20 持續時間(min) 9.0
在濕式成塊之後，將顆粒轉移至GEA Strea 1流化床乾燥器中。
在50℃下將顆粒乾燥45分鐘。接著在2 L IBC中在25 rpm下將該等顆粒與硬脂酸鎂摻合2分鐘。在造粒製程期間未發生加工問題。接著使用IMA Kilian Pressima八工作站錠劑壓製機將該等顆粒壓製成錠劑。實例 2 ：含乳糖之錠劑配方
以下表2顯示具有3% w/w藥物負載之SYN120 5 mg無包衣錠劑之配方組成。用顆粒外賦形劑稀釋SYN120 60% w/w顆粒，以產生5 mg錠劑之最終壓製摻合物。 表2：SYN120 5 mg錠劑(乳糖)之配方組成 
將所需要之量的顆粒及250.66公克乳糖(Super Tab 11SD)轉移至2 L IBC。接著在25 rpm下將內含物摻合5分鐘，接著卸載並且通過處於2200 rpm下之配備有910微米篩網之U3 Comil。將經共研磨之顆粒/乳糖轉移至2 L IBC，並且再添加250.66公克乳糖(Super Tab 11SD)；在25 rpm下將內含物摻合10分鐘。
再添加130.68公克乳糖(Super Tab 11 SD)以及所需要之量的澱粉1500和澱粉乙醇酸鈉；在25 rpm下將內含物摻合10分鐘。使所需要之量的硬脂酸鎂通過425微米篩網並且添加至該摻合物。接著在25 rpm下將該摻合物潤滑2分鐘。使用配備有7 mm圓形凹雕模具(僅4個工作站經模具加工)之IMA Kilian Pressima來壓製該摻合物。實例 3 ：含乳糖之錠劑調配物的穩定性測試
在壓製包含乳糖之SYN120錠劑調配物之後，使用LC-MS分析來分析取自長期穩定性研究及加速穩定性研究之錠劑樣品。特定言之，將來自各樣品之5個錠劑溶解於適當之稀釋劑中並且稀釋，以獲得約0.05-0.1 mg/mL之SYN120最終濃度。將各樣品之等分試樣在3500 rpm下離心約10分鐘，繼而在4000 rpm下再離心5分鐘，直至達成澄清上清液。接著對該上清液進行取樣以用於分析。
初步LC-MS分析鑑定出未知雜質，其中對於三個樣品製劑中之每一者，SYN120在約12.8分鐘時得以溶析且具有峰，其中相關雜質在3.8分鐘時具有峰並且得以溶析(RRT 0.30)。(參見圖1)。3.8分鐘時溶析(RRT 0.30)之雜質的質譜及元素式提供於圖2中。MassHunter上之分子特徵提取算法軟體預測該雜質之元素式。然而，由於雜質之分子量較大且因而難以確定結構，故對SYN120溶析及雜質溶析兩者進行片段化分析。
SYN120及雜質兩者之片段化概況在其個別質譜中產生若干一致之峰，指示雜質與SYN120相關(參見圖3)。片段雜質包括m/z 303.08 (C17H16FO2S)、m/z 346.09 (C18H17FO3S)，且大概在SYN120自身之質量m/z 363.12處最顯著。所有此等片段之準確質量元素組成對應於SYN120結構內之可行片段。基於此證據，顯而易知SYN120與另一化合物反應而形成該雜質。
調配物內之賦形劑材料具有確定之質量，並且發現SYN120結構上之胺基與乳糖上之羥基之間的潛在梅納型縮合反應將產生具有正確質量之雜質(根據精確質量分析，此理論結構之元素式與雜質之質量、同位素間距及同位素分佈相匹配，如圖2中之紅色方框中所提供)。
關於雜質起源之親核性取代機制提供於圖4中，且可將雜質之MS/MS片段化概況與結構相比較。所產生之片段與所提出之結構相匹配，包括介於m/z 180.09與m/z 108.04之間的自化合物之乳糖區域連續損失羥基，其特徵在於相鄰峰之間的18 amu質量差。
在雜質分析期間獲得之證據，包括質量、片段化概況及溶析時間，指示RRT 0.30處之雜質為錠劑調配物中之SYN120與乳糖單水合物之間的反應的結果。實例 4 ： 利用甘露糖醇之稀釋劑相容性研究
由於出乎意料之乳糖與SYN120之相容性問題，對用於錠劑調配物之新稀釋劑進行研究。因而使用甘露糖醇及微晶纖維素作為替代稀釋劑來進行開發性試驗。藉由製造SYN120 100 mg及SYN120 5 mg錠劑來評定稀釋劑之適合性。
甘露糖醇被認可為惰性稀釋劑且為乳糖替代物，因此，試圖在SYN120 100 mg錠劑及SYN120 5 mg錠劑的製造中使用此稀釋劑。使用甘露糖醇作為稀釋劑之SYN120 100 mg無包衣錠劑之配方組成提供於以下表3中。 表3：SYN120 100 mg錠劑(甘露糖醇)之錠劑配方 
根據以上實例1，藉由以甘露糖醇(Perlitol 160C)替代乳糖(Pharmatose 350M)來對該調配物進行造粒(60% w/w顆粒)。另外，使顆粒通過處於2200 rpm下之配備有910微米篩網之U3 Comil。在Stea-1流化床乾燥器中在50℃下將顆粒乾燥45分鐘。使用硬脂酸鎂，藉由在25 rpm下摻合2分鐘來潤滑經乾燥之顆粒。使用配備有7 mm模具之IMA Kilian Pressima將顆粒壓製成錠劑；根據以下表4中所提供之參數進行壓製。 表4：SYN120 100 mg錠劑(甘露糖醇)之錠劑壓製資料 
亦製造使用甘露糖醇之SYN120 5 mg錠劑。使用甘露糖醇作為稀釋劑之SYN120 5 mg無包衣錠劑之配方組成示於以下表5中。 表5：SYN120 5 mg錠劑(甘露糖醇)之配方組成 
根據實例2下所提及之製造方法來製造最終壓製摻合物。以甘露糖醇(Perlitol 400DC)替代乳糖(Super Tab11 SD)。注意：在顆粒外使用400DC等級，因為設計較大粒度以改良流動性。使用配備有7 mm圓形模具之IMA Kilian Pressima將摻合物壓製成錠劑。錠劑壓製資料示於以下表6中。 表6：SYN120 5 mg錠劑(甘露糖醇)之錠劑壓製資料 
如自資料所觀察，摻合物無法壓製，獲得將缺乏脆度之低硬度錠劑。實際上，在7.2 kN之壓縮力下，平均錠劑硬度為1.48 kP，且脆度損失%為6.9。此資料表明，使用甘露糖醇(可能與SYN120組合)作為潤滑劑促成無法壓製成錠劑。此結果出乎意料，因為含有甘露糖醇之100 mg錠劑獲得可接受之壓製結果。實例 5 ： 利用微晶纖維素之稀釋劑相容性研究
亦進行使用微晶纖維素作為稀釋劑之研究。使用微晶纖維素(MCC)作為稀釋劑之SYN120 100 mg無包衣錠劑之配方組成示於以下表7中。 表7：SYN120 100 mg錠劑(微晶纖維素)之錠劑配方 
根據以上實例1，藉由以MCC (Avicel PH-101)替代乳糖(Pharmatose 350M)對該調配物進行造粒。另外，使顆粒通過配備有910微米篩網之U3 Comil。
在Stea-1流化床乾燥器中在50℃下將顆粒乾燥45分鐘。使用硬脂酸鎂來潤滑經乾燥之顆粒。在25 rpm下將該摻合物混合2分鐘。接著使用配備有7 mm模具之IMA Kilian Pressima將顆粒壓製成錠劑；根據以下表8中所提及之參數進行壓製。 表8：SYN120 100 mg錠劑(微晶纖維素)之錠劑壓製資料 
實例 6 ：製造含微晶纖維素之 SYN120 5 mg 錠劑
使用微晶纖維素作為稀釋劑之SYN120 5 mg無包衣錠劑之配方組成概括於以下表9中。 表9：SYN120 5 mg錠劑(微晶纖維素)之配方組成 
根據實例2中所提及之製造方法來製造最終壓製摻合物。在顆粒外相中以MCC (Avicel PH-102)替代乳糖(Super Tab 11SD)。使用配備有7 mm圓形模具之IMA Kilian Pressima將摻合物壓製成錠劑。
錠劑壓製資料提供於以下表10中。在錠劑壓製期間未遇到處理問題。 表10：SYN120 5 mg錠劑(微晶纖維素)之錠劑壓製資料 
如以上所指示，在使用甘露糖醇作為稀釋劑時，SYN120 5 mg錠劑出乎意料地無法壓製成錠劑。特定言之，在7.2 kN之壓縮力下，平均錠劑硬度僅為1.48 kP。含甘露糖醇之SYN120 5 mg錠劑亦未通過脆度評定。相反，以微晶纖維素作為稀釋劑之SYN120 5 mg錠劑及100 mg錠劑即使在較低壓縮力下亦具有顯著較高之平均錠劑硬度，並且發現對進一步開發為可接受的且可按比例增大以用於臨床供應製造。實例 7 ：按比例增大製造含微晶纖維素之 SYN120 錠劑
以4.8 kg之規模進行顆粒製造。表11詳細描述造粒批料(不包括處理期間添加之水)之配方組成。使用Diosna VAC-20高剪切力造粒機來製造顆粒，並且隨後使用GEA MP1流化床乾燥器來乾燥該等顆粒。用於製造SYN120顆粒之設備隊列示於圖5中。 表11：SYN120造粒批料之配方組成 
設計SYN120造粒批料配方以用於多種用途：(1)可將其僅與硬脂酸鎂摻合以產生100 mg錠劑，或(2)可將其與其他顆粒外賦形劑加硬脂酸鎂摻合，以產生較低強度錠劑(例如，5 mg、10 mg或50 mg錠劑)。
遵循以下程序來製造SYN120顆粒。起初，藉由將所需要之量的聚維酮K-30溶解於1483公克水中，繼而添加所需要之量的十二烷基硫酸鈉來製備聚維酮K-30之造粒溶液。使用頂置式攪拌器將該溶液連續攪拌1小時。通過610微米手工篩來分配所需要之量的SYN120、微晶纖維素、澱粉1500及澱粉乙醇酸鈉並且過篩。將已過篩之API及賦形劑轉移至Diosna VAC-20 20 L碗中。接著對高剪切力造粒機之內含物進行乾式混合。
藉由以280公克/分鐘之速率添加造粒溶液對造粒機之內含物進行造粒。在噴灑大約一半量之造粒溶液之後，停止造粒機以目視檢查顆粒之品質(以確保不發生過度造粒)。重新開始並且繼續造粒製程，直至添加全部量之造粒溶液。
在噴灑全部量之造粒流體之後，觀察到造粒機之內含物稍顯造粒不足，且因此再添加125公克水(經由噴霧)。在添加額外的水後，將造粒機之內含物再混合3分鐘(濕式成塊)。
對顆粒進行目視檢查，並且注意到，顆粒具有小粒度，且存在可忽略之量的黏聚物。因此，顆粒之濕式過篩被視為沒有必要(可能損壞顆粒)並且不進行。接著將顆粒轉移至配備有16 L碗之GEA MP1流化床乾燥器中以進行乾燥。
乾燥製程進行大約50分鐘。在乾燥時段期間，移出顆粒樣品且測定乾燥損失(LOD)。50分鐘之後，報告2.3% w/w之LOD結果(目標LOD＜3%)。
自流化床乾燥器卸載顆粒後，在顆粒中觀察到少許黏聚物。因為黏聚物可能有可能在下游摻合步驟中(SYN120 50 mg及SYN120 10 mg摻合物)引起均勻性問題，故使顆粒通過配備有圓形葉輪及1395微米篩網之U3 Comil (2500 rpm)。(注意：該Comil用於使粉末解聚而不作為粒度減小技術。)共研磨之後的顆粒產率測定為92.48% (4439公克)。
SYN120 50 mg無包衣錠劑之配方組成詳細描述於表12中。 表12：SYN120 50 mg錠劑(微晶纖維素)之錠劑配方 
起初，將495 g SYN120顆粒(來自於以上4.8 kg批料)、50 g澱粉乙醇酸鈉及320 g微晶纖維素PH-102轉移至2 L IBC中。在25 rpm下將摻合器之內含物摻合5分鐘。
將125 g澱粉1500添加至IBC中，並且在25 rpm下將內含物摻合10分鐘。使10 g硬脂酸鎂通過500微米篩網，添加至IBC，並且在25 rpm下潤滑3分鐘。
接著將摻合物卸載至雙層聚乙烯袋中。
接著使用IMA Pressima旋轉壓錠機壓製摻合物。
SYN120 50 mg調配物之壓製資料詳細描述於表13中。 表13：SYN120 50 mg錠劑之錠劑壓製資料 
藉由將0.108 Kg Opadry混入0.612 Kg水中以獲得14% w/w懸浮液來製備Opadry黃之懸浮液。將該懸浮液維持在連續攪拌下。
將錠劑裝載至配備有12吋包衣盤之O'Hara Labcoat包衣機中。將錠劑預升溫10分鐘，測定100個預升溫錠劑之平均重量，且基於此平均值計算目標錠劑重量。100個預升溫錠劑之平均重量為166.03 mg，且包衣錠劑之目標重量為170.00 mg。
在包衣操作期間，每10分鐘對10個錠劑進行稱重。將錠劑包衣至重量增加2.4%。包衣錠劑之平均重量為171.11 mg。
在獲得目標重量之後，在同一包衣盤中將錠劑乾燥10分鐘，繼而冷卻15分鐘。接著將錠劑卸載至雙層聚乙烯袋中。
用100 mg及10 mg錠劑配方進行類似的按比例增大。成功地按比例增大SYN120 100 mg、50 mg及10 mg錠劑配方，且在製造操作期間未發生問題。開發出產生可接受之顆粒(良好流動性且當添加顆粒外材料時獲得可接受之摻合物)的造粒方法。感覺最終壓製摻合物之製造操作為可接受的，因為所有摻合物均容易地通過摻合物均勻性準則(90.0-100.0% LC)。另外，所有摻合物均具有可接受之流動性，指示該等摻合物適合於下游處理。
亦針對所有強度進行錠劑壓製操作，均不存在任何問題。核心錠劑之所有強度均顯示在處理期間之良好重量控制、可接受之脆度(均小於或等於0.2%)及可接受之崩解(小於12分鐘)，其中壓製力增加僅導致崩解時間輕微增加。
此實例中之10 mg、50 mg及100 mg錠劑之製造製程被視為適合於GMP製造。實例 8 ： SYN120 錠劑之藥物動力學分析 ( 單次劑量 )
對42個接受SYN120經口錠劑之個體(36個雄性；6個雌性)進行藥物動力學(PK)分析。在此研究中，個體以以下劑量之一接受SYN120單次經口劑量：2 mg；10 mg；30 mg；100 mg；300 mg；及600 mg。此研究中所使用之SYN120經口錠劑經調配以便在2 mg、10 mg及50 mg之錠劑強度下立即釋放。使用乳糖單水合物、玉米澱粉、澱粉乙醇酸鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂及包衣劑Opadry黃來調配錠劑。在劑量前以及劑量後0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、24小時、32小時、36小時、48小時及72小時收集血液樣品。在以100 mg及更高劑量進行治療期間，修正方案以包括研究第7天(標稱時間151小時)之額外血液樣品。經口投與後，SYN120吸收非常快速且血漿水準在所有個體中在第一時間點(0.5小時)為可量測的。
以下表14提供所有劑量之血漿SYN120之平均PK參數的彙總。2至600 mg SYN120之單次遞增經口劑量後之平均血漿SYN120濃度亦提供於圖6A及圖6B中。
獲得Cmax
後，SYN120濃度以多階段方式下降。最後一個可量測濃度之時間(Tlast
)隨劑量增加而增加。在2 mg及10 mg後各有1個個體中及30 mg組中之大部分個體中，SYN120直至72小時方為可測量的。添加7天時間點後，SYN120在數個個體中為可測量的。 表14：所有活性劑治療之血漿SYN120之平均藥物動力學參數的彙總
總體而言，在2至600 mg SYN120之單次劑量之後大約2至4.5小時達到平均峰值血漿濃度。平均而言，給與2至30 mg SYN120之後，在大約2小時之Tmax
時獲得峰值血漿SYN120濃度。基於較高劑量組中大約4小時之Tmax
估計值，中值Tmax
在100 mg以上之劑量下傾向於更久。
平均Cmax
及平均AUC隨劑量增加而增加，且自AUC0-t
外推之AUC0-∞
百分比最小。平均表觀SYN120消除半衰期在處理組間一般為相當的，且範圍介於8.45小時與12.4小時之間。類似地，不存在指示SYN120之劑量增加時在清除率或分佈體積方面存在明顯差異的一貫傾向。
在SYN120 PK參數方面所觀測之個體間變異性較大且與劑量無關，其中個別PK參數資料在群組之間大體重疊。對於AUC0-t
、AUC0-24
及AUC0-∞
估計值，暴露程度之幾何CV範圍介於41.5%與67.2%之間，但最低劑量之CV範圍介於86.6%與117%之間。所有其他PK參數之變異性大小類似。
在100 mg組中，雌性與雄性之間亦存在值得注意之差異。特定言之，在SYN120 100 mg之單次劑量後，雄性中之SYN120平均峰值及全身暴露與雌性相比一貫較大。雄性中之Cmax
、AUC0-t
、AUC0-24
及AUC0-∞
之平均估計值與雌性相比為大約1.2至1.5倍，且雄性中之中值Tmax
(4.00小時)與雌性(2.51小時)相比傾向於更晚出現。假定SYN120之吸收比例在性別之間類似，則暴露差異與雌性中之清除率及分佈體積(值分別為22.5 L/h及448 L)相對於雄性中之清除率及分佈體積(值分別為15.8 L/h及227 L)更大一致。因此，t1/2
之平均估計值在性別之間相當(11.0小時及12.4小時)。以下表15顯示雄性與雌性之間在呈單次劑量形式之100 mg下的PK參數。
表15：雄性及雌性在呈單次劑量形式之100 mg SYN120後的SYN120藥物動力學參數
儘管平均Cmax
及AUC值看似在雄性中與雌性相比更大，但t檢驗顯示雄性與雌性之間在PK參數(Cmax
及AUC值)方面不存在統計上顯著之差異，可能由於樣品大小較小及PK參數之個體間變異性較高所致。實例 9 ： SYN120 錠劑之藥物動力學分析 ( 多次劑量 )
在第1天對28個個體(10個雄性及18個雌性)及在第14天對27個個體(10個雄性及17個雌性)進行多次劑量研究中之PK分析，該等個體接受SYN120經口錠劑。給藥間隔為每日一次，在標準早餐之後大約40分鐘，持續多達21天。按以下劑量之一對該等個體每日投與相同劑量之SYN120：100 mg；300 mg；及600 mg。此研究中所使用之SYN120經口錠劑為如實例8中所描述之50 mg錠劑。
由第1天及第14天在以下時間點收集之用於PK分析之血液樣品製備血漿樣品：劑量後0小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時及24小時。在第14天投與後在32小時、36小時、48小時、72小時及168小時(第15天至第21天)獲取其他血液樣品。另外，在第4天及第10天，收集劑量前血液樣品，而在第7天，在劑量前及劑量後4小時收集血液樣品。以下表16顯示第1天及第14天之PK統計資料。亦提供第1天(圖7A及圖7B)及第14天(圖8A及圖8B)時之平均血漿SYN120濃度。 表16：第1天及第14天血漿SYN120之平均PK參數統計資料之彙總
投與100、300或600 mg SYN120之單次經口劑量後，SYN120之PK顯示較大個體間變異性，與此研究之單次劑量部分(實例8)一致。在研究第1天，各劑量組在4小時之中值Tmax時達到介於813與5176 ng/mL之間的平均峰值血漿濃度。對於3個劑量組，AUC0-24
值平均值分別為7783、29505及59589 ng·h/mL。在介於3.00小時與3.51小時之間的中值Tmax
時達到1244、3468及5465 ng/mL之第14天平均峰值血漿濃度。在所研究之劑量範圍內，AUC0-24
平均值分別為14175、36021及56076 ng·h/mL，且AUC0-last
平均值分別為19233、45749及74048 ng·h/mL。第14天時Cmax
及AUC值個體間變異性與第1天相比顯著減小(19.0%至40.7%相對於34.1%至57.3%)。實例 10 ：對以 100 mg SYN120 QD 劑量投與之 SYN120 錠劑之藥物動力學分析
對服用SYN120之患者進行滴定，自20 mg SYN120 QD之起始劑量持續前7天，繼而50 mg SYN120 QD持續接下來之7天，接著100 mg SYN120 QD持續研究之其餘部分。在研究第4週、第8週及第16週獲取血漿樣品且顯示於以下表17中。 表17：SYN120血漿濃度之彙總 
結果顯示以100 mg SYN120 QD投與本發明組合物提供介於約300 ng/mL至約1100 ng/mL之間的中值穩態血漿水準(Css
)。
本文中所論述之出版物僅由於其揭示內容在本申請案之申請日期之前而得以提供。在本文中不應被視為承認本發明由於先前發明而無權先於此種出版物。
儘管已結合本發明之所提議之特定實施例來描述本發明，但應理解，一般而言，按照本發明之原理，能夠進行進一步修改且本申請案意欲涵蓋本發明之任何變化方案、用途或改適且包括諸如在本發明所屬領域內之已知或慣用實務範圍內及諸如可應用於上文所闡述之基本特徵及諸如在所附申請專利範圍範疇內的對本發明之背離。
無
圖1顯示使用乳糖作為稀釋劑時來自SYN120錠劑之SYN120及雜質的溶析層析譜。
圖2顯示雜質之質譜及元素式。
圖3顯示RRT 0.30時之雜質(上)及SYN120 (下)之MS/MS光譜。
圖4顯示乳糖與SYN120發生共價反應而形成雜質之提議機制。
圖5顯示按比例放大之SYN120顆粒製造方法之圖。
圖6A至圖6B顯示2 mg至600 mg SYN120作為單次劑量經口投與之後的平均血漿濃度。圖6A顯示線性尺度且圖6B顯示半對數尺度。
圖7A至圖7B顯示經口投與100 mg、300 mg或600 mg SYN120後第1天之SYN120平均血漿濃度。圖7A顯示線性尺度且圖7B顯示半對數尺度。
圖8A至圖8B顯示經口投與100 mg、300 mg或600 mg SYN120之每日一次劑量後第14天之SYN120平均血漿濃度。圖8A顯示線性尺度且圖8B顯示半對數尺度。
Claims (30)
- 一種錠劑，其包含治療有效量之SYN120或其醫藥學上可接受之鹽，其中該錠劑實質上不含乳糖，且其中該SYN120具有以下結構：
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑實質上不含由蔗糖、海藻糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、松二糖及纖維二糖組成之群的乳糖的異構體。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑實質上不含乳糖之所有異構體。
- 如申請專利範圍第3項之錠劑，其中該錠劑實質上不含選自由半乳糖、葡萄糖、果糖、核糖、木糖及其異構體組成之群的還原糖。
- 如申請專利範圍第4項之錠劑，其中該錠劑實質上不含任何還原糖或其異構體。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含2.5mg至200mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含50mg至100mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑包含5mg至15mg SYN120或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑為立即釋放錠劑。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中當在37℃下使用USP II槳式裝置以75rpm之速度在900mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2 鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少90%之該SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在60分鐘內釋放。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中當在37℃下使用USP II槳式裝置以75rpm之速度在900mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少80%之該SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在30分鐘內釋放。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中當在37℃下使用USP II槳式裝置以75rpm之速度在900mL含0.2% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)之pH 1.2鹽酸(37% v/v)中測試溶解度時，至少70%之該SYN120或其醫藥學上可接受之鹽在15分鐘內釋放。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑實質上不含甘露糖醇。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑實質上不含甘露糖醇之所有異構體。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑實質上不含選自由山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖醇及麥芽糖醇組成之群的化合物。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑具有4kP至15kP之平均錠劑硬度。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該錠劑另外包含微晶纖維素。
- 如申請專利範圍第17項之錠劑，其中該微晶纖維素為藉由使具有20μm至180μm之標稱粒度的α纖維素部分解聚而製備之微晶纖維素。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在對患者投與單一錠劑之後，該錠劑提供介於1小時至4小時之範圍內的SYN120 Tmax。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在對患者投與單一錠劑之後，該錠劑提供介於1.5小時至5小時之範圍內的SYN120平均Tmax。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在對患者投與單一錠劑之後，該錠劑提供每mg劑量介於4ng/mL至6.5ng/mL之範圍內的SYN120平均Cmax。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在對患者投與單一錠劑之後，該錠劑提供介於100ng．h/mL至6,000ng．h/mL之範圍內的SYN120平均AUC0-24。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在對患者投與單一錠劑之後，該錠劑提供介於100ng．h/mL至7,500ng．h/mL之範圍內的SYN120平均AUC0-∞。
- 一種如申請專利範圍第1項至第23項之錠劑之用途，其用於製備治療個體之認知病狀或疾病的醫藥品。
- 如申請專利範圍第24項之用途，其中該個體受選自由以下各項組成之群的疾病或病狀困擾：阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、癡呆、路易體癡呆、額顳型癡呆、唐氏症候群、自閉症、與精神分裂症相關之認知損傷、與多發性硬化相關之認知損傷、焦慮、抑鬱、躁狂型抑鬱、精神病、癲癇症、自閉症、強迫症、情感疾病、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙、厭食症、貪食症、肥胖症、恐慌發作、靜坐不能、注意力缺失過動症、注意力缺失症、戒除藥物濫用、與脊髓創傷相關之神經病症、與頭部損傷相關之神經病症、與中風相關之神經病症、與腦血管疾病相關之神經病症及功能性腸病。
- 一種如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之錠劑之用途，其用於製備改良個體之認知功能的醫藥品。
- 如申請專利範圍第26項之用途，其中該個體已被診斷患有阿茲海默氏病。
- 如申請專利範圍第26項之用途，其中該個體已被診斷患有帕金森氏病。
- 如申請專利範圍第24項之用途，其中該投與包括每天一次投與50mg SYN120錠劑持續7天，接著每天一次投與100mg SYN120錠劑持續7天，接著此後每天一次投與100mg或200mg SYN120錠劑。
- 如申請專利範圍第24項之用途，其中該疾病或病狀為精神分裂症。
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