JP7132630B2 - 同位体修飾成分及びその治療上の使用 - Google Patents

同位体修飾成分及びその治療上の使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１７日出願の、発明の名称を「同位体修飾成分及びその治療上の使用」とする米国仮出願第６２／４２３６９９号の優先権を主張し、上記出願の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
同位体修飾化合物及びそれらの、神経障害などの疾患の予防もしくは治療における薬学的又は栄養学的使用が提供される。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）は、細胞傷害性の、異種起源の、及び生体起源の様々なアルデヒドの解毒において重要な役割を果たす酵素のファミリーを構成する。少なくとも１９種のＡＬＤＨファミリーのメンバー／アイソザイムが存在し、上記種々のアイソザイムは、該ファミリーの他のメンバーと比較して異なる基質特異性及び／又は細胞における位置を示す場合がある。
細胞傷害性アルデヒドは様々な供給源に由来する。例えば、環境的（外部）アルデヒド源としては、エタノールの消費、食物源の消費、塩化ビニル、殺虫剤、除草剤などの有害物質の摂取、又はタバコの煙、産業汚染などに存在する有害物質などの有害物質の吸入に由来するものが挙げられる。細胞傷害性である場合があるアルデヒドはまた、例えば、虚血、放射線照射、又は神経伝達物質及び薬物などの細胞前駆体の代謝もしくは生物変換において起こるものなどの酸化ストレスの結果として、生物学的に（例えば内因的に）生成される場合もある。細胞毒性レベルのアルデヒドの蓄積、及び／又はＡＬＤＨ酵素の欠陥は、種々の疾患及び疾病、又は疾患の発症の危険性の増加に関係するとされてきた。
いくつかの実施形態は、対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、該化合物の酸化を低減し、それによって上記対象におけるアルデヒドデヒドロゲナーゼに対する基質の産生を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する上記化合物の上記対象への投与を含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象における同位体修飾多価不飽和脂質の副作用の防止又は改善方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質とオキシリピンとを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、同位体修飾多価不飽和脂質及びオキシリピンを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する酵素的過程に対する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、同位体修飾多価不飽和脂質及びオキシリピンを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質治療を受けた後に、患者に可変磁気共鳴法を実施し、上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、神経障害又は神経変性疾患がある対象の治療方法であって、
１）上記対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、
２）同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する、有効量の上記化合物を上記鑑別された対象に投与することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、酸化性網膜疾患のある対象の治療方法であって、１）上記対象にレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、２）同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記レチノールデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する、有効量の上記化合物を上記鑑別された対象に投与することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積の低減又は防止に用いるための治療有効量の化合物であって、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグからなり、酸化を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する上記化合物に関する。
いくつかの実施形態は、変異型アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する神経障害もしくは神経変性疾患の治療又はそれらの進行の抑制に用いるための治療有効量の化合物であって、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグからなり、酸化を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する上記化合物に関する。
Ａは、Ｄ－多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスにおいて、逃避台（ｐｌａｔｆｏｒｍ）に到達するまでの時間を示す図である。Ｂは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスにおいて、４等分した各区画のうちの目標の区画にいる時間を示す図である。Ｃは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスによる区画間の移動の回数を示す図である。 Ａは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスが認知した既知物体に対する新規物体の比を示す図である。Ｂは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスの識別指数を示す図である。 Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群とＨ－ＰＵＦＡを給餌した群との間でのＹ字迷路課題における自発的交替行動の割合を示す図である。 Ａは種々の重水素化アラキドン酸を細胞に添加した場合のＣＯＸ１酵素活性の変化を示す図である。Ｂは試験した重水素化アラキドン酸の構造を示す図である。 Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスの大脳皮質及び海馬におけるＦ２－イソプロスタン（Ｆ２－ＩｓｏＰ）（Ａ）及びＰＧＦ２ａ（Ｂ）の減少を示す図である。 Ａ～Ｆは、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスにおけるモリス水迷路課題の優れた成績を示す図である。Ｄ－ＰＵＦＡ食又はＨ－ＰＵＦＡ食の開始の２週間後（Ａ）、１０週間後（Ｂ）、又は１８週間後（Ｃ）に、逃避台を見える位置とした３日間の試験区（１日当り４回の試験）、及びそれに続く逃避台を見えない位置とした５日間の試験区（１日当り６回の試験）において、逃避に要する時間（見えない位置の逃避台に到達するまでの時間）を測定した。９日目はプローブ試験であり、該試験において、目標の区画内で費やした時間（Ｄ）及び逃避台があった区画への移動の回数（Ｅ）を測定した（試験の合計時間は６０秒であった）。別個のコホートの野生型マウスにおける上記モリス水迷路（ＭＷＭ）課題の成績を、２週間Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスと比較した。 Ａ及びＢは、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスにおける、新規物体認知（ＮＯＲ）課題の優れた成績を示す図である。 Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスによるＹ字迷路課題の成績を示す図である。 １０週間Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスによる、明／暗箱試験の照明したチャンバ内で費やした時間、及び照明したチャンバへ移動した回数を示す図である。
本明細書では、用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」すなわち「ＡＬＤＨ」とは、ＮＡＤ＋依存性又はＮＡＤＰ＋依存性の反応において、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、又は摂取、吸入、もしくは吸収された化合物から産生されるアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。上記ＡＬＤＨとしては、様々な内因性及び外因性前駆体から生成した広範囲の脂肪族及び芳香族アルデヒド基質の酸化を触媒するＮＡＤ（Ｐ）＋依存性酵素を挙げることができる。内因性アルデヒドは、アルコール、アミノ酸、生体アミン、ビタミン、ステロイド、レチノール、コレステロール、及び脂質の代謝の間に生成する。外因性アルデヒドは、多くの場合、数多くの薬物及び環境因子の代謝から生成する。例えば、ＡＬＤＨは、化合物、例えば摂取される、吸収される、吸入される、酸化ストレスの結果として生成する、又は通常の代謝の間に生成する毒性化合物の分解に由来するアルデヒドを酸化する（例えば、レチンアルデヒド又はレチノールをレチノイン酸へと変換する）。生体アルデヒドの例としては、摂取したエタノールに対するアルコールデヒドロゲナーゼ活性の生成物として産生されるアセトアルデヒドがある。アルデヒドデヒドロゲナーゼはまた、エステラーゼ活性及び／又はレダクターゼ活性も示す場合がある。用語「ＡＬＤＨ」は、細胞質中、ミトコンドリア中、ミクロソーム、又は他の細胞内コンパートメント中に存在するＡＬＤＨを包含する。ＡＬＤＨはまた、レチノールデヒドロゲナーゼ及びミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼも包含する。用語「ＡＬＤＨ」は、主として１又は少数の組織、例えば網膜、角膜、唾液、肝臓などに、又は幹細胞及び胚に存在するＡＬＤＨを包含する。用語「ＡＬＤＨ」は、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ｌ２、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ３Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ｂ２、ＡＬＤＨ４、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ５、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＤＨ８Ａ１、ＡＬＤＨ９Ａ１、ＡＬＤＨ１６Ａ１、ＡＬＤＨ１８Ａ１、ＡＫＲ１ｂ１などを含む、既知のいずれのＡＬＤＨアイソザイムも包含する。
本明細書では、用語「ＡＬＤＨ１」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応において、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、又は摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成するアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する細胞質アルデヒドデヒドロゲナーゼをいう。
用語「ＡＬＤＨ１」は、様々な種由来のＡＬＤＨ１を包含する。様々な種由来のＡＬＤＨ１のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＡＡＣ５１６５２号（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＡＬＤＨ１）、第ＮＰ＿０００６８０号（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＡＬＤＨ１）、第ＡＡＨ６１５２６号（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ ＡＬＤＨ１）、第ＡＡＩ０５１９４号（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ ＡＬＤＨ１）、第ＮＰ＿０３６０５１号（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ＡＬＤＨ１）を参照されたい。本明細書では、用語「ＡＬＤＨ１」はまた、ＡＬＤＨ１酵素活性を保持するフラグメント、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１もしくは複数のアミノ酸置換、付加、欠失、及び／又は挿入を有する変異体）も包含する。用語「ＡＬＤＨ１」は、一連のナフトアルデヒド、フェナントレンアルデヒド、及びクマリルアルデヒド、ならびに複雑なポリ芳香族アルデヒドのアルデヒドデヒドロゲナーゼを含む、芳香族アルデヒドを酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ＡＬＤＨ１」は、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ１Ｂ１、ＡＬＤＨ１Ｌ１を含む、但しこれらに限定されない細胞質アルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。
用語「ＡＬＤＨ１」は、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の、配列番号３又は配列番号４（それぞれ図２のＡ及びＢに示す）に示すアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
本明細書では、用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ－２」すなわち「ＡＬＤＨ２」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応において、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、又は摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成するアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨ２は、化合物、例えば摂取される、吸収される、吸入される、又は通常の代謝の間に生成する毒性化合物の分解に由来するアルデヒドを酸化する。ミトコンドリアＡＬＤＨ２はミトコンドリアに天然に存在する。
用語「ＡＬＤＨ２」は、種々の種由来のＡＬＤＨ２を包含する。様々な種由来のＡＬＤＨ２のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、ヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＡＡＨ０２９６７号及び第ＮＰ＿０００６８１号で見られ、マウスＡＬＤＨ２のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＮＰ＿０３３７８６号で見られ、ラットＡＬＤＨ２のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＮＰ＿１１５７９２号で見られる。用語「ＡＬＤＨ２」は、基質特異性を示す、例えば脂肪族アルデヒドを優先的に酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ＡＬＤＨ２」は、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％の、配列番号１（図１のＡ）又は配列番号２（図１のＢ）に示すアミノ酸配列のアミノ酸１８～５１７に対するアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
本明細書では、用語「ＡＬＤＨ２」はまた、ＡＬＤＨ２酵素活性を保持するフラグメント、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１もしくは複数のアミノ酸置換、付加、欠失、及び／又は挿入を有する変異体）も包含する。特定の酵素的に活性なＡＬＤＨ２変異体、フラグメント、融合タンパク質などは、本明細書に記載の方法を適合させることによって検証することができる。ＡＬＤＨ２変異体の例としては、図１のＢに示すヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸位置４８７（配列番号２のアミノ酸５０４）、又はヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７に対応する位置にＧｌｕからＬｙｓへの置換を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドがある。この変異は「Ｅ４８７Ｋ変異」、「Ｅ４８７Ｋ変異体」、又は「Ｇlｕ５０４Ｌｙｓ多型」と呼ばれる。例えば、Ｌａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８０：３０５５０；ａｎｄ Ｌｉ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １１６：５０６を参照されたい。ＡＬＤＨ２変異体は、対応する野生型ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性の少なくとも約１％を保持している。例えば、Ｅ４８７Ｋ変異体は、図１のＡに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む酵素の活性の少なくとも約１％の活性を保持している。「ＡＬＤＨ２」は、例えば、摂取されたエタノールに対するアルコールデヒドロゲナーゼの作用によってアセトアルデヒドがイン・ビボで生成する場合に、アセトアルデヒドを酢酸へと変換する酵素を含む。
用語「ＡＬＤＨ３」は様々な種由来のＡＬＤＨ３を包含する。様々な種由来のＡＬＤＨ３のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＡＡＢ２６６５８号（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＡＬＤＨ３）、第ＮＰ＿０００６８３号（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＡＬＤＨ３）、第Ｐ３０８３８号（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＡＬＤＨ３）、第ＮＰ＿００１１０６１９６号（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ＡＬＤＨ３）、及び第ＡＡＨ７０９２４号（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ ＡＬＤＨ３）を参照されたい。本明細書では、用語「ＡＬＤＨ３」はまた、ＡＬＤＨ３酵素活性を保持するフラグメント、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１もしくは複数のアミノ酸置換、付加、欠失、及び／又は挿入を有する変異体）も包含する。用語「ＡＬＤＨ３」は、芳香族アルデヒドに対して特異性を示すアルデヒドデヒドロゲナーゼ、例えば、一連の２－ナフトアルデヒドの芳香族アルデヒドを酸化するが、１－ナフトアルデヒド及び高級ポリ芳香族アルデヒドに対しては不活性であるアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ＡＬＤＨ３」は、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋の両方を共基質として用いることができるアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ＡＬＤＨ３」は、唾液中及び角膜中に天然に存在するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。
用語「ＡＬＤＨ３」は、ＡＬＤＨ３Ａ１遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
用語「ＡＬＤＨ４」とは、プロリン分解経路の第２ステップ、すなわちプロリン又はオルニチンのいずれかから誘導される１－ピロリン－５－カルボン酸（Ｐ５Ｃ）のグルタミン酸への不可逆的変換を触媒するミトコンドリアマトリクスデヒドロゲナーゼ酵素をいう。ＡＬＤＨ４Ａ１の変異は、Ｐ５Ｃ及びプロリンの蓄積を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患であるＩＩ型高プロリン血症に関連し、発作及び精神遅滞を含む神経症状を引き起こす場合がある。
用語「ＡＬＤＨ５」（「コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ」とも呼ばれる）とは、コハク酸セミアルデヒドをコハク酸に酸化するＮＡＤ＋依存性酵素を包含する。ＡＬＤＨ５は４－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の異化作用に関与する。天然のＡＬＤＨ５は真核細胞のミトコンドリアに存在する。用語「ＡＬＤＨ５」は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号第ＡＡＨ３４３２１号に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
用語「ＡＬＤＨ６」とは、マロン酸及びメチルマロン酸セミアルデヒドのアセチル及びプロピオニルＣｏＡへの不可逆的酸化的脱炭酸を触媒する役割を担うミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素（アセチルＣｏＡ依存性メチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼとしても知られる）をいう。ＡＬＤＨ６Ａ１はＣｏＡ依存性であるため、ＡＬＤＨファミリーの中で独特である。他のＡＬＤＨファミリーと同様に、ＡＬＤＨ６Ａ１もエステラーゼ活性を保持しており、それにより同時にＳ－アシル酵素を生成しながら酢酸ｐ－ニトロフェニルを加水分解することが可能であり、ＣｏＡの存在下ではアセチル－ＣｏＡを生成する。ＡＬＤＨ６Ａ１活性欠乏症は、尿中のβ－アラニン、３－ヒドロキシプロピオン酸、ならびに３－アミノ及び３－ヒドロキシイソ酪酸の両方の異性体のレベルの上昇を特徴とする。
用語「ＡＬＤＨ７」とは、α－アミノアジピン酸セミアルデヒドの解毒を触媒する細胞質アルデヒドデヒドロゲナーゼ、核アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼをいう。哺乳動物のＡＬＤＨ７Ａ１は、アルコール代謝及び脂質の過酸化によって生成するアルデヒドの解毒に主要な役割を果たすことができる。
用語「ＡＬＤＨ８」とは、レチンアルデヒドをレチノイン酸へと酸化することができる細胞質デヒドロゲナーゼ酵素をいう。ＡＬＤＨ８は、９－シス－レチナールをレチノイドＸ受容体リガンドである９－シス－レチノイン酸へと変換することによって、イン・ビボで９－シス－レチノイン酸の生合成経路に関与する。ＡＬＤＨ８Ａ１は、全トランス－レチナールに対するよりも９－シス－レチナールに対して約４０倍高い活性を有する。ＡＬＤＨ８Ａ１は、全トランス－レチナールと比較して９－シス－レチナールに対する優先性を示すことが最初に知られたアルデヒドデヒドロゲナーゼである。この遺伝子について、異なるアイソフォームをコードする２種の転写変異体が同定されている。
用語「ＡＬＤＨ８」とは、γ－アミノブチルアルデヒド及びポリアミン由来のアミノアルデヒドの脱水素を触媒する細胞質デヒドロゲナーゼ酵素をいう。ＡＬＤＨ９Ａ１はベタインアルデヒドデヒドロゲナーゼとしても同定されている。ＡＬＤＨ９Ａ１は肝臓、骨格筋、腎臓で高発現される。
用語「ＡＬＤＨ８」とは、グルタミン酸γ－セミアルデヒドの脱水素を触媒するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素をいう。ＡＬＤＨ１８Ａ１遺伝子は、γ－グルタミルキナーゼ及びγ－グルタミルホスファートレダクターゼ活性の両方を有する二機能性ＡＴＰ依存性及びＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性ミトコンドリア内膜酵素（約８７．１ｋＤａサブユニット）をコードする。Δｌ－ピロリン－５－カルボン酸シンセターゼとしても知られるＡＬＤＨ１８Ａ１は、プロリン、オルニチン、及びアルギニンの新規生合成における重要なステップであるＬ－グルタミン酸のΔ１－ピロリン－５－カルボン酸への還元を触媒する。ＡＬＤＨ１８Ａ１遺伝子に対立遺伝子変異体（２５１位におけるＧからＡへの転移）を有する個体は、高アンモニア血症、低オルニチン血症、低シトルリン血症、低アルギニン血症、及び低プロリン血症、ならびに関連する、上記酵素の長い及び短いアイソフォームの機能障害に続発する神経変性、白内障、及び結合組織疾患を示す。
用語「レチノールデヒドロゲナーゼ」すなわち「ＲＤＨ」とは、全トランス－レチナールなどのレチンアルデヒド及び４－ＨＮＥなどの中鎖アルデヒドを含む、アルデヒド性基質の還元を触媒するＡＬＤＨファミリーの酵素をいう。用語「ＲＤＨ」は、ＲＤＨ１１、ＲＤＨ１２、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ８Ａ１、及びＡＫＲ１ｂ１を含む、但しこれらに限定されない、あらゆる既知のアイソザイムを包含する。
本明細書では、用語「神経障害」とは、神経系の神経細胞のあらゆる疾患又は異常をいう。「神経障害」は特に、脳及び脊髄以外のあらゆる場所の神経に影響を及ぼす末梢神経系の障害を意味する。神経障害の非限定的な例としては、しびれ、自然発生的に又は外部刺激に応答して起こる知覚不全及び異痛と呼ばれる異常感覚、ならびに神経障害性疼痛又は神経痛と呼ばれる特徴的な形態の疼痛を特徴とするアルコール性多発神経障害がある。
本明細書では、用語「神経変性疾患」とは、神経細胞の死滅及び神経伝達物質の機能喪失を含む、神経細胞の劣化に起因する神経系のあらゆる疾患又は異常をいう。神経変性疾患の非限定的な例としてはアルツハイマー病及びパーキンソン病がある。本明細書では、用語「食品組成物」とは、当該のそれぞれの組成物を飲食する対象に中毒症状を生じさせることなく飲食可能なあらゆる種類の組成物をいう。
本明細書では、用語「遅発型アルツハイマー病」とは、高齢者、特に６５歳以上の人におけるアルツハイマー病の発症をいう。
本明細書では、用語「若年性アルツハイマー病」とは、６５歳未満の人におけるアルツハイマー病の発症をいう。
本明細書では、用語「ビスアリル位」とは、多価不飽和脂肪酸又はそのエステルなどの化合物における位置であって、１，４－ジエン系のメチレン基に相当する上記位置をいう。１以上のビスアリル位に重水素を有する化合物の例としては、１１，１１－ジデューテロ（ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ）－シス，シス－９，１２－オクタデカジエン酸（１１，１１－ジデューテロ－（９Ｚ，１２Ｚ）－９，１２－オクタデカジエン酸；Ｄ２－ＬＡ）、及び１１，１１，１４，１４－テトラデューテロ（ｔｅｔｒａｄｅｕｔｅｒｏ）－シス，シス，シス－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸（１１，１１，１４，１４－テトラデューテロ－（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸；Ｄ４－ＡＬＡ）が挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書では、用語「プロ－ビスアリル位」とは、不飽和化に際してビスアリル位になるメチレン基をいう。当該の前駆体ＰＵＦＡ中のビスアリルではないいくつかの部位が、生化学的変換に際してビスアリルになることとなる。上記プロ－ビスアリル位は、重水素化に加えて、それぞれが天然に存在する量のレベルを超える同位体存在量レベルで、炭素１３によって更に強化されていてもよい。例えば、以下に式（２）（式中、Ｒ１はアルキル、カチオン、又はＨであり、ｍ＝１～１０、ｎ＝１～５、ｐ＝１～１０である）で示すように、上記プロ－ビスアリル位は、既に存在するビスアリル位に加えて、同位体置換によって補強されていてもよい。式（２）において、Ｘ原子の位置が上記プロ－ビスアリル位を表す一方、Ｙ原子の位置が上記ビスアリル位を表し、（各ｍについて）Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に水素又は重水素であってよく、（各ｎについて）Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に水素又は重水素であってよく、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、もしくはＹ２原子のうちの１以上の重水素原子であってよい。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、もしくはＹ２原子のうちの少なくとも１つ以上が重水素原子であってよい。
Figure 0007132630000001
 ビスアリル位及びプロ－ビスアリル位を有する化合物の別の例を式（３）に示し、式中、Ｙ１～Ｙｎ及び／又はＸ１～Ｘｍの任意の対が、ＰＵＦＡのそれぞれビスアリル位及びプロ－ビスアリル位を表し、これらの位置は重水素原子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、それぞれのＹ１～Ｙｎ及び／又はＸ１～Ｘｍは、独立に水素又は重水素であってよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１のＹ１～Ｙｎ及び／又はＸ１～Ｘｍが重水素である。
Figure 0007132630000002
本明細書では、用語「多価不飽和脂肪酸模倣体」すなわち「ＰＵＦＡ模倣体」とは、１以上のビスアリル位であって、当該ビスアリル位の１以上の水素を除去するように化学的に修飾されたＰＵＦＡ中の上記ビスアリル位を有する化合物をいう。上記ＰＵＦＡ模倣体は、未修飾のＰＵＦＡと比較して酸化を受け難い。
本明細書では、用語「チオエステル」とは、カルボン酸とチオール基とがエステル結合によって結合している、すなわち、カルボニル炭素が硫黄原子と共有結合を形成している構造－ＣＯＳＲをいい、式中、Ｒは、水素、Ｃ１～３０アルキル（分枝鎖又は直鎖）、及び任意選択で置換されたＣ６～１０アリール、ヘテロアリール、環式、又はヘテロ環式構造を含んでいてもよい。「多価不飽和脂肪酸チオエステル」とは構造Ｐ－ＣＯＳＲをいい、式中、Ｐは本明細書に記載の多価不飽和脂肪酸である。例としては、メルカプトエタノール、システイン、ホモシステイン、プロパンチオール、ジチオエリトリトール、チオフェニル、２－ブテンチオール、フルフリルチオール、６－メルカプトプリン、２－メルカプトベンゾチアゾールのチオエステルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書では、用語「アミド」とは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２もしくは－Ｓ（Ｏ）Ｎ ＮＲ１Ｒ２を含有する化合物などの、カルボニル又はチオカルボニルの炭素に結合した窒素原子を含有する化合物あるいは部分をいい、Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｃ１～３０アルキル（分枝鎖又は直鎖）、任意選択で置換されたＣ６～１０アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロ環式、又はＣ１－２０ヒドロアルキルである。「多価不飽和脂肪酸アミド」とは、当該アミド基が当該カルボニル部分の炭素を介して本明細書に記載の多価不飽和脂肪酸に結合している構造をいう。多価不飽和脂肪酸アミドの例としては、エタノールアミン、リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、及びオルニチンのアミドが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書では、「対象」とは、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長動物、又は鳥、例えば、ニワトリ、ならびに他の任意の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、哺乳動物としては、特にサル（チンパンジー、類人猿、サル）及びヒトを含む霊長動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯動物、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書では、「有効量」又は「治療有効量」とは、疾患もしくは疾病の１以上の症状の発症をある程度軽減する、又は上記症状の発症の可能性を低減するのに有効な治療薬の量をいい、疾患又は疾病の治癒を含む。「治癒」とは、疾患又は疾病の症状が取り除かれることを意味する。但し、治癒が得られた後であっても、特定の長期的又は恒久的な影響が存在する場合もある（広範な組織損傷など）。
本明細書では、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」とは、予防及び／又は治療目的で対象に化合物又は医薬組成物を投与することをいう。用語「予防的処置」とは、疾患もしくは疾病の症状を未だ示していないが、特定の疾患もしくは疾病に罹患しやすい、又は他の形態で特定の疾患もしくは疾病の危険性がある対象を治療し、それによって上記患者が上記疾患又は疾病を発症することとなる可能性を低減することをいう。用語「治療的処置」とは、既に疾患又は疾病に罹患している対象に治療を施すことをいう。
同位体修飾化合物又は化学的修飾化合物
本明細書に記載の別の化合物は、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステルである。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミドである。いくつかの実施形態において、上記化合物は多価不飽和脂肪酸模倣体である。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグである。
いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラッグは、天然に存在するＰＵＦＡであってよい。いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラッグは、共役二重結合を有していてもよい。
いくつかの実施形態において、上記化合物は１以上の位置で重水素化されている。いくつかの実施形態において、上記化合物は１以上のビスアリル位で重水素化されている。いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラッグは、１以上の位置で重水素化されている。いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラッグは、１以上のビスアリル位で重水素化されている。
いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸エステルは、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドである。
いくつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸エステルはエチルエステルである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、ω－３もしくはω－６脂肪酸、ω－３もしくはω－６脂肪酸エステル、ω－３もしくはω－６脂肪酸アミド、ω－３もしくはω－６脂肪酸チオエステル、又はそのプロドラッグである。いくつかの実施形態において、上記化合物は、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、又はそれらのエステル、アミド、チオエステル、及びそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、未修飾の多価不飽和脂肪酸又は多価不飽和脂肪酸エステルと共に患者に投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、未修飾の多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラッグと共に患者に投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約０．０１％～１００％、０．０１％～９５％、０．０５％～９０％、０．０５％～８０％、０．０５％～７５％、０．０５％～７０％、０．０５％～６０％、０．０５％～５０％、０．０５％～４０％、０．０５％～３０％、０．０５％～２０％、０．０５％～１０％、０．５％～９０％、０．５％～８０％、０．５％～７５％、０．５％～７０％、０．５％～６０％、０．５％～５０％、０．５％～４０％、０．５％～３０％、０．５％～２０％、０．５％～１０％、１％～９０％、１％～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６０％、１％～５０％、１％～４０％、１％～３０％、１％～２０％、１％～１０％、２．５％～９０％、２．５％～８０％、２．５％～７５％、２．５％～７０％、２．５％～６０％、２．５％～５０％、２．５％～４０％、２．５％～３０％、２．５％～２０％、２．５％～１０％、４％～９０％、４％～８０％、４％～７５％、４％～７０％、４％～６０％、４％～５０％、４％～４０％、４％～３０％、４％～２０％、４％～１０％、５％～９０％、５％～８０％、５％～７５％、５％～７０％、５％～６０％、５％～５０％、５％～４０％、５％～３０％、５％～２０％、５％～１０％、７．５％～９０％、７．５％～８０％、７．５％～７５％、７．５％～７０％、７．５％～６０％、７．５％～５０％、７．５％～４０％、７．５％～３０％、７．５％～２０％、７．５％～１０％、９％～９０％、９％～８０％、９％～７５％、９％～７０％、９％～６０％、９％～５０％、９％～４０％、９％～３０％、９％～２０％、９％～１０％、１０％～９０％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６０％、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３０％、１０％～２０％、約０．１％～１００％、又は約１％～１００％の範囲の治療上活性な用量を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の少なくとも約０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２．５％、１５１７．５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物が構成するのは、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約１０％、１２．５％、１５１７．５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は１００％未満である。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の０．０１％～９０％、約０．１％～９０％、又は約５％～９０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約２０％～８０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約１０％～４０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約２０％以上を構成する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、負荷用量及びそれに続くより低い維持用量であって、それぞれが治療を必要とする対象において治療上有益な効果を引き出すのに十分な上記負荷用量及び維持用量として与えられる、治療上活性な用量を表す。いくつかの実施形態において、上記負荷用量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１ｍｇ～約１２ｍｇの範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、上記維持量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約１ｍｇ～約１２ｍｇの範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、上記負荷用量は維持用量より多い。いくつかの実施形態において、上記負荷用量は維持用量より少ない。
いくつかの実施形態において、上記対象の細胞又は組織は、天然に存在する未修飾の多価不飽和脂肪酸もしくは多価不飽和脂肪酸エステルの自動酸化を防止又は低減するのに十分な濃度の上記化合物を維持する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、重水素の天然存在量レベルを有意に上回る量の重水素を含む。いくつかの実施形態において、上記化合物は、分子中の１３Ｃの天然存在量レベルを有意に上回る量の１３Ｃを含む。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、１１，１１－Ｄ２－リノレン酸、１４，１４－Ｄ２－リノレン酸、１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノレン酸、１１，１１－Ｄ２－リノール酸、１４，１４－Ｄ２－リノール酸、及び１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノール酸からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物はω－３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、上記ω－３脂肪酸はα－リノレン酸である。
いくつかの実施形態において、上記化合物はω－６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、上記ω－６脂肪酸はリノール酸である。いくつかの実施形態において、上記ω－６脂肪酸はγ－リノレン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、又はドコサテトラエン酸である。
いくつかの実施形態において、上記化合物は抗酸化剤と共に投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は未修飾の脂肪酸又は脂肪酸エステルと共に患者に投与される。
いくつかの実施形態において、上記患者の細胞又は組織は、上記天然に存在する非重水素化脂肪酸もしくは脂肪酸エステルの自動酸化を防止又は低減するのに十分な濃度の上記重水素化脂肪酸又は脂肪酸エステルを維持する。
上記の構造によって説明した酸化感受性位置において同位体により強化された化合物は、上記位置において、適宜の同位体の天然存在量と比較して、重同位体が富化されている。いくつかの実施形態において、上記化合物は、重水素原子であって、その天然存在量レベルよりも高いレベルで存在する上記重水素原子を有する。いくつかの実施形態において、重水素の天然存在量は、地球上の海洋中の全ての天然に存在する水素の約０．０１５６％である。したがって、天然存在量よりも多くの重水素を有する化合物は、各化合物分子中の１以上の水素原子に関して、このレベルより大きい、すなわち約０．０１５６％の天然存在量レベルよりも大きい、重水素で強化された上記化合物の水素原子、例えば０．０２％、但し好ましくは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の重水素を有していてもよい。他の実施形態において、重水素で強化された全水素原子の割合は、少なくとも０．０２％、０．０５％、０．１％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である。他の実施形態において、重水素で強化された全水素原子の割合は、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％未満である。
いくつかの態様において、組成物は同位体修飾化合物及び同位体未修飾化合物の両方を含む。同位体純度とは、ａ）同位体修飾化合物の相対的分子数と、ｂ）同位体修飾化合物及び重原子を含まない化合物の両方の全分子の間の比である。いくつかの実施形態において、上記同位体純度とは、重原子に関する以外の他の点では同一である化合物をいう。
いくつかの実施形態において、同位体純度は、当該組成物における、同位体修飾化合物と重原子を含まない化合物との合計の分子数に対する、上記同位体修飾化合物の分子の割合をいう。例えば、上記同位体純度は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の、同位体修飾化合物と重原子を含まない化合物の両方の合計の分子数に対する上記同位体修飾化合物の分子であってよい。他の実施形態において、上記同位体純度は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である。いくつかの実施形態において、上記化合物の同位体純度は、約１０％～１００％、１０％～９５％、１０％～９０％、１０％～８５％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５５％、１０％～５０％、１０％～４５％、１０％～４０％、１０％～３５％、１０％～３０％、１０％～２５％、又は１０％～２０％の、当該組成物中の上記化合物の全分子数であってよい。他の実施形態において、上記化合物の同位体純度は、約１５％～１００％、１５％～９５％、１５％～９０％、１５％～８５％、１５％～８０％、１５％～７５％、１５％～７０％、１５％～６５％、１５％～６０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～４５％、１５％～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、又は１５％～２０％の、当該組成物中の上記化合物の全分子数であってよい。いくつかの実施形態において、上記化合物の同位体純度は、約２０％～１００％、２０％～９５％、２０％～９０％、２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、又は２０％～２５％の、当該組成物中の上記化合物の全分子数であってよい。同位体修飾化合物に重原子を含まない化合物を加えた合計１００分子のうちの同位体修飾化合物の２分子が、当該の同位体修飾された２分子が含有する重原子の数にかかわらず、２％の同位体純度を有することとなる。
いくつかの態様において、同位体修飾ＰＵＦＡ分子は、メチレン基中の２個の水素のうちの一方が重水素で置換されている場合のように、１個の重水素原子を含有することがあり、したがって「Ｄ１」－ＰＵＦＡと呼ばれる場合がある。同様に、同位体修飾ＰＵＦＡ分子は、メチレン基中の２個の水素が両方共重水素で置換されている場合のように、２個の重水素原子を含有することがあり、したがって「Ｄ２」－ＰＵＦＡと呼ばれる場合がある。同様に、同位体修飾ＰＵＦＡ分子は３個の重水素原子を含有することがあり、「Ｄ３」－ＰＵＦＡと呼ばれる場合がある。同様に、同位体修飾ＰＵＦＡ分子は４個の重水素原子を含有することがあり、「Ｄ４」－ＰＵＦＡと呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態において、同位体修飾ＰＵＦＡ分子は、５個の重水素原子又は６個の重水素原子を含有することがあり、それぞれ「Ｄ５」－又は「Ｄ６」－ＰＵＦＡと呼ばれる場合がある。
分子中の重原子の数、すなわち同位体量（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｌｏａｄ）は変化し得る。例えば、同位体量が比較的低い分子は、約１、２、３、４、５、又は６個の重水素原子を含有する場合がある。同位体量が中程度である分子は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の重水素原子を含有する場合がある。同位体量が非常に高い分子においては、全ての水素が重水素に置換されている場合がある。このように、上記同位体量とは各化合物分子中の重原子の割合をいう。例えば、上記同位体量は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の、同一の種類の重原子を含まない化合物との比較における、同一の種類の原子の数であってよい（例えば、水素は重水素と「同一の種類」となる）。いくつかの実施形態において、上記同位体量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である。化合物の組成物中の同位体純度が高いが所与の分子中の同位体量が低い場合に、意図しない副作用が低下すると予想される。例えば、代謝経路は、同位体純度は高いが同位体量が低い組成物を使用することによって、影響がより少ない可能性があろう。
メチレン基の２個の水素のうちの１個が重水素原子で置換されている場合、得られる化合物は立体中心を有する場合があることが容易に理解されよう。いくつかの実施形態において、ラセミ化合物を用いることが望ましい場合がある。他の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物を用いることが望ましい場合がある。更なる実施形態において、ジアステレオマー的に純粋な化合物を用いることが望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、鏡像異性体過剰率及び／又はジアステレオマー過剰率が約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である化合物の混合物を用いることが望ましい場合がある。他の実施形態において、上記鏡像異性体過剰率及び／又はジアステレオマー過剰率は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である。いくつかの実施形態において、酸化的損傷を軽減するためにキラル分子と接触させることを目的としている場合など、立体化学的に純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオマーを利用することが好ましい場合がある。しかしながら、多くの状況において、酸化的損傷を軽減するために、非キラル分子を標的としている。かかる状況においては、実施形態を、該実施形態の立体化学的純度を配慮することなく利用してもよい。更に、いくつかの実施形態において、上記化合物が酸化的損傷を軽減するためにキラル分子を標的としている場合であっても、鏡像異性体の混合物及びジアステレオマーの混合物を用いてもよい。
いくつかの態様において、同位体修飾化合物は特定の組織にある量の重原子を付与する。したがって、いくつかの態様において、上記重分子の量を、組織中の同一の種類の分子の特定の割合とすることになる。例えば、重分子の数は、同一の種類の分子の総量の約１％～１００％であってよい。いくつかの態様において、当該分子の１０～５０％が同一の種類の重分子によって置換される。
いくつかの実施形態において、上記化合物は１以上のビスアリル位で重水素化されている。ビスアリル位において同位体修飾された必須ＰＵＦＡなどの化合物の一例を以下の式（１）（式中、Ｒ１＝アルキル、Ｈ、又はカチオンであり、ｍ＝１～１０、ｎ＝１～５である）に示す。上記ビスアリル位は、重水素化に加えて、それぞれが天然に存在する量のレベルを超える同位体存在量レベルで、炭素１３によって更に強化されていてもよい。式（１）中の各ビスアリル位において、Ｙ１、Ｙ２原子の一方又は両方が重水素原子である。各－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］－単位中のＹ１及びＹ２のそれぞれは独立にＨ又はＤであってよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１個のＹ１及びＹ２（全ての－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］ｎ－単位のうちの）は重水素である。例えば、ｎが２である場合、２個の－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］－単位のそれぞれにおける各Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はＤであってよく、ｎが３である場合、３個の－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］－単位のそれぞれにおける各Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はＤであってよく、ｎが４である場合、４個の－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］－単位のそれぞれにおける各Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はＤであってよく、ｎが５である場合、５個の－［ＣＹ１Ｙ２－ＣＨ２＝ＣＨ２］－単位のそれぞれにおける各Ｙ１及びＹ２は、独立にＨ又はＤであってよい。
Figure 0007132630000003
上記に例示した化合物の正確な構造を以下に示すが、これらの構造は、同位体強化ｎ－３（ω－３）及びｎ－６（ω－６）必須多価不飽和脂肪酸、ならびに上記脂肪酸から生化学的に、不飽和化／延長によって製造されるＰＵＦＡの両方を示す。これらの化合物のいずれの１種も酸化を遅延させるために用いることができる。以下の化合物において、上記ＰＵＦＡは、酸化感受性部位及び／又は生化学的不飽和化／伸長に際して酸化感受性になる場合がある部位において同位体により強化されている。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、又はカチオンであってよく、Ｒ２はＨ又はＤであってよく、＊は１２Ｃ又は１３Ｃを表す。
Ｄ－リノール酸としては、
Figure 0007132630000004
 が挙げられる。
以下の全重水素化リノール酸は、微生物学的方法によって、例えば重水素及び／又は炭素１３を含有する培地中で増殖させることによって産生させてもよい。
Figure 0007132630000005
Ｄ－アラキドン酸としては、
Figure 0007132630000006
 が挙げられる。
以下の全重水素化アラキドン酸は、微生物学的方法によって、例えば重水素及び／又は炭素１３を含有する培地中で増殖させることによって産生させてもよい。
Figure 0007132630000007
Ｄ－リノレン酸としては、
Figure 0007132630000008
Figure 0007132630000009
が挙げられる。
いくつかの同位体修飾多価不飽和脂肪酸及びそのエステルのいくつかの例としては、以下の化合物を挙げることができる。
Figure 0007132630000010
以下の全重水素化リノレン酸は、重水素及び／又は炭素１３を含有する培地中で増殖させるなどの微生物学的方法によって産生させてもよい。
Figure 0007132630000011
更なる実施形態において、以下に示すように、ビスアリル水素を活性化する二重結合を移動させて更に離し、そのようにしてビスアリル位を除去することによって、一定のＰＵＦＡの流動性を保持しつつ、酸化を受けやすいＰＵＦＡのビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体はビスアリル位をもたない。
Figure 0007132630000012
更なる実施形態において、以下に示すように、ＩＩ価のヘテロ原子を用い、そのようにしてビスアリル水素を除去することによって、酸化を受けやすいＰＵＦＡのビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体もビスアリル位をもたない。
Figure 0007132630000013
更なる実施形態において、ＰＵＦＡ模倣体、すなわち天然のＰＵＦＡと構造的に類似しているが、構造上の相違のために酸化されない化合物を、上述の目的のために用いてもよい。以下に示すように、ジメチル化又はハロゲン化によって、酸化を受けやすいＰＵＦＡのビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。上記メチル基上の水素原子は、任意選択でフッ素などのハロゲン、又は重水素であってもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体はビスアリル位においてジメチル化されている。
Figure 0007132630000014
更なる実施形態において、以下に示すように、アルキル化によって、酸化を受けやすいＰＵＦＡのビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体はビスアリル位においてジアルキル化されている。
Figure 0007132630000015
更なる実施形態において、以下に示すように、二重結合に代えてシクロプロピル基を用い、そのようにして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸に一定のＰＵＦＡの流動性を与えてもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体は二重結合に代えてシクロプロピル基を有する。
Figure 0007132630000016
更なる実施形態において、以下に示すように、二重結合に代えて適宜の立体配座の１，２－置換シクロブチル基を用い、そのようにして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸に一定の流動性を与えてもよい。これらのＰＵＦＡ模倣体は二重結合に代えて１，２－シクロブチル基を有する。
Figure 0007132630000017
二重結合に代えて１，２－シクロブチル基を有する模倣体の上述の実施形態の変形において、二重結合に代えて適宜の立体配座の１，３－置換シクロブチル基を用い、そのようにして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸に一定の流動性を与えてもよい。以下のＰＵＦＡ模倣体は二重結合に代えて１，３－シクロブチル基を有する。
Figure 0007132630000018
特定の官能基が特定の他の官能基と等価である及び／又は生物学的に等価であることは、医薬化学における周知の原理である。生物学的等価体とは、化合物に広く類似した生物学的特性を生じさせる、類似の物理的もしくは化学的特性を有する置換基又は基である。例えば、水素の周知の等価体及び／又は生物学的等価体としてはフッ素などのハロゲンが挙げられ、アルケンの等価体及び／又は生物学的等価体としては、アルキン、フェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、チオエーテルなどが挙げられ、カルボニルの等価体及び／又は生物学的等価体としては、スルホキシド、スルホン、チオカルボニルなどが挙げられ、エステルの等価体及び／又は生物学的等価体としては、アミド、スルホン酸エステル、スルホンアミド、ｓｕｌｆｉｎｙｌ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ、ｓｕｌｆｉｎｙｌａｍｉｎｄｅｓなどが挙げられる。その結果、ＰＵＦＡ模倣体は、等価である及び／又は生物学的に等価である官能基を有する化合物も包含する。
ＰＵＦＡ及び／又はＰＵＦＡ模倣体を、特定の実施形態において使用するためのプロドラッグとして製剤することが有用な場合があることが考えられる。プロドラッグは、それ自体が生物学的活性を有していてもよい薬理学的物質であるが、上記プロドラッグは、投与に際してそれも生物学的活性を発揮する形態に代謝される。多くの異なる種類のプロドラッグが公知であり、これらのプロドラッグはそれらが代謝される細胞の部位に基づいて２つの主要な種類に分類することができる。Ｉ型プロドラッグは細胞内で代謝されるプロドラッグであり、一方ＩＩ型は細胞外で代謝されるプロドラッグである。カルボン酸をエステル及び他の種々の官能基に変換して、吸収、分布、代謝、及び排泄などの薬物動態を向上させることができることは周知である。エステルは、アルコール（又はその化学的等価物）のカルボン酸（又はその化学的等価物）との縮合によって形成されるカルボン酸の周知のプロドラッグの形態である。いくつかの実施形態において、ＰＵＦＡのプロドラッグに導入するためのアルコール（又はそれらの化学的等価物）としては、薬学的に許容されるアルコール、又は代謝に際して薬学的に許容されるアルコールを生成する化学物質が挙げられる。かかるアルコールとしては、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ， Ｎ．Ｊ． ０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、又はポリエチレングリコール４００；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセリントリリシノレアートもしくはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）、ポリオキシエチレングリセリンオキシステアラート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油）、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．））；飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、Ｎ．Ｊ． ０７６７５から入手可能なＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３５／１０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４６／０７、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、もしくは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／１０）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００）；ポリオキシエチレンステアラート（例えば、ＰＥＧ－６ステアラート、ＰＥＧ－８ステアラート、ポリオキシル４０ステアラートＮＦ、ポリオキシエチル５０ステアラートＮＦ、ＰＥＧ－１２ステアラート、ＰＥＧ－２０ステアラート、ＰＥＧ－１００ステアラート、ＰＥＧ－１２ジステアラート、ＰＥＧ－３２ジステアラート、もしくはＰＥＧ－１５０ジステアラート）；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル；ジメチルイソソルビド；Ｎ－メチルピロリジノン；パラフィン；コレステロール；レシチン；坐薬基材；薬学的に許容されるワックス（例えば、カルナバワックス、イエローワックス、ホワイトワックス、マイクロクリスタリンワックス、乳化ワックス）；薬学的に許容される液状ケイ素；ソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、もしくはステアリン酸ソルビタンを含む）；薬学的に許容される飽和脂肪又は薬学的に許容される飽和油（例えば、水素化ヒマシ油（グリセリル－トリス－１２－ヒドロキシステアラート）、セチルエステルワックス（融点範囲が約４３～４７℃の、主としてＣ１４～Ｃ１８飽和脂肪酸のＣ１４～Ｃ１８飽和エステルの混合物）、もしくはモノステアリン酸グリセリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上記脂肪酸プロドラッグはエステルＰ－Ｂによって表され、但し、上記残基ＰはＰＵＦＡであり、上記残基Ｂは生物学的に許容される分子である。したがって、エステルＰ－Ｂの切断により、ＰＵＦＡ及び生物学的に許容される分子が生成する。かかる開裂は、酸、塩基、酸化剤、及び／又は還元剤によって誘導することができる。生物学的に許容される分子の例としては、栄養学的物質、ペプチド、アミノ酸、タンパク質、炭水化物（単糖、二糖、多糖、グリコサミノグリカン、及びオリゴ糖を含む）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、脂質（１置換、２置換、及び３置換グリセリン、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、及びステロイドを含む）が挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、ＰＵＦＡのプロドラッグに導入するためのアルコール（又はそれらの化学的等価物）としては、ジオール、トリオール、テトラオール、ペンタオールなどの多価アルコールが挙げられる。多価アルコールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルプロパンジオール、エトキシジグリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコールグリセリン、及び炭水化物が挙げられる。多価アルコール及びＰＵＦＡから形成されるエステルは、モノエステル、ジエステル、トリエステルなどであってよい。いくつかの実施形態において、多重エステル化多価アルコールは、同一のＰＵＦＡでエステル化されている。他の実施形態において、多重エステル化多価アルコールは異なるＰＵＦＡでエステル化されている。いくつかの実施形態において、上記異なるＰＵＦＡは同一の形態で安定化されている。他の実施形態において、上記異なるＰＵＦＡは、（１種のＰＵＦＡ中では重水素置換、且つ別種のＰＵＦＡ中では１３Ｃ置換といった）異なる形態で安定化されている。いくつかの実施形態において、１種以上のＰＵＦＡがω－３脂肪酸であり、１種以上のＰＵＦＡがω－６脂肪酸である。
ＰＵＦＡ及び／又はＰＵＦＡ模倣体及び／又はＰＵＦＡプロドラッグを、特定の実施形態において使用するための塩として製剤することが有用な場合があることも考えられる。例えば、医薬化合物の特性を目的に適合させる手段としての塩形成を用いることは周知である。Stahl et al., Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use (2002) Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA;Gould, Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33:201-217を参照されたい。塩形成を用いて、溶解度を増加又は減少させる、安定性又は毒性を改善する、及び製剤の吸湿性を低減することができる。
塩としてのＰＵＦＡ及び／又はＰＵＦＡエステル及び／又はＰＵＦＡ模倣体及び／又はＰＵＦＡプロドラッグの製剤は、本明細書に記載の任意のＰＵＦＡ塩を含むことができる。
未重水素化ＰＵＦＡなどの全ての同位体未修飾ＰＵＦＡを重水素化ＰＵＦＡなどの同位体修飾ＰＵＦＡで置換する必要がない場合がある。いくつかの実施形態において、Ｈ－ＰＵＦＡなどの未修飾ＰＵＦＡが自己酸化の連鎖反応を持続することを防ぐのに十分な、Ｄ－ＰＵＦＡなどの同位体修飾ＰＵＦＡを膜中に有することが好ましい。自己酸化中に、１つのＰＵＦＡが酸化し、その近傍に未酸化のＰＵＦＡが存在する場合、この未酸化のＰＵＦＡは上記酸化されたＰＵＦＡによって酸化される場合がある。これは自動酸化とも呼ばれる場合がある。いくつかの例において、低濃度の、例えば「希釈した」Ｈ－ＰＵＦＡがＤ－ＰＵＦＡと共に膜中に存在する場合、この酸化サイクルは、Ｈ－ＰＵＦＡ間を隔てる距離のために遮断される場合がある。いくつかの実施形態において、同位体修飾ＰＵＦＡの濃度は、自動酸化連鎖反応を維持するのに十分な量で存在する。自動酸化連鎖反応を遮断するためには、例えば、同一の種類の全分子の１～６０％、５～５０％、又は１５～３５％が膜中に存在する。
抗酸化剤
上記化合物は抗酸化剤と共に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤は、コエンザイムＱ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンＥ、ビタミンＣ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。
上記抗酸化剤のいくつかの例としては、ビタミンＥ及びその誘導体、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、上記抗酸化剤はビタミンＥである。
抗酸化剤は、当該過程の確率論的性格及び抗酸化剤処理に対するＰＵＦＡ過酸化生成物（反応性カルボニル）の安定性のために、ＰＵＦＡ過酸化の悪影響を相殺することはできないが、抗酸化剤の、本明細書に記載の組成物などの酸化に対して抵抗性の組成物との同時投与は、酸化ストレス関連の障害の治療にとって有益であることが判る場合がある。
同時投与に有用であると考えられる特定の抗酸化剤としては、ビタミンＣ及びビタミンＥなどのビタミン；グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、リコペン、ルテイン、アントシアニン、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、コエンザイムＱ、メラトニン、トコフェロール、トコトリエノール、レスベラトロールを含むポリフェノール、フラボノイド、セレン、オイゲノール、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ユビキノン、Ｓｚｅｔｏ－Ｓｃｈｉｌｌｅｒペプチド、及びミトコンドリア標的抗酸化剤が挙げられる。明示的に述べられていない場合、上述の抗酸化剤のキノン誘導体も同時投与に有用であると考えられる。
いくつかの実施形態において、安定化された化合物は、抗酸化遺伝子を上方制御する化合物と共に投与される。他の実施形態において、安定化された化合物は、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２／ＡＲＥシグナル伝達経路などのシグナル伝達経路に作用する化合物と共に投与され、それによってヘムオキシゲナーゼ－１（ＨＯ－１）などの抗炎症性及び／又は抗酸化性タンパク質が産生される。いくつかの実施形態において、安定化された化合物は、抗酸化炎症モジュレーターと共に投与される。抗酸化炎症モジュレーターは酸化促進因子及び／又は炎症促進性転写因子を抑制する。いくつかの実施形態において、抗酸化炎症モジュレーターは転写因子Ｎｒｆ２の活性化剤である。Ｎｒｆ２の活性化は、抗酸化、解毒、及び抗炎症遺伝子の上方制御を促進する。他の実施形態において、抗酸化炎症モジュレーターはＮＦ－κＢを抑制する。いくつかの実施形態において、抗酸化炎症モジュレーターはＳＴＡＴ３を抑制する。他の実施形態において、安定化された化合物は、ヒストンデアセチラーゼ活性に作用する化合物と共に投与される。いくつかの実施形態において、安定化された化合物は、抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）に結合する化合物と共に投与される。他の実施形態において、安定化された化合物は、上記抗酸化炎症モジュレーターとしてのバルドキソロンメチル（２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９（１１）－ジエン－２８－酸メチルエステル）と共に投与される。いくつかの実施形態において、上記抗酸化炎症モジュレーターは２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９（１１）－ジエン－２８－酸、又はその薬学的に許容されるエステルである。他の実施形態において、上記抗酸化炎症モジュレーターは２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアン－１，９（１１）－ジエン－２８－酸のアミドである。いくつかの実施形態において、上記抗酸化炎症モジュレーターはトリテルペノイドである。他の実施形態において、上記抗酸化炎症モジュレーターは以下の化合物
Figure 0007132630000019
 から選択される。
同時投与治療に有用であると考えられる更なる抗酸化剤としては、米国特許第６，３３１，５３２号、第７，１７９，９２８号、第７，２３２，８０９号、第７，８８８，３３４号、第７，８８８，３３５号、第７，４３２，３０５号、第７，４７０，７９８号、及び第７，５１４，４６１号、ならびに米国特許公開第２００２００５２３４２号、第２００３００６９２０８号、第２００４０１０６５７９号、第２００５００４３５５３号、第２００５０２４５４８７号、第２００６０２２９２７８号、第２００７０２３８７０９号、第２００７０２７０３８１号、第２００８０１６１２６７号、第２００８０２７５００５号、第２００９０２５８８４１号、第２０１０００２９７０６号、及び第２０１１００４６２１９号に開示される抗酸化剤が挙げられ、これらの特許文献に開示される化合物は参照により本明細書に援用される。これらの化合物はミトコンドリア標的化合物であり、該化合物としては以下の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物
Figure 0007132630000020
 （式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉから選択され、Ｒ３は、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、及び－Ｉから選択され、Ｒ２０は独立に、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ１～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ１～Ｃ２０アルキニル、及び少なくとも１の二重結合及び少なくとも１の三重結合を含有する－Ｃ１～Ｃ２０から選択される）。
３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピオン酸メチルエステル、３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロマン－２－イル）プロピオン酸、２，２－ジメチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－プロパノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピオン酸メチルエステル、２－メチル－２－［３－（チアゾール－２－イルスルファニル）プロピル］－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、［３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピル］ホスホン酸ジメチルエステル、［３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピル］ホスホン酸、３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピオン酸メチルエステル、４－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）ブタン－１－スルホン酸ジメチルアミド、２－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、２－（３－クロロプロピル）－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、２，２－ジメチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、－（２－クロロエチル）－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、２－メチル－２－チアゾール－２－イル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、２，２－ジメチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－エタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、３－（６－ヒドロキシ－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－エタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－２－イル）プロピオン酸、２－（３－クロロプロピル）－２－メチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－エタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－６－オール、４－（６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－７，１０－メタノ－２Ｈ－ベンゾ［ｈ］クロメン－５－イルメチレン）－２－メチル－５－プロピル－２，４－ジヒドロピラゾール－３－オンなどの化合物。
２，２，７，８－テトラメチル－５－フェニルクロマン－６－オール、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）安息香酸メチルエステル、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）安息香酸、２，２，７，８－テトラメチル－５－ピリジン－４－イルクロマン－６－オール、２，２，７，８－テトラメチル－５－ピリジン－３－イルクロマン－６－オール、５－（４－メタンスルホニルフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－（４－ジメチルアミノフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－（４－クロロフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド、５－（４－メトキシフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチル）－１－ヒドロキシ尿素、２，２，７，８－テトラメチル－５－（３－ニトロフェニル）クロマン－６－オール、５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、２，２，７，８－テトラメチル－５－（３，４，５－トリメトキシフェニル）クロマン－６－オール、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）ベンゾニトリル、５－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチルフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）ベンゼン－１，２，３－トリオール、５－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イル）－２，３－ジメチルベンゼン－１，４－ジオール、５－（２－クロロフェニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－フラン－２－イル－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－アリルスルファニルメチル－２，２，８－トリメチル－７－（３－メチルブチル）クロマン－６－オール、５－シクロペンチルスルファニルメチル－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－ヘキシルスルファニルメチル－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－アリルスルファニルメチル－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イルスルファニルメチル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、１－［３－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチルスルファニル）－２－メチルプロピオニル］ピロリジン－２－カルボン酸、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチレン）－５－メチル－２－フェニル－２，４－ジヒドロピラゾール－３－オン、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチレン）－３－フェニル－４Ｈ－イソオキサゾール－５－オン、４－［４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチレン）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾール－１－イル］安息香酸、４－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチレン）－２－メチル－５－プロピル－２，４－ジヒドロピラゾール－３－オン、５－ヒドロキシ－３－（６－ヒドロキシ－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－５－イルメチレン）－３Ｈ－ベンゾフラン－２－オン、２，５，７，８－テトラメチル－２－チオフェン－２－イルクロマン－６－オール、２－（２，５－ジメチルチオフェン－３－イル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、２－（２，５－ジメチルチオフェン－３－イル）－２，７，８－トリメチルクロマン－６－オール、８－クロロ－２－（２，５－ジメチルチオフェン－３－イル）－２，５，７－トリメチルクロマン－６－オール、５－クロロ－２，７，８－トリメチル－２－チオフェン－２－イルクロマン－６－オール、５－［３－（６－メトキシメトキシ－２，７，８－トリメチルクロマン－２－イル）プロピリデン］チアゾリジン－２，４－ジオン、５－［３－（６－ヒドロキシ－２，７，８－トリメチルクロマン－２－イル）プロピリデン］チアゾリジン－２，４－ジオン、３－［６－ヒドロキシ－２，７，８－トリメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－５－イルメチルスルファニル］－２－メチルプロピオン酸、２，７，８－トリメチル－５－（５－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イルスルファニルメチル）－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－６－オール、２－［６－ヒドロキシ－２，７，８－トリメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－５－イルメチルスルファニル］エタンスルホン酸、５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イルスルファニルメチル）－２，７，８－トリメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－６－オール、４－［２－（４，８－ジメチルトリデシル）－６－ヒドロキシ－２，７，８－トリメチルクロマン－５－イルメチルスルファニル］安息香酸、１－｛３－［６－ヒドロキシ－２，７，８－トリメチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－５－イルメチルスルファニル］－２－メチルプロピオニル｝ピロリジン－２－カルボン酸、２－（２，２－ジクロロビニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、２－（２，２－ジブロモビニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－（５－クロロ－３－メチルペンタ－２－エニル）－２，２，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール、５－クロロ－２－（２，５－ジメチルチオフェン－３－イル）－２，７，８－トリメチルクロマン－６－オール、２－（３－クロロプロピル）－５，７－ジメチル－２－チオフェン－２－イルクロマン－６－オール、５－クロロ－２－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，７，８－トリメチルクロマン－６－オール、５－クロロ－２－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，７，８－トリメチル－２Ｈ－クロメン－６－オール、及び５－クロロ－２－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２，７，８－トリメチルクロマン－６－オールなどの化合物。
ジメボリン（２，８－ジメチル－５－（２－（６－メチルピリジン－３－イル）エチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール）、８－クロロ－２－メチル－５－（２－（６－メチルピリジン－３－イル）エチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール、メブヒドリン（５－ベンジル－２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール）、２，８－ジメチル－１，３，４，４ａ、５，９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール、８－フルオロ－２－（３－（ピリジン－３－イル）プロピル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール、及び８－メチル－１，３，４，４ａ、５，９ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールなどの化合物。
２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチル－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－６－（４－メトキシフェニル）－３，５－ジメチル－シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、４－（５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－２，４－ジメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ベンゾニトリル、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチル－６－（ナフタレン－２－イル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－フルオロフェニル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－クロロフェニル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－フェネチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－フェニルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－ベンジル－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（３－フェニルプロピル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（１－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３－（４－メトキシフェニル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（ナフタレン－２－イル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－エチルフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、４－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－４，５－ジメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ベンゾニトリル、２－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３－（３－メトキシフェニル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３－（４－メトキシフェニル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（４－クロロフェニル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，５－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（チアゾール－２－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（チアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（ピリダジン－４－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（チオフェン－２－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（チオフェン－３－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（フラン－２－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（フラン－３－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（オキサゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（オキサゾール－２－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチル－３－（２－（オキサゾール－４－イル）エチル）シクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン、及び２－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－５，６－ジメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンなどの化合物。
Figure 0007132630000021
 （式中、ｍは、－Ｃ１～Ｃ２０アルキル、－Ｃ１～Ｃ２０アルケニル、－Ｃ１～Ｃ２０アルキニル、又は少なくとも１の二重結合及び少なくとも１の三重結合を含有する－Ｃ１～Ｃ２０であり、対イオンが薬学的に許容されるアニオンである）などの化合物。
３－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）プロピルトリフェニルホスホニウム塩、４－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ブチルトリフェニルホスホニウム塩、５－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ペンチルトリフェニルホスホニウム塩、６－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ヘキシルトリフェニルホスホニウム塩、７－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ヘプチルトリフェニルホスホニウム塩、８－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）オクチルトリフェニルホスホニウム塩、９－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ノニルトリフェニルホスホニウム塩、１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）デシルトリフェニルホスホニウム塩、１１－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩、１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ドデシルトリフェニルホスホニウム塩、１３－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）プロピルデシルトリフェニルホスホニウム塩、１４－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩、１５－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ペンタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１６－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ヘキサデシルトリフェニルホスホニウム塩、１７－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１８－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）オクタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１９－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）ノナデシルトリフェニルホスホニウム塩、２０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソ－１，４－シクロヘキサジエン－１－イル）イコシルトリフェニルホスホニウム塩、３－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）プロピルトリフェニルホスホニウム塩、４－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ブチルトリフェニルホスホニウム塩、５－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ペンチルトリフェニルホスホニウム塩、６－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ヘキシルトリフェニルホスホニウム塩、７－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ヘプチルトリフェニルホスホニウム塩、８－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）オクチルトリフェニルホスホニウム塩、９－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ノニルトリフェニルホスホニウム塩、１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）デシルトリフェニルホスホニウム塩、１１－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩、１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ドデシルトリフェニルホスホニウム塩、１３－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシベンジル）プロピルデシルトリフェニルホスホニウム塩、１４－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩、１５－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ペンタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１６－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ヘキサデシルトリフェニルホスホニウム塩、１７－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１８－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）オクタデシルトリフェニルホスホニウム塩、１９－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）ノナデシルトリフェニルホスホニウム塩、２０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロキシフェニル）イコシルトリフェニルホスホニウム塩などの化合物であり、上記塩の対イオンは、ブロミド、メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート、又は２－ネフチレンスルホナートなどの薬学的に許容されるアニオンである。
更に、抗酸化剤の同時投与は、高いレベルの有益な抗酸化物質を有することが知られている食品を摂取する形をとってもよいことが企図される。かかる食品としては、通常の食品及び抗酸化物質を含有する「スーパーフード」の両方が挙げられる。これらの食品としては、イチゴ、クロスグリ、ブラックベリー、オレンジ、ブルーベリー、ザクロ、紅茶、コーヒー、オリーブ油、チョコレート、シナモン、ハーブ、赤ワイン、穀物、卵、肉、豆類、ナッツ、ホウレンソウ、カブ、ダイオウ、カカオ豆、トウモロコシ、豆、キャベツなどの果実、野菜、及び他の食品が挙げられる。
投与及び組成物
上記化合物は、好ましくは治療上有効な用量で投与される。本明細書に記載の化合物のヒトに対する用量レベルは多様であってよいが、一般には、上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質（例えば、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、もしくは同位体修飾脂肪酸プロドラッグ）の日用量（又は１日に２、３もしくは４回投与）は、当該の対象が、その食事において一般的に摂取することとなる、対応する未修飾化合物の量とほぼ同一であるか、又は上記量の０．１、０．１５、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．２、１．４、１．５、１．７５、２、３、４、５倍もしくはそれ以上であってよく、上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質が上記未修飾化合物の一部又は大部分又は全てに取って替わる。したがって、通常の１日当たりのＰＵＦＡの摂取量が１５～２０ｇである成人の場合、同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の日用量は、好ましくは１、１．５、又は２ｇから最大で１５、２０、３０、４０ｇ又はそれ以上の範囲である。上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質は、上記対象の１日のＰＵＦＡ摂取量の少なくとも１０、１５、又は２０％を構成し、且つ上記対象の１日のＰＵＦＡ摂取量の最大で９０％、９５％、９９％又はそれ以上を構成してもよいことが好ましい。上記治療の目的は、体内におけるＰＵＦＡ又はＰＵＦＡ代謝産物の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％もしくはそれ以上が同位体修飾されるような、有意な量の体内における上記ＰＵＦＡを同位体修飾ＰＵＦＡ又はその代謝産物で置換えることである。換言すれば、体内（もしくは対象となる局所部位）における有意な割合の上記ＰＵＦＡ又はその代謝産物が同位体修飾されるような、当該患者への反復する上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の投与によって、上記修飾化合物がそれ自体で酸化に対して抵抗性となるのみならず、体内に存在する上記未修飾ＰＵＦＡ又はその代謝産物の酸化を低減するのに有効な量で存在することにもなる。
いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約０．０１％、０．０５％、０．０７５％、０．１％、０．５％、１．０％、１．５％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、１８０％、又は２００％の治療上有効な用量である。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約０．０１％、０．０５％、０．０７５％、０．１％、０．５％、１．０％、１．５％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、１８０％、又は２００％を超える。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約０．０１％、０．０５％、０．０７５％、０．１％、０．５％、１．０％、１．５％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、１８０％、又は２００％未満である。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約０．０１％～２０％、０．１％～２０％、１～５０％、１０～５０％、５０％～８０％、５０％～１００％、１～２００％、１０％～２００％、１０％～１００％、又は２０％～１００％の範囲である。
いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質に関して参照される食事必要日量を満たす。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は１日当たり約１ｇ～１００ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、同位体修飾ω６多価不飽和脂肪酸の量は１日当り約３ｇ～約１０ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、同位体修飾ω３多価不飽和脂肪酸の量は１日当り約０．２ｇ～約５ｇの範囲である。いくつかの実施形態において、同位体修飾アラキドン酸の量は１日当り約２．５ｇである。いくつかの実施形態において、同位体修飾アラキドン酸の量は１日当り約０．５ｇ～約５ｇグラムである。いくつかの実施形態において、同位体修飾ドコサヘキサエン酸の量は１日当り約０．５ｇである。いくつかの実施形態において、同位体修飾ドコサヘキサエン酸の量は１日当り約０．１ｇ～約２ｇの範囲である。
上記化合物又は組成物は、投与のために種々の送達システムに製剤化されてもよい。送達システムの形態のいくつかの例としては、溶液、コロイド、バイオポリマーマトリクス、ミセル、散剤、乳剤（例えば、従来の乳剤、複合乳剤、多層乳剤）、固体脂質粒子、及び充填ヒドロゲル粒子が挙げられるが、これらに限定はされない。これらの送達システムのそれぞれは、種々の加工操作（例えば、混合、均質化、又は熱処理）を用いて食品グレード（ＧＲＡＳ）の原料成分（例えば、脂質、タンパク質、多糖類、界面活性剤、又はミネラル）から製造することができる。いくつかの実施形態において、上記乳剤送達システムは、賦形剤ナノエマルションを含む賦形剤乳剤であってよい。いくつかの実施形態において、上記送達システムは脂質ベースの送達システムであってよい。いくつかの実施形態において、上記送達システムはベシクル又はミセル（例えば、混合ミセル又は均一ミセル）を含むコロイドシステムであってよい。送達システムの他の例は、Porter C.;et al., Nat Rev Drug Discov. 2007 Mar;6(3):231-48.;Ruojie Zheng, et al., Food Biophysics (2016) 11: 71;及びMcClements DJ, et al.;J Food Sci. 2007 Oct;72(8):R109-2に記載され、上記文献はそれらの全体がこの目的のために本出願に援用される。
本明細書に開示の化合物又は組成物の投与は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与、腹腔内投与、筋肉内投与、肺内投与、経膣投与、経直腸投与、又は眼内投与を含む、但しこれらに限定されない、類似の効用を提供する薬剤に対して許容される投与形態のいずれによるものであってよい。好ましい実施形態の対象である適応症の治療では、経口投与及び非経口投与が通例である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は組成物の投与は摂取による投与をいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は組成物は経口投与される。
上述の有用な化合物又は組成物は、医薬組成物、機能性食品組成物、又は栄養補助食品に製剤化されてもよい。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるものなどの標準的な医薬製剤技法が用いられる。したがって、いくつかの実施形態としては、（ａ）安全かつ治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、及び溶媒和物を含む）、又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせとを含む医薬組成物が挙げられる。
上記のように有用な選択された化合物に加えて、いくつかの実施形態としては、薬学的に許容される担体を含む組成物が挙げられる。用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質に対してかかる媒体及び物質を用いることは当技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体又は物質が当該活性成分と適合しない場合を除いて、上記治療用組成物における上記媒体又は物質の使用が企図される。更に、当技術分野で一般的に用いられる種々のアジュバントを含んでいてもよい。例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990);Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに、医薬組成物中に種々の成分を含めることに関する考察が記載され、該文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
薬学的に許容される担体又はその成分として役立つ場合がある物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色料；香味料；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張生理学的食塩水；ならびにリン酸緩衝液がある。
本主題の化合物と組み合わせて用いられる薬学的に許容される担体の選択は、基本的に当該化合物が投与される方法によって決定される。
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書中では、「単位剤形」とは、適正診療規範（Ｇｏｏｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、動物、好ましくは哺乳動物の対象への単回投与での投与に適した量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単回用剤形又は単位剤形の製剤化は、当該の剤形が１日に１回又は治療の過程に１回投与されることを意味しない。かかる剤形は、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上投与されることが企図され、ある期間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたる注入として投与されてもよく、又は連続注入として投与されてもよく、治療過程の間に複数回投与されてもよい。但し、単回投与が特に排除されるわけではない。当業者であれば、上記製剤が特に治療の全過程を企図するものではなく、かかる判断は製剤よりもむしろ治療の当業者に委ねられていることを認識していよう。
上記のように有用な組成物は、種々の投与経路、例えば経口投与、経鼻投与、経直腸投与、局所投与（経皮投与を含む）、眼内投与、脳内投与、頭蓋内投与、髄腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は他の非経口投与の経路に適した形態のいずれであってもよい。当業者は、経口用及び経鼻用組成物が、吸入により投与され、利用可能な方法論を用いて製造される組成物を含むことを認識しよう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野において周知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー剤、界面活性剤、及び封入用物質が挙げられる。上記化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、任意選択の薬学的に活性な物質が含まれていてもよい。上記化合物と共に用いられる担体の量は、当該化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を提供するのに十分な量である。本明細書に記載の方法に有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、全てが参照により本明細書に援用される以下の参照文献、すなわち、Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002);Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)に記載される。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク散剤などの固体剤形を含む、種々の経口剤形を用いることができる。錠剤は、適宜の結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味料、流動化剤、及び融解剤を含有する、圧縮成形剤、粉薬錠剤、腸溶性被覆材、糖衣錠、フィルム被覆剤、又は多重圧縮剤であってよい。液体経口剤形としては、適宜の溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色料、及び香味料を含有する、水溶液剤、乳剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。
経口投与用の単位剤形の製剤化に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースなどの不活性希釈剤として従来の薬学的に適合性のあるアジュバント；デンプン、ゼラチン、及びスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑沢剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤を用いて、粉末混合物の流動特性を改善してもよい。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料を外観のために添加してもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーなどの甘味料及び香味料は、咀嚼錠用の有用なアジュバントである。カプセル剤は、一般的には上記に開示した１種以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、及び保存安定性などの二次的な考慮事項に依存し、これらは必須なものではなく、当業者によって容易になし得る。
経口用組成物としては、溶液剤、乳剤、懸濁液剤なども挙げられる。かかる組成物の製剤化に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁液剤用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁液剤の場合、一般的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、一般的な湿潤剤としてはレシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、一般的な防腐剤としてはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示の甘味料、着香料、及び着色料などの１種以上の成分も含んでいてよい。
かかる組成物はまた、従来の方法によって、一般的には、所望の局所適用の近傍で又は所望の作用が長続きするように様々な時点で、本主題の化合物が消化管中に放出されるような、ｐＨ依存性又は時間依存性被膜で被覆されていてもよい。かかる剤形は、一般的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ被覆材、ワックス、及びシェラック（但しこれらに限定されない）の１種以上を含む。
本明細書に記載の組成物は、任意選択で他の有効成分（ｄｒｕｇ ａｃｔｉｖｅｓ）を含んでいてもよい。
本主題の化合物を全身送達するのに有用な他の組成物としては、舌下剤形、口腔剤形、及び経鼻剤形が挙げられる。かかる組成物は、一般的には、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、ならびにアラビアガム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１種以上を含む。上記に開示した滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色料、抗酸化剤、及び香味料も含まれていてよい。
局所眼科的使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所投与することができるように製剤化される。快適性は可能な範囲で最大にするべきであるが、時には製剤の考慮事項（例えば薬物安定性）により、快適性を最適な場合よりも落とさざるを得ない場合もある。快適性を最大にすることができない場合には、当該の液剤を、患者による局所眼科的使用に対して忍容性があるように処方する必要がある。更に、眼科的に許容される液剤は、単回使用用に包装するか、又は複数回の使用にわたって汚染を防止するために防腐剤を含有させるかのいずれかを必要とする。
眼科適用用には、溶液すなわち薬剤は、多くの場合、主たるビヒクルとして生理学的食塩水を用いて製剤化される。眼科用溶液剤は、好ましくは、適宜の緩衝系を用いて快適なｐＨに維持する必要がある。上記製剤は、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤、及び界面活性剤も含んでいてよい。
本明細書に開示される医薬組成物に用いてもよい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定はされない。有用な界面活性剤としては、例えばＴｗｅｅｎ ８０がある。同様に、本明細書に開示される眼科用製剤には、種々の有用なビヒクルを使用してもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるが、これらに限定はされない。
必要又は都合に応じて、張度調整剤を添加してもよい。張度調整剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又は他の任意かつ適宜の眼科的に許容される張度調整剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
得られる製剤が眼科的に許容されるものである限り、ｐＨを調整するための種々の緩衝液及び手段を用いてもよい。多くの組成物について、ｐＨは４～９の間となる。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じて、酸又は塩基を用いてこれらの製剤のｐＨを調整してもよい。
同様に、眼科的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定はされない。
眼科用製剤に含まれていてもよい他の賦形剤成分としてはキレート剤がある。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムである。但し、他のキレート剤も、エデト酸二ナトリウムに代えて、又はエデト酸二ナトリウムと共に用いてよい。
局所使用には、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、又は懸濁液剤などが用いられる。局所用製剤は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤から構成されてもよい。
静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物及び組成物を、生理学的食塩水もしくはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散させてもよい。所望のｐＨを得るために、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸を含む、但しこれらに限定されない適宜の賦形剤を含んでいてもよい。種々の実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８、又は好ましくは４～７の範囲である。抗酸化賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン中亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシラート、チオ尿素、及びＥＤＴＡを挙げることができる。最終的な静脈内用組成物中に存在する好適な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。更なる許容可能な賦形剤が、Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311、及びNema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332に記載されており、これらの両文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液剤を得るために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含む、但しこれらに限定されない抗菌剤も含まれていてよい。
静脈内投与用の組成物は、投与直前に、無菌の水、生理学的食塩水、もしくはデキストロース水溶液などの適宜の希釈剤で再構成される、１種以上の固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態において、上記組成物は、そのまま非経口投与することができる溶液剤で提供される。更に他の実施形態において、上記組成物は、投与前に更に希釈される溶液剤で提供される。本明細書に記載の化合物と他の薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態において、上記組み合わせは介護者に混合物として提供されてもよく、介護者は投与前に２種の薬剤を混合してもよく、又は２種の薬剤を別個に投与してもよい。
治療方法
いくつかの実施形態は、対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、該化合物の酸化を低減し、それによって上記対象における上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の産生を低減する同位体修飾を有する上記化合物を上記対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はアルデヒドである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はマロンジアルデヒドである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物は４－ヒドロキシノネナールである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物は４－ヒドロキシヘキセナールである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物は３，４－ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）である。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はレチノールである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はレチナールアルデヒド（ｒｅｔｉｎａｌ ａｌｄｅｈｙｄｅ）である。
いくつかの実施形態において、上記対象にはミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害がある。
いくつかの実施形態において、上記ＡＬＤＨ酵素は、以下の表１に列挙されるＡＬＤＨ酵素から、ならびにMarchitti et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008 Jun;4(6):697-720;及びMarchitti et al., Pharmacol Rev. 2007 Jun;59(2):125-50. Epub 2007（この開示は、この目的に対して、それらの全体が参照により本明細書に援用される）中のＡＬＤＨ酵素からも選択される。
Figure 0007132630000022
いくつかの実施形態において、上記対象には神経障害があるか又はその危険性があり、投与される上記化合物の量は神経障害を予防する又はその進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記神経障害はアルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、上記対象にはアルツハイマー病の早期発症があるか又はその危険性があり、上記投与される化合物の量がアルツハイマー病の早期発症を予防する又はその進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象にはアルツハイマー病の遅発があるか又はその危険性があり、上記投与される化合物の量がアルツハイマー病の遅発を予防する又はその進行を抑制するのに十分である。
いくつかの実施形態において、上記対象には酸化性網膜疾患があるか又はその危険性がある。いくつかの実施形態において、上記対象には上記網膜症があるか又はその危険性がある。いくつかの実施形態において、上記対象には、スターガルト病、家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障があるか又はその危険性がある。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記化合物の量は、上記酸化性疾患もしくは網膜症を予防する、改善する、治療する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記化合物の量は、上記スターガルト病、家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障を予防する、改善する、治療する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象には変異型のアルデヒドデヒドロゲナーゼタンパク質の発現に関連する酸化性網膜疾患又は網膜症がある。いくつかの実施形態において、上記対象には変異型のＲＤＨタンパク質の発現と関連する酸化性網膜疾患又は網膜症がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはＡＬＤＨ遺伝子における変異又は欠失がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはＲＤＨ遺伝子における変異又は欠失がある。
いくつかの実施形態において、上記対象にはパーキンソン病があるか又はその危険性があり、投与される上記化合物の量はパーキンソン病を予防する又はその進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象にはパーキンソン病があるか又はその危険性がある。
いくつかの実施形態において、上記アルデヒドデヒドロゲナーゼは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－１、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－２、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－３、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－４、又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ－５である。いくつかの実施形態において、上記アルデヒドデヒドロゲナーゼはアルデヒドデヒドロゲナーゼ－２である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は組成物は静脈内又は筋肉内投与される。
いくつかの実施形態において、上記対象には、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、又はがんがあるか、又はそれらの危険性があり、投与される上記化合物の量は、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、及びがんを予防する又はそれらの進行を抑制するのに十分である。
いくつかの実施形態は、疾病がある対象の治療方法であって、上記対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害又はレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別すること；及び、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化（例えば脂質の酸化）を低減し、それによって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾を有する、有効量の上記化合物を上記対象に投与すること；を含む上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記疾病は神経障害又は神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、上記疾病は酸化性網膜疾患又は網膜症である。
いくつかの実施形態において、上記疾病は網膜症である。
いくつかの実施形態において、神経障害もしくは神経変性疾患の危険性があるか又はそれらを有する対象には、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害もあってよい。いくつかの実施形態において、酸化性網膜疾患もしくは網膜症の危険性があるか又はそれらを有する対象には、レチノールデヒドロゲナーゼ活性障害も有していてよい。
他の実施形態は、神経障害又は神経変性疾患がある対象の治療方法であって、上記対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別すること；及び、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾を有する、有効量の上記化合物を上記対象に投与すること；を含む上記方法に関する。
他のいくつかの実施形態は、酸化性眼疾患又は網膜症がある対象の治療方法であって、上記対象にレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別すること；及び、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記レチノールアルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する１種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾を有する、有効量の上記化合物を上記対象に投与すること；を含む、上記方法に関する。
いくつかの実施形態において、上記投与することは反復投与すること又は摂取することである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は経口投与される。
いくつかの実施形態において、投与される上記化合物の量は、上記神経障害又は神経変性疾患を予防する、改善する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記神経障害又は神経変性疾患は、ＡＬＤＨ遺伝子の変異又は欠失と関連する。
いくつかの実施形態において、投与される上記化合物の量は、上記酸化性網膜疾患又は網膜症を予防する、改善する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記酸化性網膜疾患又は網膜症は、ＡＬＤＨ遺伝子の変異又は欠失と関連する。いくつかの実施形態において、上記レチノールデヒドロゲナーゼは、１１－シス－レチノールデヒドロゲナーゼなどの短鎖デヒドロゲナーゼであり、好ましくは酵素的に活性である。いくつかの実施形態において、上記レチノールデヒドロゲナーゼは、レチノール（例えば、１１－シス－レチノール）を一掃し、網膜色素上皮（ＲＰＥ）から有毒なレチノールを除去することができる。いくつかの実施形態において、上記レチノールデヒドロゲナーゼは、コレステロール及び／又は膜脂質を一掃し、それらを網膜色素上皮（ＲＰＥ）から除去することができる。
患者の層別化
いくつかの実施形態において、上記方法は、本明細書に記載の化合物による治療のために、上記対象を層別化することを含む。層別化とは、分子的検査、遺伝的検査、生化学的検査、又は画像診断検査を用いることによる、当該の患者にとって最適な治療を選択し、且つ の観点から（分類及び疾患の特徴に基づいて）、可能な限り最良の結果を得るための、共有する「生物学的」特徴を有する患者の群の鑑別をいう。かかる層別化は、治療を開始する前及び／又は治療中に行ってもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象に神経障害もしくは神経変性疾患があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象の神経障害又は神経変性疾患の重篤度を評価することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象に酸化性網膜疾患があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象の上記酸化性網膜疾患の重篤度を評価することを含む。いくつかの実施形態において、上記酸化性網膜疾患は、スターガルト病、家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障である。いくつかの実施形態において、上記網膜症又は網膜酸化性疾患は、レチノールデヒドロゲナーゼ遺伝子の変異又は欠失と関連する。いくつかの実施形態において、上記網膜症又は網膜酸化性疾患は、ＲＤＨ１１、ＲＤＨ１２、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ２、又はＡＫＲ１ｂ１遺伝子における変異又は欠失と関連する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にアルツハイマー病があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にがんがあるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象に網膜症もしくはホスホリパーゼ欠損症があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象が、上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する代謝産物（例えばアルデヒド）の蓄積を引き起こす場合がある環境因子に曝露されていることを鑑別することを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象にＡＬＤＮ活性障害があることを鑑別することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にＡＬＤＨ遺伝子の変異又は欠失があるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にＡＬＤＨ遺伝子の変異又は欠失があるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にＡＬＤＨ２遺伝子の変異又は欠失があるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、遺伝子型決定によって、又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害に特徴的な症状もしくは表現型の観察によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、かかるアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、遺伝子検査によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、アルコール誘発性紅潮によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、唾液をアルデヒド含有量及びＡＬＤＨ活性に関して検査することによって、上記対象を鑑別することができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、アルコールに対する耐性がないことよって又は低いアルコール耐性によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ障害の状態の家族歴に基づいて鑑別することができる。いくつかの更なる選択基準としては、中国、日本、及び朝鮮などの東南アジア地域出身の人々が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、対象に神経障害もしくは神経変性疾患があるか又はその危険性があることを鑑別するステップを含んでいてもよい。上記鑑別するステップは、本技術分野で公知の任意且つ適宜の方法によって実現することができる。いくつかの実施形態において、上記鑑別するステップは、１種以上の神経変性疾患診断用自己抗体の有無を判定するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態において、上記鑑別するステップは、神経障害又は神経変性疾患に関連する上記対象の遺伝的マーカーを分析することを含む。いくつかの実施形態において、神経障害もしくは神経変性疾患があるか又はその危険性がある対象は、生理学的指標に基づいて鑑別することができる。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害
いくつかの実施形態において、上記アルデヒドの蓄積はＡＬＤＨ活性障害と関連する。いくつかの実施形態において、ＡＬＤＨ活性障害は遺伝性であるか又は環境因子によって生じる場合がある。いくつかの実施形態において、上記毒性化合物の蓄積は、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の発症と関連する場合がある。いくつかの実施形態において、ＡＬＤＨ活性障害による毒性化合物の蓄積は、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の発症と関連する場合がある。
本明細書に記載の化合物及び方法は、神経障害、遅発型アルツハイマー病及び若年性アルツハイマー病を含む神経変性疾患の危険性を低減することができる。この点に関して、特定の実施形態は、それぞれが人体内でのアルコール分解過程を補助及び／又は緩和する、組成物、特に食品組成物、栄養補助食品、及び医薬組成物を対象とする。特定の実施形態の方法及び組成物は、アルデヒド活性障害があるほとんどの人に起こり得る急速なアルコール分解、すなわちアルコール代謝の後のアセトアルデヒドの蓄積の問題に対処することができる。特定の実施形態の方法及び組成物は、アルデヒド活性障害があるほとんどの人に起こり得る過酸化（例えば脂質過酸化）の後の毒性のあるアルデヒドの蓄積の問題にも対処することができる。
本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対象における１種以上の毒性化合物の蓄積に関連する疾病を治療又は改善することができる。本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対象における１種以上の毒性化合物の蓄積に関連する影響を逆転又は改善することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対象に蓄積した１種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、ＡＬＤＨ活性障害に起因する、対象に蓄積した１種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対象に蓄積した、該対象における過酸化に関連する１種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態において、対象に蓄積した毒性化合物は、アルデヒド又は対象における脂質過酸化の生成物であってよい。いくつかの実施形態において、上記脂質過酸化の生成物は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）及び／又は４－ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）及び／又は４－ヒドロキシヘキセナール（ＨＨＥ）及び／又はＤＯＰＡＬであってよい。対象に蓄積する可能性のある毒性化合物の例はM.C-Y.Wey, et al., PloS One, 2012,7(2): e31522に記載され、該文献はその全体が参照により援用される。
本明細書に記載の方法を用いて、心筋損傷もしくは心筋症を予防又は改善することができる。本明細書に記載の方法を用いて、心筋損傷又は心筋症を治療することができる。いくつかの実施形態において、上記心筋症はアルコール性心筋症である。ＡＬＤＨ機能障害がある対象（例えばＡＬＤＨ２＊２保有者）においては、過剰なアルコール摂取により、心筋収縮性の低下及び駆出量の低下を伴う筋原線維構造の破壊を含む悪化した心筋損傷を発症する場合がある。アルコール性心筋症の主な特徴は心臓肥大（ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）及び心室拡張であり、これらは心臓肥大（ｃａｒｄｉｏｍｅｇａｌｙ）、うっ血性心不全、更には心臓死さえも引き起こす。心臓のミトコンドリアＡＬＤＨ２は心臓防御における重要な酵素である。
４－ＨＮＥ、４－ＨＨＥ、又はＤＯＰＡＬなどの反応性アルデヒドの解毒を高める本明細書に記載の方法は、急性虚血／再灌流障害、ニトログリセリン耐性、糖尿病性及びアルコール性心筋症、ならびに心不全に対する防御、これらの改善、又は治療に有効である場合がある。
本明細書に記載の方法は、がんの予防、その危険性の低減、治療、又はその進行の抑制に有効である場合がある。本明細書に記載の方法は、食道癌及び消化管癌の予防又はそれらの危険性の低減に有効である場合がある。本明細書に記載の方法は、食道癌及び消化管癌の予防、治療、又はそれらの進行の抑制に有効である場合がある。ＡＬＤＨ（例えばＡＬＤＨ２）活性障害がある個体は、同量のアルコールを飲む完全に活性なＡＬＤＨ酵素をもつ個体と比較した場合、食道癌を発症する可能性が約６～１０倍高い。週に３３杯の米国の標準的な飲酒量と同等又はそれを超える飲酒量の、不活性ＡＬＤＨ２変異体をもつ個体は、飲酒しない人と比較して食道癌の危険性が８９倍増加する。
本明細書に記載の化合物及び治療方法は、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、及びがんの危険性を低減する場合がある。
ＡＬＤＨ２は、エタノール代謝におけるその重要な役割により最もよく知られている。ヒトにおけるエタノールの無毒化経路は主として肝臓で起こり、２種の酵素的ステップによって行われる。第１のステップはアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によって触媒され、第２のステップは主としてＡＤＨ４としても知られるＡＬＤＨ２、アルコールデヒドロゲナーゼ４（クラスＩＩ）によって触媒される。１９種のヒトＡＬＤＨアイソザイムの中で、ＡＬＤＨ２はエタノール由来のアセトアルデヒドの代謝に対して最も効率的なＡＬＤＨアイソザイムであり、ＡＬＤＨ２はこの基質に対して最も低いＫｍ（約０．２μＭ）を有する（７２）。このＫｍは、多量に存在する細胞質ＡＬＤＨであるＡＬＤＨ１のＫｍの１／９００の低さであり、そのために、ヒトにおいては、ＡＬＤＨ２はおそらくアセトアルデヒドの代謝に有意に寄与する唯一のＡＬＤＨ酵素である（１４９）。あまり知られていないことであるが、ＡＬＤＨ２はまた、他の多くの短鎖脂肪族アルデヒドのみならず、一部の芳香族及び多環式アルデヒドを代謝する能力もあり、これらの有毒物質に対する重要な防御的酵素として機能する（１４８）。特に、ＡＬＤＨ２は、ω－６由来の４－ヒドロキシ－２－ノネナール（４－ＨＮＥ）、ω－３由来の４－ヒドロキシ－２－ヘキセナール（４－ＨＨＥ）、及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、ならびに（例えば、タバコの煙及び自動車の排気中に存在する）アクロレインなどの環境アルデヒドなどの、酸化ストレス下で脂質過酸化から生じる内因性アルデヒド産生物の酸化において重要な役割を果たす。ＡＬＤＨ機能障害は、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、及びがんの発症にも関与する。
体内に取り込まれたエタノールは、主として肝臓においてその酸化によって除去される。エタノール（ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）は最初にアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）によってアセトアルデヒド（ＣＨ３ＣＨＯ）に代謝され、次いでアセトアルデヒド（ＣＨ３ＣＨＯ）は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）、主として、ＡＤＨ４（アルコールデヒドロゲナーゼ４（クラスＩＩ））としても知られる肝臓アルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ＡＬＤＨ２）によって酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）へと更に代謝される。
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ ＋ ＮＡＤ → ＣＨ３ＣＨＯ ＋ ＮＡＤＨ ＋ Ｈ＋
ＣＨ３ＣＨＯ ＋ ＮＡＤ ＋ Ｈ２Ｏ → ＣＨ３ＣＯＯＨ ＋ ＮＡＤＨ ＋ Ｈ＋
アルコール代謝の間に生成するアセトアルデヒドの大部分は、低ＫｍのＡＬＤＨであるＡＬＤＨ２によって速やかに除去される。ＡＬＤＨの多型アイソフォームが存在し、クラス２のＡＬＤＨ（ＡＬＤＨ２）は、最も低い親和定数（Ｋｍ）を有し、アセトアルデヒド酸化にとって最も重要な酵素である。変異型対立遺伝子ＡＬＤＨ２＊２は、活性型のＡＬＤＨ２＊１遺伝子のエクソン１２に一点変異（Ｇ→Ａ）を有する。この変異により、アミノ酸４８７位のグルタミン酸（Ｇｌｕ）のリシン（Ｌｙｓ）による置換を生じる。ＡＬＤＨ２＊２は、このように触媒的に不活性なサブユニットをコードし、優性阻害形態で作用する。ヘテロ接合性ＡＬＤＨ２＊１／２＊２遺伝子型をもつ個体には、正常なホモ接合性ＡＬＤＨ２＊１／２＊１遺伝子型をもつ個体と比較してわずか６％の活性しかないこととなる。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子の分布は人種によって異なり、東アジアでは高頻度で見られるが、白人やアフリカ人には見られず、活性なＡＬＤＨ２＊１対立遺伝子をもつ。東アジア人の４０～５０％が不活性なＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子をもつ。少量のエタノール（０．１ｇ／ｋｇ－体重）を飲んだ後の、ＡＬＤＨ２＊１／２＊２ヘテロ接合体及びＡＬＤＨ２＊２／２＊２ホモ接合体の血中アセトアルデヒド濃度の平均ピークは、それぞれ、中程度のエタノール（０．８ｇ／ｋｇ－体重）を飲んだ後のＡＬＤＨ２＊１／２＊１ホモ接合体で検出された血中アセトアルデヒド濃度の５倍及びＩＳ倍である。アルコールを摂取したＡＬＤＨ２＊１／２＊２ヘテロ接合体では、唾液中のアセトアルデヒド量が増加し、活性なＡＬＤＨ２＊１／２＊１ホモ接合体のアルコール酸化をＡＬＤＨ阻害剤である４－メチルピラゾールによって阻害すると、そのレベルは低下する。したがって、アセトアルデヒドの酸化は、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子をもつ個体では著しく損なわれている。
ＡＬＤＨ２欠損症は、神経障害及び遅発性アルツハイマー病の危険性の増大と関連する場合がある。更に、機能低下ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子をもつ日本人のアルコール中毒患者において、知覚伝導時間は、活性なＡＬＤＨ２＊１／２＊１ホモ接合体における知覚伝導時間よりも有意に長く、このことは、前者の末梢神経細胞の機能不全を示している。ＡＬＤＨが遺伝的に不活性化されている実験的神経細胞系は、外因的に添加されたアルデヒド代謝産物に対して非常に受攻性であり、このことは、アセトアルデヒドによって生じる酸化ストレスが神経細胞に相当な損傷を与えることを示している。これらの結果をまとめると、アセトアルデヒドによって誘発される酸化ストレスがミトコンドリアのエネルギー産生に損傷を与え、神経細胞中のタンパク質を変性させ、変性タンパク質の沈着を形成する可能性があることが示唆される。これらの変化は細胞機能に更に損傷を与え、最終的に細胞死を引き起こす。したがって、アセトアルデヒドは、多発性神経障害及び／又は遅発性アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に密接に関与している可能性がある。
本明細書に記載の組成物及び化合物は、アセトアルデヒド及び４－ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）、４－ヒドロキシ－２－ヘキセナール（ＨＨＥ）、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、アクリル、メチルグリオキサール、及びシュウ酸などの脂質酸化過程の中で産生される他のアルデヒド化合物の消失を促進する。
本明細書に記載の組成物は、飲酒後のアルコール及びアセトアルデヒドの消失を促進する。上記組成物は、好ましくはＡＬＤＨ２＊１／２＊１ホモ接合体及びＡＬＤＨ２＊１／２＊２ヘテロ接合体の対象において活性である。本明細書に記載の組成物は、体内のアセトアルデヒドの量を効果的に低減することができる。したがって、本明細書に記載の組成物を用いて、神経障害、神経変性疾患、例えば、遅発型アルツハイマー病又は若年性アルツハイマー病の危険性を減じることができる。
本明細書に記載の組成物は、アルデヒドの蓄積に関連する疾病の改善又は治療に有効な場合がある。いくつかの実施形態において、上記アルデヒドの蓄積は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害によって生じる場合がある。いくつかの実施形態において、上記アルデヒドの蓄積は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する化学剤によって起こる場合がある。いくつかの実施形態において、上記化学薬剤は、ベノミル及びＮ－ブチルチオカルバミン酸Ｓ－メチルスルホキシドを含む環境ストレス因子である場合がある。環境ストレス因子の例はFitzmaurice AG., et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2013 110:636-41に記載され、該文献の全体が参照により本明細書に援用される。
多価不飽和脂質及びオキシリピンの同時投与
いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質及び１種以上のオキシリピンを含む組成物に関する。いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質及び１種以上のプロスタノイドを含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、アラキドン酸がＣＯＸ酵素により触媒される反応を経た後のその代謝産物である。
いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、多価不飽和脂肪酸を酸化することによって形成された化合物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、多価不飽和脂肪酸の酸化代謝産物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、オキシリピンは、ＰＵＦＡから、例えばＣ１８、Ｃ２０ ＰＵＦＡ（例えばエイコサノイド）、及びＣ２２ ＰＵＦＡから酵素的に産生されてもよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンはエイコサノイドであってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンはプロスタノイドであってよい。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはプロスタグランジンである。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、例えば、年齢に伴う腎機能の低下などにおいて、プロスタグランジンであってよい。
オキシリピンは、維持用量の上記同位体修飾多価不飽和脂質と共に投与してもよい。オキシリピンの投与量は、特定のオキシリピン化合物について認可された任意且つ適宜の量であってよい。オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量の約０．１重量％～４０重量％の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量に該当する量の約０．１％～９９％、０．１重量％～９０重量％、０．１重量％～８０重量％、０．１重量％～７０重量％、０．１重量％～６０重量％、０．１重量％～５０重量％、０．１重量％～４５重量％、０．１重量％～４０重量％、０．１重量％～３５重量％、０．１重量％～３０重量％、０．１重量％～２５重量％、０．１重量％～２０重量％、０．１重量％～１５重量％、０１重量％～１０重量％、０．１重量％～５重量％、又は０．１重量％～２．５重量％の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量の０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１２重量％、１５重量％、１７．５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、又は７０重量％より多くてよい。いくつかの実施形態において、オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量の１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１２重量％、１５重量％、１７．５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、又は９９重量％未満であってよい。
オキシリピンの量は、上記対象、同時投与される同位体修飾多価不飽和脂質の種類、及びその他の因子に応じて変化してよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は医師によって推奨される量であってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、特定のオキシリピンに対して推奨される又は認可される食事日量の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％であってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、同時投与される同位体修飾多価不飽和脂質の量の１％、２．５％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、又は３００％であってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、約０．０１μｇ、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、１．０μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１ｇより多くてよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、０．１μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、１．０μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、又は５００ｇ未満であってよい。いくつかの実施形態において、オキシリピン（例えばプロスタグランジン）の注射（例えば静脈内注射又は筋肉注射）の場合、上記オキシリピンの量は、０．１～１０００μｇ、０．１～５００μｇ、０．１～１００μｇ、０．１～８０μｇ、０．１～５０μｇ、０．１～４０μｇ、０．１～３０μｇ、０．１～２０μｇ、０．５～４０μｇ、１～４０μｇ、５～４０μｇ、１０～４０μｇ、１～３０μｇ、５～３０μｇ、１０～３０μｇ、１～２０μｇ、５～２０μｇ、１００～１０００μｇ、１００～５００μｇ、２００～１０００μｇ、２００～５００μｇ、又は２５０～５００μｇの範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は約１０～３０μｇであってよい。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、一部のオキシリピン（例えばリポキシン）は、１００～１０００μｇ、より詳細には２５０～５００μｇで注入してもよい。いくつかの実施形態において、１００ｍｇの局所送達用のクリームは、１００～５００μｇ、より詳細には２００～３００μｇのプロスタグランジンを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、経口用錠剤形態中の上記オキシリピンの量は、１～１０００μｇ、１～８００μｇ、１～５００μｇ、１～２５０μｇ、５０～５００μｇ、５０～３００μｇ、１００～５００μｇ、又は１００～３００μｇであってよい。いくつかの実施形態において、経口用錠剤形態中の上記オキシリピンの量は、十二指腸潰瘍の治療用などの場合、１００～３００μｇであってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンがω－３の代謝産物である場合、その量はメガ－６に由来する代謝産物の１／１０～１／１０００の少なさであってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンがω－３の代謝産物である場合、その量はメガ－６に由来する代謝産物の１／１０～１／１０００の少なさであってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンがω－３の代謝産物である場合、その量はω－６に由来する代謝産物の１／１～１／１０００、１／１０～１／１０００、１／１００～１／１０００、１／２００～１／１０００、１／５００～１／１０００、１／８００～１／１０００、１／１０～１／５００、１／１０～１／２５０、１０～１００、又は１／５０～１／２５０の少なさであってよい。
上記オキシリピンは、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与の前に、それと同時に、又はその後に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与の前に投与される。上記オキシリピンは、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与と同時に投与される。上記オキシリピンは、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与の後に投与される。
いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、例えばヒックマン又はグローションカテーテルを介した注射によって、上記同位体修飾多価不飽和脂質と同時投与してもよい。あるいは、噴霧器を用いてオキシリピンを肺に吸入してもよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法はカテーテルを介した皮下送達であってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法としては局所用クリーム剤を挙げることができる。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、コロイドを伴う溶液、バイオポリマーマトリクス、ミセル、粉末、乳剤（例えば、従来の乳剤、複合乳剤、多層乳剤）、固体脂質粒子、充填ヒドロゲル粒子などであってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、食品用（ＧＲＡＳ）原料成分（例えば、脂質、タンパク質、多糖類、界面活性剤、ミネラルなど）から、種々の処理操作（例えば、混合、均質化、熱処理など）を用いて製造してもよい。いくつかの実施形態において、上記乳剤送達剤形は、賦形剤ナノ乳剤などの賦形剤乳剤であってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、脂質ベースの送達システムであってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、ベシクル、混合ミセル、及びミセルを含むコロイド系であってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク散剤などの、但しこれらに限定されない固体剤形を含む経口剤形であってよい。
いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾多価不飽和脂質及び当該未修飾多価不飽和脂質の対応する酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾ｎ－３多価不飽和脂肪酸又はエステル、及び酸化代謝産物であるか又は未修飾ｎ－３多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾ｎ－６多価不飽和脂肪酸又はエステル、及び酸化代謝産物であるか又は未修飾ｎ－６多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾ω－３多価不飽和脂肪酸又はエステル、並びに、酸化代謝産物であるか又は未修飾ω－３多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾ω－６多価不飽和脂肪酸又はエステル、並びに、酸化代謝産物であるか又は未修飾ω－６多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。
いくつかの実施形態は、対象における同位体修飾多価不飽和脂質の副作用の防止又は改善方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質とプロスタノイドとを上記対象に同時投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における同位体修飾多価不飽和脂質の副作用の防止又は改善方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する酵素過程に対する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する酵素過程に対する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象におけるシクロオキシゲナーゼ活性の増強又は維持方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象におけるシクロオキシゲナーゼ活性の増強又は維持方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態において、上記対象は同位体修飾多価不飽和脂質の投与を受けている。いくつかの実施形態において、上記対象は体内に導入された同位体修飾多価不飽和脂質を有する。
いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはプロスタグランジンである。いくつかの実施形態において、上記プロスタグランジンは、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、又はプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）である。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはトロンボキサンである。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはプロスタサイクリンである。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドは、５－、１１－、１２－、又は１５－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ、ＤＩＨＥＴＥ）である。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸である。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはロイコトリエンである。
いくつかの実施形態において、上記対象は、０．００１ｇ、０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１５ｇ、１７．５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇを超える上記同位体修飾多価不飽和脂質を摂取している。いくつかの実施形態において、上記対象は、少なくとも１日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、又は２ヶ月間、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与を受けている。
本明細書における「同位体修飾多価不飽和脂質」への言及は、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、同位体修飾多価不飽和脂肪酸模倣体、及び同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含むが限定されない、本明細書に記載の全ての同位体修飾化合物を包含すると理解されるべきものである。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステルである。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミドである。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸模倣体である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグである。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は、１以上の位置で重水素化されたアラキドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質はＤ６－アラキドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は１３，１３－Ｄ２－アラキドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は、７，７－Ｄ２－アラキドン酸、１０，１０－Ｄ２－アラキドン酸、７，１０－Ｄ２－アラキドン酸、７，１３－Ｄ２－アラキドン酸、７，１０，１３－Ｄ６－アラキドン酸である。
磁気共鳴画像法を用いる方法
スーパーオキシド及び一酸化窒素などのフリーラジカルは不対電子を有し、それにより本質的に常磁性となり、したがって１／Ｔ１磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出可能である。一部の対象となる神経細胞は、正常な機能の一部として又は酸化ストレスの際のいずれかで、フリーラジカルを連続的に産生する。この定常的なフリーラジカルの流れは、１／Ｔ１ ＭＲＩで検出可能な、内因性の、擬似定数的な、且つ高度に局在化した常磁性緩和機構を生む可能性が高い。１／Ｔ１シグナルに対するフリーラジカルの寄与を確認するために、クエンチ条件の非存在下及び存在下でデータを収集する。このクエンチ支援（ｑｕｅｎｃｈ ａｓｓｉｓｔｅｄ）ＭＲＩ手法は、多くの抗酸化剤が血液脳／網膜関門を容易に通過し、ヒトにおける安全な使用に関して食品医薬品局による認可を受けている、という点で有利である。
上記同位体修飾多価不飽和脂質（例えば、重水素化多価不飽和脂肪酸）治療の有効性は、患者において、造影剤を用いない可変磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に基づく技法を用いて、Ｄ－ＰＵＦＡに誘導される神経細胞の酸化ストレスの減少を通してモニターすることができる。いくつかの実施形態において、この技法は縦緩和時間（減衰定数）Ｔ１の測定に基づく。いくつかの実施形態において、通常よりも大きい１／Ｔ１パラメータは酸化ストレスの増加を示すこととなる一方、１／Ｔ１の減少は、連続的に生成する常磁性フリーラジカルレベルの軽減又は低減における上記同位体修飾多価不飽和脂質の有効性を示す場合があり、これは、確認クエンチを用いない及び確認クエンチを用いた（クエンチ支援ＭＲＩ）高分解能（２２μｍの軸方向分解能）１／Ｔ１磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、イン・ビボで測定することができる。上記クエンチ支援ＭＲＩは、イン・ビボでの正常な及び病的なフリーラジカルの生成を評価するための層分解能及び検出感度を有する。
いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質治療を受けた後の患者に対して可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、患者における酸化ストレスの変化のモニター方法であって、同位体修飾多価不飽和脂質治療を受けた後の上記患者に対して可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することと、Ｄ－ＰＵＦＡ治療の前の上記患者に対して可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の神経細胞の酸化ストレスの最初の測定値を得ることと、上記神経細胞の酸化ストレスの減少を上記治療の有効性と相関させることとを含む上記方法に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、Ｄ－ＰＵＦＡ治療の前の上記患者に可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の神経細胞の酸化ストレスの最初の測定値を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、神経細胞の酸化ストレスの最初の測定値を酸化ストレスの治療後の測定値と比較して、上記同位体修飾多価不飽和脂質治療の有効性を判定することを更に含む。
いくつかの実施形態において、上記治療に使用される上記同位体修飾多価不飽和脂質は、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグである。
いくつかの実施形態において、上記神経細胞の酸化ストレスは、縦緩和時間（減衰定数）Ｔ１を測定することによって判定される。いくつかの実施形態において、上記ＭＲＩによって測定される１／Ｔ１の増加は酸化ストレスの増加と相関する。いくつかの実施形態において、１／Ｔ１の減少は酸化ストレスの減少と相関する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記治療の前に測定した１／Ｔ１と治療後に測定した１／Ｔ１とを比較して、酸化ストレスの変化を判定することを更に含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ＭＲＩ測定によって酸化ストレスの減少が検出された場合に、上記治療を継続することを更に含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ＭＲＩ測定によって酸化ストレスの増加又は変化がないことが検出された場合に、上記同位体修飾多価不飽和脂質の量を増加させることを更に含む。
いくつかの実施形態において、上記連続的に生成する常磁性フリーラジカルの量は、確認クエンチを用いない及び／又は確認クエンチを用いた（クエンチ支援ＭＲＩ）可変磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（例えば１／Ｔ１）を使用してイン・ビボで測定することができる。いくつかの実施形態において、上記クエンチ支援ＭＲＩは、イン・ビボでの正常な及び病的なフリーラジカルの生成を評価するのに十分な層分解能及び検出感度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、クエンチ支援磁気共鳴分析を用いて、上記治療後にイン・ビボでのフリーラジカルの量を測定することを更に含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記患者の脳に対して可変磁気共鳴法を実施することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記患者の網膜に対して可変磁気共鳴法を実施することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記患者の眼に対して可変磁気共鳴法を実施することを含む。いくつかの実施形態において、上記患者の脳切片中の１／Ｔ１が測定される。いくつかの実施形態において、上記患者の脳切片のフリーラジカルの量が測定される。ＭＲＩ測定法の例は、Bruce A. Berkowitz;et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (December 2015) Vol. 56;No. 13, pp. 7931-38及びBruce A. Berkowitz;et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (February 2016), Vol. 57, No. 2, pp. 577-85に記載され、上記文献はこの目的に対してそれらの全体が援用される。
実験的研究によって、抗酸化剤による方法が、ＡＤ（アルツハイマー病）モデルにおいて神経細胞を防御することが明らかになっているが、ＡＤの治療又は予防のための抗酸化剤を用いたほとんど全ての治験は一貫して否定的である。ＡＤの病因、又はＤ－ＰＵＦＡ治療の臨床的可能性における酸化ストレス及びＬＰＯは重要である。抗酸化剤による介入の無効性を主張する研究は、治療レジメン及び試験期間の変動、治療薬のモニタリングの欠如、薬物治療によって生じる酸化ストレスの低下のモニタリングの欠如、ならびに抗酸化剤の選択及び投与量の問題を抱えている。例えば、ある条件下では、親油性連鎖停止抗酸化剤であるビタミンＥは酸化促進剤としても作用する場合があり、そのようにしてＬＰＯを増加させる働きをする。ＬＰＯにおける酵素的過程であるか非酵素的過程であるか、ならびに二電子過程であるか一電子過程であるかの相対的な重要性も考慮する必要がある。Ｄ－ＰＵＦＡによる非酵素的ＬＰＯの特異的阻害は、ＬＰＯにより誘発される損傷が関与する多くの病状において有益であり、且つこのＬＰＯ減少の機序は、ＬＰＯの一般的な抗酸化剤による阻害又は酵素的阻害よりも優れている可能性が高いことが判明する場合がある。ＤＰＵＦＡ自体は抗酸化剤ではなく、ＤＰＵＦＡはＲＯＳをクエンチしないだけでなく、細胞の酸化還元状態又は抗酸化剤－ＲＯＳ比にも影響を及ぼさず、したがって通常のＲＯＳ媒介シグナル伝達経路は無傷のままである。ＡＬＤＨ２の阻害又は欠失によりＨＮＥ及び反応性アルデヒドに誘導される損傷に対する脆弱性が増大する一方、ＡＬＤＨ２の発現又は活性化の増大が防御効果を与えるという多くの研究によって、抗酸化剤による防御に対するＡＬＤＨ２の関連性及び重要性が示唆される。
ＡＬＤＨ２は多数の脳領域において発現され、その発現／活性は、ＡＤ患者の脳の側頭皮質及び被殻、ならびにＰＤ（パーキンソン病）患者の脳の被殻においても増加し、これはＡＤ及びＰＤに関連するＬＰＯの増加に対する防御反応を示唆する。更に、いくつかの疫学的研究において、ＡＬＤＨ２のＧｌｕ５０４Ｌｙｓ機能欠失型変異を有する個体においてＡＤの危険性が増加することが報告されている。一部の研究においては、上記Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ ＡＬＤＨ２多型は、特定のがんの発生率の増加、統合失調症の発症及びＰＤの発症の危険性の増加とも関連している。但し、他の研究ではこれらの関連性はない。Ａｌｄｈ１Ａ１／Ａｌｄｈ２ダブルノックアウトマウスにおいて、毒性のあるドーパミン代謝物である３，４－ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドの線条体中の濃度の上昇が見られる。これらのマウスは加齢に伴う運動能力不全を示し、ＰＤの動物モデルであることが示唆されており、ＰＤはＬＰＯ及びＨＮＥタンパク質付加体の形成の増加も伴う。
若年性家族性ＡＤに繋がるヒト変異型遺伝子の過剰発現に依存するＡＤの多数のトランスジェニックマウスモデルに対する、代替的且つ相補的なモデルとしてのＡｌｄｈ２－／－マウスの開発。Ａｌｄｈ２－／－マウスならびにＡＰＰ／ＰＳ１及び３ｘＴｇトランスジェニックマウスにおいて、ＮＭＺ（４－メチル－５－（２－（ニトロオキシ）エチル）チアゾール－３－イウムクロリド）；４－アミノ酪酸様活性とＮＯ／ｃＧＭＰ／ＣＲＥＢシグナル伝達の増加との組み合わせによってシナプス不全を標的とする神経保護剤）が記憶を改善することができる。上記Ａｌｄｈ２－／－マウスは、加齢に伴ういくつかの海馬依存性記憶課題の成績の低下、ならびにアミロイドｂ（Ａｂ）、リン酸化タウタンパク質、ＣＲＥＢシグナル伝達不全、シナプス減少、及びいくつかの血管病変の増加を含む多くのＡＤ様病理学的変化を特徴とする。
Ｄ－ＰＵＦＡ強化食の有効性の指標として、行動反応の変化を用いることができる。ＤＰＵＦＡが示す認知能力の改善は、野生型マウスと比較した、Ａｌｄｈ２－／－マウスの海馬の背側ＣＡ１領域におけるフリーラジカル生成の増加を示したクエンチ支援ＭＲＩを用いて（及びＬＰＯの増加の延長によって）モニターすることもできる。げっ歯動物では、この海馬サブフィールドは空間記憶の符号化（ＭＷＭ課題などの行動試験によって評価することができる）と関連し、したがってＡｌｄｈ２－／－マウスが示す空間参照記憶障害におけるＬＰＯの役割の考え方、更には、Ｄ－ＰＵＦＡ処置によるその改善とも整合する。
実施例１
同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッグなどの同位体修飾化合物を含有する医薬製剤又は栄養学的製剤を調製する。同位体未修飾の多価不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸模倣体、及び／又は脂肪酸プロドラッグなどの更なる成分を上記組成物に添加してもよい。
ＡＬＤＨ活性障害がある及び正常なＡＬＤＨ機能をもつ成人のボランティア（２６～４８歳の男性及び女性の両方のボランティア）を選別し、１杯のアルコール飲料を与える。各ボランティアのＡＬＤＨ機能を遺伝子型決定により判定する。ＡＬＤＨ２遺伝子の遺伝子型は、Takeshita, T., et al. (1994) Hum. Genet. 94, 217-223に既報のものに軽微な改変を行ったミスマッチＰＣＲ－ＲＦＬＰ法によって判定する。簡単に説明すると、５ｎｇのＤＮＡを、以下のプライマー、すなわち、センスプライマー：５９－ＴＴＡＣＡＧＧＧＴＣＡＡＣＴＧＣＴＡＴＧ－３９、及びアンチセンスプライマー：５９－ＣＣＡＣＡＣＴＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＴ－３９を含む１５ｍｌのＰＣＲ混合物中で増幅し、ＡＬＤＨ２遺伝子のエクソン１２を含む１３１ｂｐのＤＮＡフラグメントを増幅する。上記ＰＣＲ産物を、１００ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び製造元（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ， Ｂｅｖｅｒｌｙ， ＭＡ）により提供される反応緩衝液中の１．５単位のＥａｒＩで消化する。消化したＤＮＡを２．５％アガロースによる電気泳動により分離する。通常のＡＬＤＨ２＊１対立遺伝子は１０８及び２３ｂｐを示し、変異型ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子は１３１ｂｐを示す。未消化パターンを示す試料は、２単位のＥａｒＩを用いた消化によって繰り返し遺伝子型決定して、遺伝子型を確認する。変異型ＡＬＤＨ遺伝子をもつボランティアを２群に分け、一方の群（治療群）には、Ｄ２－ＬＡ、Ｄ４－ＡＬＡ、又はＤ２－ＬＡとＤ４－ＡＬＡの両方の１：１の組み合わせなどの同位体修飾化合物を含有する組成物を投与し、もう一方の群（陽性対照群）には、ＬＡ、ＡＬＡ、及びＬＡとＡＬＡの両方の１：１の組み合わせなどの同位体未修飾化合物を含有する組成物を投与する。野生型ＡＬＤＨ遺伝子をもつボランティアを陰性群に割り当てる。
３群全てのボランティアに、アルコールとして用いた、１２．５％のエタノールを含有する４００ｍｌの赤ワインを与える。この量は５０グラムのエタノールと正確に同一である。赤ワインは実験開始から最初の３０分の間に投与する。
３群全てのボランティアについて、以下の時点、すなわち、アルコール投与の前（０）、ならびにアルコール投与の３０分後、６０分後、９０分後、６時間後、１２時間後、及び２４時間後に血液試料を採取する。同位体修飾化合物を含有する組成物を投与する。エタノール測定用に、全血をヘパリン被覆管中、４℃で保存する。アセトアルデヒド測定用には、血液試料を直ちにヘパリン被覆管により１５００ｒｐｍ×１０分間遠心分離し、血清を－５０℃で凍結する。エタノール及びアセトアルデヒドを測定し、ｒ検定により結果の統計学的解析を行う。上記アルコールの投与の３０分後、６０分後、９０分後、６時間後、１２時間後、及び２４時間後の時点で、治療群は陽性対照群と比較して低い血中アセトアルデヒドレベル、及び陰性対照群と同程度の血中アルデヒドレベルを示す。
実施例２
同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッグなどの同位体修飾化合物を含有する医薬製剤又は栄養学的製剤を調製する。同位体未修飾の多価不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸模倣体、及び／又は脂肪酸プロドラッグなどの更なる成分を上記組成物に添加してもよい。
ＡＬＤＨ活性障害がある及び正常なＡＬＤＨ機能をもつ成人のボランティア（２６～４８歳の男性及び女性の両方のボランティア）を選別する。各ボランティアのＡＬＤＨ機能を遺伝子型決定により判定する。ＡＬＤＨ２遺伝子の遺伝子型は、Takeshita, T., et al. (1994) Hum. Genet. 94, 217-223に既報のものに軽微な改変を行ったミスマッチＰＣＲ－ＲＦＬＰ法によって判定する。簡単に説明すると、５ｎｇのＤＮＡを、以下のプライマー、すなわち、センスプライマー：５９－ＴＴＡＣＡＧＧＧＴＣＡＡＣＴＧＣＴＡＴＧ－３９、及びアンチセンスプライマー：５９－ＣＣＡＣＡＣＴＣＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＣＴＴ－３９を含む１５ｍｌのＰＣＲ混合物中で増幅し、ＡＬＤＨ２遺伝子のエクソン１２を含む１３１ｂｐのＤＮＡフラグメントを増幅する。上記ＰＣＲ産物を、１００ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び製造元（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）により提供される反応緩衝液中の１．５単位のＥａｒＩで消化する。消化したＤＮＡを２．５％アガロースによる電気泳動により分離し、通常のＡＬＤＨ２＊１対立遺伝子は１０８及び２３ｂｐを示し、変異型ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子は１３１ｂｐを示す。未消化パターンを示す試料は、２単位のＥａｒＩを用いた消化によって繰り返し遺伝子型決定して、遺伝子型を確認する。変異型ＡＬＤＨ遺伝子をもつボランティアを２群に分け、一方の群（治療群）には、Ｄ２－ＬＡ、Ｄ４－ＡＬＡ、又はＤ２－ＬＡとＤ４－ＡＬＡの両方の１：１の組み合わせなどの同位体修飾化合物を含有する組成物を投与し、もう一方の群（陽性対照群）には、ＬＡ、ＡＬＡ、及びＬＡとＡＬＡの両方の１：１の組み合わせなどの同位体未修飾化合物を含有する組成物を投与する。いずれの場合も、アルコール投与前の１ヶ月間、毎日１０ｇの化合物を投与する。野生型ＡＬＤＨ遺伝子をもつボランティアを陰性群に割り当てる。
３群全てのボランティアについて、以下の時点、すなわち、アルコール投与の前（０）、ならびにアルコール投与の３０分後、６０分後、９０分後、６時間後、１２時間後、及び２４時間後に血液試料を採取する。アルデヒド化合物の測定用に、血液試料を直ちにヘパリン被覆管により１５００ｒｐｍ×１０分間遠心分離し、血清を－５０℃で凍結する。ＨＮＥ、ＨＨＥ、ＭＤＡ、アクリル酸、メチルグリオキサール、シュウ酸などのアセトアルデヒド化合物を測定し、ｒ検定により結果の統計学的解析を行う。治療群は、３０分、６０分、９０分、６時間、１２時間、及び２４時間の時点で、陽性対照群と比較して低い血中アルデヒド化合物レベル、及び陰性対照群に匹敵する血中アルデヒドのレベルを示す。
実施例３
ＡＬＤＨ２＊２東アジア人において観測されたアルコール代謝における欠陥、アルコールに誘導される病理学、及びアセトアルデヒドに対する過敏性の多くの徴候は、ＡＬＤＨ２ノックアウト（ＡＬＤＨ２－／－と表される）マウスモデルにおいて再現することができる。ＡＬＤＨ２－／－マウスにおいては、虚血再灌流障害に対する顕著な感受性及びアルデヒド付加物の蓄積も実証される。ＡＬＤＨ２遺伝子内のネオマイシン耐性マーカーでタグ付けした２種の独立したＡＬＤＨ２ノックアウト対立遺伝子をＣ５７ＢＬ／６マウスゲノムに導入し、上記遺伝子機能を破壊した。ウエスタンブロット分析により、ホモ接合ＡＬＤＨ２－／－マウスにおいて、免疫反応性ＡＬＤＨ２タンパク質が産生されなかったことが確認された。ＡＬＤＨ２ノックアウトマウスは、ＡＬＤＨ２機能の完全な欠如に起因する生理学、表現型、及び病理学を調査するための有用な研究手段を提供した。但し、これらのマウスは、ヒトにおけるＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子が残留酵素活性を保有することから、ヒトＡＬＤＨ２＊２集団の表現型を完全には反映しない可能性がある。最も影響を受けるヒト集団を代表するＡＬＤＨ２－／－、ＡＬＤＨ２＋／－、及びＡＬＤＨ２＊１／＊２の遺伝子型の間に微妙な生物学的差異が存在し得ると考えられる。最近、Yu et al. (Yu HS, et al., Characteristics of aldehyde dehydrogenase 2 (Aldh2) knockout mice. Toxicol Mech Methods 19: 535-540, 2009)によって、ＡＬＤＨ２ノックアウトマウスに関する包括的な総説が発表されている。
１０週齢のＡＬＤＨ２ノックアウトマウス及び野生型マウスを用いて、本明細書に開示の化合物又は組成物の有効性を判定する。上記ＡＬＤＨノックアウトマウス及び野生型マウスを、積極的治療群（ＡＬＤＨノックアウトマウスに同位体修飾成分を投与）、陽性対照（ＡＬＤＨノックアウトマウスに同位体未修飾成分を投与）、及び陰性群（野生型マウスに同位体未修飾成分を投与）に分け、各群は８頭のマウスから構成される。全ての群に非致死量の、体重の０．１％を構成する２０％エタノール溶液を投与し、該溶液は腹腔内注射によって投与する。エタノール投与後、３つの時点、すなわち、エタノール投与後３０分の時点０、エタノール投与の１時間後の時点１、及びエタノール投与の２時間後の時点３でエタノールレベルを収集する。治療群には、重水素化多価不飽和脂肪酸などの同位体修飾化合物（０．０１、０．１、１．０、１０．０、及び１００ｍｇ／ｋｇのＤ２－ＬＡ、Ｄ４－ＡＬＡ、ならびにＤ２－ＬＡとＤ４－ＡＬＡの両方の１：１の組み合わせ）を含有する組成物も摂取させる。対照群には同一の時点で、未重水素化多価不飽和脂質（０．０１、０．１、１．０、１０．０、及び１００ｍｇ／ｋｇのＬＡ、ＡＬＡ、及びＬＡとＡＬＡの両方の１：１の組み合わせ）摂取させる。上記同位体修飾組成物又は未修飾組成物の投与の前には、対照群と処置群との間に統計的に有意な差は観測されなかった。上記同位体修飾組成物の投与の３０分後又は１時間後（すなわち上記エタノールの投与の１時間後）に、血中エタノールレベル及びアセトアルデヒドレベルを測定する。これらの結果は、治療群におけるアルデヒドレベルは、陽性対照群と比較した場合に有意に減少することを示す。これらの結果はまた、治療群におけるアルデヒドレベルは、陽性対照群と比較した場合に同等であることも示す。
実施例４
ＡＬＤＨ２ノックアウトマウス及び野生型マウスを用いて、本明細書に開示の化合物又は組成物の有効性を判定した。治療群に重水素化多価不飽和脂肪酸などの同位体修飾化合物を毎日投与した。これらのマウスに与えた食餌は、１０％の脂肪を含有する組成物をベースとしたものであり、上記脂肪の６５％が飽和脂肪（ヤシ油１０１（水素化））であり；２５％がオレイン酸エチル（１価の不飽和）であり；残余の１０％が、通常の水素化リノール酸エチルエステルとリノレン酸エチルエステルとの１：１（すなわちそれぞれが５％）の混合物（対照食餌）であるか、又は１１，１１－Ｄ２－リノール酸エチルエステルと１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノレン酸エチルエステルとの１：１（すなわちそれぞれが５％）の混合物（Ｄ食餌）であるかのいずれかであった。
通常の食餌の６月齢の野生型又はＡｌｄｈ２－／－マウスに対してモリス水迷路実験を実施した。（Ａ）逃避台を見える位置とした３日間の試験区（４回の試験／日）、及びそれに続く逃避台を見えない位置とした５日間の試験区（６回の試験／日）において、逃避に要する時間（見えない位置の逃避台に到達するまでの時間）を測定した。９日目はプローブ試験であり、該試験において、目標の区画内で費やした時間（Ｂ）及び逃避台があった区画への移動の回数（Ｃ）を測定した（試験の合計時間：６０秒）。これらの結果は、野生型群とＡＬＤＨ２－／－群との間で、野生型群のマウスは、水迷路において、逃避台を見つけるのに要する時間がより良好であり、目標の区画で費やす時間がより短く、逃避台があった区画への移動の回数がより少ないことを示した。Ａｌｄｈ２－／－マウス群は野生型群と比較した場合、記憶の減退を示した。野生型群及びＡｌｄｈ２－／－群のモリス水迷路試験の結果の詳細はＤ’Souza et al. Molecular Brain (2015) 8:27に記載され、該文献はこの目的に対してその全体が参照により援用される。
Ｄ－ＰＵＦＡの添加はこの記憶減退を劇的に軽減する。Ａｌｄｈ２－／－マウスは、２ヶ月の時点でＤ－ＰＵＦＡ又はＨ－ＰＵＦＡ食を開始し、２週間又は１０週間後にモリス水迷路試験を実施した。図１のＡはＤ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスに関する逃避台に到達するまでの時間を示す図であり、図１のＢは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスに関する４等分した各区画のうちの目標の区画にいる時間を示す図であり、図１のＣは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスによる区画間の移動の回数を示す図である。上記Ｈ－ＰＵＦＡコホートにおける進行性の成績の低下が観測され、上記Ｄ－ＰＵＦＡコホートにおける成績の顕著な向上も認められた。
実施例５
６月齢の野生型又はＡｌｄｈ２－／－のオス／メスマウスに対し、３ヶ月目から月に１回新規物体認知（ＮＯＲ）課題を実施した。各物体に費やされた時間を測定し、既知物体に費やされた時間に対する新規物体に費やされた時間の比（上）及び識別指数（ＤＩ、新規物体及び既知物体を探索する時間の差を、両者を探索するのに費やされた合計時間で除した値）（下）を計算した。ＤＩ＝０の場合、マウスは物体が新規であるか又は既知であるかを思い出すことができない。（野生型ｎ＝１８、Ａｌｄｈ２－／－ ｎ＝１７）、２元配置分散分析によって解析。通常食を給餌した野生群のマウスと通常食を給餌したＡｌｄｈ２－／－群のマウスとでは、野生型群の方が、より高い当該のマウスによって認知された既知物体に対する新規物体の比を示し、より高い識別指数も示した。全体としては、上記ＡＬＤＨノックアウトマウスは、野生型マウスと比較した場合に、低い新規物体／既知物体認知を示した。野生型群及びＡｌｄｈ２－／－群の新規物体認知及び識別指数の詳細はD’Souza et al. Molecular Brain (2015) 8:27に記載され、該文献はこの目的に対してその全体が参照により援用される。
Ｄ－ＰＵＦＡの添加は、新規物体／既知物体認知における上記の差を劇的に増大させた。Ａｌｄｈ２－／－マウスは、２ヶ月の時点でＤ－ＰＵＦＡ（例えば、Ｄ２－ＬＡ、Ｄ４－ＡＬＡ、もしくはＤ２－ＬＡとＤ４－ＡＬＡの両方の１：１の組み合わせ）又はＨ－ＰＵＦＡ食を開始し、２週間又は１０週間後にＮＯＲ課題を実施した。結果を図２に示す。図２のＡは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスが認知した既知物体に対する新規物体の比を示し、図２のＢは、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌した群及びＨ－ＰＵＦＡを給餌した群のＡｌｄｈ２－／－マウスの識別指数を示す。図２において、非修飾食餌（例えばＨ－ＰＵＦＡ）を給餌したマウスは、同位体修飾食餌（例えばＤ－ＰＵＦＡ）を給餌したマウスと比較した場合、低い新規物質／既知物質認知を示した。Ｈ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスと比較して、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスの成績の向上が認められた。（Ｄ－ＰＵＦＡ ｎ＝１６、Ｈ－ＰＵＦＡ ｎ＝１６）。（対応のないｔ検定によって解析）。
実施例６
６月齢の野生型又はＡｌｄｈ２－／－マウスにおけるＹ字迷路課題を実施して、上記マウスの年齢依存的な進行性の減退を試験した。オス及びメスのマウスをＹ字迷路課題に供し、自発的交替行動の割合を測定した。データは平均値±標準偏差（野生型ｎ＝１８、Ａｌｄｈ２－／－ ｎ＝１７）として示し、２元配置分散分析によって解析した。４Ｄ：Ａｌｄｈ２ヌルマウスは、２月齢の時点でＤ－ＰＵＦＡ（例えば、Ｄ２－ＬＡ、Ｄ４－ＡＬＡ、もしくはＤ２－ＬＡとＤ４－ＡＬＡの両方の１：１の組み合わせ）又はＨ－ＰＵＦＡ食を開始し、２週間、１０週間、又は１８週間後にＹ字迷路課題を実施した。通常食を給餌した野生群及び通常食を給餌したＡｌｄｈ２－／－群のマウスの場合、Ａｌｄｈ２－／－マウスは野生型同腹仔と比較して、両方の記憶課題において進行性の成績の低下を示した。野生型群及びＡｌｄｈ２－／－群のＹ字迷路試験の詳細はＤ’Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ （２０１５） ８：２７に記載され、該文献はこの目的に対してその全体が参照により援用される。図３は、Ｄ－ＰＵＦＡを給餌し、１８週後には通常食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスの群の結果を示す。これらの結果は、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスがＨ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスと比較して成績が向上したことを示した。（Ｄ－ＰＵＦＡ ｎ＝１６、Ｈ－ＰＵＦＡ ｎ＝１６）。対応のないｔ検定によってデータを解析。
実施例７
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の酵素活性に対する高レベルの同位体修飾多価不飽和脂質（例えばビスアリル位に重水素をもつアラキドン酸）の効果をイン・ビトロで試験した。ＣＯＸ１活性はイン・ビトロでの酸素消費量（クラーク電極）によって測定した。図４のＡは、種々の重水素化アラキドン酸を細胞に添加したときのＣＯＸ１酵素活性の変化を示す。図４のＢは被験重水素化アラキドン酸の構造を示す。重水素修飾していないアラキドン酸を対照として用いた。図４に示すように、１３，１３－Ｄ２－アラキドン酸が、他の種類の重水素化アラキドン酸と比較して、ＣＯＸ１の活性を低下させる効果が最も高かった。
実施例８
パーキンソン病の遺伝的及び毒素（例えばアルコール）誘発性動物モデルを用いて、Ｄ－ＰＵＦＡの効果を検討する。Ｈ－ＰＵＦＡを給餌した群において、歩幅が短くなり、パーキンソン病の徴候である歩行パターンの変化を検討する。動物モデルにおけるロータロッドの成績での進行性の加齢に伴う障害を検討する。治療群及び対照群における線条体ドーパミン及び代謝産物に対する年齢ならびに遺伝子型の影響も測定する。これらの結果は、Ｄ－ＰＵＦＡが、Ｈ－ＰＵＦＡを給餌した群と比較した場合、疾患パターンの向上、治療、及び改善に有効である場合があることを示す。
実施例９
動物モデルに同位体修飾多価不飽和脂質（例えば、ビスアリル位に重水素をもつアラキドン酸）を投与し、ＣＯＸ酵素活性に関与するその対応する代謝産物（例えば、同位体修飾のないプロスタグランジン）をモニターする。一方の対照群に同位体修飾多価不飽和脂質のみを給餌し、もう一方の対照群には未修飾多価不飽和脂質のみを給餌する。これらの結果は、上記同位体修飾多価不飽和脂質とその対応するＣＯＸ酵素代謝産物との同時投与が、同位体修飾多価不飽和脂質によって生じるシクロオキシゲナーゼ（例えばＣＯＸ１）が関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減に有効な場合があることを示す。
実施例１０
ＭＲＩを用い、上記同位体修飾多価不飽和脂質による治療の前後で、動物モデルの網膜における酸化ストレスの変化を測定する。全ての群において、ＭＲＩ実験の直前に動物をウレタンで麻酔する。成体を１％アトロピンで局所処置して露光中の散瞳を確保し、続いて３．５％リドカインゲルで局所処置して眼球運動を引き起こす可能性がある感覚を低下させ、且つ眼球表面を湿潤状態に維持する。高解像度１／Ｔ１データ（詳細は後述）を、左眼を中心に合わせた受信専用表面コイル（１．０ｃｍ径）を使用して７Ｔシステム（ＣｌｉｎＳｃａｎ；Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）上で取得する。各１／Ｔ１データセットの収集に１５分を要する。１／Ｔ１データは、最初は暗所で、次いで１３分及び２９分の時点（データ取得の中間点）で点灯後に収集した。網膜部分飽和Ｔ１データを７Ｔ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｌｉｎＳｃａｎシステム上で、デュアルコイルモードを使用して取得し、いくつかのシングルスピンエコー（エコーまでの時間［ＴＥ］１３ｍｓ、７ ３７ｍｍ２、マトリクスサイズ１６０３３２０、スライス厚６００ｌｍ、平面解像度２１．９ｌｍ）の画像を取得する。換言すれば、より短いＴＲにおける信号／雑音比の低下を補償するために、ＴＲが小さくなるにつれて漸進的により多くの画像を収集する。ＭＲＩ測定の間、動物は対照マウスと実験マウスとの間で交互の順序で試験する。
各成体動物において、上記散瞳はＭＲＩデータ上の虹彩位置に基づく。網膜中心部（視神経中心から６１ｍｍ）の１／Ｔ１ ＭＲＩデータを解析する。同一のＴＲで単一の画像を取得し、最初に位置合わせを行い（剛体）、次いで平均する。次にこれらの平均した画像をＴＲ間で相互に位置合わせする。３パラメータＴ１式
Figure 0007132630000023
 式中、ａ、ｂ、及びｃはフィッティングを行ったパラメータである）にピクセル単位でフィッティングを行うことで１／Ｔ１マップを計算することによって、網膜中心部の対象領域を解析する。逆数（１／Ｔ１）値は常磁性フリーラジカルレベルを直接反映する。中心部の網膜内１／Ｔ１プロファイルを他の文献に詳述されているようにして得る。網膜上部から下部までの網膜全体にわたるプロファイルを平均する。
光干渉断層撮影（ＯＣＴ）画像との相互位置合わせによって得られる解剖学的確認により、イン・ビボでのいくつかの桿体細胞のコンパートメント特異的機能の測定を可能にする、軸方向分解能が２２μｍであるＭＲＩを得る。異なるクエンチ機序で作用する臨床的に意義のある抗酸化剤の組み合わせ、すなわち、メチレンブルー（ＭＢ、ミトコンドリアによるスーパーオキシド生成を効果的に阻害する代替電子輸送体（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ））及び－リポ酸（ＬＰＡ、強力なフリーラジカル捕捉剤）を使用し、２種の確立された、酸化ストレスに基づく網膜症のモデルにおいて、クエンチ支援ＭＲＩを試験する。測定感度を評価するために、健常な光受容体及びＲＰＥも試験する。測定する１つの位置は網膜中のミトコンドリアの約７５％であり、測定する別の位置は脳内である。本検討のこの部分におけるクエンチ条件状態は光である。光の下では、桿体細胞のイオンチャネルが閉じ、したがって相当する量のＡＴＰに対する必要性がなくなり、フリーラジカルの生成が暗所の場合と比較して大幅に減少する。桿体細胞とは対照的に、錐体細胞は光によって飽和せず、光の下で高レベルのフリーラジカルを生成し続けると予想される。
治療前及び治療後の動物モデルの脳における酸化ストレスの変化も、上記の手法を用いて測定することができる。上記試験結果は、網膜における酸化ストレスの低減における同位体修飾多価不飽和脂質による治療の有効性を実証することができる。
実施例１１
スターガルト病、家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障などの酸化性網膜疾患の遺伝的及び毒素（例えば、アルコール又は他の環境ストレス因子）誘発性動物モデルを用いて、Ｄ－ＰＵＦＡの効果を検討する。レチノールデヒドロゲナーゼ遺伝子（例えば、ＲＤＨ１１、ＲＤＨ１２、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＡＬＤＨ２、及びＡＫＲ１ｂ１）のヌル変異又は欠失があるマウスの創出及び表現型のキャラクタリゼーションを実施し、これらのマウスを、レチノールデヒドロゲナーゼの変異又は欠失に関連する酸化性網膜疾患に対するＤ－ＰＵＦＡの効果のイン・ビボスクリーニングに用いることができる。眼におけるコレステロール、膜脂質、及び／又はレチノール蓄積のレベルを測定し、上記疾患の重篤度の変化と相関させる。これらの結果は、Ｈ－ＰＵＦＡを給餌した群と比較した場合に、Ｄ－ＰＵＦＡを用いて、上記疾患のパターンを治療する、改善する、又は向上させることができることを示す。
実施例１２
Ｄ－ＰＵＦＡの組織中への取り込みを検討した。Ａｌｄｈ２－／－マウスを、重水素強化Ｄ－ＰＵＦＡ又は対照Ｈ－ＰＵＦＡのいずれかを含有する食餌で処置した（上記食餌の組成については表を参照のこと）。西洋型の食餌の給餌の１８週間後の本検討の終了時に、上記マウスの脳切片中の重水素含有量を測定することによって、Ｄ－ＰＵＦＡが効率的に取り込まれていたことが確認された。上記Ｄ－ＰＵＦＡ（３３３４２±３２２３％０）群と上記Ｈ－ＰＵＦＡ（－１４０．７±１２．５％０；Ｐ＜０．００１）群との間の差は、約３５％のＤ－ＰＵＦＡの取り込み（すなわち、全ＰＵＦＡのＤ－ＰＵＦＡ分率）に相当する。約１０～２０％でＬＰＯを停止させるのに十分であることから、このレベルのＤ－ＰＵＦＡ置換は生物学的に意味があった。
Figure 0007132630000024
実施例１３
脂質過酸化生成物を低減するＤ－ＰＵＦＡの効果を検討した。酸化ストレスがＡＤの発症において重要な因子と考えられたことから、また他のモデルにおいて、Ｄ－ＰＵＦＡがＬＰＯ生成物を低減することが明らかになっていたことから、Ｄ－ＰＵＦＡによる処置もＬＰＯを低減するかどうかも、孤発性ＡＤのＡｌｄｈ２－／－マウスモデルにおいて検討した。Ｄ－ＰＵＦＡによる処置は、皮質及び海馬の両方においてエステル化Ｆ２－ＩｓｏＰを約５５％、プロスタグランジンＦ２ａ（ＰＧＦ２ａ）レベルを２０～２５％、顕著に低減し（図５）、これらのことは、Ｄ－ＰＵＦＡがＡｌｄｈ２－／－マウスにおいて脳のＬＰＯ生成物を効果的に低減することを示す。図５は、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスの皮質及び海馬においてＦ２－ＩｓｏＰ（Ａ）及びＰＧＦ２ａ（Ｂ）が減少したことを示す。Ｄ－ＰＵＦＡ又はＨ－ＰＵＦＡ食のいずれかの開始後１８週間で、皮質又は海馬のホモジネートを結合したＦ２－ＩｓｏＰ又はＰＧＦ２ａに関して分析した。データは平均値±標準偏差（ｎ＝６～８）として示し、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定によって解析した。
実施例１４
Ａｌｄｈ２－／－マウスにおける認知障害及び不安様行動を予防するＤ－ＰＵＦＡの効果を検討した。３種の広く使用され受け入れられている空間記憶及び作業記憶の試験を用いて、Ａｌｄｈ２－／－マウスにおける記憶障害に対するＤ－ＰＵＦＡ食の効果を評価した。ＭＷＭ課題は空間参照記憶を評価し、Ｙ字迷路における自発的交替行動は空間作業記憶についての試験であり、オープンフィールドＮＯＲ課題は参照記憶成分の非存在下での作業記憶を評価した。この検討で用いたＭＷＭ課題のバージョンは、マウスが視認可能な逃避台まで泳ぐ、逃避台を見える位置とした３日間の訓練、及びそれに続く逃避台を見えない位置とした５日間の試験から構成されていた。野生型及びＡｌｄｈ２－／－マウスと比較した場合に、逃避台を見える位置とした訓練に関して、上記２種の食餌の間で逃避に要する時間に差はなかった（図６のＡ～Ｃ）。逃避台を見えない位置とした試験では、Ｄ－ＰＵＦＡ又はＨ－ＰＵＦＡ食での２週間後に、試験の４日目及び５日目（図６のＡの第７区及び第８区）で、Ｈ－ＰＵＦＡ食マウスと比較して、Ｄ－ＰＵＦＡ食マウスの逃避に要する時間が有意に減少した。逃避に要する時間の差は、２種の食餌での１０週間又は１８週間後により顕著になり（図６のＢ、Ｃ）、試験の２、３、４、及び５日目（第５区～第８区）で有意に異なった。プローブ試験では、上記２種の食餌での２、１０、又は１８週間後に、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスは、ＨＰＵＦＡ食のマウスと比較して、目標の区画で費やす時間がより長く（図６のＤ）、逃避台があった区画への移動の回数がより多かった（図６のＥ）。
図６のＡ～Ｆは、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスにおけるモリス水迷路課題における優れた成績を示す。Ｄ－ＰＵＦＡ食又はＨ－ＰＵＦＡ食の開始の２週間後（Ａ）、１０週間後（Ｂ）、又は１８週間後（Ｃ）に、逃避台を見える位置とした３日間の試験区（１日当り４回の試験）、及びそれに続く逃避台を見えない位置とした５日間の試験区（１日当り６回の試験）において、逃避に要する時間（見えない位置の逃避台に到達するまでの時間）を測定した。９日目はプローブ試験であり、該試験において、目標の区画内で費やした時間（Ｄ）及び逃避台があった区画への移動の回数（Ｅ）を測定した（試験の合計時間は６０秒であった）。別個のコホートの野生型マウスにおける上記ＭＷＭ課題の成績を、２週間Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスと比較した（Ｆ）。Ｆにおいては、どの試験区でも有意差は見られなかった。Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＦにおいて、データは各試験区における平均スコアの平均値±標準偏差として表す（Ｄ－ＰＵＦＡについてはｎ＝１６、Ｈ－ＰＵＦＡについてはｎ＝１５、野生型についてはｎ＝２０）。Ｄ及びＥにおいては、データは平均値±標準偏差として表す（Ｄ－ＰＵＦＡについてはｎ＝１６、Ｈ－ＰＵＦＡについてはｎ＝１５）。Ｄにおいては、点線は偶然のみによって任意の区画で費やされるであろう予想時間を表す。データは、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＦにおいては２元配置分散分析及びボンフェローニ事後検定によって、Ｄ、Ｅにおいては対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定によって解析した。
各食餌のマウスにおける課題成績の経時的変化を評価した。Ｈ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスでは、１８週間の試験期間にわたって、いずれの試験区においても成績に差はなかった。Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスでは、１８週間の食餌の後の最初の試験区（第４区）における逃避に要する時間が、２週間又は１０週間の食餌のいずれかの後のマウスの時間と比較して減少したことが唯一の違いであった。プローブ試験においては、いずれの群についても、目標の区画で費やした時間及び逃避台があった区画への移動の回数は経時的に変化しなかった。したがって、Ｈ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスの記憶障害、及びＤ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスの課題成績は、本検討期間で安定した状態を維持した。同様に、標準食（Ｌａｂ－Ｄｉｅｔ ５０１５マウス飼料）を給餌した野生型及びＡｌｄｈ２－／－マウスの課題成績は３～１２月齢のマウスにおいて安定した状態を維持した。
オープンフィールドＮＯＲ課題（図７）及びＹ字迷路における自発的交替行動（図８）の両方の記憶課題において、Ｈ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスは、Ｄ－ＰＵＦＡ食のマウスが漸進的な成績の上昇を示したのに対して、進行性の成績の低下を示した。上記ＮＯＲ課題の成績は、１０週間の食餌後及び１８週間の食餌後において、及びＹ字迷路課題では１８週間の食餌後に、上記２群間で有意差があった。図７のＡ及びＢは、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスの新規物体認知（ＮＯＲ）課題における成績が優れていたことを示している。上記Ｄ－ＰＵＦＡ又はＨ－ＰＵＦＡ食のいずれかの開始の２、１０、及び１８週間後に、オス及びメスのマウスをＮＯＲ課題に供し、物体に近づく頻度及び各物体を探索するのに費やした時間を記録した。（Ａ）新規物体に費やした時間の既知物体に費やした時間に対する比。（Ｂ）識別指数（新規物体及び既知物体を探索する時間の差を、両者の探索の合計時間で除した値）。データは平均値±標準偏差（ｎ＝１６）として示し、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定によって解析した。図８は、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスによるＹ字迷路課題における成績が優れていたことを示している。Ｙ字迷路課題における自発的交替行動の割合を、上記Ｄ－ＰＵＦＡ又はＨ－ＰＵＦＡのいずれかの食餌の開始から２、１０、及び１８週間後に、オス及びメスのマウスにおいて評価した。データは平均値±標準偏差（ｎ＝１６）として示し、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定によって解析した。
オープンフィールド試験を用いて、薄暗い環境において自由に探索している間の自発運動活性を評価し、群間に、移動している全時間（Ｄ－ＰＵＦＡ：１６１±２９秒、Ｈ－ＰＵＦＡ：１６３±１７秒、Ｐ＞０．０５、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定）又は移動した総距離（Ｄ－ＰＵＦＡ：８３±２０ｍ、Ｈ－ＰＵＦＡ：８３±１８ｍ、Ｐ＞０．０５、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定）において差がないことが明らかになった。
明／暗箱試験を用いて、不安様行動の尺度として明るい照明に対する嫌悪を評価した。両群共に暗いチャンバをより好むことを示したが、Ｄ－ＰＵＦＡ食を１０週間給餌したマウスでは、Ｈ－ＰＵＦＡ食のマウスと比較して、明るい側で費やした時間及び明るい側と暗い側の間の移動の全回数の両方において有意な増加があった（図９）。ここで観測されたＤ－ＰＵＦＡ給餌マウスとＨ－ＰＵＦＡ給餌マウスの間の差は、同等の年齢の野生型マウスとＡｌｄｈ２－／－マウスの間の差と類似していた。図９は、Ｄ－ＰＵＦＡ食を１０週間給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスによる、明／暗箱の照明したチャンバで費やした時間、及び上記照明したチャンバへの移動回数が増加したことを示す。マウスを明／暗箱の暗い側に置き、５分間探索させた。チャンバの明るい側と暗い側との間の移動の回数、及び明るい側で費やした合計時間を記録した。データは平均値±標準偏差（ＤＰＵＦＡではｎ＝１６、Ｈ－ＰＵＦＡではｎ＝１３）として示し、対応のないデータに関するスチューデントのｔ検定によって解析した。
実施例１５
重水素強化Ｄ－ＰＵＦＡは非酵素的ＬＰＯに対する耐性があり、いくつかの実験モデルにおいて酸化ストレスを低減することが明らかになっている。本検討では、Ｄ－ＰＵＦＡ強化食による脂質代謝の変化が、ＡＤ様の病理学的変化を示す、本発明者の酸化ストレス誘発性認知障害モデルにおける認知障害を改善するかを評価した。Ｄ－ＰＵＦＡ（例えば、１１，１１－Ｄ２－ＬＡ及び１１，１１，１４，１４－Ｄ４－ＡＬＡ）のエチルエステルの経口投与により、Ａｌｄｈ２－／－マウスにおけるＬＰＯ生成物が顕著に低下した。このことは、作業記憶及び空間記憶の両方を評価する３種の異なる記憶課題における成績の向上、ならびに不安様行動の減少と関連があった。
逃避台を見える位置とした３日間の試験の後に逃避台を見えない位置とした５日間の試験を行う上記ＭＷＭのプロトコルにより、空間参照記憶を徹底的に評価した。上記逃避台を見える位置とした３日間の試験において、Ｄ－ＰＵＦＡ給餌マウスとＨ－ＰＵＦＡ給餌マウスの間に差が見られないことは、視力、泳ぐ速度、基本的な計画、及び動機付けが各処置群で同一であることを示唆している。いずれの群においても浮遊性又は走触性などの非特異的行動の変化は観測されなかった。Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスは、わずか２週間の給餌の後に、ＭＷＭ課題の逃避台を見えない位置とした試験区の全ての測定において有意により良好な成績を収め、給餌の１０週間及び１８週間の給餌の後に差がより顕著になった。両方の上記Ｙ字迷路ＮＯＲ課題において、Ｄ－ＰＵＦＡ食のマウスにおいて成績が漸進的に上昇したのと比較して、Ｈ－ＰＵＦＡ食を給餌したＡｌｄｈ２－／－マウスは進行性の成績の低下を示した。上記明／暗箱試験において、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌したマウスは、このモデルで見られた不安様行動（明るい照明に対する嫌悪）の低下を示した。したがって、Ｄ－ＰＵＦＡによって非酵素的ＬＰＯを低減することには、Ａｌｄｈ２－／－マウスにおいて認知を回復させる特性があり、ＡＤなどの神経変性疾患の治療にＤ－ＰＵＦＡを経口投与することによって得られる治療機会が存在することを示唆した。
Ｄ－ＰＵＦＡ食又はＨ－ＰＵＦＡ食を給餌した野生型マウスはこの検討では使用しなかったが、Ｄ－ＰＵＦＡ食を２週間給餌したマウスの成績を、類似の齢の、但しＬａｂＤｉｅｔ ５０１５マウス飼料を給餌した野生型マウスの成績と比較したところ、いずれの試験区においても逃避に要する時間に有意差は見られなかった。どちらの食餌も１２％の脂肪を含んでいたが、リノール酸とＡＬＡの量と比率が異なっていた。このように、Ｄ－ＰＵＦＡ食は、Ｄ－ＰＵＦＡ食を給餌しなければＡｌｄｈ２－／－マウスにおいて生じたであろう特別な参照記憶能力の喪失を防止した。更に、Ｄ－ＰＵＦＡ食及びＨ－ＰＵＦＡ食を８週間給餌したマウスの成績の差は、類似の齢の野生型マウスとＡｌｄｈ２－／－マウスの間の差と酷似しており、このことは、Ｄ－ＰＵＦＡが本質的にＡｌｄｈ２－／－マウスの能力を、野生型マウスの能力に復帰させることを示している。
同位体比質量分析は、既報に記載されたものと同様の程度の重水素の脳脂質中への取り込みを示した。このレベルの取り込みは、エステル化Ｆ２－ＩｓｏＰの減少によって測定されるように、ＬＰＯ生成物を著しく低減するのに十分であり、これは酵母及びマウスにおける既報と整合する。Ｆ２－ＩｓｏＰは、ＡＲＡの非酵素的酸化に由来する。ＡＲＡは酵素的酸化も受けて、ＰＧＦ２ａならびにシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼによって触媒される多数の他の生成物を生じる場合がある。
Ｄ－ＰＵＦＡを給餌したマウスにおけるＦ２－ＩｓｏＰ及びＰＧＦ２ａレベルを比較すると、酵素的脂質酸化よりも非酵素的ＬＰＯが実質的により大きく低下したことが明らかになっている。Ｄ－ＰＵＦＡが酵素的酸化にも影響を及ぼしたことは、１１，１１－Ｄ２－ＬＡが１３，１３－Ｄ２－ＡＲＡへと効率的に変換されるという事実によって説明することができる。ＡＲＡ上の炭素１３に重水素が存在することは、ここがシクロオキシゲナーゼ酵素の作用部位であることから、非酵素的及び酵素的酸化の両方に影響を及ぼすと予想されることとなる。非酵素的酸化は脂質膜中に他のＤ－ＰＵＦＡが存在することによっても影響を受け、これによりフリーラジカル連鎖反応が遅くなり、その結果Ｆ２－ＩｓｏＰのレベルが大幅に低下する。
Ｆ２－ＩｓｏＰは、それらの遍在性、それらの体液及び組織中での化学的安定性、及びそれらがＧＣ／ＭＳによる定量分析が可能であることにより、内因性ＬＰＯの信頼できるバイオマーカーとして認知され、非酵素的ＬＰＯの評価のための現在の検討において、カルボニルタンパク質付加物の免疫ブロット分析によって与えられるより半定量的な評価よりも用いられる尺度であった。ＡＤの進行との関連で、健忘型軽度認知機能障害（ＭＣＩ）のある対象の前頭葉、頭頂葉、及び後頭葉において、同年齢の健常対照者と比較して、Ｆ２－ＩｓｏＰ及びＦ４－ＮｅｕｒｏＰのレベルの上昇が認められた［３５］。これらのレベルは、後期ＡＤのある対象に見られるレベルに匹敵しており、このことは、ＡＲＡ及びＤＨＡのＬＰＯが、ＡＤの進行全体を通して継続する初期の事象であることを示唆している。このことは、ＭＣＩ、初期ＡＤ、及び後期ＡＤのある個体の研究と一致した。これらの研究では、ＨＮＥ及びＨＨＥなどのＬＰＯ由来の反応性アルデヒドのタンパク質付加物の形成を調べていた。ＨＨＥ及びＨＮＥが培養において同様の毒性を示すこと、及び多くの脳領域で支配的なω－３ ＰＵＦＡであるＤＨＡが、支配的なω－６ ＰＵＦＡであるＡＲＡよりも３０～１００％多く存在することを考えると、ＨＨＥタンパク質付加物が反応性アルデヒド誘発性の神経細胞損傷に関与する可能性が高まる。
本開示を図面及び上述の説明において詳細に図解及び説明してきたが、かかる図解及び説明は例証又は例示のためのものであり、限定するものではないと考えられたい。本開示は開示された実施形態に限定されるものではない。開示された実施形態に対する変化形は、図面、開示、及び添付の特許請求の範囲の検討から、権利請求された開示を実施する際に、当業者であれば理解し実現することができる。
本明細書に引用された全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書はかかる矛盾するいかなる資料よりも優先される及び／又は該資料にまさることが意図される。
別段の定義がなされていない限り、全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）には、それらの当業者にとって通常の且つ慣習的な意味が与えられるべきものであり、本明細書中で明示的に特別な又は個別化された意味であることが定義されない限り、かかる意味に限定されるべきものではない。本開示の特定の特徴又は態様を記述する際の特定の用語の使用は、当該用語が関連する本開示の特徴又は態様の任意の特定の特徴を含むように限定するために、本明細書で再定義されていることを意味すると解釈されるべきものではない。本出願において、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、ならびにそれらの変化形は、別段の明示がない限り、限定とは対極にあるオープンエンド（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）として解釈されるべきものである。上記の例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定することなく含む」、「～を含む、但し～に限定されない」などを意味すると解釈されるべきであり；本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、非排他的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）すなわちオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素又は方法のステップを除外せず；用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は「少なくとも～を有する」と解釈されるべきであり；用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「～を含む、但し～に限定されない」と解釈されるべきであり；用語「例」とは、論議中の当該項目の例示的な場合を示すために用いられ、その網羅的又は限定的な一覧ではなく；「公知の（ｋｎｏｗｎ）」、「通常の（ｎｏｒｍａｌ）」、「標準的な（ｓｔａｎｄａｒｄ）」などの形容詞、及び同様の意味の用語は、記載された事項を所与の期間又は所与の時点で利用可能な事項に限定するものと解釈されるべきではなく、現在又は将来の任意の時点で利用可能な又は公知であってよい、公知の、通常の、又は標準的な技術を包含すると解釈されるべきであり；「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「望ましい（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、又は「望ましい（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」などの用語及び類似の意味の語の使用は、特定の特徴が本発明の構造又は機能にとって必須である（ｃｒｉｔｉｃａｌ）、本質的である（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ）、又は重要でさえある（ｅｖｅｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ）ことを意味すると理解されるべきではなく、単に本発明の特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい選択肢又は追加の特徴を強調することを意図するものと理解されるべきである。同様に、接続詞「ａｎｄ」によって連結された１群の事項は、それらの事項のそれぞれ及び１つ１つが集団中に存在することを必要とするものとして解釈されるべきではなく、別段の明示がない限り、「及び／又は」として解釈されるべきである。同様に、接続詞「ｏｒ」によって連結された１群の事項は、当該の群の中で、相互排他性を必要とすると解釈されるべきではなく、別段の明示がない限り、「及び／又は」として解釈されるべきである。
数値の範囲が与えられる場合、その上限及び下限、ならびに該範囲の該上限と該下限の間にある各数値が当該実施形態内に包含されると理解されたい。
本明細書における実質的に任意の複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は使用に適するように、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に変換することができる。明確性を目的に、本明細書において種々の単数形／複数形の入れ替えが明示的に記載される場合がある。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は複数を排除しない。単一のプロセッサ又は他の装置が特許請求の範囲に記載されるいくつかの事項の機能を果たす場合がある。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に用いることができないことを示すものではない。請求項中の如何なる参照符号も範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
特定の数の導かれた請求項の記載事項が意図される場合、かかる意図は当該請求項において明示的に記載されることとなり、かかる記載事項がない場合にはかかる意図は存在しないことが当業者には更に理解されよう。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載事項を導くための導入句「少なくとも１の」及び「１以上の」の使用を含んでいてもよい。しかしながら、かかる語句の使用は、同一の請求項が導入句「１以上の」すなわち「少なくとも１の」及び「ａ」もしくは「ａｎ」などの不定冠詞を含む場合であっても、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」によって請求項の記載事項を導くことが、かかる導かれた請求項の記載事項を含むいずれかの特定の請求項を、１のみのかかる記載事項を含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」は一般的に「少なくとも１の」すなわち「１以上の」を意味すると解釈されるべきである）；請求項の記載事項を導くために用いられる定冠詞の使用に関しても同一のことがいえる。更に、特定の数の導かれた請求項の記載事項が明示的に記載されるとしても、当業者であれば、かかる記載事項は一般的に少なくとも当該の記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識しよう（例えば、「２の記載事項」の、他の修飾語のないそれのみの記載事項は、一般的に少なくとも２の記載事項、すなわち２以上の記載事項を意味する）。更に、「Ａ、Ｂ、及びＣ、等の少なくとも１」に類似する伝統的表現法が用いられる場合、一般にかかる構文は、当業者であれば当該の伝統的表現法を理解するであろうという意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１を有するシステム」は、Ａのみを、Ｂのみを、Ｃのみを、Ａ及びＢを共に、Ａ及びＣを共に、Ｂ及びＣを共に、ならびに／又はＡ、Ｂ、及びＣを共に有する等の、但しこれらに限定されないシステムを含むこととなる）。「Ａ、Ｂ、又はＣなどの少なくとも１」に類似する伝統的表現法が用いられる場合、一般にかかる構文は、当業者であれば当該の伝統的表現法を理解するであろうという意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１を有するシステム」は、Ａのみを、Ｂのみを、Ｃのみを、Ａ及びＢを共に、Ａ及びＣを共に、Ｂ及びＣを共に、ならびに／又はＡ、Ｂ、及びＣを共に有する等の、但しこれらに限定されないシステムを含むこととなる）。２以上の代替用語を提示する事実上任意の選言的な語句は、明細書、特許請求の範囲、又は図面のいずれであっても、上記用語の一方、上記用語のいずれか一方、又は上記用語の両方を含む可能性を企図すると理解されるべきであることが、当業者であれば更に理解されよう。例えば、語句「Ａ又はＢ」は、「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されよう。
本明細書で用いられる、成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されるべきものである。したがって、それに反することが示されない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、得ようとしている所望の特性に応じて変化する場合がある近似値である。最低でも、また本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の請求項の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の桁数及び通常の丸め手法の観点から解釈されるべきものである。
更に、明確性及び理解を目的として、例示及び実施例によって上述したものがある程度詳細に記載されてはいるが、特定の変更及び改変が実施され得ることは当業者には明らかである。したがって、上記説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載の特定の実施形態及び実施例に限定するものとして解釈されるべきではなく、本発明の真の範囲及び趣旨に伴う全ての改変及び代替も含むと解釈されるべきである。

Claims (22)

  1. アルデヒドデヒドロゲナーゼ－２活性障害と診断された対象におけるアルツハイマー病の治療、進行の抑制、予防又は改善のための組成物であって、
    重水素化リノール酸、重水素化リノレン酸又はそれらのエステルを含み、前記対象に有効量投与される、化合物
    を含み、前記化合物が、１以上のビスアリル位で重水素化されている、組成物。
  2. 前記エステルが、エチルエステルである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物が、前記対象に投与又は摂取される重水素化リノール酸、重水素化リノレン酸またはそれらのエステルの総量の約１％～１００％を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記化合物の量が、前記対象に投与又は摂取される重水素化リノール酸、重水素化リノレン酸またはそれらのエステルの総量の約５％を超える、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記化合物が、１１，１１－Ｄ２－リノレン酸、１４，１４－Ｄ２－リノレン酸、１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノレン酸、１１，１１－Ｄ２－リノール酸、１４，１４－Ｄ２－リノール酸、１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノール酸、重水素化α－リノレン酸、重水素化γ－リノレン酸、重水素化ジホモ－γ－リノレン酸からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 抗酸化剤と共に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記抗酸化剤が、コエンザイムＱ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンＥ、ビタミンＣ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項６記載の組成物。
  8. １種以上のオキシリピンと共に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記オキシリピンがプロスタグランジンである、請求項８記載の組成物。
  10. 前記アルツハイマー病がアルデヒドデヒドロゲナーゼ－２の変異型に関連する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記化合物が１１，１１－Ｄ２－リノレン酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記化合物が、１４，１４－Ｄ２－リノレン酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記化合物が、１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノレン酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記化合物が、１１，１１－Ｄ２－リノール酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記化合物が、１４，１４－Ｄ２－リノール酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記化合物が、１１，１１，１４，１４－Ｄ４－リノール酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記化合物が、重水素化αリノレン酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記対象が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－２のＥ４８７Ｋ変異体を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記対象が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ－２遺伝子の変異又は欠損を有している、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記化合物が、さらに１以上のプロ－ビスアリル位が重水素化されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記対象が、ヘテロ接合性ＡＬＤＨ２＊１／２＊２遺伝子型を有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記対象が、ホモ接合性ＡＬＤＨ２＊２／２＊２遺伝子型を有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
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